JP2648845B2

JP2648845B2 - １９−ノル−ビタミンｄ化合物の製造方法及びそれに用いる中間体

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Publication number: JP2648845B2
Application number: JP4162101A
Authority: JP
Inventors: エフ．デルーカヘクター; ケー．シユノーズハインリツヒ; エル．ペールマンカトウ; イー．スウエンソンロルフ
Original assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Current assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Priority date: 1991-05-28
Filing date: 1992-05-28
Publication date: 1997-09-03
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: JP2926008B2; EP0516410A3; JPH05221960A; EP0516410A2; DE69226402T2; AU1712092A; CA2191993A1; KR0160936B1; KR0160937B1; US5486636A; JPH11240891A; JP2002201197A; AU650751B2; CA2069374A1; JP3320025B2; ATE168996T1; JP3494637B2; AU659774B2; US5563286A; JPH09118641A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１９−ノル−ビタミンＤ
化合物の製造方法及びそれに用いる中間体に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ホルモ
ン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は、動物内
のカルシウムホメオスタシス（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉ
ｓ）の調節剤として高い効果をもつものであることが知
られており、最近では、細胞分化におけるその活性が、
確認されている。［Ｖ．Ｏｓｔｒｅｍ，Ｙ．Ｔａｎａｋ
ａ，Ｊ．Ｐｒａｈｌ，Ｈ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａ及びＮ．Ｉ
ｋｅｋａｗａの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，（１９８７），８４，２６１０］多く
の構造類似体が合成され、これらのうちのいくつかは、
細胞分化とカルシウム調節において興味ある活性の違い
（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を示すことが認められてい
る。この活性の違いは、幾つかの癌や骨粗鬆症の治療に
有用であり得る［Ｈ．Ｓａｉ，Ｓ．Ｔａｋａｔｓｕｔ
ｏ，Ｎ．Ｉｋｅｋａｗａ，Ｉ．Ｔａｎａｋａ及びＨ．
Ｆ．ＤｅＬｕｃａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，（１９８６），３４，４５０８］。近年、新規な
１９−ノル−ビタミンＤ化合物と呼ばれるビタミンＤ類
似体が発見され、その特徴は、下記の一般的構造

【０００３】

【化１２】

【０００４】に示されるように、ビタミンＤ系に特有の
Ａ−外サイクリックメチレン環基（炭素１９）が、２個
の水素原子に置換されることにある。上記構造のＲ基
は、あらゆる天然ビタミンＤ化合物または、その合成類
似体に表われるように、ステロイド側鎖を示す。１９−
ノル−ビタミンＤ化合物の具体的な例は、後述のスキー
ムＩＶ中構造（２０）に示されている。そのような、１
９−ノル−類似体［例えば、化合物（２０）］の生物学
的試験により、極めて低いカルシウム流動化活性（ｍｏ
ｂｉｌｉｚｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ）を伴って、悪性
細胞の分化を誘導することによって高い効果を特徴とす
る活性の特徴が明らかにされた。したがってかかる化合
物は、悪性腫瘍の治療のための、治療薬としての用途が
期待される。

【０００５】１９−ノル−ビタミンＤ化合物の合成方法
は、ＰｅｒｌｍａｎらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ１３，１８２３（１９９０）で報告さ
れた。しかし、この方法は現存するビタミンＤ化合物中
のＣ−１９−メチレン基の除去を必要とし、１９−ノル
−類似体のさらに規模の大きい合成には、あまり適して
いない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、（１）式

【０００７】

【化１３】［式中、Ｘ ^１及びＸ ^２はそれぞれヒドロキシ保護基を表
わし、Ｘ ^３は水素又はヒドロキシ基を表わす］で表わさ
れるエステルを、式

【０００８】

【化１４】［式中、Ｘ ^１、Ｘ ^２及びＸ ^３は上記で定義されたとお
り］で表わされるケトンに、エステル還元とジオール開
裂によって変換し、前記ケトンを塩基の存在下で縮合
し、但し、前記ケトン中のＸ ^３がヒドロキシ官能基であ
る場合、そのヒドロキシ官能基は該塩基で促進される縮
合反応の前にヒドロキシ保護基で最初に保護され、式

【０００９】

【化１５】［式中、Ｘ ^１、Ｘ ^２及びＸ ^３は上記で定義されたとお
り］で表わされるエステルを得、前記エステルを還元し
て、但し、前記エステル中のＸ ^３がヒドロキシ官能基又
は保護されたヒドロキシ官能基であれば、その官能基は
前記還元反応の前に水素ラジカル源及びラジカル開始剤
での反応により除去され、式

【００１０】

【化１６】［式中、Ｘ ^１及びＸ ^２は上記で定義されたとおり］で表
わされる対応するアルコールを得、前記アルコールを、
式

【００１１】

【化１７】［式中、Ｙ ^１はハロゲン又はＯ−スルホニル基を表わ
し、Ｘ ^１及びＸ ^２は同一であってもよいし又は異なって
いてもよく、ヒドロキシ保護基を表わす］で表わされる
誘導体に変換し、前記誘導体を、金属ジフェニルホスフ
ィドでの前記誘導体の処理及びそれに続く過酸化物酸化
により、式

【００１２】

【化１８】［式中、Ｘ ^１及びＸ ^２は上記で定義されたとおり］で表
わされるホスフィンオキシドに変換し、前記ホスフィン
オキシドを式

【００１３】

【化１９】［式中、Ｒは式

【００１４】

【化２０】で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ化合物を製造する
のに必要ないかなる側鎖でもよく、Ｘ ^１、Ｘ ^２及びＲは
上記で定義されたとおり］で表わされるケトンと反応さ
せ、次いでヒドロキシ保護基を除去する各工程を含んで
なる１９−ノル−ビタミンＤ化合物の製造方法、（２）ヒドロキシ保護基が、ヒドロキシル基を保護され
た１９−ノル−ビタミンＤ化合物より、加水分解または
水素化物還元をすることにより除去される（１）項の方
法、（３）側鎖Ｒが式

【００１５】

【化２１】［式中、Ｒ ^１，Ｒ ^２，Ｒ ^３は独立に水素、ヒドロキシ
基、保護されたヒドロキシ基又はアルキル基を表わし、
２２位と２３位の炭素間の結合は、単結合、二重結合ま
たは三重結合でもよい。］で表わされ、Ｑが

【００１６】

【化２２】［式中、Ｒ ^６及びＲ ^７は、独立して、水素、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基及びフルオロ基から選ばれるか又は、Ｒ ^６
及びＲ ^７は、一緒にオキソ基又はアルキリデン基を表わ
し、ｎ及びｍは独立して、０，１，２，３，４又は５の
値をとる整数である］で表わされ、Ｒ ^４及びＲ ^５は独立
して重水素化アルキル基、フルオロアルキル基及び、Ｑ
−Ｈ基を表わすか又は、Ｒ ^４及びＲ ^５は一緒に、Ｑ基を
表わし（但し、ｎ又はｍの少なくとも１つが１以上であ
る）、側鎖の２０位、２２位又は２３位のいずれかの位
置における炭素が、Ｏ、Ｓ又はＮ原子により置換されて
いる（１）項の方法、（４）製造される化合物が、１９
−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ _３である
（１）項の方法、（５）製造される化合物が、１９−ノル−１α−ヒドロ
キシビタミンＤ _３である（１）項の方法、（６）下記の構造で表わされる化合物

