JP3494637B2

JP3494637B2 - １９−ノル−ビタミンｄ化合物の中間体の製造方法

Info

Publication number: JP3494637B2
Application number: JP2001372049A
Authority: JP
Inventors: エフ．デルーカヘクター; ケー．シユノーズハインリツヒ; エル．ペールマンカトウ; イー．スウエンソンロルフ
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1991-05-28
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2004-02-09
Anticipated expiration: 2019-02-09
Also published as: CA2069374A1; US5391755A; ES2118794T3; JPH09118641A; JP3320025B2; KR0160784B1; US5281731A; KR920021505A; CA2191993C; US5616759A; EP0516410A3; AU1712092A; JP2002201197A; US5486636A; EP0516410A2; JPH11240891A; DK0516410T3; KR0160936B1; JPH05221960A; AU5932594A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は１９−ノル−ビタミ
ンＤ化合物の中間体の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ホルモ
ン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、動物内
のカルシウムホメオスタシス（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉ
ｓ）の調節剤として高い効果をもつものであることが知
られており、最近では、細胞分化におけるその活性が、
確認されている。［Ｖ．Ｏｓｔｒｅｍ，Ｙ．Ｔａｎａｋ
ａ，Ｊ．Ｐｒａｈｌ，Ｈ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａ及びＮ．Ｉ
ｋｅｋａｗａの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，（１９８７），８４，２６１０］多くの
構造類似体が合成され、これらのうちのいくつかは、細
胞分化とカルシウム調節において興味ある活性の違い
（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を示すことが認められてい
る。この活性の違いは、幾つかの癌や骨粗鬆症の治療に
有用であり得る［Ｈ．Ｓａｉ，Ｓ．Ｔａｋａｔｓｕｔ
ｏ，Ｎ．Ｉｋｅｋａｗａ，Ｉ．Ｔａｎａｋａ及びＨ．
Ｆ．ＤｅＬｕｃａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，（１９８６），３４，４５０８］。近年、新規な
１９−ノル−ビタミンＤ化合物と呼ばれるビタミンＤ類
似体が発見され、その特徴は、下記の一般的構造

【０００３】

【化１１】

【０００４】に示されるように、ビタミンＤ系に特有の
Ａ−外サイクリックメチレン環基（炭素１９）が、２個
の水素原子に置換されることにある。上記構造のＲ基
は、あらゆる天然ビタミンＤ化合物または、その合成類
似体に表われるように、ステロイド側鎖を示す。１９−
ノル−ビタミンＤ化合物の具体的な例は、後述のスキー
ムIV中構造（２０）に示されている。そのような、１９
−ノル−類似体［例えば、化合物（２０）］の生物学的
試験により、極めて低いカルシウム流動化活性（ｍｏｂ
ｉｌｉｚｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ）を伴って、悪性細
胞の分化を誘導することによって高い効果を特徴とする
活性の特徴が明らかにされた。したがってかかる化合物
は、悪性腫瘍の治療のための、治療薬としての用途が期
待される。

【０００５】１９−ノル−ビタミンＤ化合物の合成方法
は、ＰｅｒｌｍａｎらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ１３，１８２３（１９９０）で報告さ
れた。しかし、この方法は現存するビタミンＤ化合物中
のＣ−１９−メチレン基の除去を必要とし、１９−ノル
−類似体のさらに規模の大きい合成には、あまり適して
いない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、
（１）式

【０００７】

【化１２】

【０００８】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、同一であっても
よく又は異なっていてもよく、水素、又はアシル基、ア
ルキルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアル
キル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わ
す］で表わされるホスフィンオキシドの製造方法であっ
て、式

【０００９】

【化１３】

【００１０】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、それぞれ、アシ
ル基、アルキルシリル基、アリールシリル基及びアルコ
キシアルキル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護
基を表わす］で表わされるキナ酸の４−ヒドロキシ基を
除去し、この結果得られた脱ヒドロキシル化された化合
物を式

【００１１】

【化１４】

【００１２】［式中、Ｘ¹及びＸ²は上記で定義された
とおり］で表わされるケトンに変換し、このケトンを縮
合して下記の式

【００１３】

【化１５】

【００１４】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義され
たとおり］で表わされるエステルを得、このエステルを
還元して、下記の式

【００１５】

【化１６】

【００１６】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義され
たとおり］で表わされるアルコールを得、そしてこのア
ルコールを上述のホスフィンオキシドに変換する各段階
を含んでなる方法、（２）前記アルコールをホスフィン
オキシドに変換する段階が、上述のアルコールを塩素化
して、塩化アリルを製造し、その後、その塩素化物をリ
ン化物に転換して、それにより得られるホスフィンを酸
化してホスフィンオキシドにする段階を含んでなる
（１）記載の方法、（３）前記アルコールをホスフィン
オキシドに変換する段階が、上述のアルコールをトシル
化して、アリルトシレートを製造し、その後、そのトシ
ル化物をリン化物に変え、そうして得られたホスフィン
をホスフィンオキシドに酸化する段階を含んでなる
（１）記載の方法、及び、（４）式Ｘ

【００１７】

【化１７】

【００１８】［式中、Ｘ¹及びＸ²は同一であってもよ
く又は異なっていてもよく、水素、又はアシル基、アル
キルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキ
ル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基であって
よく、Ｙは−ＰＯＰｈ₂，−Ｓｉ（アルキル）₃，−Ｐ
Ｏ（Ｏアルキル）₂または−ＳＯ₂Ａｒであってよい。
ここでＡｒはアリール基を表す。］で表わされる化合物
の製造方法であって、式

【００１９】

【化１８】

【００２０】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、それぞれ、アシ
ル基、アルキルシリル基、アリールシリル基及びアルコ
キシアルキル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護
基を表わす］で表わされるキナ酸の４−位のヒドロキシ
ル基を除去し、その結果得られた脱ヒドロキシル化され
た化合物を、式

【００２１】

【化１９】

【００２２】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義され
たとおり］で表わされるケトンに変換し、そのケトンを
縮合して式

【００２３】

【化２０】

【００２４】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義され
たとおり］で表わされるエステルを得、そのエステルを
式

【００２５】

【化２１】

【００２６】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義され
たとおり］で表わされるアルコールに還元し、そしてこ
のアルコールを、上記の式Ｘの化合物に変換する各段階
を含んでなる化合物Ｘの製造方法を提供するものであ
る。

