JP2926008B2

JP2926008B2 - １９−ノル−ビタミンｄ化合物の中間体及びその製造方法

Info

Publication number: JP2926008B2
Application number: JP8231316A
Authority: JP
Inventors: エフ．デルーカヘクター; ケー．シユノーズハインリツヒ; エル．ペールマンカトウ; イー．スウエンソンロルフ
Original assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Current assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Priority date: 1991-05-28
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 1999-07-28
Anticipated expiration: 2014-07-28
Also published as: JPH05221960A; KR0160784B1; EP0516410B1; AU659774B2; CA2191993C; DE69226402D1; US5281731A; JPH09118641A; IE921700A1; EP0516410A3; ATE168996T1; US5486636A; US5597932A; AU1712092A; EP0516410A2; KR920021505A; JP3320025B2; US5581006A; US5616759A; JP3494637B2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は１９−ノル−ビタミ
ンＤ化合物の中間体及びその中間体の製造方法に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ホルモ
ン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は、動物内
のカルシウムホメオスタシス（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉ
ｓ）の調節剤として高い効果をもつものであることが知
られており、最近では、細胞分化におけるその活性が、
確認されている。［Ｖ．Ｏｓｔｒｅｍ，Ｙ．Ｔａｎａｋ
ａ，Ｊ．Ｐｒａｈｌ，Ｈ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａ及びＮ．Ｉ
ｋｅｋａｗａの論文Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，（１９８７），８４，２６１０］多くの
構造類似体が合成され、これらのうちのいくつかは、細
胞分化とカルシウム調節において興味ある活性の違い
（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を示すことが認められてい
る。この活性の違いは、幾つかの癌や骨粗鬆症の治療に
有用であり得る［Ｈ．Ｓａｉ，Ｓ．Ｔａｋａｔｓｕｔ
ｏ，Ｎ．Ｉｋｅｋａｗａ，Ｉ．Ｔａｎａｋａ及びＨ．
Ｆ．ＤｅＬｕｃａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，（１９８６），３４，４５０８］。近年、新規な
１９−ノル−ビタミンＤ化合物と呼ばれるビタミンＤ類
似体が発見され、その特徴は、下記の一般的構造

【０００３】

【化４】

【０００４】に示されるように、ビタミンＤ系に特有の
Ａ−外サイクリックメチレン環基（炭素１９）が、２個
の水素原子に置換されることにある。上記構造のＲ基
は、あらゆる天然ビタミンＤ化合物または、その合成類
似体に表われるように、ステロイド側鎖を示す。１９−
ノル−ビタミンＤ化合物の具体的な例は、後述のスキー
ムＩＶ中構造（２０）に示されている。そのような、１
９−ノル−類似体［例えば、化合物（２０）］の生物学
的試験により、極めて低いカルシウム流動化活性（ｍｏ
ｂｉｌｉｚｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ）を伴って、悪性
細胞の分化を誘導することによって高い効果を特徴とす
る活性の特徴が明らかにされた。したがってかかる化合
物は、悪性腫瘍の治療のための、治療薬としての用途が
期待される。

【０００５】１９−ノル−ビタミンＤ化合物の合成方法
は、ＰｅｒｌｍａｎらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ１３，１８２３（１９９０）で報告さ
れた。しかし、この方法は現存するビタミンＤ化合物中
のＣ−１９−メチレン基の除去を必要とし、１９−ノル
−類似体のさらに規模の大きい合成には、あまり適して
いない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、

【０００７】（１）下記の構造で表わされる化合物

【０００８】

【化５】

【０００９】［式中Ｘ^１及びＸ^２は、同一であってもよ
いし又は異なっていてもよく、水素、又はアシル基ア
ルキルシリル基アリールシリル基及びアルコキシアル
キル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わ
し、Ｘ^４は、水素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アル
キルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキ
ル基からなる群から選ばれる基で保護されたヒドロキシ
基を表わし、Ａは−ＣＯＯアルキル及び−ＣＨ_２ＯＨか
らなる群から選択され、Ｂはヒドロキシ基を表わし、ま
たは、Ａ及びＢは一緒になってオキソ基を表わす（ただ
し、（ａ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらもアセチル基であっ
て、かつ、Ｘ ^４がアセトキシ基である場合、Ａ及びＢが
一緒になってオキソ基となることはなく、（ｂ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらもベンジル基であって、か
つ、Ｘ ^４がベンジロキシ基である場合、Ａ及びＢが一緒
になってオキソ基となることはなく、（ｃ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらも水素であって、かつ、Ｘ
^４がヒドロキシ基である場合、Ａはメトキシカルボニル
基となることはなく、（ｄ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらもアセチル基であり、Ｘ ^４
がアセトキシ基であり、かつ、Ｂがヒドロキシ基である
場合、Ａはメトキシカルボニル基となることはな
い）］、及び（２）式

【００１０】

【化６】

【００１１】［式中、Ａが−ＣＯＯアルキルであり、Ｂ
がヒドロキシ基であるか、又はＡ及びＢが一緒になって
オキソ基もしくは＝ＣＨＣＯＯアルキル基を表わす］を
有する化合物の製造方法であって、水素ラジカル源及び
ラジカル開始剤の存在下、下記式

【００１２】

【化７】

【００１３】［式中、Ｘ^３は−Ｃ（Ｓ）−ＯＡｒ、−Ｃ
（Ｓ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｓ）−イミダゾリル、−Ｃ
（Ｓ）−Ｓ−アルキル又は−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−Ａｒを表わ
す］を有する化合物の４−ヒドロキシ基の除去を含んで
なる方法を提供するものである。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明によれば、１９−ノル−ビ
タミンＤ化合物の新規な合成方法に有用な中間体（環Ａ
シントン）の前駆体、及びその前駆体の製造方法が提供
される。この新しい方法の特徴的要素は下記の構造Ｉに
よって表わされるＡ環単位と下記の構造ＩＩのウインダ
ウス−グルンドマン（Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａ
ｎｎ）型の２環式ケトンとの縮合により、構造ＩＩＩの
所望する１９−ノル−ビタミンＤ化合物を得ることにあ
る。

【００１５】

【化８】

【００１６】したがって、上記に示されたプロセスが、
その集中的な方法としての新規な合成コンセプトの新規
な適用を示しており、それは、ビタミンＤ化合物の合成
に、効果的に適用されている。［例えば、Ｌｙｔｈｇｏ
ｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ
ｓ．Ｉ５９０（１９７８）；２３８６（１９７６）；
Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４
９（１９８３）；Ｈ．Ｔ．Ｔｏｈ及びＷ．Ｈ．Ｏｋａｍ
ｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９
８３）；Ｅ．Ｇ．Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄ
ｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１
９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１
９８６）］