【００１７】

【化２３】［式中、Ｘ ^１及びＸ ^２は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基を表わし、
Ｙは−ＰＯＰｈ _２又は−ＰＯ（Ｏアルキル） _２又は−Ｓ
Ｏ _２Ａｒ又は−Ｓｉ（アルキル） _３である］、及び（７）Ｙが−ＰＯＰｈ _２である（６）項の化合物を提供
するものである。本発明は、１９−ノル−ビタミンＤ化
合物の新規な合成方法及びそれに用いる中間体を開示し
ている。この新しい方法の特徴的要素は下記の構造Ｉに
よって表わされるＡ環単位と下記の構造ＩＩのウインダ
ウス−グルンドマン（Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａ
ｎｎ）型の２環式ケトンとの縮合により、構造ＩＩＩの
所望する１９−ノル−ビタミンＤ化合物を得ることにあ
る。

【００１８】

【化２４】

【００１９】したがって、上記に示されたプロセスが、
その集中的な方法としての新規な合成コンセプトの新規
な適用を示しており、それは、ビタミンＤ化合物の合成
に、効果的に適用されている。［例えば、Ｌｙｔｈｇｏ
ｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ
ｓ．Ｉ５９０（１９７８）；２３８６（１９７６）；
Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４
９（１９８３）；Ｈ．Ｔ．Ｔｏｈ及びＷ．Ｈ．Ｏｋａｍ
ｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９
８３）；Ｅ．Ｇ．Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄ
ｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１
９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１
９８６）］

【００２０】本発明の他の重要な点は、一般構造ＩのＡ
環単位の（−）キナ酸からの調製である。上記の構造Ｉ
において、Ｘ^１及びＸ^２は、同一であってもよいし又は
異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Ｙ
は、強塩基で処理した時、隣接した炭素中心の水素を十
分に酸性化して、反応性カルボアニオンを作る群を表わ
す。そのようなＹ群の例は、−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ_２，−Ｐ
（Ｏ）（Ｏアルキル）_２，−ＳＯ_２Ａｒ、又は−Ｓｉ
（アルキル）_３である。上記のＩ型の化合物は新規であ
る。それらの合成、及びそれらの合成に用いられる他の
新規な中間体は以下に開示される。

【００２１】上記の構造ＩＩの２環式ケトン又は、構造
ＩＩＩの１９−ノル−ビタミンＤ化合物において、置換
基Ｒは、いかなる所望する基を表わしてもよく、鋭敏で
あるかまたは、縮合反応を妨げるＲのいかなる機能も当
業者に周知のように、適切に保護されなければいけない
ことはいうまでもない。さらに詳しくは、Ｒは例えば、
水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、重水素化ア
ルキル基、フルオロアルキル基、または式

【００２２】

【化２５】の側鎖で、式中Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は独立して水素、ヒド
ロキシ基、保護されたヒドロキシ基、またはアルキル基
を表わし、２２位と２３位の炭素間の結合は、単結合、
二重結合又は三重結合でもよく、Ｑは式

【００２３】

【化２６】

【００２４】で表わされる基で、式中、Ｒ^６とＲ^７は独
立して、水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒ
ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及び、フルオロ基
より選ばれるか又は、Ｒ^６及びＲ^７は一緒に、オキソ基
又はアルキリデン基を表わし、ｎ及びｍは独立して、
０，１，２，３，４、又は５の値をとる整数で、式中Ｒ
^４及びＲ^５は、独立して重水素化アルキル基、フルオロ
アルキル基及びＱ−Ｈ基を表わすか又はＲ^４及びＲ^５は
一緒に、ｎまたはｍの少くとも１つが１またはそれ以上
という条件で、Ｑ基を表わし、かつ側鎖にある２０，２
２又は２３位のどの炭素も、Ｏ，Ｓ、又はＮ原子により
置換されてもよい。

【００２５】発明の開示及び特許請求の範囲で用いられ
ている“ヒドロキシ保護基”とは、続いて起こる反応
中、ヒドロキシ官能基の保護に通常用いられるいかなる
基も意味し、それらには、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
及び類似のアルキルラジカル又はアリールシリルラジカ
ルのようなアシル又は、アルキルシリル基又は、メトキ
シメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチ
ル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニ
ル基のようなアルコキシアルキル基が含まれる。“保護
されたヒドロキシ基”とは、上記のヒドロキシ保護基の
１種によって誘導されたヒドロキシ官能基である。“ア
ルキル基”はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等のよ
うな、炭素数１から１０のすべての異性体を含む直鎖ま
たは分岐鎖の炭化水素基を表わし、また、“ヒドロキシ
アルキル基”“フルオロアルキル基”及び“重水素化ア
ルキル基”とは、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基、
フルオロ基または重水素基でそれぞれ置換されたアルキ
ル基を表わす。“アシル基”は、炭素数が１から６のす
べての異性体を含む、アルカノイル基、又はベンゾイル
基のようなアロイル基、又はハロ−、ニトロ−又はアル
キル−置換されたベンゾイル基、又はメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニ
ル基等のようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−型のアルコキシカ
ルボニル基である。“アリール基”とはフェニル基、又
はアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換のフェニル基を
表わす。“アルコキシ基”とは、アルキル−Ｏ−基であ
る。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側鎖を特
徴とする一般構造ＩＩのケトンは新規な化合物である。

【００２６】種々の側鎖基Ｒを持つ構造ＩＩのケトン
は、例えば、Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．５１，３０９８（１９５１）；Ｂａｇｇｉｏｌ
ｉｎｉら、米国特許４，８０４，５０２；Ｓａｒｄｉｎ
ａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８
６）；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，８３４（１９７８）；
Ｔｏｈ及びＯｋａｍｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４
８，１４１４（１９８３）；Ｍａｓｃｏｖｅｎａｓら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６９（１９８６）
に書かれているように、既知の方法で、合成することが
できる。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側鎖
を特徴とする一般構造ＩＩのケトンは、新規な化合物で
ある。構造の環Ａシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）の合成の
ために（−）キナ酸を出発原料とすることを基礎とし
て、新規な合成経路が開発された。商業的に入手でき、
立体化学上正確に所望する部位にヒドロキシ基を持つこ
の物質は、ビタミンＤ化学において有用なシントンであ
る［Ｄｅｓｍａｅｌｅ及びＴａｎｉｅｒ，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２６，４９４１（１９８
５）］。一般的な形での全体の経路は、下記の反応スキ
ームにより、要約される。

【００２７】

【化２７】

【００２８】このスキームに示されたように、キナ酸か
ら、所望のＡ環単位Ｉへの変換は、２つの主要な合成変
換、すなわち、キナ酸の炭素４にある中心ヒドロキシ基
の除去及び炭素１にあるカルボキシ及びヒドロキシ置換
基が所望のＹ−機能を持った不飽和の炭素２つよりなる
側鎖により置き変れることよりなる。この全体の経過
は、重要な合成操作が達成される順序が主に異なってい
る数種の概念的に関連したバリエーションを持って達成
しうることが明らかとなった。