【００２７】

【発明の実施の形態】本発明によれば、１９−ノル−ビ
タミンＤ化合物の新規な合成方法に有用な中間体（環Ａ
シントン）の前駆体の製造方法が提供される。この新し
い方法の特徴的要素は下記の構造Ｉによって表わされる
Ａ環単位と下記の構造IIのウインダウス−グルンドマン
（Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ）型の２環式ケ
トンとの縮合により、構造III の所望する１９−ノル−
ビタミンＤ化合物を得ることにある。

【００２８】

【化２２】

【００２９】したがって、上記に示されたプロセスが、
その集中的な方法としての新規な合成コンセプトの新規
な適用を示しており、それは、ビタミンＤ化合物の合成
に、効果的に適用されている。［例えば、Ｌｙｔｈｇｏ
ｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ
ｓ．Ｉ５９０（１９７８）；２３８６（１９７６）；
Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４
９（１９８３）；Ｈ．Ｔ．Ｔｏｈ及びＷ．Ｈ．Ｏｋａｍ
ｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９
８３）；Ｅ．Ｇ．Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄ
ｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１
９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１
９８６）］

【００３０】本発明の重要な点は、一般構造ＩのＡ環単
位の（−）キナ酸からの調製である。上記の構造Ｉにお
いて、Ｘ¹及びＸ²は、同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Ｙは、強
塩基で処理した時、隣接した炭素中心の水素を十分に酸
性化して、反応性カルボアニオンを作る群を表わす。そ
のようなＹ群の例は、−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ₂，−Ｐ（Ｏ）
（Ｏアルキル）₂，−ＳＯ₂Ａｒ、又は−Ｓｉ（アルキ
ル）₃である。上記のＩ型の化合物は新規である。それ
らの合成、及びそれらの合成に用いられる他の新規な中
間体は以下に開示される。

【００３１】上記の構造IIの２環式ケトン又は、構造II
I の１９−ノル−ビタミンＤ化合物において、置換基Ｒ
は、いかなる所望する基を表わしてもよく、鋭敏である
かまたは、縮合反応を妨げるＲのいかなる機能も当業者
に周知のように、適切に保護されなければいけないこと
はいうまでもない。さらに詳しくは、Ｒは例えば、水
素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、重水素化アル
キル基、フルオロアルキル基、または式

【００３２】

【化２３】

【００３３】の側鎖で、式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は独立し
て水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、また
はアルキル基を表わし、２２位と２３位の炭素間の結合
は、単結合、二重結合又は三重結合でもよく、Ｑは式

【００３４】

【化２４】

【００３５】で表わされる基で、式中、Ｒ⁶とＲ⁷は独
立して、水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒ
ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及び、フルオロ基
より選ばれるか又は、Ｒ⁶及びＲ⁷は一緒になって、オ
キソ基又はアルキリデン基を表わし、ｎ及びｍは独立し
て、０、１、２、３、４、又は５の値をとる整数で、式
中Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して重水素化アルキル基、フル
オロアルキル基及びＱ−Ｈ基を表わすか又はＲ⁴及びＲ
⁵は一緒になって、ｎまたはｍの少くとも１つが１また
はそれ以上という条件で、Ｑ基を表わし、かつ側鎖にあ
る２０，２２又は２３位のどの炭素も、Ｏ、Ｓ、又はＮ
原子により置換されてもよい。

【００３６】発明の開示及び特許請求の範囲で用いられ
ている“ヒドロキシ保護基”とは、続いて起こる反応
中、ヒドロキシ官能基の保護に通常用いられるいかなる
基も意味し、それらには、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
などのアルキルシリル基及び類似のアルキルもしくはア
リールシリルラジカル又は、アシル基又は、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロフラニル基もしくはテトラヒドロピラ
ニル基のようなアルコキシアルキル基が含まれる。“保
護されたヒドロキシ基”とは、上記のヒドロキシ保護基
の１種によって誘導されたヒドロキシ官能基である。
“アルキル基”はメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等
のような、炭素数１から１０のすべての異性体を含む直
鎖または分岐鎖の炭化水素基を表わし、また、“ヒドロ
キシアルキル基”“フルオロアルキル基”及び“重水素
化アルキル基”とは、１つまたはそれ以上のヒドロキシ
基、フルオロ基または重水素基でそれぞれ置換されたア
ルキル基を表わす。“アシル基”は、炭素数が１から６
のすべての異性体を含む、アルカノイル基、又はベンゾ
イル基のようなアロイル基、又はハロ−、ニトロ−又は
アルキル−置換されたベンゾイル基、又はメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカル
ボニル基等のようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−型のアルコキ
シカルボニル基である。“アリール基”とはフェニル
基、又はアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換のフェニ
ル基を表わす。“アルコキシ基”とは、アルキル−Ｏ−
基である。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側
鎖を特徴とする一般構造IIのケトンは新規な化合物であ
る。

【００３７】種々の側鎖基Ｒを持つ構造IIのケトンは、
例えば、Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．５１，３０９８（１９５１）；Ｂａｇｇｉｏｌｉ
ｎｉら、米国特許４，８０４，５０２；Ｓａｒｄｉｎａ
ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８
６）；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，８３４（１９７８）；
Ｔｏｈ及びＯｋａｍｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４
８，１４１４（１９８３）；Ｍａｓｃｏｖｅｎａｓら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６９（１９８６）
に書かれているように、既知の方法で、合成することが
できる。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側鎖
を特徴とする一般構造IIのケトンは、新規な化合物であ
る。構造の環Ａシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）の合成のた
めに（−）キナ酸を出発原料とすることを基礎として、
新規な合成経路が開発された。商業的に入手でき、立体
化学上正確に所望する部位にヒドロキシ基を持つこの物
質は、ビタミンＤ化学において有用なシントンである
［Ｄｅｓｍａｅｌｅ及びＴａｎｉｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２６，４９４１（１９８
５）］。一般的な形での全体の経路は、下記の反応スキ
ームにより、要約される。

【００３８】

【化２５】

【００３９】このスキームに示されたように、キナ酸か
ら、所望のＡ環単位Ｉへの変換は、２つの主要な合成変
換、すなわち、キナ酸の炭素４にある中心ヒドロキシ基
の除去及び炭素１にあるカルボキシ及びヒドロキシ置換
基が所望のＹ−機能を持った不飽和の炭素２つよりなる
側鎖により置き変れることよりなる。この全体の経過
は、重要な合成操作が達成される順序が主に異なってい
る数種の概念的に関連したバリエーションを持って達成
しうることが明らかとなった。

【００４０】上記構造（IV,V,VI ）において、Ｘ¹及び
Ｘ²は同一であってもよいし又は異なっていてもよくヒ
ドロキシ保護基を表わし、Ａは−ＣＯＯアルキル基また
は−ＣＨ₂ＯＨ基を表わし、Ｂはヒドロキシ基であり、
Ａ及びＢは一緒になってオキソ基（＝Ｏ）または＝ＣＨ
ＣＯＯアルキルを表わしてもよい。

