JPH05221960A

JPH05221960A - １９−ノル−ビタミンｄ化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH05221960A
Application number: JP4162101A
Authority: JP
Inventors: Hector F Deluca; エフ．デルーカヘクター; Heinrich K Schnoes; ケー．シユノーズハインリツヒ; Kato L Perlman; エル．ペールマンカトウ; Rolf E Swenson; イー．スウエンソンロルフ
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1991-05-28
Filing date: 1992-05-28
Publication date: 1993-08-31
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: US5597932A; JPH09118641A; AU650751B2; US5486636A; DK0516410T3; JPH11240891A; AU1712092A; KR0160937B1; JP3320025B2; CA2191993A1; JP2648845B2; US5581006A; CA2191993C; AU659774B2; ES2118794T3; JP2002201197A; EP0516410A2; JP2926008B2; US5616759A; KR0160936B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】次式に従って、ウィンダウスグルンドマン
（Windaus Grundman）ケトン（II）と、ホスフィンオキ
シドのリチウムアニオン（Ｉ）とを反応させ、必要によ
り保護基を除去して、所望の１９−ノル−ビタミンＤ化
合物（III）を得る。（上式中、Ｘ^１及びＸ^２は、同一でも又は異なっていて
もよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Ｙは、強塩基で処
理した時、隣接した炭素中心の水素を十分に酸性化し
て、反応性カルボアニオンを作る群−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ_２，
−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２，−ＳＯ_２Ａｒ、又は−Ｓ
ｉ（アルキル）_３であり、Ｒは水素、アルキル基等を表
わす。）【効果】悪性腫瘍の治療薬としての用途が期待される
１９−ノル−ビタミンＤ化合物を容易に製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１９−ノル−ビタミンＤ
化合物の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₃ は、動物内のカルシウムホメオスタシス（ｈ
ｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）の調節剤として高い効果をもつ
ものであることが知られており、最近では、細胞分化に
おけるその活性が、確認されている。［Ｖ．Ｏｓｔｒｅ
ｍ，Ｙ．Ｔａｎａｋａ，Ｊ．Ｐｒａｈｌ，Ｈ．Ｆ．Ｄｅ
Ｌｕｃａ及びＮ．Ｉｋｅｋａｗａの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８７），８
４，２６１０］多くの構造類似体が合成され、これらの
うちのいくつかは、細胞分化とカルシウム調節において
興味ある活性の違い（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を示すこ
とが認められている。この活性の違いは、幾つかの癌や
骨粗鬆症の治療に有用であり得る［Ｈ．Ｓａｉ，Ｓ．Ｔ
ａｋａｔｓｕｔｏ，Ｎ．Ｉｋｅｋａｗａ，Ｉ．Ｔａｎａ
ｋａ及びＨ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９８６），３４，４５０８］。近
年、新規な１９−ノル−ビタミンＤ化合物と呼ばれるビ
タミンＤ類似体が発見され、その特徴は、下記の一般的
構造

【０００３】

【化２５】

【０００４】に示されるように、ビタミンＤ系に特有の
Ａ−外サイクリックメチレン環基（炭素１９）が、２個
の水素原子に置換されることにある。上記構造のＲ基
は、あらゆる天然ビタミンＤ化合物または、その合成類
似体に表われるように、ステロイド側鎖を示す。１９−
ノル−ビタミンＤ化合物の具体的な例は、後述のスキー
ムIV中構造（２０）に示されている。そのような、１９
−ノル−類似体［例えば、化合物（２０）］の生物学的
試験により、極めて低いカルシウム流動化活性（ｍｏｂ
ｉｌｉｚｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ）を伴って、悪性細
胞の分化を誘導することによって高い効果を特徴とする
活性の特徴が明らかにされた。したがってかかる化合物
は、悪性腫瘍の治療のための、治療薬としての用途が期
待される。

【０００５】１９−ノル−ビタミンＤ化合物の合成方法
は、ＰｅｒｌｍａｎらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ１３，１８２３（１９９０）で報告さ
れた。しかし、この方法は現存するビタミンＤ化合物中
のＣ−１９−メチレン基の除去を必要とし、１９−ノル
−類似体のさらに規模の大きい合成には、あまり適して
いない。

【０００６】

【問題を解決するための手段、作用及び効果】本発明
は、１９−ノル−ビタミンＤ化合物の新規な合成方法を
開示している。この新しい方法の特徴的要素は下記の構
造Ｉによって表わされるＡ環単位と下記の構造IIのウイ
ンダウス−グルンドマン（Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄ
ｍａｎｎ）型の２環式ケトンとの縮合により、構造III
の所望する１９−ノル−ビタミンＤ化合物を得ることに
ある。

【０００７】

【化２６】

【０００８】したがって、上記に示されたプロセスが、
その集中的な方法としての新規な合成コンセプトの新規
な適用を示しており、それは、ビタミンＤ化合物の合成
に、効果的に適用されている。［例えば、Ｌｙｔｈｇｏ
ｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ
ｓ．Ｉ５９０（１９７８）；２３８６（１９７６）；
Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４
９（１９８３）；Ｈ．Ｔ．Ｔｏｈ及びＷ．Ｈ．Ｏｋａｍ
ｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９
８３）；Ｅ．Ｇ．Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄ
ｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１
９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１
９８６）］

【０００９】本発明の他の重要な点は、一般構造ＩのＡ
環単位の（−）キナ酸からの調製である。上記の構造Ｉ
において、Ｘ¹ 及びＸ² は、同一であってもよいし又は
異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Ｙ
は、強塩基で処理した時、隣接した炭素中心の水素を十
分に酸性化して、反応性カルボアニオンを作る群を表わ
す。そのようなＹ群の例は、−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ₂ ，−Ｐ
（Ｏ）（Ｏアルキル）₂ ，−ＳＯ₂ Ａｒ、又は−Ｓｉ
（アルキル）₃ である。上記のＩ型の化合物は新規であ
る。それらの合成、及びそれらの合成に用いられる他の
新規な中間体は以下に開示される。

【００１０】上記の構造IIの２環式ケトン又は、構造II
I の１９−ノル−ビタミンＤ化合物において、置換基Ｒ
は、いかなる所望する基を表わしてもよく、鋭敏である
かまたは、縮合反応を妨げるＲのいかなる機能も当業者
に周知のように、適切に保護されなければいけないこと
はいうまでもない。さらに詳しくは、Ｒは例えば、水
素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、重水素化アル
キル基、フルオロアルキル基、または式

【００１１】

【化２７】の側鎖で、式中Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は独立して水素、ヒド
ロキシ基、保護されたヒドロキシ基、またはアルキル基
を表わし、２２位と２３位の炭素間の結合は、単結合、
二重結合又は三重結合でもよく、Ｑは式