【００２９】上記構造（ＩＶ，Ｖ，ＶＩ）において、Ｘ
^１及びＸ^２は同一であってもよいし又は異なっていても
よくヒドロキシ保護基を表わし、Ａは−ＣＯＯアルキル
基または−ＣＨ_２ＯＨ基を表わし、Ｂはヒドロキシ基で
あり、Ａ及びＢは一緒にオキソ基（＝Ｏ）または＝ＣＨ
ＣＯＯアルキルを表わしてもよい。

【００３０】全体の合成過程の最初の段階は、酸触媒下
における、適切なアルキルアルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはより高級アルコー
ル）処理によるキナ酸のエステル化に続いて、当業者に
既知の条件下でのヒドロキシ保護により化合物ＩＶを得
ることよりなり、ここでＡは−ＣＯＯアルキル基、Ｂは
ヒドロキシ基、Ｘ^１及びＸ^２はヒドロキシ−保護基であ
る。Ｘ^１及びＸ^２の特異的な性質は決定的ではないが、
むろん、選択された保護基は、続いて起こる化学変換と
両立できかつ、所望する時に、除去可能であることはい
うまでもない。例えば、適切なものとしては、アルキル
シリル−又はアルキルアリールシリル基又はアルコキシ
アルキル基である。上記の保護されたヒドロキシアルキ
ルエステルの適切なさらなる変換例えば、エステルの水
素化物還元（それにより、Ａが−ＣＨ_２ＯＨで、Ｂが−
ＯＨである化合物ＩＶが作られる）に続き、過ヨウ素酸
塩またはテトラアセテート鉛のような既知のビシナルの
ジオール開裂試薬（ｖｉｃｉｎａｌｄｉｏｌｃｌｅ
ａｖａｇｅｒｅａｇｅｎｔｓ）を用いて得られたビシ
ナルのジオールの開裂によって、対応のシクロヘキサノ
ン誘導体、すなわち、Ａ及びＢが一緒にオキソ官能基を
表わし、Ｘ^１及びＸ^２が、ヒドロキシ保護基である化合
物ＩＶ、を得る。このケトンは残留する炭素４における
中心ヒドロキシ基の一時的な保護の後（例えば、アシ
ル、アルキルシリルまたはアルコキシアルキル保護）次
々にアルキル化され、例えば、ＮａＨ、ジイソプロピル
アミドリチウムのような強塩基、又はアルキル又はアリ
ールリチウム塩基の存在下にアルキル（トリメチルシリ
ル）アセテートによる処理を行い、一時的な炭素４に結
合した−ＯＨ基の保護基の除去後、一般構造ＩＶで表わ
されるアルキルシクロヘキシリデンエステルを得る。こ
こで、Ａ及びＢは、一緒に＝ＣＨＣＯＯアルキル基を表
わし、Ｘ^１及びＸ^２は、ヒドロキシ保護基を表わす。

【００３１】上述のすべての構造の修飾変更において、
中間体ＩＶは、フリーラジカル脱酸素操作［Ｂａｒｔｏ
ｎａｎｄＭｃＣａｍｂｉｅＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１５７４（１９７
５）；Ｒｏｂｉｎｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
１０３，９３３（１９８１）；１０５，４０５９（１９
８３）；Ｂａｒｔｏｎ及びＭｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，
Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，１５（１
９８１）］によって炭素４−ヒドロキシ基の還元的除去
に用いることができる。この合成過程は、化合物ＩＶの
フリーの炭素４−ヒドロキシ基の適切な誘導体、例えば
上記の反応スキーム中の一般構造Ｖで表わされるよう
な、チオノ−エステル又はキサントゲン酸塩誘導体への
変換を伴う。ここでＸ^３は−Ｃ（Ｓ）−イミダゾリル又
は−Ｃ（Ｓ）−Ｏアルキル又は−Ｃ（Ｓ）−Ｏアリール
又は−Ｃ（Ｓ）−Ｓアルキルのような基を表わし、Ａ，
Ｂ，Ｘ^１及びＸ^２は前記で定義した通りである。Ｖ型の
中間体は、ラジカル開始剤の存在下で、水素ラジカル源
で処理されると、その後、還元的脱酸素を通して、一般
構造ＶＩの化合物が供給される。ここで、Ａ，Ｂ，Ｘ^１
及びＸ^２は、前述で定義した置換基を表わす。このよう
な脱酸素反応に対して、水素ラジカル源の適切なもの
は、水素化トリアルキル錫（例えば水素化トリブチル
錫）又は、トリス（トリアルキルシリル）シラン（例え
ば、（Ｍｅ_３Ｓｉ）_３ＳｉＨ）［Ｓｃｈｕｍｍｅｒ及び
Ｈｏｆｌｅ，Ｓｙｎ，Ｌｅｔｔ．１０６（１９９０）；
Ｂａｌｌｅｓｔｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，
６７８（１９９１）］、また、適切なラジカル開始剤
は、アザイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）によってか又
は、照射によって、供給される。置換基Ａ，Ｂ，Ｘ^１及
びＸ^２は、上述の２段階脱酸素過程において、不変のま
まである。したがって、Ａが−ＣＯＯアルキルでＢが−
ＯＨの化合物ＩＶから、Ａが−ＣＯＯアルキルで、Ｂが
−ＯＨの化合物ＶＩが得られ、同様にして、Ａ及びＢが
一緒に＝Ｏまたは＝ＣＨＣＯＯアルキルである化合物Ｉ
Ｖから、Ａ及びＢが一緒に＝Ｏまたは＝ＣＨＣＯＯアル
キルである化合物ＶＩがそれぞれ得られる。

【００３２】構造ＩＶの化合物の場合、構造ＩＶの化合
物のＡ及びＢ置換基の変換を、構造式ＩＶの化合物に関
連して説明されたプロセスと全く類似のプロセスによっ
て実現させることは、可能である。すなわち、ＡがＣＯ
Ｏアルキル基でＢがヒドロキシ基である化合物ＶＩか
ら、化合物ＩＶの場合で上述のように、エステル還元及
びビシナルディオール開裂によってＡ及びＢが一緒にオ
キソ基を表わす、シクロヘキサノン類似体のような化合
物ＶＩが得られ、後者から、上述のようにアルキル化に
よって、シクロヘキシリデン変態、すなわち、Ａ及びＢ
が一緒に＝ＣＨＣＯＯアルキルであるＶＩが得られる。

