JPH07100685B2 - 新規ビタミンｄ類似体 - Google Patents
新規ビタミンｄ類似体Info
- Publication number
- JPH07100685B2 JPH07100685B2 JP61504410A JP50441086A JPH07100685B2 JP H07100685 B2 JPH07100685 B2 JP H07100685B2 JP 61504410 A JP61504410 A JP 61504410A JP 50441086 A JP50441086 A JP 50441086A JP H07100685 B2 JPH07100685 B2 JP H07100685B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- triene
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、癌細胞および皮膚細胞のような特定の細胞の
分化の誘導および望ましくない増殖の阻害に強い活性を
示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する医薬製
剤、該製剤の投与単位、並びに異常細胞分化および／ま
たは細胞増殖を特徴とする病気の治療おけるその用途に
関する。
分化の誘導および望ましくない増殖の阻害に強い活性を
示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する医薬製
剤、該製剤の投与単位、並びに異常細胞分化および／ま
たは細胞増殖を特徴とする病気の治療おけるその用途に
関する。
本発明の化合物は、新種のビタミンＤ類似体であり、
式： ［式中（および本明細書全体を通して）、Ｘは水素であ
るか、またはＣ−25が隣接するR1もしくはR2の炭素との
間に不飽和結合を形成する場合はＸは存在せず;Yは水素
またはヒドロキシであり；R1およびR2はＣ−25と共に、
可能ないずれかの位置で低級アルキル、ハロゲンもしく
はヒドロキシで置換されていることもある飽和もしくは
不飽和のC3−C9炭素環（芳香族環を含む。）を形成し；
R3は水素または低級アルキルであり；R4およびR5はいず
れも水素であるか、またはＣ−22とＣ−23の間に二重結
合を形成するように結合しており;C−24への波線で示し
た２つの結合は、この中心におけるＲおよびＳ型の両方
が本発明の範囲に含まれることを示す。］ で示される。本発明において、「低級アルキル」とは、
炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和または不飽
和炭素鎖をさす。
式： ［式中（および本明細書全体を通して）、Ｘは水素であ
るか、またはＣ−25が隣接するR1もしくはR2の炭素との
間に不飽和結合を形成する場合はＸは存在せず;Yは水素
またはヒドロキシであり；R1およびR2はＣ−25と共に、
可能ないずれかの位置で低級アルキル、ハロゲンもしく
はヒドロキシで置換されていることもある飽和もしくは
不飽和のC3−C9炭素環（芳香族環を含む。）を形成し；
R3は水素または低級アルキルであり；R4およびR5はいず
れも水素であるか、またはＣ−22とＣ−23の間に二重結
合を形成するように結合しており;C−24への波線で示し
た２つの結合は、この中心におけるＲおよびＳ型の両方
が本発明の範囲に含まれることを示す。］ で示される。本発明において、「低級アルキル」とは、
炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和または不飽
和炭素鎖をさす。
化合物（Ｉ）は、R1、R2、R3、R4およびR5および／また
はＸの定義に応じて、１個またはそれ以上の追加の不整
炭素原子および／または二重結合を有し、立体異性体を
形成し得る。本発明は、純粋な形態の化合物およびその
混合物としての化合物をすべて包含する。しかし、我々
の研究により、立体異性体間の活性に顕著な相異がある
ことがわかっていることに注意しなければならない。更
に１個またはそれ以上の水酸基をマスクして、生体内で
水酸基に再変換し得る基とした（Ｉ）の誘導体
（「（Ｉ）の生可逆誘導体またはプロドラック」）も、
本発明の範囲に含まれる。
はＸの定義に応じて、１個またはそれ以上の追加の不整
炭素原子および／または二重結合を有し、立体異性体を
形成し得る。本発明は、純粋な形態の化合物およびその
混合物としての化合物をすべて包含する。しかし、我々