【００１２】

【化２８】

【００１３】で表わされる基で、式中、Ｒ⁶ とＲ⁷ は独
立して、水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒ
ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及び、フルオロ基
より選ばれるか又は、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はともに、オキソ基
又はアルキリデン基を表わし、ｎ及びｍは独立して、
０，１，２，３，４、又は５の値をとる整数で、式中Ｒ
⁴及びＲ⁵ は、独立して重水素化アルキル基、フルオロ
アルキル基及びＱ−Ｈ基を表わすか又はＲ⁴ 及びＲ⁵ は
ともに少くともｎまたはｍの１つが１またはそれ以上と
いう条件で、Ｑ基を表わし、かつ側鎖にある２０，２２
又は２３位のどの炭素も、Ｏ，Ｓ、又はＮ原子により置
換されてもよい。

【００１４】発明の開示及び特許請求の範囲で用いられ
ている“ヒドロキシ保護基”とは、続いて起こる反応
中、ヒドロキシ官能基の保護に通常用いられるいかなる
基も意味し、それらには、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
及び類似のアルキルラジカル又はアリールシリルラジカ
ルのようなアシル又は、アルキルシリル基又は、メトキ
シメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチ
ル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニ
ル基のようなアルコキシアルキル基が含まれる。“保護
されたヒドロキシ基”とは、上記のヒドロキシ保護基の
１種によって誘導されたヒドロキシ官能基である。“ア
ルキル基”はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等のよ
うな、炭素数１から１０のすべての異性体を含む直鎖ま
たは分岐鎖の炭化水素基を表わし、また、“ヒドロキシ
アルキル基”“フルオロアルキル基”及び“重水素化ア
ルキル基”とは、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基、
フルオロ基または重水素基でそれぞれ置換されたアルキ
ル基を表わす。“アシル基”は、炭素数が１から６のす
べての異性体を含む、アルカノイル基、又はベンゾイル
基のようなアロイル基、又はハロ−、ニトロ−又はアル
キル−置換されたベンゾイル基、又はメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニ
ル基等のようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−型のアルコキシカ
ルボニル基である。“アリール基”とはフェニル基、又
はアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換のフェニル基を
表わす。“アルコキシ基”とは、アルキル−Ｏ−基であ
る。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側鎖を特
徴とする一般構造IIのケトンは新規な化合物である。

【００１５】種々の側鎖基Ｒを持つ構造IIのケトンは、
例えば、Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．５１，３０９８（１９５１）；Ｂａｇｇｉｏｌｉ
ｎｉら、米国特許４，８０４，５０２；Ｓａｒｄｉｎａ
ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８
６）；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，８３４（１９７８）；
Ｔｏｈ及びＯｋａｍｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４
８，１４１４（１９８３）；Ｍａｓｃｏｖｅｎａｓら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６９（１９８６）
に書かれているように、既知の方法で、合成することが
できる。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側鎖
を特徴とする一般構造IIのケトンは、新規な化合物であ
る。構造のＡ同調（ｓｙｎｔｈｏｎ）環の合成のために
（−）キナ酸を出発原料とすることを基礎として、新規
な合成経路が開発された。商業的に入手でき、立体化学
上正確に所望する部位にヒドロキシ基を持つこの物質
は、ビタミンＤ化学において有用な同調（ｓｙｎｔｈｏ
ｎ）である［Ｄｅｓｍａｅｌｅ及びＴａｎｉｅｒ，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２６，４９４１
（１９８５）］。一般的な形での全体の経路は、下記の
反応スキームにより、要約される。

【００１６】

【化２９】

【００１７】このスキームに示されたように、キナ酸か
ら、所望のＡ環単位Ｉへの変換は、２つの主要な合成変
換、すなわち、キナ酸の炭素４にある中心ヒドロキシ基
の除去及び炭素１にあるカルボキシ及びヒドロキシ置換
基が所望のＹ−機能を持った不飽和の炭素２つよりなる
側鎖により置き変れることよりなる。この全体の経過
は、重要な合成操作が達成される順序が主に異なってい
る数種の概念的に関連したバリエーションを持って達成
しうることが明らかとなった。

【００１８】上記構造（IV,V,VI ）において、Ｘ¹ 及び
Ｘ² は同一であってもよいし又は異なっていてもよくヒ
ドロキシ保護基を表わし、Ａは−ＣＯＯアルキル基また
は−ＣＨ₂ ＯＨ基を表わし、Ｂはヒドロキシ基であり、
Ａ及びＢはともにオキソ基（＝Ｏ）または＝ＣＨＣＯＯ
アルキルを表わす。

【００１９】全体の合成過程の最初の段階は、酸触媒下
における、適切なアルキルアルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはより高級アルコー
ル）処理によるキナ酸のエステル化に続いて、当業者に
既知の条件下でのヒドロキシ保護により化合物IVを得る
ことよりなり、ここでＡは−ＣＯＯアルキル基、Ｂはヒ
ドロキシ基、Ｘ¹ 及びＸ² はヒドロキシ−保護基であ
る。Ｘ¹ 及びＸ² の特異的な性質は決定的ではないが、
むろん、選択された保護基は、続いて起こる化学変換と
両立できかつ、所望する時に、除去可能であることはい
うまでもない。例えば、適切なものとしては、アルキル
シリル−又はアルキルアリールシリル基又はアルコキシ
アルキル基である。上記の保護されたヒドロキシアルキ
ルエステルの適切なさらなる変換例えば、エステルの水
素化物還元（それにより、Ａが−ＣＨ₂ ＯＨで、Ｂが−
ＯＨである化合物IVが作られる）に続き、過ヨウ素酸塩
またはテトラアセテート鉛のような既知のビシナルのジ
オール分割試薬（ｖｉｃｉｎａｌｄｉｏｌｃｌｅａ
ｖａｇｅｒｅａｇｅｎｔｓ）を用いて得られたビシナ
ルのジオールの分割によって、対応のシクロヘキサノン
誘導体、すなわち、Ａ及びＢがともにオキソ官能基を表
わし、Ｘ¹ 及びＸ² が、ヒドロキシ保護基である化合物
IV、を得る。このケトンは残留する炭素４における中心
ヒドロキシ基の一時的な保護の後（例えば、アシル、ア
ルキルシリルまたはアルコキシアルキル保護）次々にア
ルキル化され、例えば、ＮａＨ、ジイソプロピルアミド
リチウムのような強塩基、又はアルキル又はアリールリ
チウム塩基の存在下にアルキル（トリメチルシリル）ア
セテートによる処理を行い、一時的な炭素４に結合した
−ＯＨ基の保護基の除去後、一般構造IVで表わされるア
ルキルシクロヘキシリデンエステルを得る。ここで、Ａ
及びＢは、ともに＝ＣＨＣＯＯアルキル基を表わし、Ｘ
¹ 及びＸ² は、ヒドロキシ保護基を表わす。