【００３３】一般構造Ｉで表わされる環Ａシントンの合
成に向けて、ひき続いて起こる反応段階のためには、Ａ
及びＢが一緒に＝ＣＨＣＯＯアルキルで、Ｘ^１及びＸ^２
が、ヒドロキシ保護基を表わすシクロヘキシリデンエス
テルＶＩが、所望の中間体である。これらのひき続いて
起こる段階には、第１に、（例えば、ＬｉＡｌＨ_４また
は、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ
を用いて）エステルを下記に示された構造ＶＩＩで表わ
される対応する１級アルコールに還元することよりな
る。ここで、Ｘ^１及びＸ^２は、ヒドロキシ保護基であ
り、Ｙ^１はヒドロキシ基である。このアルコールは、通
常のトシル化又はメシル化条件下で構造ＶＩＩの対応す
るトシル塩又はメシル塩に変換されるだろう。ここで、
Ｙ^１は−Ｏ−ＳＯ_２ＰｈＭｅ、又は−ＯＳＯ_２Ｍｅを表
わす。その代わりとして、このアルコールは、ハロゲン
により置換され、構造ＶＩＩで表わされる対応するハロ
ゲン化物にすることもできる。ここで、Ｙ^１は、ハロゲ
ン原子、すなわち、Ｉ，Ｂｒ、又はＣｌである。構造Ｖ
ＩＩのメシル塩、トシル塩またはハロゲン化物から、構
造Ｉで表わされる所望のシントンが、種々の一般に知ら
れた変換反応によって得られる。したがってハロゲン化
物、トシル塩、又はメシル塩は、金属のジフェニルリン
化物による処理及び、それに続く、過酸化物酸化によ
り、所望の構造Ｉで表わされるホスフィンオキシド誘導
体を得る。ここで、Ｙ＝−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ_２である。同様
にして、ハロゲン化物は、アルブゾフ（Ａｒｂｕｚｏ
ｖ）反応条件下で、トリエチルホスファイトによる処理
で、対応のホスホン酸塩誘導体Ｉが得られる。ここで、
Ｙ＝−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２である。トシル塩またはメ
シル塩からは、アリールスルフィン酸のナトリウム塩に
よる置換により、化合物Ｉのアリールスルフォン誘導体
が得られる。ここでＹ＝−ＳＯ_２Ａｒである。同様にし
て、ハロゲン化物ＶＩＩトリクロロシランと反応させ、
その後アルキルハロゲン化物でアルキル化することによ
り化合物Ｉのアルキルシラン誘導体が得られる。ここで
Ｙ＝−Ｓｉ（アルキル）_３である。

【００３４】この縮合反応は、有機溶媒に溶解された、
一般構造ＩのＡ環単位をＩのアニオンを発生させるため
に、強塩基（例えば、アルカリ金属水素化物、アルキル
又はアリールリチウム、又はアルキルアミドリチウム試
薬）で処理し、そして、このアニオンを１９−ノル−ビ
タミン類似体ＩＩＩとの縮合を完了するために、ケトン
ＩＩと直接または既知の手順によって、ＩＩＩに変換可
能な中間体（例えば、縮合の場合は、Ｙ＝ＳＯ_２Ａｒで
ある化合物Ｉ）を介して、反応させることにより、有利
に行なわれる。いかなるヒドロキシ保護基も、（すなわ
ち、保護基Ｘ^１及びＸ^２かつ／または側鎖に存在するで
あろうヒドロキシ保護基）当業者により既知の適切な加
水分解または還元操作により、除去することができ、Ｘ
^１及びＸ^２が水素である構造ＩＩＩで表わされるフリー
のヒドロキシ−ビタミン類似体が得られる。

【００３５】（発明の典型的な実施態様）上述のＡ環単位の調製のより具体的実施態様は、スキー
ムＩ，ＩＩ及びＩＩＩで概説されており、一方、スキー
ムＩＶにより、目的の１９−ノル−ビタミンＤ化合物が
得られる縮合反応の具体的実施態様が示されている。以
下の記述と、それに続く実施例において、アラビア数字
（例えば（１），（２），（３）等）は、具体的な合成
産物を指し、スキームの中で、そのように番号を付され
た構造を表している。スキームＩに示されたように、Ａ
環単位の合成用出発物質はこのスキームＩにおいて、化
合物（１）と示された商業的に入手可能な（１Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）（−）キナ酸で、所望の１９−ノル−
ビタミンＤ化合物において、立体化学上正確な１位及び
３位のヒドロキシ基をすでに含んでいる。触媒量の酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）存在下で、メタノ
ールによるエステル化を行い、次に、ｔｅｒｔ−塩化ブ
チルジメチルシリル及びトリエチルアミンにより、ジメ
チルホルムアミド中で処理することにより、保護された
メチルエステル（２）が得られる。高級アルカノール
（例えばエタノール、プロパノール等）による類似条件
下でのエステル化により、対応する高級エステルが得ら
れ、同様に、他のヒドロキシ−保護基（例えば、他のア
ルキル又はアリールシリル基、又はアルコキシアルキル
基）が、既知の方法によりこの段階で、導き出されるこ
とは、注意すべきことである。このような（２）で示さ
れる代替エステル又はヒドロキシ基が保護された誘導体
も同様にスキームＩ，ＩＩ又はＩＩＩにのっとった後続
の変換において用いることができる。水素化ジイソブチ
ルアルミニウムによるエステルの還元によりトリオール
（３）が得られ、続いて起こる過ヨウ素酸ナトリウムに
よる酸化で、シクロヘキサノン誘導体（４）が得られ
た。４位のヒドロキシ基は、アルキルシリル基によって
保護され、（５）を得た。これらケトン中間体（化合物
（４）及び（５））の対称性により、炭素４にある酸素
置換基は、α−又はβ−のどちらかの立体化学的配向性
を持っていると言える。したがって、常法に従い、化合
物（４）及び（５）の炭素４にある酸素置換基との結合
は波線（〜〜）で示されている。従って後続の中間体
（化合物（６），（７）及び（８））の３つは、一対の
合成物として得られ、炭素４にある酸素置換基を１つは
α−配向に、他の１つは、β−配向に持っている。この
事実もまた、スキームＩの構造式（６），（７）及び
（８）において、４位の酸素置換への波線結合により示
されている。無水テトラヒドロフラン中、塩基存在下で
のエチル（トリメチルシリル）アセテートとのペターソ
ン反応（Ｐｅｔｅｒｓｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ）によ
り、不飽和エステル（６）が得られる。他のアルキル
（トリメチルシリル）アセテートエステル（例えば、ア
ルキル＝メチル、プロピル、ブチルなど）は、アルキル
エステル類似体を（６）（例えば、対応するメチル、プ
ロピル、ブチルエステルなど）にするこの反応で用いる
ことができる。４−トリメチルシリルオキシ基を希釈酢
酸のテトラヒドロフラン溶液で部分的に脱保護すること
により（７）が得られる。この４−ヒドロキシ基の脱酸
素化は、フリーラジカル分裂操作（ｆｒｅｅｒａｄｉｃ
ａｌｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅ）により、達成することができる。［Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂ
ａｒｔｏｎ及びＳ．Ｗ．ＭｃＣｏｍｂｉｅ，Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ，１，１５７４
（１９７５）；Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎａｎｄ
Ｗ．Ｂ．Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，１５（１９８１）］。したがっ
て、エステル（７）を対応するチオイミダゾライド
（８）に変換することは、有機溶媒に溶かした１，１−
チオカルボニル−ジイミダゾールで処理することで得ら
れ、次いで、水素化トリブチル錫で、ラジカル開始剤の
存在下で、ラジカル脱酸素化することにより保護された
シクロヘキシリデンエステル（９）が得られる。後者
は、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、アリ
ルアルコール（１０）が得られ、これは、次にＮ−クロ
ロスクシンイミドと硫化ジメチルとの錯体と反応するこ
とにより塩化アリル（１１）に変換することができる。
［Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ｔａｋｅ
ｄａ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒａｎＬｅｔｔｅｒｓ，４３
３９（１９７２）］。そして、最後にリチウムジフェニ
ルフォスファイドによる処理と続いて、過酸化水素によ
る酸化により、所望のホスフィンオキシド（１２）に変
換される。