【００１７】本発明の重要な点は、一般構造ＩのＡ環単
位の（−）キナ酸からの調製である。上記の構造Ｉにお
いて、Ｘ^１及びＸ^２は、同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Ｙは、強
塩基で処理した時、隣接した炭素中心の水素を十分に酸
性化して、反応性カルボアニオンを作る群を表わす。そ
のようなＹ群の例は、−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ_２，−Ｐ（Ｏ）
（Ｏアルキル）_２，−ＳＯ_２Ａｒ、又は−Ｓｉ（アルキ
ル）_３である。上記のＩ型の化合物は新規である。それ
らの合成、及びそれらの合成に用いられる他の新規な中
間体は以下に開示される。

【００１８】上記の構造ＩＩの２環式ケトン又は、構造
ＩＩＩの１９−ノル−ビタミンＤ化合物において、置換
基Ｒは、いかなる所望する基を表わしてもよく、鋭敏で
あるかまたは、縮合反応を妨げるＲのいかなる機能も当
業者に周知のように、適切に保護されなければいけない
ことはいうまでもない。さらに詳しくは、Ｒは例えば、
水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、重水素化ア
ルキル基、フルオロアルキル基、または式

【００１９】

【化９】の側鎖で、式中Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は独立して水素、ヒド
ロキシ基、保護されたヒドロキシ基、またはアルキル基
を表わし、２２位と２３位の炭素間の結合は、単結合、
二重結合又は三重結合でもよく、Ｑは式

【００２０】

【化１０】

【００２１】で表わされる基で、式中、Ｒ^６とＲ^７は独
立して、水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒ
ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及び、フルオロ基
より選ばれるか又は、Ｒ^６及びＲ^７は一緒になって、オ
キソ基又はアルキリデン基を表わし、ｎ及びｍは独立し
て、０、１、２、３、４、又は５の値をとる整数で、式
中Ｒ^４及びＲ^５は、独立して重水素化アルキル基、フル
オロアルキル基及びＱ−Ｈ基を表わすか又はＲ^４及びＲ
^５は一緒になって、ｎまたはｍの少くとも１つが１また
はそれ以上という条件で、Ｑ基を表わし、かつ側鎖にあ
る２０，２２又は２３位のどの炭素も、Ｏ、Ｓ、又はＮ
原子により置換されてもよい。

【００２２】発明の開示及び特許請求の範囲で用いられ
ている“ヒドロキシ保護基”とは、続いて起こる反応
中、ヒドロキシ官能基の保護に通常用いられるいかなる
基も意味し、それらには、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
などのアルキルシリル基及び類似のアルキルもしくはア
リールシリルラジカル又は、アシル基又は、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロフラニル基もしくはテトラヒドロピラ
ニル基のようなアルコキシアルキル基が含まれる。“保
護されたヒドロキシ基”とは、上記のヒドロキシ保護基
の１種によって誘導されたヒドロキシ官能基である。
“アルキル基”はメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等
のような、炭素数１から１０のすべての異性体を含む直
鎖または分岐鎖の炭化水素基を表わし、また、“ヒドロ
キシアルキル基”“フルオロアルキル基”及び“重水素
化アルキル基”とは、１つまたはそれ以上のヒドロキシ
基、フルオロ基または重水素基でそれぞれ置換されたア
ルキル基を表わす。“アシル基”は、炭素数が１から６
のすべての異性体を含む、アルカノイル基、又はベンゾ
イル基のようなアロイル基、又はハロ−、ニトロ−又は
アルキル−置換されたベンゾイル基、又はメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカル
ボニル基等のようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−型のアルコキ
シカルボニル基である。“アリール基”とはフェニル
基、又はアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換のフェニ
ル基を表わす。“アルコキシ基”とは、アルキル−Ｏ−
基である。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側
鎖を特徴とする一般構造ＩＩのケトンは新規な化合物で
ある。

【００２３】種々の側鎖基Ｒを持つ構造ＩＩのケトン
は、例えば、Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．５１，３０９８（１９５１）；Ｂａｇｇｉｏｌ
ｉｎｉら、米国特許４，８０４，５０２；Ｓａｒｄｉｎ
ａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８
６）；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，８３４（１９７８）；
Ｔｏｈ及びＯｋａｍｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４
８，１４１４（１９８３）；Ｍａｓｃｏｖｅｎａｓら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６９（１９８６）
に書かれているように、既知の方法で、合成することが
できる。同族化された（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）側鎖
を特徴とする一般構造ＩＩのケトンは、新規な化合物で
ある。構造の環Ａシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）の合成の
ために（−）キナ酸を出発原料とすることを基礎とし
て、新規な合成経路が開発された。商業的に入手でき、
立体化学上正確に所望する部位にヒドロキシ基を持つこ
の物質は、ビタミンＤ化学において有用なシントンであ
る［Ｄｅｓｍａｅｌｅ及びＴａｎｉｅｒ，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２６，４９４１（１９８
５）］。一般的な形での全体の経路は、下記の反応スキ
ームにより、要約される。

【００２４】

【化１１】

【００２５】このスキームに示されたように、キナ酸か
ら、所望のＡ環単位Ｉへの変換は、２つの主要な合成変
換、すなわち、キナ酸の炭素４にある中心ヒドロキシ基
の除去及び炭素１にあるカルボキシ及びヒドロキシ置換
基が所望のＹ−機能を持った不飽和の炭素２つよりなる
側鎖により置き変れることよりなる。この全体の経過
は、重要な合成操作が達成される順序が主に異なってい
る数種の概念的に関連したバリエーションを持って達成
しうることが明らかとなった。

【００２６】上記構造（ＩＶ，Ｖ，ＶＩ）において、Ｘ
^１及びＸ^２は同一であってもよいし又は異なっていても
よくヒドロキシ保護基を表わし、Ａは−ＣＯＯアルキル
基または−ＣＨ_２ＯＨ基を表わし、Ｂはヒドロキシ基で
あり、Ａ及びＢは一緒になってオキソ基（＝Ｏ）または
＝ＣＨＣＯＯアルキルを表わしてもよい。