【００２０】上述のすべての構造の修飾変更において、
中間体IVは、フリーラジカル脱酸素操作［Ｂａｒｔｏｎ
ａｎｄＭｃＣａｍｂｉｅＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１５７４（１９７
５）；Ｒｏｂｉｎｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
１０３，９３３（１９８１）；１０５，４０５９（１９
８３）；Ｂａｒｔｏｎ及びＭｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，
Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，１５（１
９８１）］によって炭素４−ヒドロキシ基の還元的除去
に用いることができる。この合成過程は、化合物IVのフ
リーの炭素４−ヒドロキシ基の適切な誘導体、例えば上
記の反応スキーム中の一般構造Ｖで表わされるような、
チオノ−エステル又はキサントゲン酸塩誘導体への変換
を伴う。ここＸ³は−Ｃ（Ｓ）−イミダゾリル又は−Ｃ
（Ｓ）−Ｏアルキル又は−Ｃ（Ｓ）−Ｏアリール又は−
Ｃ（Ｓ）−Ｓアルキルのような基を表わし、Ａ，Ｂ，Ｘ
¹ 及びＸ² は前記で定義した通りである。Ｖ型の中間体
は、ラジカル開始剤の存在下で、水素ラジカル源で処理
されると、その後、還元的脱酸素を通して、一般構造VI
の化合物が供給される。ここで、Ａ，Ｂ，Ｘ¹ 及びＸ²
は、前述で定義した置換基を表わす。このような脱酸素
反応に対して、水素ラジカル源の適切なものは、水素化
トリアルキル錫（例えば水素化トリブチル錫）又は、ト
リス（トリアルキルシリル）シラン（例えば、（Ｍｅ₃
Ｓｉ）₃ ＳｉＨ）［Ｓｃｈｕｍｍｅｒ及びＨｏｆｌｅ，
Ｓｙｎ，Ｌｅｔｔ．１０６（１９９０）；Ｂａｌｌｅｓ
ｔｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，６７８（１９
９１）］、また、適切なラジカル開始剤は、アザイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ）によってか又は、照射によっ
て、供給される。置換基Ａ，Ｂ，Ｘ¹ 及びＸ² は、上述
の２段階脱酸素過程において、不変のままである。した
がって、Ａが−ＣＯＯアルキルでＢが−ＯＨの化合物IV
から、Ａが−ＣＯＯアルキルで、Ｂが−ＯＨの化合物VI
が得られ、同様にして、Ａ及びＢがともに＝Ｏまたは＝
ＣＨＣＯＯアルキルの化合物IVから、Ａ及びＢがともに
＝Ｏまたは＝ＣＨＣＯＯアルキルである化合物VIがそれ
ぞれ得られる。

【００２１】構造IVの化合物の場合、構造IVの化合物の
Ａ及びＢ置換基の変換を、構造式IVの化合物に関連して
説明されたプロセスと全く類似のプロセスによって実現
させることは、可能である。すなわち、ＡがＣＯＯアル
キル基でＢがヒドロキシ基である化合物VIから、化合物
IVの場合で上述のように、エステル還元及びビシナルデ
ィオール分割（ｖｉｃｉｎａｌｄｉｏｌｃｌｅａｖ
ａｇｅ）によってＡ及びＢがともにオキソ基を表わす、
シクロヘキサノン類似体のような化合物VIが得られ、後
者から、上述のようにアルキル化によって、シクロヘキ
シリデン変態、すなわち、Ａ及びＢがともに＝ＣＨＣＯ
ＯアルキルであるVIが得られる。

【００２２】一般構造Ｉで表わされるＡ同調環（ｒｉｎ
ｇＡ−ｓｙｎｔｈｏｎ）の合成に向けて、ひき続いて
起こる反応段階のためには、Ａ及びＢがともに＝ＣＨＣ
ＯＯアルキルで、Ｘ¹ 及びＸ² が、ヒドロキシ保護基を
表わすシクロヘキシリデンエステルVIが、所望の中間体
である。これらのひき続いて起こる段階には、第１に、
（例えば、ＬｉＡｌＨ₄ または、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて）エステルを下記
に示された構造VII で表わされる対応する１級アルコー
ルに還元することよりなる。ここで、Ｘ¹ 及びＸ² は、
ヒドロキシ保護基であり、Ｙ¹ はヒドロキシ基である。
このアルコールは、通常のトシル化又はメシル化条件下
で構造VII の対応するトシル塩又はメシル塩に変換され
るだろう。ここで、Ｙ¹ は−Ｏ−ＳＯ₂ ＰｈＭｅ、又は
−ＯＳＯ₂ Ｍｅを表わす。その代わりとして、このアル
コールは、ハロゲンにより置換され、構造VII で表わさ
れる対応するハロゲン化物にすることもできる。ここ
で、Ｙ¹ は、ハロゲン原子、すなわち、Ｉ，Ｂｒ、又は
Ｃｌである。構造VII のメシル塩、トシル塩またはハロ
ゲン化物から、構造Ｉで表わされる所望のシントン（ｓ
ｙｎｔｈｏｎ）が、種々の一般に知られた変換反応によ
って得られる。したがってハロゲン化物、トシル塩、又
はメシル塩は、金属のジフェニルリン化物による処理及
び、それに続く、過酸化物酸化により、所望の構造Ｉで
表わされるホスフィンオキシド誘導体を得る。ここで、
Ｙ＝−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ₂ である。同様にして、ハロゲン化
物は、アルブゾフ（Ａｒｂｕｚｏｖ）反応条件下で、ト
リエチルホスファイトによる処理で、対応のホスホン酸
塩誘導体Ｉが得られる。ここで、Ｙ＝−Ｐ（Ｏ）（ＯＥ
ｔ）₂ である。トシル塩またはメシル塩からは、アリー
ルスルフィン酸のナトリウム塩による置換により、化合
物Ｉのアリールスルフォン誘導体が得られる。ここでＹ
＝−ＳＯ₂ Ａｒである。同様にして、ハロゲン化物VII
をトリクロロシランと反応させ、その後アルキルハロゲ
ン化物でアルキル化することにより化合物Ｉのアルキル
シラン誘導体が得られる。ここでＹ＝−Ｓｉ（アルキ
ル）₃ である。

【００２３】この縮合反応は、有機溶媒に溶解された、
一般構造ＩのＡ環単位をＩのアニオンを発生させるため
に、強塩基（例えば、アルカリ金属水素化物、アルキル
又はアリールリチウム、又はアルキルアミドリチウム試
薬）で処理し、そして、このアニオンを１９−ノル−ビ
タミン類似体III との縮合を完了するために、ケトンII
と直接または既知の手順によって、III に変換可能な中
間体（例えば、縮合の場合は、Ｙ＝ＳＯ₂ Ａｒである化
合物Ｉ）を介して、反応させることにより、有利に行な
われる。いかなるヒドロキシ保護基も、（すなわち、保
護基Ｘ¹ 及びＸ² かつ／または側鎖に存在するであろう
ヒドロキシ保護基）当業者により既知の適切な加水分解
または還元操作により、除去することができ、Ｘ¹ 及び
Ｘ² が水素である構造III で表わされるフリーのヒドロ
キシ−ビタミン類似体が得られる。