【００３６】スキームＩＩは、Ａ環単位を合成する代替
の方法を説明している。この方法では、スキームＩのよ
うにして得られたエステル（２）をチオイミダゾライド
（１３）への変換とそれに続く水素化トリブチル錫によ
る処理でエステル（１４）を得ることを含むフリーラジ
カル脱酸素化が直接行なわれている。化合物（１４）を
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）によ
る還元することにより、ジオール（１５）を得て、続い
て、過酸化ナトリウムによる酸化で、シクロヘキサノン
誘導体（１６）が得られる。続いて、塩基存在下で、エ
チル（トリメチルシリル）アセテートによるオレフィン
化することにより、保護されたシクロヘキシリデンエス
テル（９）が得られ、これはさらに、スキームＩに関連
するところで述べられたのと同じ方法で、ホスフィンオ
キシド（１２）にすることができる。

【００３７】スキームＩＩＩは、Ａ環単位の調製のさら
に別の変更態様を示している。ここで、前に述べられた
中間体（４）（スキームＩを参照）は、スキームＩ及び
ＩＩに関連して述べられたのと類似の条件を用いてフリ
ーラジカル脱酸素化される。すなわち、化合物（４）
は、チオイミダゾール（１７）に変換され、ＡＩＢＮ存
在下で、水素化トリブチル錫と反応して、シクロヘキサ
ノン誘導体（１６）が得られる。さらに、スキームＩ及
びスキームＩＩと同様に、この原料を処理することによ
りホスフィンオキシド（１２）が得られる。上記の一般
構造Ｉの所望のＡ環シントンに加えて、この処理によ
り、別の新規な中間体が得られる。新しい化合物とは例
えば、上述の一般構造ＶＩＩで表わされる中間体又は上
述の一般構造ＩＶ，Ｖ及びＶＩで表わされるシクロヘキ
シリデンエステルで、ここで、Ａ及びＢは一緒に＝ＣＨ
ＣＯＯアルキルを表わし、具体的態様は、スキームＩの
構造（６），（７），（８）及び（９）で表わされてい
る。同様にして、新しい化合物として、上記の構造ＶＩ
の４−デオキシ中間体でここで、Ａは−ＣＯＯアルキ
ル、−ＣＨ_２ＯＨで、ＢはＯＨ、又はＡ及びＢが一緒に
オキソ基を表わす。これらの例は、スキームＩＩの構造
（１４），（１５）及び（１６）で表されている。これ
らの中間体は、一般的には、上で述べた種々の処理にお
いて、ヒドロキシ基が保護された形で使われているが、
ヒドロキシ保護基（Ｘ^１，Ｘ^２，Ｘ^３）は、当業者によ
って既知の条件下で、除去されてもよく、その結果対応
するフリーのヒドロキシ中間体（化合物Ｉ，ＩＶ，Ｖ，
ＶＩ及びＶＩＩで、Ｘ^１及び／又はＸ^２及び／又はＸ^３
はＨを表わす）が得られるか、又は代替のヒドロキシ保
護基により置換されてもよい。

【００３８】スキームＩＶは、ホスフィンオキシド（１
２）（スキームＩ）と、Ｃ環とＤ環及び、所望の１９−
ノル−ビタミン化合物の側鎖を持つ適切なケトン（構造
１８）との縮合反応の具体的態様を概説している。この
ホスフィンオキシド（１２）は、テトラヒドロフラン
中、低温で塩基（ブチルリチウム）で処理され、対応す
るホスフィノキシアニオンを発生させ、それは、ヒドロ
キシ基が保護されたケトン（１８）と反応することによ
り［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｎｇ．Ｃｈｅｍ．
５１，３０９８（１９８６）］所望の１９−ノル−ビタ
ミンＤ誘導体（１９）が得られる。これから、通常の条
件下で、保護基を除去して１α，２５−ジヒドロキシ−
１９−ノル−ビタミンＤ_３（２０）の結晶が得られる。

【００３９】

【実施例】次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説
明する。実施例１（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル３，５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１，４−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン−Ｃカルボキシレート（２）キナ酸（１）（１２．７４ｇ，６６．３ミリモル）のメ
タノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）
を加えた。この溶液を２４時間攪拌した。固形のＮａＨ
ＣＯ_３（１．０ｇ）を加え、１５分後にこの溶液を濾過
し、濃縮した結果、１２．６１ｇ（６２．１６ミリモ
ル）のメチルエステルを収率９２％で得た。ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（６．７３ｇ，４
４．６２ミリモル）を、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｒ）（−）キナ酸（３．６８ｇ，１７．８５ミリモル）
とトリエチルアミン（６．２ｍｌ，４４．６２ミリモ
ル）との４４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液に０
℃で、攪拌しながら加える。４時間後、この溶液を室温
まで暖め、攪拌をもう１４時間続けた。その溶液を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にしたこの有機相を
塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮
した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、５−１０％のエチルアセテートのヘキサン混
合液溶で溶出することにより精製して、４．６ｇ（６０
％）の白色結晶（２）を得た。融点８２−８２．５℃
（ヘキサンから再結晶の結晶）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．５
３（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１１
（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２
（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．１８
（ｂｄ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８２
（ｄｄ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９
（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，
３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３
Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３７７（７０），２２７
（９１）．

【００４０】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−
１，４−ジヒドロキシ］−１−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサン（３）エステル（２）（３．２６ｇ，７．５ミリモル）のエー
テル（４５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（４５ｍｌ，４５ミリモル，１．０Ｍヘキサン溶液）
を−７８℃で加えた。２０分後この溶液を−２３℃まで
暖めて、２時間攪拌した。この溶液をエーテルで希釈し
た後、２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくりと加
えた。この溶液を室温まで暖めて、１５分攪拌した。エ
ーテル層を分離して、水層をエーテルで抽出した。一緒
にしたエーテル層を食塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４上
で乾燥し、濾過、濃縮した。この原料をさらにシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーを用いて、２５％エチ
ルアセテート／ヘキサンで溶出することにより精製した
結果、収率８３％で（３）（２．５２ｇ，６．２０ミリ
モル）を得た。融点はヘキサンからの再結晶で１０８−
１０９℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．５
２（ｂｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４
０（ｄｄ，１Ｈ），（ｄｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１
Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３４９（８），３３１（１
３），２３９（１２），１９９（１００）．