【００２７】全体の合成過程の最初の段階は、酸触媒下
における、適切なアルキルアルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはより高級アルコー
ル）処理によるキナ酸のエステル化に続いて、当業者に
既知の条件下でのヒドロキシ保護により化合物ＩＶを得
ることよりなり、ここでＡは−ＣＯＯアルキル基、Ｂは
ヒドロキシ基、Ｘ^１及びＸ^２はヒドロキシ−保護基であ
る。Ｘ^１及びＸ^２の特異的な性質は決定的ではないが、
むろん、選択された保護基は、続いて起こる化学変換と
両立できかつ、所望する時に、除去可能であることはい
うまでもない。例えば、適切なものとしては、アルキル
シリル−又はアルキルアリールシリル基又はアルコキシ
アルキル基である。上記の保護されたヒドロキシアルキ
ルエステルの適切なさらなる変換例えば、エステルの水
素化物還元（それにより、Ａが−ＣＨ_２ＯＨで、Ｂが−
ＯＨである化合物ＩＶが作られる）に続き、過ヨウ素酸
塩またはテトラアセテート鉛のような既知のビシナルの
ジオール開裂試薬（ｖｉｃｉｎａｌｄｉｏｌｃｌｅ
ａｖａｇｅｒｅａｇｅｎｔｓ）を用いて得られたビシ
ナルのジオールの開裂によって、対応のシクロヘキサノ
ン誘導体、すなわち、Ａ及びＢが一緒になってオキソ官
能基を表わし、Ｘ^１及びＸ^２が、ヒドロキシ保護基であ
る化合物ＩＶ、を得る。このケトンは残留する炭素４に
おける中心ヒドロキシ基の一時的な保護の後（例えば、
アシル、アルキルシリルまたはアルコキシアルキル保
護）次々にアルキル化され、例えば、ＮａＨ、ジイソプ
ロピルアミドリチウムのような強塩基、又はアルキル又
はアリールリチウム塩基の存在下にアルキル（トリメチ
ルシリル）アセテートによる処理を行い、一時的な炭素
４に結合した−ＯＨ基の保護基の除去後、一般構造ＩＶ
で表わされるアルキルシクロヘキシリデンエステルを得
る。ここで、Ａ及びＢは、一緒になって＝ＣＨＣＯＯア
ルキル基を表わし、Ｘ^１及びＸ^２は、ヒドロキシ保護基
を表わす。

【００２８】上述のすべての構造の修飾変更において、
中間体ＩＶは、フリーラジカル脱酸素操作［Ｂａｒｔｏ
ｎａｎｄＭｃＣａｍｂｉｅＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１５７４（１９７
５）；Ｒｏｂｉｎｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
１０３，９３３（１９８１）；１０５，４０５９（１９
８３）；Ｂａｒｔｏｎ及びＭｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，
Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，１５（１
９８１）］によって炭素４−ヒドロキシ基の還元的除去
に用いることができる。この合成過程は、化合物ＩＶの
フリーの炭素４−ヒドロキシ基の適切な誘導体、例えば
上記の反応スキーム中の一般構造Ｖで表わされるよう
な、チオノ−エステル又はキサントゲン酸塩誘導体への
変換を伴う。ここで、Ｘ^３は−Ｃ（Ｓ）−イミダゾリル
又は−Ｃ（Ｓ）−Ｏアルキル又は−Ｃ（Ｓ）−Ｏアリー
ル又は−Ｃ（Ｓ）−Ｓアルキルのような基を表わし、
Ａ，Ｂ，Ｘ^１及びＸ^２は前記で定義した通りである。Ｖ
型の中間体は、ラジカル開始剤の存在下で、水素ラジカ
ル源で処理されると、その後、還元的脱酸素を通して、
一般構造ＶＩの化合物が供給される。ここで、Ａ，Ｂ，
Ｘ^１及びＸ^２は、前述で定義した置換基を表わす。この
ような脱酸素反応に対して、水素ラジカル源の適切なも
のは、水素化トリアルキル錫（例えば水素化トリブチル
錫）又は、トリス（トリアルキルシリル）シラン（例え
ば、（Ｍｅ_３Ｓｉ）_３ＳｉＨ）［Ｓｃｈｕｍｍｅｒ及び
Ｈｏｆｌｅ，Ｓｙｎ，Ｌｅｔｔ．１０６（１９９０）；
Ｂａｌｌｅｓｔｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，
６７８（１９９１）］、また、適切なラジカル開始剤
は、アザイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）によってか又
は、照射によって、供給される。置換基Ａ，Ｂ，Ｘ^１及
びＸ^２は、上述の２段階脱酸素過程において、不変のま
まである。したがって、Ａが−ＣＯＯアルキルでＢが−
ＯＨの化合物ＩＶから、Ａが−ＣＯＯアルキルで、Ｂが
−ＯＨの化合物ＶＩが得られ、同様にして、Ａ及びＢが
一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨＣＯＯアルキルである化
合物ＩＶから、Ａ及びＢが一緒になって＝Ｏまたは＝Ｃ
ＨＣＯＯアルキルである化合物ＶＩがそれぞれ得られ
る。

【００２９】構造ＩＶの化合物の場合、構造ＩＶの化合
物のＡ及びＢ置換基の変換を、構造式ＩＶの化合物に関
連して説明されたプロセスと全く類似のプロセスによっ
て実現させることは、可能である。すなわち、ＡがＣＯ
Ｏアルキル基でＢがヒドロキシ基である化合物ＶＩか
ら、化合物ＩＶの場合で上述のように、エステル還元及
びビシナルディオール開裂によってＡ及びＢが一緒にな
ってオキソ基を表わす、シクロヘキサノン類似体のよう
な化合物ＶＩが得られ、後者から、上述のようにアルキ
ル化によって、シクロヘキシリデン変態、すなわち、Ａ
及びＢが一緒になって＝ＣＨＣＯＯアルキルであるＶＩ
が得られる。