【００２４】（発明の典型的な実施態様）上述のＡ環単
位の調製のより具体的実施態様は、スキームＩ，II及び
III で概説されており、一方、スキームIVにより、目的
の１９−ノル−ビタミンＤ化合物が得られる縮合反応の
具体的実施態様が示されている。以下の記述と、それに
続く実施例において、アラビア数字（例えば（１），
（２），（３）等）は、具体的な合成産物を指し、スキ
ームの中で、そのように番号を付された構造を表してい
る。スキームＩに示されたように、Ａ環単位の合成用出
発物質はこのスキームＩにおいて、化合物（１）と示さ
れた商業的に入手可能な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
（−）キナ酸で、所望の１９−ノル−ビタミンＤ化合物
において、立体化学上正確な１位及び３位のヒドロキシ
基をすでに含んでいる。触媒量の酸（例えば、ｐ−トル
エンスルホン酸）存在下で、メタノールによるエステル
化を行い、次に、ｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル
及びトリエチルアミンにより、ジメチルホルムアミド中
で処理することにより、保護されたメチルエステル
（２）が得られる。高級アルカノール（例えばエタノー
ル、プロパノール等）による類似条件下でのエステル化
により、対応する高級エステルが得られ、同様に、他の
ヒドロキシ−保護基（例えば、他のアルキル又はアリー
ルシリル基、又はアルコキシアルキル基）が、既知の方
法によりこの段階で、導き出されることは、注意すべき
ことである。このような（２）で示される代替エステル
又はヒドロキシ基が保護された誘導体も同様にスキーム
Ｉ，II又はIII にのっとった後続の変換において用いる
ことができる。水素化ジイソブチルアルミニウムによる
エステルの還元によりトリオール（３）が得られ、続い
て起こる過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化で、シクロヘ
キサノン誘導体（４）が得られた。４位のヒドロキシ基
は、アルキルシリル基によって保護され、（５）を得
た。これらケトン中間体（化合物（４）及び（５））の
対称性により、炭素４にある酸素置換基は、α−又はβ
−のどちらかの立体化学的配向性を持っていると言え
る。したがって、常法に従い、化合物（４）及び（５）
の炭素４にある酸素置換基との結合は波線（〜〜）で示
されている。従って後続の中間体（化合物（６），
（７）及び（８））の３つは、一対の合成物として得ら
れ、炭素４にある酸素置換基を１つはα−配向に、他の
１つは、β−配向に持っている。この事実もまた、スキ
ームＩの構造式（６），（７）及び（８）において、４
位の酸素置換への波線結合により示されている。無水テ
トラヒドロフラン中、塩基存在下でのエチル（トリメチ
ルシリル）アセテートとのペターソン反応（Ｐｅｔｅｒ
ｓｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ）により、不飽和エステル
（６）が得られる。他のアルキル（トリメチルシリル）
アセテートエステル（例えば、アルキル＝メチル、プロ
ピル、ブチルなど）は、アルキルエステル類似体を
（６）（例えば、対応するメチル、プロピル、ブチルエ
ステルなど）にするこの反応で用いることができる。４
−トリメチルシリルオキシ基を希釈酢酸のテトラヒドロ
フラン溶液で部分的に脱保護することにより（７）が得
られる。この４−ヒドロキシ基の脱酸素化は、フリーラ
ジカル分裂操作（ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｆｒａｇｍ
ｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）により、達成
することができる。［Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ及び
Ｓ．Ｗ．ＭｃＣｏｍｂｉｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ，１，１５７４（１９７５）；
Ｄ．Ｈ．Ｒ．ＢａｒｔｏｎａｎｄＷ．Ｂ．Ｍｏｔｈ
ｅｒｗｅｌｌ，Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，
５３，１５（１９８１）］。したがって、エステル
（７）を対応するチオイミダゾライド（８）に変換する
ことは、有機溶媒に溶かした１，１−チオカルボニル−
ジイミダゾールで処理することで得られ、次いで、水素
化トリブチル錫で、ラジカル開始剤の存在下で、ラジカ
ル脱酸素化することにより保護されたシクロヘキシリデ
ンエステル（９）が得られる。後者は、水素化ジイソブ
チルアルミニウムで還元して、アリルアルコール（１
０）が得られ、これは、次にＮ−クロロスクシンイミド
と硫化ジメチルとの錯体と反応することにより塩化アリ
ルに変換することができる。［Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，
Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ｔａｋｅｄａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒａｎＬｅｔｔｅｒｓ，４３３９（１９７２）］。そ
して、最後にリチウムジフェニルフォスファイドによる
処理と続いて、過酸化水素による酸化により、所望のホ
スフィンオキシド（１２）に変換される。

【００２５】スキームIIは、Ａ環単位を合成する代替の
方法を説明している。この方法では、スキームＩのよう
にして得られたエステル（２）をチオイミダゾライド
（１３）への変換とそれに続く水素化トリブチル錫によ
る処理でエステル（１４）を得ることを含むフリーラジ
カル脱酸素化が直接行なわれている。化合物（１４）を
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）によ
る還元することにより、ジオール（１５）を得て、続い
て、過酸化ナトリウムによる酸化で、シクロヘキサノン
誘導体（１６）が得られる。続いて、塩基存在下で、エ
チル（トリメチルシリル）アセテートによるオレフィン
化することにより、保護されたシクロヘキシリデンエス
テル（９）が得られ、これはさらに、スキームＩに関連
するところで述べられたのと同じ方法で、ホスフィンオ
キシド（１２）にすることができる。

【００２６】スキームIII は、Ａ環単位の調製のさらに
別の変更態様を示している。ここで、前に述べられた中
間体（４）（スキームＩを参照）は、スキームＩ及びII
に関連して述べられたのと類似の条件を用いてフリーラ
ジカル脱酸素化される。すなわち、化合物（４）は、チ
オイミダゾール（１７）に変換され、ＡＩＢＮ存在下
で、水素化トリブチル錫と反応して、シクロヘキサノン
誘導体（１６）が得られる。さらに、スキームＩ及びス
キームIIと同様に、この原料を処理することによりホス
フィンオキシド（１２）が得られる。上記の一般構造Ｉ
の所望のＡ環シントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）に加えて、こ
の処理により、別の新規な中間体が得られる。新しい化
合物とは例えば、上述の一般構造VII で表わされる中間
体又は上述の一般構造IV，Ｖ及びVIで表わされるシクロ
ヘキシリデンエステルで、ここで、Ａ及びＢは共に＝Ｃ
ＨＣＯＯアルキルを表わし、具体的態様は、スキームＩ
の構造（６），（７），（８）及び（９）で表わされて
いる。同様にして、新しい化合物として、上記の構造VI
の４−デオキシ中間体でここで、Ａは−ＣＯＯアルキ
ル、−ＣＨ₂ ＯＨで、ＢはＯＨ、又はＡ及びＢが共にオ
キソ基を表わす。これらの例は、スキームIIの構造（１
４），（１５）及び（１６）で表されている。これらの
中間体は、一般的には、上で述べた種々の処理におい
て、ヒドロキシ基が保護された形で使われているが、ヒ
ドロキシ保護基（Ｘ¹ ，Ｘ² ，Ｘ³ ）は、当業者によっ
て既知の条件下で、除去されてもよく、その結果対応す
るフリーのヒドロキシ中間体（化合物Ｉ，IV，Ｖ，VI及
びVII で、Ｘ¹ 及び／又はＸ² 及び／又はＸ³ はＨを表
わす）が得られるか、又は代替のヒドロキシ保護基によ
り置換されてもよい。