【００４１】（ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−ジヒ
ドロキシ］−１−シクロヘキサノン（４）トリオール（３）（１．９１ｇ，４．７モル）のメタノ
ール（１２４ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム飽和水
（２８．５ｍｌ）を０℃で加えた。この溶液を１時間攪
拌した後、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にし
たエーテル分画を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４上で乾
燥し、濾過、濃縮した結果１．７２ｇ（４．５９ミリモ
ル）の（４）（９８％）を得た。さらに精製することは
必要ではなかった。融点はヘキサンからの再結晶で９８
−１００℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．２
８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．７７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，３．４Ｈｚ），２．５９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１０．７Ｈｚ），２．４
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ），２．２
５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３４
Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３１７（６２），２３１
（１６），１８５（７６），１４３（１００）．

【００４２】（ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−トリ
メチルシリロキシ］−１−シクロヘキサノン（５）ヒドロキシケトン（４）（１．５６ｇ，４．１６７ミリ
モル）の塩化メチレン（３８ｍｌ）溶液に、Ｎ−（トリ
メチルシリル）イミダゾール（２．５２ｍｌ，２６．６
７ミリモル）を加えた。この溶液を２０時間攪拌した。
水（１ｍｌ）を加え、この溶液を３０分攪拌した。食塩
水及び塩化メチレンを加えた。食塩水を塩化メチレンで
抽出した。一緒にした塩化メチレン分画を無水ＭｇＳＯ
_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーを用いて、１０％エチルアセ
テートのヘキサン溶液で溶離した結果、９５％の回収率
で（５）（１．７６ｇ，３．９５ミリモル）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．２
５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４
（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，２Ｈ），２．３８
（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），０．９０
（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，
９Ｈ），０．０７（ｂｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４３１（５），３８９（１
００），２９９（４５），２５７（２８）．

【００４３】（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４
−ヒドロキシ］−シクロヘキシリデンカルボキシレート
（７）ジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
にｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の１．５Ｍヘキサン溶液をアルゴン下−７８℃で
攪拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で１５
分間暖め、−７８℃に冷却して、エチル（トリメチルシ
リル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１ミリモル）
を加えた。１５分後、保護されたケト化合物（５）
（０．６９３４ｇ，１．５５ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）を加えた。この溶液
を−７８℃で２時間攪拌した。水と追加のエーテルを加
えた。水をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル分画
を食塩水で抽出し無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過、
蒸発処理した。残留物（保護されたエステル（６）をテ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（５ｍｌ）
と水（１ｍｌ）を加えた。この溶液を７２時間攪拌して
エーテルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウムを、二酸化
炭素の発生がそれ以上見られなくなるまでゆっくりと加
えた。エーテルを分離し、この重炭酸塩溶液をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル分画を食塩水で抽出
し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。この
生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製してエ
チルアセテート−ヘキサン混合物（１０％から２５％の
エチルアセテートのヘキサン溶液）で溶出して、８６％
の収率で（２段階）（７）（０．５４４ｇ，１．１３５
ミリモル）を得た。ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４２９（４），３９９
（６），３８７（１００），３４１（４６）．

【００４４】（ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４
−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ］−シクロヘキ
シリデンカルボキシレート（８）ヒドロキシエステル（７）（０．１６３ｇ，０．３７ミ
リモル）の塩化メチレン（１．６４ｍｌ）溶液に、１，
１−チオカルボニルジイミダゾール（０．１３１ｇ，
０．７３５ミリモル）を加えた。この溶液を６０時間攪
拌した。シリカゲルを加えて、この溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルのカラムにのせ、この粗生成物を２５
％エチルアセテートヘキサン溶液で溶出して、８７％の
回収率（０．１７８ｇ，０．３２ミリモル）で（８）を
得た。

【００４５】（ｇ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビ
ス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）］−シク
ロヘキシリデンカルボキシレート（９）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）とチオノイミダゾール（８）
（０．５９ｇ，１．０６ミリモル）の脱ガストルエン
（１０６ｍｌ）溶液に水素化トリブチル錫（０．７２ｍ
ｌ，２．６６ミリモル）を加えた。この溶液を攪拌しな
がら１００℃で２時間加熱し、濃縮した。この残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン続いて３％及び２５％のエチルアセテートのヘキ
サン溶液で溶出して、さらに精製した結果、０．３２２
ｇ（０．７５ミリモル）の（９）を回収率７１％で得
た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：５．７
０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８
（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．３
８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．
１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），
１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２
６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ），０８７（ｓ，９
Ｈ），０８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４１３（１４），３７１
（１００），２１３（２３）．

【００４６】（ｈ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリ
デン］エタノール（１０）２ｍｌの無水トルエンに、９６ｍｇのエステル（９）
（０．２２ミリモル）溶かした溶液を−７８℃でアルゴ
ン下０．６２ｍｌ（０．９２ミリモル）の１．５Ｍ水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液で処理し
た。この後、−７８℃で１時間攪拌を続けた。この反応
混合物を２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムを加えること
により冷却し、有機相を分離し、水相はエチルアセテー
トで抽出した。一緒にした有機相を水及び食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過、蒸発処理し
た。残留物をヘキサン続いてヘキサン−エチルアセテー
ト（１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムを用い
て高速濾過することにより、５８ｍｇ（６８％）の白色
固体のアルコール（１０）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ：０．０６（ｂｒ
ｓ，１２Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｂ
ｒｄｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４
（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，
２Ｈ），５．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１
Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（８５），２１１
（８３），１７１（１００）．

【００４７】（ｉ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリ
デン］−１−クロロエタン（１１）２ｍｌの無水ジクロロメタノに５０ｍｇ（０．３７ミリ
モル）のＮ−クロロスクシンイミドを溶かした溶液を０
℃でアルゴン下、３０μｌ（０．４１ミリモル）の硫化
ジメチルで処理する。白色の沈殿物が形成された。この
混合物をさらに０℃で１５分攪拌した後、−２５℃まで
冷却して、５０ｍｇ（０．１３ミリモル）のアルコール
（１０）を０．５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かした
溶液で処理する。この混合物をアルゴン下、−２０℃で
３０分攪拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗って、無水Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥して、濾過、蒸発した。残留物をシリカ
ゲルカラムを用いて酢酸エチルの５％ヘキサン溶液で溶
出する高速濾過による精製で、５２ｍｇ（クアント（ｑ
ｕａｎｔ））の塩化化合物（１１）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
６（ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．７３
（ｂｒ，ｄｄ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３
０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．８７，１０．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１
（ｂｒｔ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（９３），２１５
（５２），１８９（７９），１０５（１００）．