【００３０】一般構造Ｉで表わされる環Ａシントンの合
成に向けて、ひき続いて起こる反応段階のためには、Ａ
及びＢが一緒になって＝ＣＨＣＯＯアルキルであり、Ｘ
^１及びＸ^２がヒドロキシ保護基を表わすシクロヘキシリ
デンエステルＶＩが、所望の中間体である。これらのひ
き続いて起こる段階には、第１に、（例えば、ＬｉＡｌ
Ｈ_４または、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＢ
ＡＬ−Ｈを用いて）エステルを下記に示された構造ＶＩ
Ｉで表わされる対応する１級アルコールに還元すること
よりなる。ここで、Ｘ^１及びＸ^２は、ヒドロキシ保護基
であり、Ｙ^１はヒドロキシ基である。このアルコール
は、通常のトシル化又はメシル化条件下で構造ＶＩＩの
対応するトシル塩又はメシル塩に変換されるだろう。こ
こで、Ｙ^１は−Ｏ−ＳＯ_２ＰｈＭｅ、又は−ＯＳＯ_２Ｍ
ｅを表わす。その代わりとして、このアルコールは、ハ
ロゲンにより置換され、構造ＶＩＩで表わされる対応す
るハロゲン化物にすることもできる。ここで、Ｙ^１は、
ハロゲン原子、すなわち、Ｉ，Ｂｒ、又はＣｌである。
構造ＶＩＩのメシル塩、トシル塩またはハロゲン化物か
ら、構造Ｉで表わされる所望のシントンが、種々の一般
に知られた変換反応によって得られる。したがってハロ
ゲン化物、トシル塩、又はメシル塩は、金属のジフェニ
ルリン化物による処理及び、それに続く、過酸化物酸化
により、所望の構造Ｉで表わされるホスフィンオキシド
誘導体を得る。ここで、Ｙ＝−Ｐ（Ｏ）Ｐｈ_２である。
同様にして、ハロゲン化物は、アルブゾフ（Ａｒｂｕｚ
ｏｖ）反応条件下で、トリエチルホスファイトによる処
理で、対応のホスホン酸塩誘導体Ｉが得られる。ここ
で、Ｙ＝−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２である。トシル塩また
はメシル塩からは、アリールスルフィン酸のナトリウム
塩による置換により、化合物Ｉのアリールスルフォン誘
導体が得られる。ここでＹ＝−ＳＯ_２Ａｒである。同様
にして、ハロゲン化物ＶＩＩをトリクロロシランと反応
させ、その後アルキルハロゲン化物でアルキル化するこ
とにより化合物Ｉのアルキルシラン誘導体が得られる。
ここでＹ＝−Ｓｉ（アルキル）_３である。

【００３１】この縮合反応は、有機溶媒に溶解された、
一般構造ＩのＡ環単位をＩのアニオンを発生させるため
に、強塩基（例えば、アルカリ金属水素化物、アルキル
又はアリールリチウム、又はアルキルアミドリチウム試
薬）で処理し、そして、このアニオンを１９−ノル−ビ
タミン類似体ＩＩＩとの縮合を完了するために、ケトン
ＩＩと直接または既知の手順によって、ＩＩＩに変換可
能な中間体（例えば、縮合の場合は、Ｙ＝ＳＯ_２Ａｒで
ある化合物Ｉ）を介して、反応させることにより、有利
に行なわれる。いかなるヒドロキシ保護基も、（すなわ
ち、保護基Ｘ^１及びＸ^２かつ／または側鎖に存在するで
あろうヒドロキシ保護基）当業者により既知の適切な加
水分解または還元操作により、除去することができ、Ｘ
^１及びＸ^２が水素である構造ＩＩＩで表わされるフリー
のヒドロキシービタミン類似体が得られる。

【００３２】（発明の典型的な実施態様）上述のＡ環単位の調製のより具体的実施態様は、スキー
ムＩ，ＩＩ及びＩＩＩで概説されており、一方、スキー
ムＩＶにより、目的の１９−ノル−ビタミンＤ化合物が
得られる縮合反応の具体的実施態様が示されている。以
下の記述と、それに続く実施例において、アラビア数字
（例えば（１），（２），（３）等）は、具体的な合成
産物を指し、スキームの中で、そのように番号を付され
た構造を表している。スキームＩに示されたように、Ａ
環単位の合成用出発物質はこのスキームＩにおいて、化
合物（１）と示された商業的に入手可能な（１Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）（−）キナ酸で、所望の１９−ノル−
ビタミンＤ化合物において、立体化学上正確な１位及び
３位のヒドロキシ基をすでに含んでいる。触媒量の酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）存在下で、メタノ
ールによるエステル化を行い、次に、ｔｅｒｔ−塩化ブ
チルジメチルシリル及びトリエチルアミンにより、ジメ
チルホルムアミド中で処理することにより、保護された
メチルエステル（２）が得られる。高級アルカノール
（例えばエタノール、プロパノール等）による類似条件
下でのエステル化により、対応する高級エステルが得ら
れ、同様に、他のヒドロキシ−保護基（例えば、他のア
ルキル又はアリールシリル基、又はアルコキシアルキル
基）が、既知の方法によりこの段階で、導き出されるこ
とは、注意すべきことである。このような（２）で示さ
れる代替エステル又はヒドロキシ基が保護された誘導体
も同様にスキームＩ，ＩＩ又はＩＩＩにのっとった後続
の変換において用いることができる。水素化ジイソブチ
ルアルミニウムによるエステルの還元によりトリオール
（３）が得られ、続いて起こる過ヨウ素酸ナトリウムに
よる酸化で、シクロヘキサノン誘導体（４）が得られ
た。４位のヒドロキシ基は、アルキルシリル基によって
保護され、（５）を得た。これらケトン中間体（化合物
（４）及び（５））の対称性により、炭素４にある酸素
置換基は、α−又はβ−のどちらかの立体化学的配向性
を持っていると言える。したがって、常法に従い、化合
物（４）及び（５）の炭素４にある酸素置換基との結合
は波線（〜〜）で示されている。従って後続の中間体
（化合物（６），（７）及び（８））の３つは、一対の
合成物として得られ、炭素４にある酸素置換基を１つは
α−配向に、他の１つは、β−配向に持っている。この
事実もまた、スキームＩの構造式（６），（７）及び
（８）において、４位の酸素置換への波線結合により示
されている。無水テトラヒドロフラン中、塩基存在下で
のエチル（トリメチルシリル）アセテートとのペターソ
ン反応（Ｐｅｔｅｒｓｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ）によ
り、不飽和エステル（６）が得られる。他のアルキル
（トリメチルシリル）アセテートエステル（例えば、ア
ルキル＝メチル、プロピル、ブチルなど）は、アルキル
エステル類似体を（６）（例えば、対応するメチル、プ
ロピル、ブチルエステルなど）にするこの反応で用いる
ことができる。４−トリメチルシリルオキシ基を希釈酢
酸のテトラヒドロフラン溶液で部分的に脱保護すること
により（７）が得られる。この４−ヒドロキシ基の脱酸
素化は、フリーラジカル分裂操作（ｆｒｅｅｒａｄｉ
ｃａｌｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕ
ｒｅ）により、達成することができる。［Ｄ．Ｈ．Ｒ．
Ｂａｒｔｏｎ及びＳ．Ｗ．ＭｃＣｏｍｂｉｅ，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ，１，１５７
４（１９７５）；Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎａｎｄ
Ｗ．Ｂ．Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，１５（１９８１）］。したがっ
て、エステル（７）を対応するチオイミダゾライド
（８）に変換することは、有機溶媒に溶かした１，１−
チオカルボニル−ジイミダゾールで処理することで得ら
れ、次いで、水素化トリブチル錫で、ラジカル開始剤の
存在下で、ラジカル脱酸素化することにより保護された
シクロヘキシリデンエステル（９）が得られる。後者
は、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、アリ
ルアルコール（１０）が得られ、これは、次にＮ−クロ
ロスクシンイミドと硫化ジメチルとの錯体と反応するこ
とにより塩化アリル（１１）に変換することができる。
［Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍ，Ｍ．Ｔａｋｅ
ｄａ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒａｎＬｅｔｔｅｒｓ，４３３
９（１９７２）］。そして、最後にリチウムジフェニル
フォスファイドによる処理と続いて、過酸化水素による
酸化により、所望のホスフィンオキシド（１２）に変換
される。