【００２７】スキームIVは、ホスフィンオキシド（１
２）（スキームＩ）と、Ｃ環とＤ環及び、所望の１９−
ノル−ビタミン化合物の側鎖を持つ適切なケトン（構造
１８）との縮合反応の具体的態様を概説している。この
ホスフィンオキシド（１２）は、テトラヒドロフラン
中、低温で塩基（ブチルリチウム）で処理され、対応す
るホスフィノキシアニオンを発生させ、それは、ヒドロ
キシ基が保護されたケトン（１８）と反応することによ
り［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｎｇ．Ｃｈｅｍ．
５１，３０９８（１９８６）］所望の１９−ノル−ビタ
ミンＤ誘導体（１９）が得られる。これから、通常の条
件下で、保護基を除去して１α，２５−ジヒドロキシ−
１９−ノル−ビタミンＤ₃ （２０）の結晶が得られる。

【００２８】

【実施例】次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説
明する。実施例１（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル３，５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１，４−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン−Ｃカルボキシレート（２）キナ酸（１）（１２．７４ｇ，６６．３ミリモル）のメ
タノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）
を加えた。この溶液を２４時間撹拌した。固形のＮａＨ
ＣＯ₃ （１．０ｇ）を加え、１５分後にこの溶液を濾過
し、濃縮した結果、１２．６１ｇ（６２．１６ミリモ
ル）のメチルエステルを収率９２％で得た。ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（６．７３ｇ，４
４．６２ミリモル）を、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｒ）（−）キナ酸（３．６８ｇ，１７．８５ミリモル）
とトリエチルアミン（６．２ｍｌ，４４．６２ミリモ
ル）との４４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液に０
℃で、撹拌しながら加える。４時間後、この溶液を室温
まで暖め、撹拌をもう１４時間続けた。その溶液を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にしたこの有機相を
塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過、濃縮
した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、５−１０％のエチルアセテートのヘキサン混
合液溶で溶出することにより精製して、４．６ｇ（６０
％）の白色結晶（２）を得た。融点８２−８２．５℃
（ヘキサンから再結晶の結晶）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．５
３（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１１
（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２
（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．１８
（ｂｄ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８２
（ｄｄ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９
（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，
３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３
Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３７７（７０），２２７
（９１）．

【００２８】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−
１，４−ジヒドロキシ］−１−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサン（３）エステル（２）（３．２６ｇ，７．５ミリモル）のエー
テル（４５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（４５ｍｌ，４５ミリモル，１．０Ｍヘキサン溶液）
を−７８℃で加えた。２０分後この溶液を−２３℃まで
暖めて、２時間撹拌した。この溶液をエーテルで希釈し
た後、２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくりと加
えた。この溶液を室温まで暖めて、１５分撹拌した。エ
ーテル層を分離して、水層をエーテルで抽出した。一緒
にしたエーテル層を食塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ₄ 上
で乾燥し、濾過、濃縮した。この原料をさらにシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーを用いて、２５％エチ
ルアセテート／ヘキサンで溶出することにより精製した
結果、収率８３％で（３）（２．５２ｇ，６．２０ミリ
モル）を得た。融点はヘキサンからの再結晶で１０８−
１０９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．５
２（ｂｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４
０（ｄｄ，１Ｈ），（ｄｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１
Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３４９（８），３３１（１
３），２３９（１２），１９９（１００）．

【００２９】（ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−ジヒ
ドロキシ］−１−シクロヘキサノン（４）トリオール（３）（１．９１ｇ，４．７モル）のメタノ
ール（１２４ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム飽和水
（２８．５ｍｌ）を０℃で加えた。この溶液を１時間撹
拌した後、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にし
たエーテル分画を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾
燥し、濾過、濃縮した結果１．７２ｇ（４．５９ミリモ
ル）の（４）（９８％）を得た。さらに精製することは
必要ではなかった。融点はヘキサンからの再結晶で９８
−１００℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．２
８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．７７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，３．４Ｈｚ），２．５９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１０．７Ｈｚ），２．４
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ），２．２
５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３４
Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３１７（６２），２３１
（１６），１８５（７６），１４３（１００）．

【００３０】（ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−トリ
メチルシリロキシ］−１−シクロヘキサノン（５）ヒドロキシケトン（４）（１．５６ｇ，４．１６７ミリ
モル）の塩化メチレン（３８ｍｌ）溶液に、Ｎ−（トリ
メチルシリル）イミダゾール（２．５２ｍｌ，２６．６
７ミリモル）を加えた。この溶液を２０時間撹拌した。
水（１ｍｌ）を加え、この溶液を３０分撹拌した。食塩
水及び塩化メチレンを加えた。食塩水を塩化メチレンで
抽出した。一緒にした塩化メチレン分画を無水ＭｇＳＯ
₄ で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーを用いて、１０％エチルアセ
テートのヘキサン溶液で溶離した結果、９５％の回収率
で（５）（１．７６ｇ，３．９５ミリモル）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：４．２
５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４
（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，２Ｈ），２．３８
（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），０．９０
（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，
９Ｈ），０．０７（ｂｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４３１（５），３８９（１
００），２９９（４５），２５７（２８）．

【００３１】（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４
−ヒドロキシ］−シクロヘキシリデンカルボキシレート
（７）ジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
にｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の１．５Ｍヘキサン溶液をアルゴン下−７８℃で
撹拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で１５
分間暖め、−７８℃に冷却して、エチル（トリメチルシ
リル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１ミリモル）
を加えた。１５分後、保護されたケト化合物（５）
（０．６９３４ｇ，１．５５ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）を加えた。この溶液
を−７８℃で２時間撹拌した。水と追加のエーテルを加
えた。水をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル分画
を食塩水で抽出し無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥して、濾過、
蒸発処理した。残留物（保護されたエステル（６）をテ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（５ｍｌ）
と水（１ｍｌ）を加えた。この溶液を７２時間撹拌して
エーテルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウムを、二酸化
炭素の発生がそれ以上見られなくなるまでゆっくりと加
えた。エーテルを分離し、この重炭酸塩溶液をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル分画を食塩水で抽出
し、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過、濃縮した。この
生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製してエ
チルアセテート−ヘキサン混合物（１０％から２５％の
エチルアセテートのヘキサン溶液）で溶出して、８６％
の収率で（２段階）（７）（０．５４４ｇ，１．１３５
ミリモル）を得た。ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４２９（４），３９９
（６），３８７（１００），３４１（４６）．