【００４１】全体の合成過程の最初の段階は、酸触媒下
における、適切なアルキルアルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはより高級アルコー
ル）処理によるキナ酸のエステル化に続いて、当業者に
既知の条件下でのヒドロキシ保護により化合物IVを得る
ことよりなり、ここでＡは−ＣＯＯアルキル基、Ｂはヒ
ドロキシ基、Ｘ¹ 及びＸ² はヒドロキシ−保護基であ
る。Ｘ¹ 及びＸ² の特異的な性質は決定的ではないが、
むろん、選択された保護基は、続いて起こる化学変換と
両立できかつ、所望する時に、除去可能であることはい
うまでもない。例えば、適切なものとしては、アルキル
シリル−又はアルキルアリールシリル基又はアルコキシ
アルキル基である。上記の保護されたヒドロキシアルキ
ルエステルの適切なさらなる変換例えば、エステルの水
素化物還元（それにより、Ａが−ＣＨ₂ＯＨで、Ｂが−
ＯＨである化合物IVが作られる）に続き、過ヨウ素酸塩
またはテトラアセテート鉛のような既知のビシナルのジ
オール開裂試薬（ｖｉｃｉｎａｌｄｉｏｌｃｌｅａｖ
ａｇｅｒｅａｇｅｎｔｓ）を用いて得られたビシナル
のジオールの開裂によって、対応のシクロヘキサノン誘
導体、すなわち、Ａ及びＢが一緒になってオキソ官能基
を表わし、Ｘ¹及びＸ²が、ヒドロキシ保護基である化
合物IV、を得る。このケトンは残留する炭素４における
中心ヒドロキシ基の一時的な保護の後（例えば、アシ
ル、アルキルシリルまたはアルコキシアルキル保護）次
々にアルキル化され、例えば、ＮａＨ、ジイソプロピル
アミドリチウムのような強塩基、又はアルキル又はアリ
ールリチウム塩基の存在下にアルキル（トリメチルシリ
ル）アセテートによる処理を行い、一時的な炭素４に結
合した−ＯＨ基の保護基の除去後、一般構造IVで表わさ
れるアルキルシクロヘキシリデンエステルを得る。ここ
で、Ａ及びＢは、一緒になって＝ＣＨＣＯＯアルキル基
を表わし、Ｘ¹及びＸ²は、ヒドロキシ保護基を表わ
す。

【００４２】上述のすべての構造の修飾変更において、
中間体IVは、フリーラジカル脱酸素操作［Ｂａｒｔｏｎ
ａｎｄＭｃＣａｍｂｉｅＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１５７４（１９７５）；
Ｒｏｂｉｎｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０
３，９３３（１９８１）；１０５，４０５９（１９８
３）；Ｂａｒｔｏｎ及びＭｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，Ｐｕ
ｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，１５（１９８
１）］によって炭素４−ヒドロキシ基の還元的除去に用
いることができる。この合成過程は、化合物IVのフリー
の炭素４−ヒドロキシ基の適切な誘導体、例えば上記の
反応スキーム中の一般構造Ｖで表わされるような、チオ
ノ−エステル又はキサントゲン酸塩誘導体への変換を伴
う。ここで、Ｘ ³は−Ｃ（Ｓ）−イミダゾリル又は−Ｃ
（Ｓ）−Ｏアルキル又は−Ｃ（Ｓ）−Ｏアリール又は−
Ｃ（Ｓ）−Ｓアルキルのような基を表わし、Ａ，Ｂ，Ｘ
¹ 及びＸ ² は前記で定義した通りである。Ｖ型の中間体
は、ラジカル開始剤の存在下で、水素ラジカル源で処理
されると、その後、還元的脱酸素を通して、一般構造VI
の化合物が供給される。ここで、Ａ，Ｂ，Ｘ¹ 及びＸ²
は、前述で定義した置換基を表わす。このような脱酸素
反応に対して、水素ラジカル源の適切なものは、水素化
トリアルキル錫（例えば水素化トリブチル錫）又は、ト
リス（トリアルキルシリル）シラン（例えば、（Ｍｅ₃
Ｓｉ）₃ＳｉＨ）［Ｓｃｈｕｍｍｅｒ及びＨｏｆｌｅ，
Ｓｙｎ，Ｌｅｔｔ．１０６（１９９０）；Ｂａｌｌｅｓ
ｔｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，６７８（１９
９１）］、また、適切なラジカル開始剤は、アザイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ）によってか又は、照射によっ
て、供給される。置換基Ａ，Ｂ，Ｘ¹ 及びＸ² は、上述
の２段階脱酸素過程において、不変のままである。した
がって、Ａが−ＣＯＯアルキルでＢが−ＯＨの化合物IV
から、Ａが−ＣＯＯアルキルで、Ｂが−ＯＨの化合物VI
が得られ、同様にして、Ａ及びＢが一緒になって＝Ｏま
たは＝ＣＨＣＯＯアルキルである化合物IVから、Ａ及び
Ｂが一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨＣＯＯアルキルであ
る化合物VIがそれぞれ得られる。

【００４３】構造IVの化合物の場合、構造IVの化合物の
Ａ及びＢ置換基の変換を、構造式IVの化合物に関連して
説明されたプロセスと全く類似のプロセスによって実現
させることは、可能である。すなわち、ＡがＣＯＯアル
キル基でＢがヒドロキシ基である化合物VIから、化合物
IVの場合で上述のように、エステル還元及びビシナルデ
ィオール開裂によってＡ及びＢが一緒になってオキソ基
を表わす、シクロヘキサノン類似体のような化合物VIが
得られ、後者から、上述のようにアルキル化によって、
シクロヘキシリデン変態、すなわち、Ａ及びＢが一緒に
なって＝ＣＨＣＯＯアルキルであるVIが得られる。