【００３３】スキームＩＩは、Ａ環単位を合成する代替
の方法を説明している。この方法では、スキームＩのよ
うにして得られたエステル（２）をチオイミダゾライド
（１３）への変換とそれに続く水素化トリブチル錫によ
る処理でエステル（１４）を得ることを含むフリーラジ
カル脱酸素化が直接行なわれている。化合物（１４）を
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）によ
る還元することにより、ジオール（１５）を得て、続い
て、過酸化ナトリウムによる酸化で、シクロヘキサノン
誘導体（１６）が得られる。続いて、塩基存在下で、エ
チル（トリメチルシリル）アセテートによるオレフィン
化することにより、保護されたシクロヘキシリデンエス
テル（９）が得られ、これはさらに、スキームＩに関連
するところで述べられたのと同じ方法で、ホスフィンオ
キシド（１２）にすることができる。

【００３４】スキームＩＩＩは、Ａ環単位の調製のさら
に別の変更態様を示している。ここで、前に述べられた
中間体（４）（スキームＩを参照）は、スキームＩ及び
ＩＩに関連して述べられたのと類似の条件を用いてフリ
ーラジカル脱酸素化される。すなわち、化合物（４）
は、チオイミダゾール（１７）に変換され、ＡＩＢＮ存
在下で、水素化トリブチル錫と反応して、シクロヘキサ
ノン誘導体（１６）が得られる。さらに、スキームＩ及
びスキームＩＩと同様に、この原料を処理することによ
りホスフィンオキシド（１２）が得られる。上記の一般
構造Ｉの所望のＡ環シントンに加えて、この処理によ
り、別の新規な中間体が得られる。新しい化合物とは例
えば、上述の一般構造ＶＩＩで表わされる中間体又は上
述の一般構造ＩＶ，Ｖ及びＶＩで表わされるシクロヘキ
シリデンエステルで、ここで、Ａ及びＢは一緒になって
＝ＣＨＣＯＯアルキルを表わし、具体的態様は、スキー
ムＩの構造（６），（７），（８）及び（９）で表わさ
れている。同様にして、新しい化合物として、上記の構
造ＶＩの４−デオキシ中間体でここで、Ａは−ＣＯＯア
ルキル、−ＣＨ_２ＯＨで、ＢはＯＨ、又はＡ及びＢが一
緒になってオキソ基を表わす。これらの例は、スキーム
ＩＩの構造（１４），（１５）及び（１６）で表されて
いる。これらの中間体は、一般的には、上で述べた種々
の処理において、ヒドロキシ基が保護された形で使われ
ているが、ヒドロキシ保護基（Ｘ^１，Ｘ^２，Ｘ^３）は、
当業者によって既知の条件下で、除去されてもよく、そ
の結果対応するフリーのヒドロキシ中間体（化合物Ｉ，
ＩＶ，Ｖ，ＶＩ及びＶＩＩで、Ｘ^１及び／又はＸ^２及び
／又はＸ^３はＨを表わす）が得られるか、又は代替のヒ
ドロキシ保護基により置換されてもよい。

【００３５】スキームＩＶは、ホスフィンオキシド（１
２）（スキームＩ）と、Ｃ環とＤ環及び、所望の１９−
ノル−ビタミン化合物の側鎖を持つ適切なケトン（構造
１８）との縮合反応の具体的態様を概説している。この
ホスフィンオキシド（１２）は、テトラヒドロフラン
中、低温で塩基（ブチルリチウム）で処理され、対応す
るホスフィノキシアニオンを発生させ、それは、ヒドロ
キシ基が保護されたケトン（１８）と反応することによ
り［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｎｇ．Ｃｈｅｍ．
５１，３０９８（１９８６）］所望の１９−ノル−ビタ
ミンＤ誘導体（１９）が得られる。これから、通常の条
件下で、保護基を除去して１α，２５−ジヒドロキシ−
１９−ノル−ビタミンＤ_３（２０）の結晶が得られる。

【００３６】

【実施例】次に本発明を実施例及び参考例に基づきさら
に詳細に説明する。実施例１（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル３，５−ビス
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１，４−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン−Ｃカルボキシレート（２）キナ酸（１）（１２．７４ｇ，６６．３ミリモル）のメ
タノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）
を加えた。この溶液を２４時間攪拌した。固形のＮａＨ
ＣＯ_３（１．０ｇ）を加え、１５分後にこの溶液を濾過
し、濃縮した結果、１２．６１ｇ（６２．１６ミリモ
ル）のメチルエステルを収率９２％で得た。ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（６．７３ｇ，４
４．６２ミリモル）を、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｒ）（−）キナ酸（３．６８ｇ，１７．８５ミリモル）
とトリエチルアミン（６．２ｍｌ，４４．６２ミリモ
ル）との４４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液に０
℃で、攪拌しながら加える。４時間後、この溶液を室温
まで暖め、攪拌をもう１４時間続けた。その溶液を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にしたこの有機相を
塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮
した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、５−１０％のエチルアセテートのヘキサン混
合液溶で溶出することにより精製して、４．６ｇ（６０
％）の白色結晶（２）を得た。融点８２−８２．５℃
（ヘキサンから再結晶の結晶）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．５
３（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１１
（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２
（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．１８
（ｂｄ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８２
（ｄｄ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８９
（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，
３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３
Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３７７（７０），２２７
（９１）．

【００３７】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１，４−ジヒド
ロキシ］−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（３）エステル（２）（３．２６ｇ，７．５ミリモル）のエー
テル（４５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（４５ｍｌ，４５ミリモル，１．０Ｍヘキサン溶液）
を−７８℃で加えた。２０分後この溶液を−２３℃まで
暖めて、２時間攪拌した。この溶液をエーテルで希釈し
た後、２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくりと加
えた。この溶液を室温まで暖めて、１５分攪拌した。エ
ーテル層を分離して、水層をエーテルで抽出した。一緒
にしたエーテル層を食塩水で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４上
で乾燥し、濾過、濃縮した。この原料をさらにシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーを用いて、２５％エチ
ルアセテート／ヘキサンで溶出することにより精製した
結果、収率８３％で（３）（２．５２ｇ，６．２０ミリ
モル）を得た。融点はヘキサンからの再結晶で１０８−
１０９℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．５
２（ｂｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４
０（ｄｄ，１Ｈ），（ｄｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，１
Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．００（ｄｄｄ，２
Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，１
Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３４９（８），３３１（１
３），２３９（１２），１９９（１００）．