【００３２】（ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４
−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ］−シクロヘキ
シリデンカルボキシレート（８）ヒドロキシエステル（７）（０．１６３ｇ，０．３７ミ
リモル）の塩化メチレン（１．６４ｍｌ）溶液に、１，
１−チオカルボニルジイミダゾール（０．１３１ｇ，
０．７３５ミリモル）を加えた。この溶液を６０時間撹
拌した。シリカゲルを加えて、この溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルのカラムにのせ、この粗生成物を２５
％エチルアセテートヘキサン溶液で溶出して、８７％の
回収率（０．１７８ｇ，０．３２ミリモル）で（８）を
得た。

【００３３】（ｇ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビ
ス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）］−シク
ロヘキシリデンカルボキシレート（９）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）とチオノイミダゾール（８）
（０．５９ｇ，１．０６ミリモル）の脱ガストルエン
（１０６ｍｌ）溶液に水素化トリブチル錫（０．７２ｍ
ｌ，２．６６ミリモル）を加えた。この溶液を撹拌しな
がら１００℃で２時間加熱し、濃縮した。この残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン続いて３％及び２５％のエチルアセテートのヘキ
サン溶液で溶出して、さらに精製した結果、０．３２２
ｇ（０．７５ミリモル）の（９）を回収率７１％で得
た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：５．７
０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８
（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．３
８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．
１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），
１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２
６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ），０８７（ｓ，９
Ｈ），０８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４１３（１４），３７１
（１００），２１３（２３）．

【００３４】（ｈ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリ
デン］エタノール（１０）２ｍｌの無水トルエンに、９６ｍｇのエステル（９）
（０．２２ミリモル）溶かした溶液を−７８℃でアルゴ
ン下０．６２ｍｌ（０．９２ミリモル）の１．５Ｍ水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液で処理し
た。この後、−７８℃で１時間撹拌を続けた。この反応
混合物を２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムを加えること
により冷却し、有機相を分離し、水相はエチルアセテー
トで抽出した。一緒にした有機相を水及び食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥して、濾過、蒸発処理し
た。残留物をヘキサン続いてヘキサン−エチルアセテー
ト（１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムを用い
て高速濾過することにより、５８ｍｇ（６８％）の白色
固体のアルコール（１０）を得た。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ：０．０６（ｂｒ
ｓ，１２Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｂ
ｒｄｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４
（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，
２Ｈ），５．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１
Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（８５），２１１
（８３），１７１（１００）．

【００３５】（ｉ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリ
デン］−１−クロロエタン（１１）２ｍｌの無水ジクロロメタンに５０ｍｇ（０．３７ミリ
モル）のＮ−クロロスクシンイミドを溶かした溶液を０
℃でアルゴン下、３０μｌ（０．４１ミリモル）の硫化
ジメチルで処理する。白色の沈殿物が形成された。この
混合物をさらに０℃で１５分撹拌した後、−２５℃まで
冷却して、５０ｍｇ（０．１３ミリモル）のアルコール
（１０）を０．５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かした
溶液で処理する。この混合物をアルゴン下、−２０℃で
３０分撹拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗って、無水Ｍｇ
ＳＯ₄ 上で乾燥して、濾過、蒸発した。残留物をシリカ
ゲルカラムを用いて酢酸エチルの５％ヘキサン溶液で溶
出する高速濾過による精製で、５２ｍｇ（クアント（ｑ
ｕａｎｔ））の塩化化合物（１１）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
６（ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．７３
（ｂｒ，ｄｄ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３
０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．８７，１０．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１
（ｂｒｔ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（９３），２１５
（５２），１８９（７９），１０５（１００）．

【００３６】（ｊ）（３Ｒ，５Ｒ）−［ビス（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］
エチル−ジフェニルフォスフィンオキサイド（１２）３０μｌの無水テトラハイドロフラン中の１０μｌ（６
０マイクロモル）のジフェニルホスフィンに４０μｌ
（６０マイクロモル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
１．５Ｍ溶液）を０℃でアルゴン下、撹拌しながら加え
る。このオレンジ色の溶液を０℃で２０ｍｇ（５０マイ
クロモル）の塩化アリル（１１）と２００μｌの無水テ
トラハイドロフランとで処理する。こうして得られた黄
色の溶液をさらに４０分間０℃で撹拌した後、水を加え
て急冷する。溶媒を減圧下で留発させ、残留物をクロロ
ホルムに溶かした。このクロロホルム層を５％過酸化水
素で２回シェイクする。このクロロホルム層を分離し
て、亜硫酸ナトリウム水、水及び食塩水で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過及び蒸発処理する。この残
留物を２０％の２−プロパノールヘキサン溶液に溶か
し、シリカセプパック（ＳｉｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）
に通した後、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ９．４
×２５ｃｍカラム，２０％２−プロパノールヘキサン溶
液）で精製した結果、５．５ｍｇ（２２％）のホスフィ
ンオキシド（１２）が得られた。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max ：２５８，２６５，２７２ｎ
ｍ．¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
１（ｍｓ，１２Ｈ），０．８５（ｍｓ，１８Ｈ），
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０
０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８
（ｑ，１Ｈ），７．４６（ｍ，Ａｒ−５Ｈ），７．７３
（ｍ，Ａｒ−５Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：５７０（Ｍ⁺ ，１），５１
３（１００），３８１（４６），３０６（２０），２０
２（５５），７５（２０）．

【００３７】実施例２（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ハ
イドロキシ−４−イミダゾオリルチオカルボニルオキシ
−シクロヘキサノンカルボキシレート（１３）１．３位が保護された、メチルキナ酸（２）（１．１
ｇ，２．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
に、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（０．７
ｇ，４．０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で７０
時間撹拌する。その溶液を濃縮して、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーによる精製でヘキサンエチルア
セテート混合物で溶離した物質が（１３）（１．２ｇ，
９０％）である。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
２（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９
（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｍ，２
Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．４３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），
４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．７１，９．０５Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．４９Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７
６Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．

【００３８】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）メチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１
−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート（１
４）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）と脱ガストルエン（１０６ｍｌ）
にとかした、チオノイミダゾール（１３）の溶液に、水
素化トリブチル錫（０．７２ｍｌ，２．６６ミリモル）
を加えた。この溶液を撹拌しながら１００℃で２時間加
熱した後、濃縮した。この残留物をさらにシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン、続いて
３％及び２５％のヘキサンに溶かしたエチルアセテート
で溶出して（１４）を得た（０．３２２ｇ，７１％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｍ，２
Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，１
Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），２．５１
（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），
４．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）．