【００４４】一般構造Ｉで表わされる環Ａシントンの合
成に向けて、ひき続いて起こる反応段階のためには、Ａ
及びＢが一緒になって＝ＣＨＣＯＯアルキルであり、Ｘ
¹ 及びＸ² がヒドロキシ保護基を表わすシクロヘキシリ
デンエステルVIが、所望の中間体である。これらのひき
続いて起こる段階には、第１に、（例えば、ＬｉＡｌＨ
₄ または、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈを用いて）エステルを下記に示された構造VII で
表わされる対応する１級アルコールに還元することより
なる。ここで、Ｘ¹ 及びＸ² は、ヒドロキシ保護基であ
り、Ｙ¹ はヒドロキシ基である。このアルコールは、通
常のトシル化又はメシル化条件下で構造VII の対応する
トシル塩又はメシル塩に変換されるだろう。ここで、Ｙ
¹ は−Ｏ−ＳＯ₂ ＰｈＭｅ、又は−ＯＳＯ₂ Ｍｅを表わ
す。その代わりとして、このアルコールは、ハロゲンに
より置換され、構造VII で表わされる対応するハロゲン
化物にすることもできる。ここで、Ｙ¹ は、ハロゲン原
子、すなわち、Ｉ，Ｂｒ、又はＣｌである。構造VII の
メシル塩、トシル塩またはハロゲン化物から、構造Ｉで
表わされる所望のシントンが、種々の一般に知られた変
換反応によって得られる。したがってハロゲン化物、ト
シル塩、又はメシル塩は、金属のジフェニルリン化物に
よる処理及び、それに続く、過酸化物酸化により、所望
の構造Ｉで表わされるホスフィンオキシド誘導体を得
る。ここで、Ｙ＝−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ₂ である。同様にし
て、ハロゲン化物は、アルブゾフ（Ａｒｂｕｚｏｖ）反
応条件下で、トリエチルホスファイトによる処理で、対
応のホスホン酸塩誘導体Ｉが得られる。ここで、Ｙ＝−
Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂ である。トシル塩またはメシル塩
からは、アリールスルフィン酸のナトリウム塩による置
換により、化合物Ｉのアリールスルフォン誘導体が得ら
れる。ここでＹ＝−ＳＯ₂ Ａｒである。同様にして、ハ
ロゲン化物VII をトリクロロシランと反応させ、その後
アルキルハロゲン化物でアルキル化することにより化合
物Ｉのアルキルシラン誘導体が得られる。ここでＹ＝−
Ｓｉ（アルキル）₃ である。

【００４５】この縮合反応は、有機溶媒に溶解された、
一般構造ＩのＡ環単位をＩのアニオンを発生させるため
に、強塩基（例えば、アルカリ金属水素化物、アルキル
又はアリールリチウム、又はアルキルアミドリチウム試
薬）で処理し、そして、このアニオンを１９−ノル−ビ
タミン類似体III との縮合を完了するために、ケトンII
と直接または既知の手順によって、III に変換可能な中
間体（例えば、縮合の場合は、Ｙ＝ＳＯ₂ Ａｒである化
合物Ｉ）を介して、反応させることにより、有利に行な
われる。いかなるヒドロキシ保護基も、（すなわち、保
護基Ｘ¹ 及びＸ ² かつ／または側鎖に存在するであろう
ヒドロキシ保護基）当業者により既知の適切な加水分解
または還元操作により、除去することができ、Ｘ¹ 及び
Ｘ² が水素である構造III で表わされるフリーのヒドロ
キシ−ビタミン類似体が得られる。

【００４６】（発明の典型的な実施態様）上述のＡ環単
位の調製のより具体的実施態様は、スキームＩ，II及び
III で概説されており、一方、スキームIVにより、目的
の１９−ノル−ビタミンＤ化合物が得られる縮合反応の
具体的実施態様が示されている。以下の記述と、それに
続く実施例において、アラビア数字（例えば（１），
（２），（３）等）は、具体的な合成産物を指し、スキ
ームの中で、そのように番号を付された構造を表してい
る。スキームＩに示されたように、Ａ環単位の合成用出
発物質はこのスキームＩにおいて、化合物（１）と示さ
れた商業的に入手可能な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
（−）キナ酸で、所望の１９−ノル−ビタミンＤ化合物
において、立体化学上正確な１位及び３位のヒドロキシ
基をすでに含んでいる。触媒量の酸（例えば、ｐ−トル
エンスルホン酸）存在下で、メタノールによるエステル
化を行い、次に、ｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル
及びトリエチルアミンにより、ジメチルホルムアミド中
で処理することにより、保護されたメチルエステル
（２）が得られる。高級アルカノール（例えばエタノー
ル、プロパノール等）による類似条件下でのエステル化
により、対応する高級エステルが得られ、同様に、他の
ヒドロキシ−保護基（例えば、他のアルキル又はアリー
ルシリル基、又はアルコキシアルキル基）が、既知の方
法によりこの段階で、導き出されることは、注意すべき
ことである。このような（２）で示される代替エステル
又はヒドロキシ基が保護された誘導体も同様にスキーム
Ｉ，II又はIII にのっとった後続の変換において用いる
ことができる。水素化ジイソブチルアルミニウムによる
エステルの還元によりトリオール（３）が得られ、続い
て起こる過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化で、シクロヘ
キサノン誘導体（４）が得られた。４位のヒドロキシ基
は、アルキルシリル基によって保護され、（５）を得
た。これらケトン中間体（化合物（４）及び（５））の
対称性により、炭素４にある酸素置換基は、α−又はβ
−のどちらかの立体化学的配向性を持っていると言え
る。したがって、常法に従い、化合物（４）及び（５）
の炭素４にある酸素置換基との結合は波線（〜〜）で示
されている。従って後続の中間体（化合物（６），
（７）及び（８））の３つは、一対の合成物として得ら
れ、炭素４にある酸素置換基を１つはα−配向に、他の
１つは、β−配向に持っている。この事実もまた、スキ
ームＩの構造式（６），（７）及び（８）において、４
位の酸素置換への波線結合により示されている。無水テ
トラヒドロフラン中、塩基存在下でのエチル（トリメチ
ルシリル）アセテートとのペターソン反応（Ｐｅｔｅｒ
ｓｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ）により、不飽和エステル
（６）が得られる。他のアルキル（トリメチルシリル）
アセテートエステル（例えば、アルキル＝メチル、プロ
ピル、ブチルなど）は、アルキルエステル類似体を
（６）（例えば、対応するメチル、プロピル、ブチルエ
ステルなど）にするこの反応で用いることができる。４
−トリメチルシリルオキシ基を希釈酢酸のテトラヒドロ
フラン溶液で部分的に脱保護することにより（７）が得
られる。この４−ヒドロキシ基の脱酸素化は、フリーラ
ジカル分裂操作（ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｆｒａｇｍ
ｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）により、達成
することができる。［Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ及び
Ｓ．Ｗ．ＭｃＣｏｍｂｉｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ，１，１５７４（１９７５）；
Ｄ．Ｈ．Ｒ．ＢａｒｔｏｎａｎｄＷ．Ｂ．Ｍｏｔｈｅ
ｒｗｅｌｌ，Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５
３，１５（１９８１）］。したがって、エステル（７）
を対応するチオイミダゾライド（８）に変換すること
は、有機溶媒に溶かした１，１−チオカルボニル−ジイ
ミダゾールで処理することで得られ、次いで、水素化ト
リブチル錫で、ラジカル開始剤の存在下で、ラジカル脱
酸素化することにより保護されたシクロヘキシリデンエ
ステル（９）が得られる。後者は、水素化ジイソブチル
アルミニウムで還元して、アリルアルコール（１０）が
得られ、これは、次にＮ−クロロスクシンイミドと硫化
ジメチルとの錯体と反応することにより塩化アリル（１
１）に変換することができる。［Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，
Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ｔａｋｅｄａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒａｎＬｅｔｔｅｒｓ，４３３９（１９７２）］。そ
して、最後にリチウムジフェニルフォスファイドによる
処理と続いて、過酸化水素による酸化により、所望のホ
スフィンオキシド（１２）に変換される。