【００３８】（ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）−４−ジヒドロキシ］−
１−シクロヘキサノン（４）トリオール（３）（１．９１ｇ，４．７モル）のメタノ
ール（１２４ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム飽和水
（２８．５ｍｌ）を０℃で加えた。この溶液を１時間攪
拌した後、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にし
たエーテル分画を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４上で乾
燥し、濾過、濃縮した結果１．７２ｇ（４．５９ミリモ
ル）の（４）（９８％）を得た。さらに精製することは
必要ではなかった。融点はヘキサンからの再結晶で９８
−１００℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．２
８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），２．７７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，３．４Ｈｚ），２．５９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１０．７Ｈｚ），２．４
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ），２．２
５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３４
Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：３１７（６２），２３１
（１６），１８５（７６），１４３（１００）．

【００３９】（ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）−４−トリメチルシリロ
キシ］−１−シクロヘキサノン（５）ヒドロキシケトン（４）（１．５６ｇ，４．１６７ミリ
モル）の塩化メチレン（３８ｍｌ）溶液に、Ｎ−（トリ
メチルシリル）イミダゾール（２．５２ｍｌ，２６．６
７ミリモル）を加えた。この溶液を２０時間攪拌した。
水（１ｍｌ）を加え、この溶液を３０分攪拌した。食塩
水及び塩化メチレンを加えた。食塩水を塩化メチレンで
抽出した。一緒にした塩化メチレン分画を無水ＭｇＳＯ
_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーを用いて、１０％エチルアセ
テートのヘキサン溶液で溶離した結果、９５％の回収率
で（５）（１．７６ｇ，３．９５ミリモル）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：４．２
５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４
（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，２Ｈ），２．３８
（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），０．９０
（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，
９Ｈ），０．０７（ｂｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４３１（５），３８９（１
００），２９９（４５），２５７（２８）．

【００４０】（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−ヒドロキ
シ］−シクロヘキシリデンカルボキシレート（７）ジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
にｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミリ
モル）の１．５Ｍヘキサン溶液をアルゴン下−７８℃で
攪拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で１５
分間暖め、−７８℃に冷却して、エチル（トリメチルシ
リル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１ミリモル）
を加えた。１５分後、保護されたケト化合物（５）
（０．６９３４ｇ，１．５５ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）を加えた。この溶液
を−７８℃で２時間攪拌した。水と追加のエーテルを加
えた。水をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル分画
を食塩水で抽出し無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過、
蒸発処理した。残留物（保護されたエステル（６）をテ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、酢酸（５ｍｌ）
と水（１ｍｌ）を加えた。この溶液を７２時間攪拌して
エーテルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウムを、二酸化
炭素の発生がそれ以上見られなくなるまでゆっくりと加
えた。エーテルを分離し、この重炭酸塩溶液をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル分画を食塩水で抽出
し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮した。この
生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製してエ
チルアセテート−ヘキサン混合物（１０％から２５％の
エチルアセテートのヘキサン溶液）で溶出して、８６％
の収率で（２段階）（７）（０．５４４ｇ，１．１３５
ミリモル）を得た。ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４２９（４），３９９
（６），３８７（１００），３４１（４６）．

【００４１】（ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−４−イミダゾリ
ル−チオカルボニルオキシ］−シクロヘキシリデンカル
ボキシレート（８）ヒドロキシエステル（７）（０．１６３ｇ，０．３７ミ
リモル）の塩化メチレン（１．６４ｍｌ）溶液に、１，
１−チオカルボニルジイミダゾール（０．１３１ｇ，
０．７３５ミリモル）を加えた。この溶液を６０時間攪
拌した。シリカゲルを加えて、この溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルのカラムにのせ、この粗生成物を２５
％エチルアセテートヘキサン溶液で溶出して、８７％の
回収率（０．１７８ｇ，０．３２ミリモル）で（８）を
得た。

【００４２】（ｇ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビス−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン
カルボキシレート（９）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）とチオノイミダゾール（８）
（０．５９ｇ，１．０６ミリモル）の脱ガストルエン
（１０６ｍｌ）溶液に水素化トリブチル錫（０．７２ｍ
ｌ，２．６６ミリモル）を加えた。この溶液を攪拌しな
がら１００℃で２時間加熱し、濃縮した。この残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン続いて３％及び２５％のエチルアセテートのヘキ
サン溶液で溶出して、さらに精製した結果、０．３２２
ｇ（０．７５ミリモル）の（９）を回収率７１％で得
た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：５．７
０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８
（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．３
８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．
１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），
１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２
６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ），０８７（ｓ，９
Ｈ），０８５（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４１３（１４），３７１
（１００），２１３（２３）．

【００４３】（ｈ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］エタノ
ール（１０）２ｍｌの無水トルエンに、９６ｍｇのエステル（９）
（０．２２ミリモル）溶かした溶液を−７８℃でアルゴ
ン下０．６２ｍｌ（０．９２ミリモル）の１．５Ｍ水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液で処理し
た。この後、−７８℃で１時間攪拌を続けた。この反応
混合物を２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムを加えること
により冷却し、有機相を分離し、水相はエチルアセテー
トで抽出した。一緒にした有機相を水及び食塩水で洗
い、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、濾過、蒸発処理し
た。残留物をヘキサン続いてヘキサン−エチルアセテー
ト（１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムを用い
て高速濾過することにより、５８ｍｇ（６８％）の白色
固体のアルコール（１０）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ：０．０６（ｂｒ
ｓ，１２Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｂ
ｒｄｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４
（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，
２Ｈ），５．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１
Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（８５），２１１
（８３），１７１（１００）．

【００４４】（ｉ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］−１−
クロロエタン（１１）２ｍｌの無水ジクロロメタンに５０ｍｇ（０．３７ミリ
モル）のＮ−クロロスクシンイミドを溶かした溶液を０
℃でアルゴン下、３０μｌ（０．４１ミリモル）の硫化
ジメチルで処理する。白色の沈殿物が形成された。この
混合物をさらに０℃で１５分攪拌した後、−２５℃まで
冷却して、５０ｍｇ（０．１３ミリモル）のアルコール
（１０）を０．５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かした
溶液で処理する。この混合物をアルゴン下、−２０℃で
３０分攪拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗って、無水Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥して、濾過、蒸発した。残留物をシリカ
ゲルカラムを用いて酢酸エチルの５％ヘキサン溶液で溶
出する高速濾過による精製で、５２ｍｇ（クアント（ｑ
ｕａｎｔ））の塩化化合物（１１）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
６（ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．７３
（ｂｒ，ｄｄ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３
０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．８７，１０．４６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１
（ｂｒｔ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：２３７（９３），２１５
（５２），１８９（７９），１０５（１００）．