【００３９】（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−ヒ
ドロキシ−１−ハイドロキシメチルシクロヘキサン（１
５）無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かした（１４）のエステ
ル（０．５６ｇ，１．３ミリモル）に水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（６ｍｌ，９ミリモル，１．５Ｍトルエ
ン溶液）を−７８℃で加える。２０分後、この溶液を０
℃まで暖めて１時間撹拌した。この溶液を撹拌した０℃
の２Ｎの酒石酸カリウムナトリウム溶液に加えて、ゆっ
くりと冷却した。エチルアセテートを加えて、有機層を
分離し、水相をエチルアセテートで抽出した。一緒にし
たこの有機相を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ₄ の上で乾
燥し、濾過、蒸発処理した。この原料をさらにシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーを用い、エチルアセテ
ートとヘキサンの混合物で精製し、ジオール（１５）を
得た（０．３ｇ，５９％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄｄ，１
Ｈ），１．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，３
Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１
Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２×１
Ｈ）．

【００４０】（ｄ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）］−１−シクロヘ
キサノン（１６）０℃のメタノール（１２４ｍｌ）に溶したジオール（１
５）（１．８ｇ，４．７ミリモル）に過ヨウ素酸ナトリ
ウムで飽和した水（２８．５ｍｌ）を加えた。この溶液
を１時間撹拌して、水の中に注ぎ、エーテルで抽出し
た。一緒にしたエーテル分画を食塩水で洗い、無水Ｍｇ
ＳＯ₄ の上で乾燥し、濾過、濃縮し（１６）（１．５
ｇ，９０％）が得られた。さらに精製することは必要な
かった。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，
９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ，２
Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），
４．３５（ｍ，２×１Ｈ）．

【００４１】（ｅ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリロキシ）−シクロ
ヘキシリデンカルボキシレート（９）ジイソプロピラミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミ
リモル）１．５Ｍのヘキサン溶液をアルゴン下、−７８
℃で撹拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で
１５分間暖めて、その後−７８℃に冷却し、エチル（ト
リメチルシリル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１
ミリモル）を加えた。１５分後に保護されたケト化合物
（１６）（０．５５ｇ，１．５５ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）溶液を加えた。
この溶液を２時間、−７８℃で撹拌した。水と追加のエ
ーテルを加えた。水はエーテルで抽出し、一緒にしたエ
ーテル分画を食塩水で抽出、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥、
濾過及び蒸発処理した。こうして得られた物質をカラム
クロマトグラフィーでさらに精製し、エチルアセテート
とヘキサンの混合物で溶出して（９）（０．５４４ｇ，
８６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．０
４（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８７
（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），
２．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１
Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，
１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，０６．１
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），５．７０
（ｓ，１Ｈ）．

【００４２】実施例３（ａ）３，５−ビス（ジ−ブチルジメチルシリオキシ）
−４−イミダゾリル−チオカルボニル−オキシ−１−シ
クロヘキサノン（１７）実施例２（ａ）で述べたのと類似の条件下で、ヒドロキ
シ−ケトン（４）を１，１−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させ、構造式（１７）で表わされる、チオカ
ルボニルイミダゾール誘導体を得た。（ｂ）３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−１−シクロヘキサノン（１６）実施例１（ｇ）で述べたのと類似の条件下で、実施例３
（ａ）で得られた化合物（１７）をアザイソブチロニト
リルのトルエン溶液存在下、水素化トリブチル錫で処理
し、シクロヘキサノン誘導体（１６）を得た。

【００４３】実施例４１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ₃
（１５）５．５ｍｇ（１０マイクロモル）のホスフィンオキシド
（１２）を２００μｌの無水テトラヒドロフランに溶か
し、０℃まで冷却し、７ｍｌ（１０マイクロモル）のｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５モル）をアルゴン
存在下で、撹拌しながら加えた。この混合物を−７８℃
に冷却し、２００μｌ＋１００μｌの無水テトラヒドロ
フランに溶かした５ｍｇ（１４マイクロモル）の保護さ
れたケトン（１３）を加えた。この混合物をアルゴン存
在下、−７８℃で１時間、そして０℃で１６時間撹拌し
た。２０％エチルアセテートのヘキサン溶液を加え、有
機相を飽和塩化アンモニウム溶液、１０％ＮａＨＣＯ₃
溶液、食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥、濾過し
蒸発処理した。残留物を１０％エチルアセテートのヘキ
サン溶液に溶かし、シリカセプパック（Ｓｉｌｉｃａ
ＳｅｐＰａｋ）を通し、１０％エチルアセテートのヘキ
サン溶液を入れたＨＰＬＣ（ゾルバックスシル（Ｚｏｒ
ｂａｘＳｉｌ）９．４×２５ｃｍカラム）で精製し、
５５０μｇの保護された１９−ノル−ビタミンＤ₃ （１
４）を得た。これを５００μｌの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液で処理した。この混合物をアルゴ
ン存在下、５０℃で５０分撹拌した後冷却し、エーテル
で抽出した。このエーテル相を１０％ＮａＨＣＯ₃ 水溶
液、食塩水で洗った後、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥、濾過
し蒸発処理した。この残留物をシリカセプパック（Ｓｉ
ｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）で濾過し、ＨＰＬＣ（ゾル
バックスシル（ＺｏｒｂａｘＳｉｌ）９．４×２５ｃ
ｍカラム，２０％２−プロパノールのヘキサン溶液）で
精製して、１００μｇの純粋な１α，２５−ジヒドロキ
シ−１９−ノル−ビタミンＤ₃ （１５）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ）δ：０．５
２（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ₃ ），０．９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２１−ＣＨ₃ ），１．２１（６Ｈ，
ｓ，２６＆２７−ＣＨ₃ ），４．０２（１Ｈ，ｍ，３α
−Ｈ），４．０６（１Ｈ，ｍ，１β−Ｈ），５．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，７−Ｈ），６．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６−Ｈ）．ＵＶ（ｉｎＥｔＯＨ）λ_max ：２４３，２５１．５，
２６１ｎｍ．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４０４（Ｍ⁺ ，１００），
３８６（４１），３７１（２０），２７５（５３），２
４５（５１），１８０（４３），１３５（７２），９５
（８２），５９（１８）．ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max ：２４３，２５１．５，２６１
（ε ３１，３００，３４，６００，２４，９００）．

【００４４】

【化３０】

【００４５】

【化３１】

【００４６】

【化３２】

【００４７】

【化３３】

【００４８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 317/18 7419−4ＨＣ０７Ｆ 7/08 Ａ 8018−4Ｈ 9/40 Ｂ 7106−4Ｈ 9/53 7106−4Ｈ (72)発明者ハインリツヒケー．シユノーズアメリカ合衆国 53705 ウイスコンシンマデイソンサミツトアベニユー 1806 (72)発明者カトウエル．ペールマンアメリカ合衆国 53711 ウイスコンシンマデイソンチツペワコート１ (72)発明者ロルフイー．スウエンソンアメリカ合衆国 60044 イリノイレイクブラフアパートメント 211 ノースワウケガンロード 29573