【００４８】（ｊ）（３Ｒ，５Ｒ）−［ビス（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］
エチルージフェニルフォスフィンオキサイド（１２）３０μｌの無水テトラハイドロフラン中の１０μｌ（６
０マイクロモル）のジフェニルホスフィンに４０μｌ
（６０マイクロモル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
１．５Ｍ溶液）を０℃でアルゴン下、攪拌しながら加え
る。このオレンジ色の溶液を０℃で２０ｍｇ（５０マイ
クロモル）の塩化アリル（１１）と２００μｌの無水テ
トラハイドロフランとで処理する。こうして得られた黄
色の溶液をさらに４０分間０℃で攪拌した後、水を加え
て急冷する。溶媒を減圧下で留発させ、残留物をクロロ
ホルムに溶かした。このクロロホルム層を５％過酸化水
素で２回シェイクする。このクロロホルム層を分離し
て、亜硫酸ナトリウム水、水及び食塩水で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過及び蒸発処理する。この残
留物を２０％の２−プロパノールヘキサン溶液に溶か
し、シリカセプパック（ＳｉｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）
に通した後、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ９．４
×２５ｃｍカラム，２０％２−プロパノールヘキサン溶
液）で精製した結果、５．５ｍｇ（２２％）のホスフィ
ンオキシド（１２）が得られた。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ：２５８，２６５，２７２
ｎｍ．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
１（ｍｓ，１２Ｈ），０．８５（ｍｓ，１８Ｈ），
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０
０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８
（ｑ，１Ｈ），７．４６（ｍ，Ａｒ−５Ｈ），７．７３
（ｍ，Ａｒ−５Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：５７０（Ｍ^＋，１），５１
３（１００），３８１（４６），３０６（２０），２０
２（５５），７５（２０）．

【００４９】（Ｋ）１α，２５−ジヒドロキシ−１９−
ノル−ビタミンＤ _３（２０）５．５ｍｇ（１０マイクロモル）のホスフィンオキシド
（１２）を２００μｌの無水テトラヒドロフランに溶か
し、０℃まで冷却し、７ｍｌ（１０マイクロモル）のｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５モル）をアルゴン
存在下で、攪拌しながら加えた。この混合物を−７８℃
に冷却し、２００μｌ＋１００μｌの無水テトラヒドロ
フランに溶かした５ｍｇ（１４マイクロモル）の保護さ
れたケトン（１８）を加えた。この混合物をアルゴン存
在下、−７８℃で１時間、そして０℃で１６時間攪拌し
た。２０％エチルアセテートのヘキサン溶液を加え、有
機相を飽和塩化アンモニウム溶液、１０％ＮａＨＣＯ _３
溶液、食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ _４上で乾燥、濾過し
蒸発処理した。残留物を１０％エチルアセテートのヘキ
サン溶液に溶かし、シリカセプパック（Ｓｉｌｉｃａ
ＳｅｐＰａｋ）を通し、１０％エチルアセテートのヘキ
サン溶液を入れたＨＰＬＣ（ゾルバックスシル（Ｚｏｒ
ｂａｘＳｉｌ）９．４×２５ｃｍカラム）で精製し、
５５０μｇの保護された１９−ノル−ビタミンＤ _３（１
９）を得た。これを５００μｌの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液で処理した。この混合物をアルゴ
ン存在下、５０℃で５０分攪拌した後冷却し、エーテル
で抽出した。このエーテル相を１０％ＮａＨＣＯ _３水溶
液、食塩水で洗った後、無水ＭｇＳＯ _４上で乾燥、濾過
し蒸発処理した。この残留物をシリカセプパック（Ｓｉ
ｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）で濾過し、ＨＰＬＣ（ゾル
バックスシル（ＺｏｒｂａｘＳｉｌ）９．４×２５ｃ
ｍカラム，２０％２−プロパノールのヘキサン溶液）で
精製して、１００μｇの純粋な１α，２５−ジヒドロキ
シ−１９−ノル−ビタミンＤ _３（２０）を得た。 ^１ＨＮＭＲＣＤＣｌ _３，５００ＭＨｚ）δ：０．５
２（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ _３），０．９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２１−ＣＨ _３），１．２１（６Ｈ，
ｓ，２６＆２７−ＣＨ _３），４．０２（１Ｈ，ｍ，３α
−Ｈ），４．０６（１Ｈ，ｍ，１β−Ｈ），５．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，７−Ｈ），６．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６−Ｈ）．ＵＶ（ｉｎＥｔＯＨ）λ _ｍａｘ：２４３，２５１．
５，２６１ｎｍ．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４０４（Ｍ ^＋，１００），
３８６（４１），３７１（２０），２７５（５３），２
４５（５１），１８０（４３），１３５（７２），９５
（８２），５９（１８）．ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ _ｍａｘ：２４３，２５１．５，２６
１（ε３１，３００，３４，６００，２４，９００）．

【００５０】参考例１（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ハ
イドロキシ−４−イミダゾオリルチオカルボニルオキシ
−シクロヘキサノンカルボキシレート（１３）１．３位が保護された、メチルキナ酸（２）（１．１
ｇ，２．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
に、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（０．７
ｇ，４．０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で７０
時間攪拌する。その溶液を濃縮して、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーによる精製でヘキサンエチルア
セテート混合物で溶離した物質が（１３）（１．２ｇ，
９０％）である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
２（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９
（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｍ，２
Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．４３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），
４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．７１，９．０５Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．４９Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７
６Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．

【００５１】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）メチル［３，
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１
−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート（１
４）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）と脱ガストルエン（１０６ｍｌ）
にとかした、チオノイミダゾール（１３）の溶液に、水
素化トリブチル錫（０．７２ｍｌ，２．６６ミリモル）
を加えた。この溶液を攪拌しながら１００℃で２時間加
熱した後、濃縮した。この残留物をさらにシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン、続いて
３％及び２５％のヘキサンに溶かしたエチルアセテート
で溶出して（１４）を得た（０．３２２ｇ，７１％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｍ，２
Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，１
Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），２．５１
（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），
４．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）．

【００５２】（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−ヒ
ドロキシ−１−ハイドロキシメチルシクロヘキサン（１
５）無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かした（１４）のエステ
ル（０．５６ｇ，１．３ミリモル）に水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（６ｍｌ，９ミリモル，１．５Ｍトルエ
ン溶液）を−７８℃で加える。２０分後、この溶液を０
℃まで暖めて１時間攪拌した。この溶液を攪拌した０℃
の２Ｎの酒石酸カリウムナトリウム溶液に加えて、ゆっ
くりと冷却した。エチルアセテートを加えて、有機層を
分離し、水相をエチルアセテートで抽出した。一緒にし
たこの有機相を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４の上で乾
燥し、濾過、蒸発処理した。この原料をさらにシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーを用い、エチルアセテ
ートとヘキサンの混合物で精製し、ジオール（１５）を
得た（０．３ｇ，５９％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄｄ，１
Ｈ），１．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，３
Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１
Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２×１
Ｈ）．

【００５３】（ｄ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）］−１−シクロヘ
キサノン（１６）０℃のメタノール（１２４ｍｌ）に溶したジオール（１
５）（１．８ｇ，４．７ミリモル）に過ヨウ素酸ナトリ
ウムで飽和した水（２８．５ｍｌ）を加えた。この溶液
を１時間攪拌して、水の中に注ぎ、エーテルで抽出し
た。一緒にしたエーテル分画を食塩水で洗い、無水Ｍｇ
ＳＯ_４の上で乾燥し、濾過、濃縮し（１６）（１．５
ｇ，９０％）が得られた。さらに精製することは必要な
かった。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，
９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ，２
Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），
４．３５（ｍ，２×１Ｈ）．