【００４５】（ｊ）（３Ｒ，５Ｒ）−「ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）−シクロヘキシリデン］エチル−ジフ
ェニルフォスフィンオキサイド（１２）３０μｌの無水テトラハイドロフラン中の１０μｌ（６
０マイクロモル）のジフェニルホスフィンに４０μｌ
（６０マイクロモル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
１．５Ｍ溶液）を０℃でアルゴン下、攪拌しながら加え
る。このオレンジ色の溶液を０℃で２０ｍｇ（５０マイ
クロモル）の塩化アリル（１１）と２００μｌの無水テ
トラハイドロフランとで処理する。こうして得られた黄
色の溶液をさらに４０分間０℃で攪拌した後、水を加え
て急冷する。溶媒を減圧下で留発させ、残留物をクロロ
ホルムに溶かした。このクロロホルム層を５％過酸化水
素で２回シェイクする。このクロロホルム層を分離し
て、亜硫酸ナトリウム水、水及び食塩水で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過及び蒸発処理する。この残
留物を２０％の２−プロパノールヘキサン溶液に溶か
し、シリカセプパック（ＳｉｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）
に通した後、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ９．４
×２５ｃｍカラム，２０％２−プロパノールヘキサン溶
液）で精製した結果、５．５ｍｇ（２２％）のホスフィ
ンオキシド（１２）が得られた。ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ
_ｍａｘ：２５８，２６５，２７２ｎｍ．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
１（ｍｓ，１２Ｈ），０．８５（ｍｓ，１８Ｈ），
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０
０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８
（ｑ，１Ｈ），７．４６（ｍ，Ａｒ−５Ｈ），７．７３
（ｍ，Ａｒ−５Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：５７０（Ｍ^＋，１），５１
３（１００），３８１（４６），３０６（２０），２０
２（５５），７５（２０）．

【００４６】実施例２（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）メチル「３，５−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ハ
イドロキシ−４−イミダゾオリルチオカルボニルオキシ
−シクロヘキサノンカルボキシレート（１３）１．３位が保護された、メチルキナ酸（２）（１．１
ｇ，２．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
に、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（０．７
ｇ，４．０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で７０
時間攪拌する。その溶液を濃縮して、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーによる精製でヘキサンエチルア
セテート混合物で溶離した物質が（１３）（１．２ｇ，
９０％）である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
２（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９
（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｍ，２
Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
４．４３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），
４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．７１，９．０５Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．４９Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７
６Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．

【００４７】（ｂ）（１Ｒ．３Ｒ，５Ｒ）メチル「３，５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１−ヒドロキシ
−シクロヘキサンカルボキシレート（１４）ＡＩＢＮ（１７ｍｇ）と脱ガストルエン（１０６ｍｌ）
にとかした、チオノイミダゾール（１３）の溶液に、水
素化トリブチル錫（０．７２ｍｌ，２．６６ミリモル）
を加えた。この溶液を攪拌しながら１００℃で２時間加
熱した後、濃縮した。この残留物をさらにシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン、続いて
３％及び２５％のヘキサンに溶かしたエチルアセテート
で溶出して（１４）を得た（０．３２２ｇ，７１％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｍ，２
Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，１
Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），２．５１
（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），
４．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）．

【００４８】（ｃ）（１Ｒ．３Ｒ．５Ｒ）−「３，５−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリオキシ）−１−ヒドロキシ−１
−ハイドロキシメチルシクロヘキサン（１５）無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かした（１４）のエステ
ル（０．５６ｇ，１．３ミリモル）に水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（６ｍｌ，９ミリモル，１．５Ｍトルエ
ン溶液）を−７８℃で加える。２０分後、この溶液を０
℃まで暖めて１時間攪拌した。この溶液を攪拌した０℃
の２Ｎの酒石酸カリウムナトリウム溶液に加えて、ゆっ
くりと冷却した。エチルアセテートを加えて、有機層を
分離し、水相をエチルアセテートで抽出した。一緒にし
たこの有機相を食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４の上で乾
燥し、濾過、蒸発処理した。この原料をさらにシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーを用い、エチルアセテ
ートとヘキサンの混合物で精製し、ジオール（１５）を
得た（０．３ｇ，５９％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄｄ，１
Ｈ），１．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，３
Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１
Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２×１
Ｈ）．

【００４９】（ｄ）（３Ｒ，５Ｒ）［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）］−１−シクロヘキサノン（１
６）０℃のメタノール（１２４ｍｌ）に溶したジオール（１
５）（１．８ｇ，４．７ミリモル）に過ヨウ素酸ナトリ
ウムで飽和した水（２８．５ｍｌ）を加えた。この溶液
を１時間攪拌して、水の中に注ぎ、エーテルで抽出し
た。一緒にしたエーテル分画を食塩水で洗い、無水Ｍｇ
ＳＯ_４の上で乾燥し、濾過、濃縮し（１６）（１．５
ｇ，９０％）が得られた。さらに精製することは必要な
かった。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１４
（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，
９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ，２
Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），
４．３５（ｍ，２×１Ｈ）．

【００５０】（ｅ）（３Ｒ，５Ｒ）エチル［３，５−ビス（ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチルシリロキシ）−シクロヘキシリデン
カルボキシレート（９）ジイソプロピラミン（０．４３ｍｌ，３．１０６ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン（２．１０ｍｌ）溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（１．８３ｍｌ，３．１０６ミ
リモル）１．５Ｍのヘキサン溶液をアルゴン下、−７８
℃で攪拌しながら加えた。１５分後、この溶液を０℃で
１５分間暖めて、その後−７８℃に冷却し、エチル（ト
リメチルシリル）アセテート（０．５７ｍｌ，３．１１
ミリモル）を加えた。１５分後に保護されたケト化合物
（１６）（０．５５ｇ，１．５５ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン（２．１＋１．０ｍｌ）溶液を加えた。
この溶液を２時間、−７８℃で攪拌した。水と追加のエ
ーテルを加えた。水はエーテルで抽出し、一緒にしたエ
ーテル分画を食塩水で抽出、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥、
濾過及び蒸発処理した。こうして得られた物質をカラム
クロマトグラフィーでさらに精製し、エチルアセテート
とヘキサンの混合物で溶出して（９）（０．５４４ｇ，
８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０
４（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８７
（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３
Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），
２．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，６．４８Ｈｚ，１
Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．５１，３．２５Ｈｚ，
１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，２．７５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，０６．１
６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），５．７０
（ｓ，１Ｈ）．