【００４７】スキームIIは、Ａ環単位を合成する代替の
方法を説明している。この方法では、スキームＩのよう
にして得られたエステル（２）をチオイミダゾライド
（１３）への変換とそれに続く水素化トリブチル錫によ
る処理でエステル（１４）を得ることを含むフリーラジ
カル脱酸素化が直接行なわれている。化合物（１４）を
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）によ
る還元することにより、ジオール（１５）を得て、続い
て、過酸化ナトリウムによる酸化で、シクロヘキサノン
誘導体（１６）が得られる。続いて、塩基存在下で、エ
チル（トリメチルシリル）アセテートによるオレフィン
化することにより、保護されたシクロヘキシリデンエス
テル（９）が得られ、これはさらに、スキームＩに関連
するところで述べられたのと同じ方法で、ホスフィンオ
キシド（１２）にすることができる。

【００４８】スキームIII は、Ａ環単位の調製のさらに
別の変更態様を示している。ここで、前に述べられた中
間体（４）（スキームＩを参照）は、スキームＩ及びII
に関連して述べられたのと類似の条件を用いてフリーラ
ジカル脱酸素化される。すなわち、化合物（４）は、チ
オイミダゾール（１７）に変換され、ＡＩＢＮ存在下
で、水素化トリブチル錫と反応して、シクロヘキサノン
誘導体（１６）が得られる。さらに、スキームＩ及びス
キームIIと同様に、この原料を処理することによりホス
フィンオキシド（１２）が得られる。上記の一般構造Ｉ
の所望のＡ環シントンに加えて、この処理により、別の
新規な中間体が得られる。新しい化合物とは例えば、上
述の一般構造VII で表わされる中間体又は上述の一般構
造IV，Ｖ及びVIで表わされるシクロヘキシリデンエステ
ルで、ここで、Ａ及びＢは一緒になって＝ＣＨＣＯＯア
ルキルを表わし、具体的態様は、スキームＩの構造
（６），（７），（８）及び（９）で表わされている。
同様にして、新しい化合物として、上記の構造VIの４−
デオキシ中間体でここで、Ａは−ＣＯＯアルキル、−Ｃ
Ｈ₂ＯＨで、ＢはＯＨ、又はＡ及びＢが一緒になってオ
キソ基を表わす。これらの例は、スキームIIの構造（１
４），（１５）及び（１６）で表されている。これらの
中間体は、一般的には、上で述べた種々の処理におい
て、ヒドロキシ基が保護された形で使われているが、ヒ
ドロキシ保護基（Ｘ¹ ，Ｘ² ，Ｘ³ ）は、当業者によっ
て既知の条件下で、除去されてもよく、その結果対応す
るフリーのヒドロキシ中間体（化合物Ｉ，IV，Ｖ，VI及
びVII で、Ｘ¹ 及び／又はＸ² 及び／又はＸ³ はＨを表
わす）が得られるか、又は代替のヒドロキシ保護基によ
り置換されてもよい。

【００４９】スキームIVは、ホスフィンオキシド（１
２）（スキームＩ）と、Ｃ環とＤ環及び、所望の１９−
ノル−ビタミン化合物の側鎖を持つ適切なケトン（構造
１８）との縮合反応の具体的態様を概説している。この
ホスフィンオキシド（１２）は、テトラヒドロフラン
中、低温で塩基（ブチルリチウム）で処理され、対応す
るホスフィノキシアニオンを発生させ、それは、ヒドロ
キシ基が保護されたケトン（１８）と反応することによ
り［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｎｇ．Ｃｈｅｍ．
５１，３０９８（１９８６）］所望の１９−ノル−ビタ
ミンＤ誘導体（１９）が得られる。これから、通常の条
件下で、保護基を除去して１α，２５−ジヒドロキシ−
１９−ノル−ビタミンＤ₃ （２０）の結晶が得られる。

【００５０】

【実施例】次に本発明を実施例及び参考例に基づきさら
に詳細に説明する。実施例１（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル３，５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１，４−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン−Ｃカルボキシレート（２）キナ酸（１）（１２．７４ｇ，６６．３ミリモル）のメ
タノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）
を加えた。この溶液を２４時間攪拌した。固形のＮａＨ
ＣＯ₃ （１．０ｇ）を加え、１５分後にこの溶液を濾過
し、濃縮した結果、１２．６１ｇ（６２．１６ミリモ
ル）のメチルエステルを収率９２％で得た。ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（６．７３ｇ，４
４．６２ミリモル）を、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｒ）（−）キナ酸（３．６８ｇ，１７．８５ミリモル）
とトリエチルアミン（６．２ｍｌ，４４．６２ミリモ
ル）との４４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液に０
℃で、攪拌しながら加える。４時間後、この溶液を室温
まで暖め、攪拌をもう１４時間続けた。その溶液を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にしたこの有機相を
塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過、濃縮
した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、５−１０％のエチルアセテートのヘキサン混
合液溶で溶出することにより精製して、４．６ｇ（６０
％）の白色結晶（２）を得た。融点８２−８２．５℃
（ヘキサンから再結晶の結晶）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．５
３（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１１
（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２
（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．１８
（ｂｄ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８２
（ｄｄ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９
（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，
３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３
Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３７７（７０），２２７
（９１）．

【００５１】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−
１，４−ジヒドロキシ］−１−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサン（３）エステル（２）（３．２６ｇ，７．５ミリモル）のエー
テル（４５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（４５ｍｌ，４５ミリモル，１．０Ｍヘキサン溶液）
を−７８℃で加えた。２０分後この溶液を−２３℃まで
暖めて、２時間攪拌した。この溶液をエーテルで希釈し
た後、２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくりと加
えた。この溶液を室温まで暖めて、１５分攪拌した。エ
ーテル層を分離して、水層をエーテルで抽出した。一緒
にしたエーテル層を食塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ₄ 上
で乾燥し、濾過、濃縮した。この原料をさらにシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーを用いて、２５％エチ
ルアセテート／ヘキサンで溶出することにより精製した
結果、収率８３％で（３）（２．５２ｇ，６．２０ミリ
モル）を得た。融点はヘキサンからの再結晶で１０８−
１０９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．５
２（ｂｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４
０（ｄｄ，１Ｈ），（ｄｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１
Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３４９（８），３３１（１
３），２３９（１２），１９９（１００）．