【００５４】（ｅ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルージメチルシリロキシ）−シクロ
ヘキシリデンカルボキシレート（９）ジイソプロピラミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミ
リモル）１．５Ｍのヘキサン溶液をアルゴン下、−７８
℃で攪拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で
１５分間暖めて、その後−７８℃に冷却し、エチル（ト
リメチルシリル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１
ミリモル）を加えた。１５分後に保護されたケト化合物
（１６）（０．５５ｇ，１．５５ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）溶液を加えた。
この溶液を２時間、−７８℃で攪拌した。水と追加のエ
ーテルを加えた。水はエーテルで抽出し、一緒にしたエ
ーテル分画を食塩水で抽出、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥、
濾過及び蒸発処理した。こうして得られた物質をカラム
クロマトグラフィーでさらに精製し、エチルアセテート
とヘキサンの混合物で溶出して（９）（０．５４４ｇ，
８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
４（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８７
（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），
２．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１
Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，
１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，０６．１
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），５．７０
（ｓ，１Ｈ）．

【００５５】参考例２（ａ）３，５−ビス（ジ−ブチルジメチルシリオキシ）
−４−イミダゾリル−チオカルボニル−オキシ−１−シ
クロヘキサノン（１７）参考例１（ａ）で述べたのと類似の条件下で、ヒドロキ
シ−ケトン（４）を１，１−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させ、構造式（１７）で表わされる、チオカ
ルボニルイミダゾール誘導体を得た。（ｂ）３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−１−シクロヘキサノン（１６）実施例１（ｇ）で述べたのと類似の条件下で、参考例２
（ａ）で得られた化合物（１７）をアザイソブチロニト
リルのトルエン溶液存在下、水素化トリブチル錫で処理
し、シクロヘキサノン誘導体（１６）を得た。

【００５６】

【化２８】

【００５７】

【化】

【００５８】

【化３０】

【００５９】

【化３１】

【００６０】

【発明の効果】本発明方法によれば、悪性腫瘍の治療の
ための治療薬としての用途が期待される１９−ノル−ビ
タミンＤ化合物を、入手容易な原料から合成することが
できる。また本発明の化合物は、前記１９−ノル−ビタ
ミンＤ化合物の中間体として好適に用いられるものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 9/53 Ｃ０７Ｆ 9/53 (72)発明者ハインリツヒケー．シユノーズアメリカ合衆国 53705 ウイスコンシンマデイソンサミツトアベニユー 1806 (72)発明者カトウエル．ペールマンアメリカ合衆国 53711 ウイスコンシンマデイソンチツペワコート１ (72)発明者ロルフイー．スウエンソンアメリカ合衆国 60044 イリノイレイクブラフアパートメント 211 ノースワウケガンロード 29573 (56)参考文献特開平２−262555（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−141529（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−169762（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／10620（ＷＯ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｘ ^１及びＸ ^２はそれぞれヒドロキシ保護基を表
わし、Ｘ ^３は水素又はヒドロキシ基を表わす］で表わさ
れるエステルを、式【化２】［式中、Ｘ ^１、Ｘ ^２及びＸ ^３は上記で定義されたとお
り］で表わされるケトンに、エステル還元とジオール開
裂によって変換し、前記ケトンを塩基の存在下で縮合
し、但し、前記ケトン中のＸ ^３がヒドロキシ官能其であ
る場合、そのヒドロキシ官能基は該塩基で促進される縮
合反応の前にヒドロキシ保護基で最初に保護され、式【化３】［式中、Ｘ ^１、Ｘ ^２及びＸ ^３は上記で定義されたとお
り］で表わされるエステルを得、前記エステルを還元し
て、但し、前記エステル中のＸ ^３がヒドロキシ官能基又
は保護されたヒドロキシ官能基であれば、その官能基は
前記還元反応の前に水素ラジカル源及びラジカル開始剤
での反応により除去され、式【化４】［式中、Ｘ ^１及びＸ ^２は上記で定義されたとおり］で表
わされる対応するアルコールを得、前記アルコールを、
式【化５】［式中、Ｙ ^１はハロゲン又はＯ−スルホニル基を表わ
し、Ｘ ^１及びＸ ^２は同一であってもよいし又は異なって
いてもよく、ヒドロキシ保護基を表わす］で表わされる
誘導体に変換し、前記誘導体を、金属ジフェニルホスフィドでの前記誘導
体の処理及びそれに続く過酸化物酸化により、式【化６】［式中、Ｘ ^１及びＸ ^２は上記で定義されたとおり］で表
わされるホスフィンオキシドに変換し、前記ホスフィンオキシドを式【化７】［式中、Ｒは式【化８】で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ化合物を製造する
のに必要ないかなる側鎖でもよく、Ｘ^１、Ｘ^２及びＲは
上記で定義されたとおり］で表わされるケトンと反応さ
せ、次いでヒドロキシ保護基を除去する各工程を含んで
なる１９−ノル−ビタミンＤ化合物の製造方法。
【請求項２】ヒドロキシ保護基が、ヒドロキシル基を
保護された１９−ノル−ビタミンＤ化合物より、加水分
解または水素化物還元をすることにより除去される請求
項１の方法。
【請求項３】側鎖Ｒが式【化９】［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は独立に水素、ヒドロキシ
基、保護されたヒドロキシ基又はアルキル基を表わし、
２２位と２３位の炭素間の結合は、単結合、二重結合ま
たは三重結合でもよい。］で表わされ、Ｑが【化１０】［式中、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基及びフルオロ基から選ばれるか又は、Ｒ^６
及びＲ^７は、一緒にオキソ基又はアルキリデン基を表わ
し、ｎ及びｍは独立して、０，１，２，３，４又は５の
値をとる整数である］で表わされ、Ｒ^４及びＲ^５は独立
して重水素化アルキル基、フルオロアルキル基及び、Ｑ
−Ｈ基を表わすか又は、Ｒ^４及びＲ^５は一緒に、Ｑ基を
表わし（但し、ｎ又はｍの少なくとも１つが１以上であ
る）、側鎖の２０位、２２位又は２３位のいずれかの位
置における炭素が、Ｏ、Ｓ又はＮ原子により置換されて
いる請求項１の方法。
【請求項４】製造される化合物が、１９−ノル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３である請求項１の
方法。
【請求項５】製造される化合物が、１９−ノル−１α
−ヒドロキシビタミンＤ_３である請求項１の方法。
【請求項６】下記の構造で表わされる化合物。【化１１】［式中、Ｘ^１及びＸ^２は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素又はヒドロキシ保護基を表わし、
Ｙは−ＰＯＰｈ_２又は−ＰＯ（Ｏアルキル）_２又は−Ｓ
Ｏ_２Ａｒ又は−Ｓｉ（アルキル）_３である］
【請求項７】Ｙが−ＰＯＰｈ_２である請求項６の化合
物。