【００５１】実施例３（ａ）３，５−ビス（ジ−ブチルジメチルシリオキシ）
−４−イミダゾリル−チオカルボニル−オキシ−１−シ
クロヘキサノン（１７）実施例２（ａ）で述べたのと類似の条件下で、ヒドロキ
シ−ケトン（４）を１，１−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させ、構造式（１７）で表わされる、チオカ
ルボニルイミダゾール誘導体を得た。（ｂ）３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−１−シクロヘキサノン（１６）実施例１（ｇ）で述べたのと類似の条件下で、実施例３
（ａ）で得られた化合物（１７）をアザイソブチロニト
リルのトルエン溶液存在下、水素化トリブチル錫で処理
し、シクロヘキサノン誘導体（１６）を得た。

【００５２】参考例１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ _３
（２０）５．５ｍｇ（１０マイクロモル）のホスフィン
オキシド（１２）を２００μｌの無水テトラヒドロフラ
ンに溶かし、０℃まで冷却し、７ｍｌ（１０マイクロモ
ル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５モル）を
アルゴン存在下で、攪拌しながら加えた。この混合物を
−７８℃に冷却し、２００μｌ＋１００μｌの無水テト
ラヒドロフランに溶かした５ｍｇ（１４マイクロモル）
の保護されたケトン（１８）を加えた。この混合物をア
ルゴン存在下、−７８℃で１時間、そして０℃で１６時
間攪拌した。２０％エチルアセテートのヘキサン溶液を
加え、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液、１０％Ｎａ
ＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４上で乾
燥、濾過し蒸発処理した。残留物を１０％エチルアセテ
ートのヘキサン溶液に溶かし、シリカセプパック（Ｓｉ
ｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）を通し、１０％エチルアセテ
ートのヘキサン溶液を入れたＨＰＬＣ（ゾルバックスシ
ル（ＺｏｒｂａｘＳｉｌ）９．４×２５ｃｍカラム）
で精製し、５５０μｇの保護された１９−ノル−ビタミ
ンＤ_３（１９）を得た。これを５００μｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウ
ムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液で処理した。この混合
物をアルゴン存在下、５０℃で５０分攪拌した後冷却
し、エーテルで抽出した。このエーテル相を１０％Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗った後、無水ＭｇＳＯ_４上
で乾燥、濾過し蒸発処理した。この残留物をシリカセプ
パック（ＳｉｌｉｃａＳｅｐＰａｋ）で濾過し、Ｈ
ＰＬＣ（ゾルバックスシル（ＺｏｒｂａｘＳｉｌ）
９．４×２５ｃｍカラム，２０％２−プロパノールのヘ
キサン溶液）で精製して、１００μｇの純粋な１α，２
５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_３（２０）
を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．５
２（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ_３），０．９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２１−ＣＨ_３），１．２１（６Ｈ，
ｓ，２６＆２７−ＣＨ_３），４．０２（１Ｈ，ｍ，３α
−Ｈ），４．０６（１Ｈ，ｍ，１β−Ｈ），５．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，７−Ｈ），６．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６−Ｈ）．ＵＶ（ｉｎＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ：２４３，２５１．
５，２６１ｎｍ．ＭＳｍ／ｅ（相対強度）：４０４（Ｍ^＋，１００），
３８６（４１），３７１（２０），２７５（５３），２
４５（５１），１８０（４３），１３５（７２），９５
（８２），５９（１８）．ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ：２４３，２５１．５，２６
１（ε ３１，３００，３４，６００，２４，９０
０）．

【００５３】

【化１２】

【００５４】

【化１３】

【００５５】

【化１４】

【００５６】

【化１５】

【００５７】

【発明の効果】本発明の化合物は、悪性腫瘍の治療のた
めの治療薬としての用途が期待される１９−ノル−ビタ
ミンＤ化合物の中間体として好適である。また、本発明
の方法によれば、前記１９−ノル−ビタミンＤ化合物の
製造に有用な中間体を容易に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｃ 401/00 Ｃ０７Ｃ 401/00 (72)発明者ハインリツヒケー．シユノーズアメリカ合衆国 53705 ウイスコンシンマデイソンサミツトアベニユー 1806 (72)発明者カトウエル．ペールマンアメリカ合衆国 53711 ウイスコンシンマデイソンチツペワコート１ (72)発明者ロルフイー．スウエンソンアメリカ合衆国 60044 イリノイレイクブラフアパートメント 211 ノースワウケガンロード 29573 (56)参考文献Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ，Ｖｏｌ. 17，ｐ．209−214（1982) Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, Ｖｏｌ．95，Ｎｏ．23，ｐ．7821−7828 （1973) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の構造で表わされる化合物。【化１】［式中Ｘ^１及びＸ^２は、同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素、又はアシル基、アルキルシリル
基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基からな
る群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わし、Ｘ^４は、
水素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アルキルシリル
基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基からな
る群から選ばれる基で保護されたヒドロキシ基を表わ
し、Ａは−ＣＯＯアルキル及び−ＣＨ_２ＯＨからなる群
から選択され、Ｂはヒドロキシ基を表わし、または、Ａ
及びＢは一緒になってオキソ基を表わす（ただし、
（ａ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらもアセチル基であって、か
つ、Ｘ ^４がアセトキシ基である場合、Ａ及びＢが一緒に
なってオキソ基となることはなく、（ｂ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらもベンジル基であって、か
つ、Ｘ ^４がベンジロキシ基である場合、Ａ及びＢが一緒
になってオキソ基となることはなく、（ｃ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらも水素であって、かつ、Ｘ
^４がヒドロキシ基である場合、Ａはメトキシカルボニル
基となることはなく、（ｄ）Ｘ ^１及びＸ ^２がどちらもアセチル基てあり、Ｘ ^４
がアセトキシ基であり、かつ、Ｂがヒドロキシ基である
場合、Ａはメトキシカルボニル基となることはない）］
【請求項２】式【化２】［式中、Ａが−ＣＯＯアルキルであり、Ｂがヒドロキシ
基であるか、又はＡ及びＢが一緒になってオキソ基もし
くは＝ＣＨＣＯＯアルキル基を表わす］を有する化合物
の製造方法であって、水素ラジカル源及びラジカル開始
剤の存在下、下記式【化３】［式中、Ｘ^３は−Ｃ（Ｓ）−ＯＡｒ、−Ｃ（Ｓ）−Ｏア
ルキル、−Ｃ（Ｓ）−イミダゾリル、−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−
アルキル又は−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−Ａｒを表わす］を有する
化合物の４−ヒドロキシ基の除去を含んでなる方法。