【００５２】（ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−ジヒ
ドロキシ］−１−シクロヘキサノン（４）トリオール（３）（１．９１ｇ，４．７モル）のメタノ
ール（１２４ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム飽和水
（２８．５ｍｌ）を０℃で加えた。この溶液を１時間攪
拌した後、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にし
たエーテル分画を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾
燥し、濾過、濃縮した結果１．７２ｇ（４．５９ミリモ
ル）の（４）（９８％）を得た。さらに精製することは
必要ではなかった。融点はヘキサンからの再結晶で９８
−１００℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．２
８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．７７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，３．４Ｈｚ），２．５９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１０．７Ｈｚ），２．４
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ），２．２
５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３４
Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３１７（６２），２３１
（１６），１８５（７６），１４３（１００）．

【００５３】（ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−トリ
メチルシリロキシ］−１−シクロヘキサノン（５）ヒドロキシケトン（４）（１．５６ｇ，４．１６７ミリ
モル）の塩化メチレン（３８ｍｌ）溶液に、Ｎ−（トリ
メチルシリル）イミダゾール（２．５２ｍｌ，２６．６
７ミリモル）を加えた。この溶液を２０時間攪拌した。
水（１ｍｌ）を加え、この溶液を３０分攪拌した。食塩
水及び塩化メチレンを加えた。食塩水を塩化メチレンで
抽出した。一緒にした塩化メチレン分画を無水ＭｇＳＯ
₄ で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーを用いて、１０％エチルアセ
テートのヘキサン溶液で溶離した結果、９５％の回収率
で（５）（１．７６ｇ，３．９５ミリモル）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．２
５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４
（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，２Ｈ），２．３８
（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），０．９０
（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，
９Ｈ），０．０７（ｂｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４３１（５），３８９（１
００），２９９（４５），２５７（２８）．

【００５４】（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４
−ヒドロキシ］−シクロヘキシリデンカルボキシレート
（７）ジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
にｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の１．５Ｍヘキサン溶液をアルゴン下−７８℃で
攪拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で１５
分間暖め、−７８℃に冷却して、エチル（トリメチルシ
リル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１ミリモル）
を加えた。１５分後、保護されたケト化合物（５）
（０．６９３４ｇ，１．５５ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）を加えた。この溶液
を−７８℃で２時間攪拌した。水と追加のエーテルを加
えた。水をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル分画
を食塩水で抽出し無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥して、濾過、
蒸発処理した。残留物（保護されたエステル（６）をテ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（５ｍｌ）
と水（１ｍｌ）を加えた。この溶液を７２時間攪拌して
エーテルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウムを、二酸化
炭素の発生がそれ以上見られなくなるまでゆっくりと加
えた。エーテルを分離し、この重炭酸塩溶液をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル分画を食塩水で抽出
し、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過、濃縮した。この
生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製してエ
チルアセテート−ヘキサン混合物（１０％から２５％の
エチルアセテートのヘキサン溶液）で溶出して、８６％
の収率で（２段階）（７）（０．５４４ｇ，１．１３５
ミリモル）を得た。ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４２９（４），３９９
（６），３８７（１００），３４１（４６）．

【００５５】（ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４
−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ］−シクロヘキ
シリデンカルボキシレート（８）ヒドロキシエステル（７）（０．１６３ｇ，０．３７ミ
リモル）の塩化メチレン（１．６４ｍｌ）溶液に、１，
１−チオカルボニルジイミダゾール（０．１３１ｇ，
０．７３５ミリモル）を加えた。この溶液を６０時間攪
拌した。シリカゲルを加えて、この溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルのカラムにのせ、この粗生成物を２５
％エチルアセテートヘキサン溶液で溶出して、８７％の
回収率（０．１７８ｇ，０．３２ミリモル）で（８）を
得た。

【００５６】（ｇ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビ
ス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）］−シク
ロヘキシリデンカルボキシレート（９）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）とチオノイミダゾール（８）
（０．５９ｇ，１．０６ミリモル）の脱ガストルエン
（１０６ｍｌ）溶液に水素化トリブチル錫（０．７２ｍ
ｌ，２．６６ミリモル）を加えた。この溶液を攪拌しな
がら１００℃で２時間加熱し、濃縮した。この残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン続いて３％及び２５％のエチルアセテートのヘキ
サン溶液で溶出して、さらに精製した結果、０．３２２
ｇ（０．７５ミリモル）の（９）を回収率７１％で得
た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：５．７
０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８
（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．３
８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．
１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），
１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２
６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ），０８７（ｓ，９
Ｈ），０８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４１３（１４），３７１
（１００），２１３（２３）．

【００５７】（ｈ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリ
デン］エタノール（１０）２ｍｌの無水トルエンに、９６ｍｇのエステル（９）
（０．２２ミリモル）溶かした溶液を−７８℃でアルゴ
ン下０．６２ｍｌ（０．９２ミリモル）の１．５Ｍ水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液で処理し
た。この後、−７８℃で１時間攪拌を続けた。この反応
混合物を２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムを加えること
により冷却し、有機相を分離し、水相はエチルアセテー
トで抽出した。一緒にした有機相を水及び食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥して、濾過、蒸発処理し
た。残留物をヘキサン続いてヘキサン−エチルアセテー
ト（１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムを用い
て高速濾過することにより、５８ｍｇ（６８％）の白色
固体のアルコール（１０）を得た。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ：０．０６（ｂｒｓ，
１２Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．８０（ｍ，１
Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｄ
ｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１
Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），
５．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（８５），２１１
（８３），１７１（１００）．