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Ｙは、−
ＰＯＰｈ₂ ，ＰＯ（Ｏアルキル）₂ ，−ＳＯ₂Ａｒ又は
−Ｓｉ（アルキル）₃ よりなる群から選択される基であ
る］で表わされる化合物を式【化２】［式中、Ｒは式【化３】で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ化合物を製造する
のに必要ないかなる側鎖でもよく、Ｘ¹ ，Ｘ² 及びＲは
上記で定義されたとおり］で表わされるケトンと反応さ
せ、次いでヒドロキシ保護基を除去することより成る１
９−ノル−ビタミンＤ化合物の製造方法。
【請求項２】ホスフィンオキシド【化４】［式中Ｘ¹ 及びＸ² は、同一であってもよいし又は異っ
ていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わす］を式【化５】［式中Ｒは、式【化６】で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ化合物を製造する
のに必要な、いかなる側鎖でもよく、Ｘ¹ ，Ｘ² 及びＲ
は上記で定義したとおり］で表わされるケトンと反応さ
せ、次いで、ヒドロキシ保護基を除去することより成る
１９−ノル−ビタミンＤ化合物の製造方法。
【請求項３】ヒドロキシ保護基が、ヒドロキシル基を
保護された１９−ノル−ビタミンＤ化合物より、加水分
解または水素化物還元をすることにより除去される請求
項１又は２の方法。
【請求項４】側鎖Ｒが式【化７】［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ は独立に水素、ヒドロキシ
基、保護されたヒドロキシ基又はアルキル基を表わし、
２２位と２３位の炭素間の結合は、単結合、二重結合ま
たは三重結合でもよい。］で表わされ、Ｑが【化８】［式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、独立して、水素、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基及びフルオロ基より選ばれるか又は、Ｒ⁶
及びＲ⁷ は、ともにオキソ基又はアルキリデン基を表わ
し、ｎ及びｍは独立して、０，１，２，３，４又は５の
値をとる整数］で表わされ、Ｒ⁴ 及びＲ⁵は独立して重
水素化アルキル基、フルオロアルキル基及び、Ｑ−Ｈ基
を表わすか又は、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はともに、少なくともｎ
又はｍの１つが１又はそれ以上で、側鎖の２０位、２２
位又は２３位における炭素が、Ｏ，Ｓ又はＮ原子により
置換されている請求項１又は２の方法。
【請求項５】製造される化合物が、１９−ノル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ である請求項１又
は２の方法。
【請求項６】製造される化合物が、１９−ノル−１α
−ヒドロキシビタミンＤ₃ である請求項１又は２の方
法。
【請求項７】下記構造で表わされる化合物。【化９】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基を表わし、
Ｘ⁴ は水素、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
を表わす］
【請求項８】下記の構造で表わされる化合物。【化１０】［式中Ｘ¹ 及びＸ² は、同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基を表わしＸ
⁴ は、水素、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
で、Ａは−ＣＯＯアルキル及び−ＣＨ₂ ＯＨよりなる群
から選択され、Ｂはヒドロキシ基を表わし、かつ、Ａ及
びＢは共にオキソ基を表わす］
【請求項９】下記の構造で表わされる化合物。【化１１】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、同一であってもよいし又は異
なっていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基を表わ
し、Ｙ¹ は、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、
Ｏ−トシル基、Ｏ−メシル基、ホウ素、塩素又はヨウ素
を表わす］
【請求項１０】下記の構造で表わされる化合物。【化１２】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基を表わし、
Ｙは−ＰＯＰｈ₂ 又は−ＰＯ（Ｏアルキル）₂又は−Ｓ
Ｏ₂ Ａｒ又は−Ｓｉ（アルキル）₃ である］
【請求項１１】Ｙが−ＰＯＰｈ₂ である請求項１０の
化合物。
【請求項１２】式【化１３】［式中、Ａが−ＣＯＯアルキルで、Ｂがヒドロキシ基又
はＡ及びＢがともにオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯアルキル
基を表わし下記式の【化１４】４−ヒドロキシ基の除去よりなる。［式中、Ｘ³ は−Ｃ
（Ｓ）−ＯＡｒ、−Ｃ（Ｓ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｓ）
−イミダゾリル、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−アルキル又は−Ｃ
（Ｓ）−Ｓ−Ａｒ］の化合物を水素ラジカル源及びラジ
カル開始剤の存在下、製造する方法。
【請求項１３】式【化１５】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、同一であってもよく又は異な
っていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基］で表され
る化合物を製造するに当り、式【化１６】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、それぞれヒドロキシ保護基］
で表わされるキナ酸の４−ヒドロキシ基を除去し、この
結果得られた脱ヒドロキシ化された化合物を式【化１７】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は上記で定義されたとおり］で表
わされるケトンに変換し、このケトンを縮合して下記の
式【化１８】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、上記で定義されたとおり］で
表わされるエステルを得、このエステルを還元して、下
記の式【化１９】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、上記で定義されたとおり］で
表わされるアルコールを得、このアルコールを上述のホ
スフィンオキシドに変換する方法。
【請求項１４】上述のアルコールを塩素化して、塩化
アリルを製造し、その後、その塩素化物をリン化物に転
換して、このリン化物を酸化して、ホスフィンオキシド
にする段階よりなる請求項１３のアルコールをホスフィ
ンオキシドに変換する方法。
【請求項１５】上述のアルコールをトシル化して、ア
リルトシレートを製造し、その後、そのトシル化物をリ
ン化物に変え、そうして得られたホスフィンをホスフィ
ンオキシドに酸化する段階よりなる請求項１３のアルコ
ールをホスフィンオキシドに変換する方法。
【請求項１６】式Ｘ【化２０】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一であってもよく又は異なっ
ていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基で、Ｙは−Ｐ
ＯＰｈ₂ ，−Ｓｉ（アルキル）₃ ，−ＰＯ（Ｏアルキ
ル）₂ または−ＳＯ₂ Ａｒ］で表わされる化合物を製造
するに当り、【化２１】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、それぞれヒドロキシ保護基を
表わす］で表わされるキナ酸の４−位のヒドロキシル基
を除去しその結果得られた脱ヒドロキシル化された化合
物を、【化２２】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、上記で定義されたとおり］で
表わされるケトンに変換しそのケトンを縮合して式【化２３】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、上記で定義されたとおり］で
表わされるエステルを得そのエステルを式【化２４】［式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、上記で定義されたとおり］で
表わされるアルコールに還元し、このアルコールを、上
記の式Ｘの化合物に変換することより成る化合物Ｘの製
造方法。