【００５８】（ｉ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリ
デン］−１−クロロエタン（１１）２ｍｌの無水ジクロロメタンに５０ｍｇ（０．３７ミリ
モル）のＮ−クロロスクシンイミドを溶かした溶液を０
℃でアルゴン下、３０μｌ（０．４１ミリモル）の硫化
ジメチルで処理する。白色の沈殿物が形成された。この
混合物をさらに０℃で１５分攪拌した後、−２５℃まで
冷却して、５０ｍｇ（０．１３ミリモル）のアルコール
（１０）を０．５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かした
溶液で処理する。この混合物をアルゴン下、−２０℃で
３０分攪拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗って、無水Ｍｇ
ＳＯ₄ 上で乾燥して、濾過、蒸発した。残留物をシリカ
ゲルカラムを用いて酢酸エチルの５％ヘキサン溶液で溶
出する高速濾過による精製で、５２ｍｇ（クアント（ｑ
ｕａｎｔ））の塩化化合物（１１）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
６（ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．７３
（ｂｒ，ｄｄ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３
０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．８７，１０．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１
（ｂｒｔ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（９３），２１５
（５２），１８９（７９），１０５（１００）．

【００５９】（ｊ）（３Ｒ，５Ｒ）−［ビス（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］
エチル−ジフェニルフォスフィンオキサイド（１２）３０μｌの無水テトラハイドロフラン中の１０μｌ（６
０マイクロモル）のジフェニルホスフィンに４０μｌ
（６０マイクロモル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
１．５Ｍ溶液）を０℃でアルゴン下、攪拌しながら加え
る。このオレンジ色の溶液を０℃で２０ｍｇ（５０マイ
クロモル）の塩化アリル（１１）と２００μｌの無水テ
トラハイドロフランとで処理する。こうして得られた黄
色の溶液をさらに４０分間０℃で攪拌した後、水を加え
て急冷する。溶媒を減圧下で留発させ、残留物をクロロ
ホルムに溶かした。このクロロホルム層を５％過酸化水
素で２回シェイクする。このクロロホルム層を分離し
て、亜硫酸ナトリウム水、水及び食塩水で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過及び蒸発処理する。この残
留物を２０％の２−プロパノールヘキサン溶液に溶か
し、シリカセプパック（ＳｉｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）
に通した後、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ９．４
×２５ｃｍカラム，２０％２−プロパノールヘキサン溶
液）で精製した結果、５．５ｍｇ（２２％）のホスフィ
ンオキシド（１２）が得られた。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max ：２５８，２６５，２７２ｎ
ｍ．¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
１（ｍｓ，１２Ｈ），０．８５（ｍｓ，１８Ｈ），
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０
０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８
（ｑ，１Ｈ），７．４６（ｍ，Ａｒ−５Ｈ），７．７３
（ｍ，Ａｒ−５Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：５７０（Ｍ⁺ ，１），５１
３（１００），３８１（４６），３０６（２０），２０
２（５５），７５（２０）．

【００６０】実施例２（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ハ
イドロキシ−４−イミダゾオリルチオカルボニルオキシ
−シクロヘキサノンカルボキシレート（１３）１．３位が保護された、メチルキナ酸（２）（１．１
ｇ，２．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
に、１，１'−チオカルボニルジイミダゾール（０．７
ｇ，４．０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で７０
時間攪拌する。その溶液を濃縮して、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーによる精製でヘキサンエチルア
セテート混合物で溶離した物質が（１３）（１．２ｇ，
９０％）である。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
２（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９
（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｍ，２
Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．４３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），
４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．７１，９．０５Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．４９Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７
６Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．

【００６１】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）メチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１
−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート（１
４）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）と脱ガストルエン（１０６ｍｌ）
にとかした、チオノイミダゾール（１３）の溶液に、水
素化トリブチル錫（０．７２ｍｌ，２．６６ミリモル）
を加えた。この溶液を攪拌しながら１００℃で２時間加
熱した後、濃縮した。この残留物をさらにシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン、続いて
３％及び２５％のヘキサンに溶かしたエチルアセテート
で溶出して（１４）を得た（０．３２２ｇ，７１％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｍ，２
Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，１
Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），２．５１
（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），
４．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）．

【００６２】（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−ヒ
ドロキシ−１−ハイドロキシメチルシクロヘキサン（１
５）無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かした（１４）のエステ
ル（０．５６ｇ，１．３ミリモル）に水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（６ｍｌ，９ミリモル，１．５Ｍトルエ
ン溶液）を−７８℃で加える。２０分後、この溶液を０
℃まで暖めて１時間攪拌した。この溶液を攪拌した０℃
の２Ｎの酒石酸カリウムナトリウム溶液に加えて、ゆっ
くりと冷却した。エチルアセテートを加えて、有機層を
分離し、水相をエチルアセテートで抽出した。一緒にし
たこの有機相を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ₄ の上で乾
燥し、濾過、蒸発処理した。この原料をさらにシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーを用い、エチルアセテ
ートとヘキサンの混合物で精製し、ジオール（１５）を
得た（０．３ｇ，５９％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄｄ，１
Ｈ），１．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，３
Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１
Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２×１
Ｈ）．

【００６３】（ｄ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）］−１−シクロヘ
キサノン（１６）０℃のメタノール（１２４ｍｌ）に溶したジオール（１
５）（１．８ｇ，４．７ミリモル）に過ヨウ素酸ナトリ
ウムで飽和した水（２８．５ｍｌ）を加えた。この溶液
を１時間攪拌して、水の中に注ぎ、エーテルで抽出し
た。一緒にしたエーテル分画を食塩水で洗い、無水Ｍｇ
ＳＯ₄ の上で乾燥し、濾過、濃縮し（１６）（１．５
ｇ，９０％）が得られた。さらに精製することは必要な
かった。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，
９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ，２
Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），
４．３５（ｍ，２×１Ｈ）．

【００６４】（ｅ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリロキシ）−シクロ
ヘキシリデンカルボキシレート（９）ジイソプロピラミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミ
リモル）１．５Ｍのヘキサン溶液をアルゴン下、−７８
℃で攪拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で
１５分間暖めて、その後−７８℃に冷却し、エチル（ト
リメチルシリル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１
ミリモル）を加えた。１５分後に保護されたケト化合物
（１６）（０．５５ｇ，１．５５ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）溶液を加えた。
この溶液を２時間、−７８℃で攪拌した。水と追加のエ
ーテルを加えた。水はエーテルで抽出し、一緒にしたエ
ーテル分画を食塩水で抽出、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥、
濾過及び蒸発処理した。こうして得られた物質をカラム
クロマトグラフィーでさらに精製し、エチルアセテート
とヘキサンの混合物で溶出して（９）（０．５４４ｇ，
８６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
４（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８７
（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），
２．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１
Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，
１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，０６．１
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），５．７０
（ｓ，１Ｈ）．

【００６５】参考例１（ａ）３，５−ビス（ジ−ブチルジメチルシリオキシ）
−４−イミダゾリル−チオカルボニル−オキシ−１−シ
クロヘキサノン（１７）実施例２（ａ）で述べたのと類似の条件下で、ヒドロキ
シ−ケトン（４）を１，１−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させ、構造式（１７）で表わされる、チオカ
ルボニルイミダゾール誘導体を得た。（ｂ）３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−１−シクロヘキサノン（１６）実施例１（ｇ）で述べたのと類似の条件下で、実施例３
（ａ）で得られた化合物（１７）をアザイソブチロニト
リルのトルエン溶液存在下、水素化トリブチル錫で処理
し、シクロヘキサノン誘導体（１６）を得た。

【００６６】参考例２１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ ₃
（２０）５．５ｍｇ（１０マイクロモル）のホスフィンオキシド
（１２）を２００μｌの無水テトラヒドロフランに溶か
し、０℃まで冷却し、７ｍｌ（１０マイクロモル）のｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５モル）をアルゴン
存在下で、攪拌しながら加えた。この混合物を−７８℃
に冷却し、２００μｌ＋１００μｌの無水テトラヒドロ
フランに溶かした５ｍｇ（１４マイクロモル）の保護さ
れたケトン（１８）を加えた。この混合物をアルゴン存
在下、−７８℃で１時間、そして０℃で１６時間攪拌し
た。２０％エチルアセテートのヘキサン溶液を加え、有
機相を飽和塩化アンモニウム溶液、１０％ＮａＨＣＯ₃
溶液、食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥、濾過し
蒸発処理した。残留物を１０％エチルアセテートのヘキ
サン溶液に溶かし、シリカセプパック（Ｓｉｌｉｃａ
ＳｅｐＰａｋ）を通し、１０％エチルアセテートのヘキ
サン溶液を入れたＨＰＬＣ（ゾルバックスシル（Ｚｏｒ
ｂａｘＳｉｌ）９．４×２５ｃｍカラム）で精製し、
５５０μｇの保護された１９−ノル−ビタミンＤ₃ （１
９）を得た。これを５００μｌの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液で処理した。この混合物をアルゴ
ン存在下、５０℃で５０分攪拌した後冷却し、エーテル
で抽出した。このエーテル相を１０％ＮａＨＣＯ₃ 水溶
液、食塩水で洗った後、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥、濾過
し蒸発処理した。この残留物をシリカセプパック（Ｓｉ
ｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）で濾過し、ＨＰＬＣ（ゾルバ
ックスシル（ＺｏｒｂａｘＳｉｌ）９．４×２５ｃｍ
カラム，２０％２−プロパノールのヘキサン溶液）で精
製して、１００μｇの純粋な１α，２５−ジヒドロキシ
−１９−ノル−ビタミンＤ₃ （２０）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．５
２（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ），０．９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２１−ＣＨ₃ ），１．２１（６Ｈ，
ｓ，２６＆２７−ＣＨ₃ ），４．０２（１Ｈ，ｍ，３α
−Ｈ），４．０６（１Ｈ，ｍ，１β−Ｈ），５．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，７−Ｈ），６．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６−Ｈ）．ＵＶ（ｉｎＥｔＯＨ）λ_max ：２４３，２５１．５，
２６１ｎｍ．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４０４（Ｍ⁺ ，１００），
３８６（４１），３７１（２０），２７５（５３），２
４５（５１），１８０（４３），１３５（７２），９５
（８２），５９（１８）．ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max ：２４３，２５１．５，２６１
（ε ３１，３００，３４，６００，２４，９００）．

【００６７】

【化２６】

【００６８】

【化２７】

【００６９】

【化２８】

【００７０】

【化２９】

【００７１】

【発明の効果】本発明の方法によれば、１９−ノル−ビ
タミンＤ化合物の製造に有用な中間体を容易に製造する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハインリツヒケー．シユノーズアメリカ合衆国 53705 ウイスコンシンマデイソンサミツトアベニユー 1806 (72)発明者カトウエル．ペールマンアメリカ合衆国 53711 ウイスコンシンマデイソンチツペワコート１ (72)発明者ロルフイー．スウエンソンアメリカ合衆国 60044 イリノイレイクブラフアパートメント 211 ノースワウケガンロード 29573 (56)参考文献特開昭59−141529（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、同一であってもよく又は異な
っていてもよく、水素、又はアシル基、アルキルシリル
基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基からな
る群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わす］で表わさ
れるホスフィンオキシドの製造方法であって、式【化２】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、それぞれ、アシル基、アルキ
ルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル
基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わす］
で表わされるキナ酸の４−ヒドロキシ基を除去し、この
結果得られた脱ヒドロキシル化された化合物を式【化３】［式中、Ｘ¹及びＸ²は上記で定義されたとおり］で表
わされるケトンに変換し、このケトンを縮合して下記の
式【化４】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義されたとおり］で
表わされるエステルを得、このエステルを還元して、下
記の式【化５】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義されたとおり］で
表わされるアルコールを得、そしてこのアルコールを上
述のホスフィンオキシドに変換する各段階を含んでなる
方法。
【請求項２】前記アルコールをホスフィンオキシドに
変換する段階が、上述のアルコールを塩素化して、塩化
アリルを製造し、その後、その塩素化物をリン化物に転
換して、それにより得られるホスフィンを酸化してホス
フィンオキシドにする段階を含んでなる請求項１記載の
方法。
【請求項３】前記アルコールをホスフィンオキシドに
変換する段階が、上述のアルコールをトシル化して、ア
リルトシレートを製造し、その後、そのトシル化物をリ
ン化物に変え、そうして得られたホスフィンをホスフィ
ンオキシドに酸化する段階を含んでなる請求項１記載の
方法。
【請求項４】式Ｘ【化６】［式中、Ｘ¹及びＸ²は同一であってもよく又は異なっ
ていてもよく、水素、又はアシル基、アルキルシリル
基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基からな
る群から選ばれるヒドロキシ保護基であってよく、Ｙは
−ＰＯＰｈ₂，−Ｓｉ（アルキル）₃，−ＰＯ（Ｏアル
キル）₂または−ＳＯ₂Ａｒであってよい。ここでＡｒ
はアリール基を表す。］で表わされる化合物の製造方法
であって、式【化７】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、それぞれ、アシル基、アルキ
ルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル
基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わす］
で表わされるキナ酸の４−位のヒドロキシル基を除去
し、その結果得られた脱ヒドロキシル化された化合物
を、式【化８】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義されたとおり］で
表わされるケトンに変換し、そのケトンを縮合して式【化９】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義されたとおり］で
表わされるエステルを得、そのエステルを式【化１０】［式中、Ｘ¹及びＸ²は、上記で定義されたとおり］で
表わされるアルコールに還元し、そしてこのアルコール
を、上記の式Ｘの化合物に変換する各段階を含んでなる
化合物Ｘの製造方法。