の研究により、立体異性体間の活性に顕著な相異がある
ことがわかっていることに注意しなければならない。更
に１個またはそれ以上の水酸基をマスクして、生体内で
水酸基に再変換し得る基とした（Ｉ）の誘導体
（「（Ｉ）の生可逆誘導体またはプロドラック」）も、
本発明の範囲に含まれる。
ＹがヒドロキシおよびR3が水素またはメチルである化合
物（Ｉ）、とりわけR4およびR5が、22,23−二重結合が
トランス立体配置となるような結合を形成している化合
物が特に好ましい。
物（Ｉ）、とりわけR4およびR5が、22,23−二重結合が
トランス立体配置となるような結合を形成している化合
物が特に好ましい。
「（Ｉ）の生可逆誘導体またはプロドラッグ」は、１個
またそれ以上の水酸基が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリ
コシル基（このようなマスクされた基は生体内で加水分
解される）に変換されている化合物（Ｉ）の誘導体を含
むが、それに限定されない。
またそれ以上の水酸基が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリ
コシル基（このようなマスクされた基は生体内で加水分
解される）に変換されている化合物（Ｉ）の誘導体を含
むが、それに限定されない。
近年、特定のビタミンＤ誘導体、とりわけ1,25（OH）2D
3（１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3）が、細胞の分
化を促進し、過度の細胞増殖を阻害できることがわか
り、このような化合物は、異常細胞増殖および／または
細胞分化を特徴とする病気、例えば白血病、骨髄線維症
および乾癬の治療に有用であり得ると提案されている。
しかし、このような化合物は、カルシウム代謝に対して
強力な作用を有することがよく知られており、高カルシ
ウム血症を起こすので高用量で使用することはできな
い。従って、このような化合物は、例えば乾癬または白
血病の治療のような、薬物を比較的高用量で連続投与す
ることが必要である治療において薬物として使用するに
は、完全に満足できるものではない。
3（１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3）が、細胞の分
化を促進し、過度の細胞増殖を阻害できることがわか
り、このような化合物は、異常細胞増殖および／または
細胞分化を特徴とする病気、例えば白血病、骨髄線維症
および乾癬の治療に有用であり得ると提案されている。
しかし、このような化合物は、カルシウム代謝に対して
強力な作用を有することがよく知られており、高カルシ
ウム血症を起こすので高用量で使用することはできな
い。従って、このような化合物は、例えば乾癬または白
血病の治療のような、薬物を比較的高用量で連続投与す
ることが必要である治療において薬物として使用するに
は、完全に満足できるものではない。
驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましい治療指数
を示し、異常細胞増殖および／または細胞分化を特徴と
するヒトおよび動物の病気、例えば皮膚病（例えば乾
癬）および特定の癌（例えば白血病および骨髄線維症）
の治療に特に有用であることがわかった。
を示し、異常細胞増殖および／または細胞分化を特徴と
するヒトおよび動物の病気、例えば皮膚病（例えば乾
癬）および特定の癌（例えば白血病および骨髄線維症）
の治療に特に有用であることがわかった。
皮膚細胞および癌細胞を含む多くの細胞は、1,25（OH）
2D3に対するレセプターを有する。本発明の化合物につ
いて、そのような細胞のレセプターとの相互作用能力、
および該細胞（例えば、ヒト単球癌セルラインU937）の
増殖および分化に対する作用を試験管内で試験した。生
体内においては、化合物をラットに経口投与および腹腔
内投与して、カルシウム代謝に対する作用を試験した。
本発明の化合物を、試験管内試験においては1,25（OH）
2D3と、生体内試験においては１α（OH）D3および1,25
（OH）2D3と比較した。
2D3に対するレセプターを有する。本発明の化合物につ
いて、そのような細胞のレセプターとの相互作用能力、
および該細胞（例えば、ヒト単球癌セルラインU937）の
増殖および分化に対する作用を試験管内で試験した。生
体内においては、化合物をラットに経口投与および腹腔
内投与して、カルシウム代謝に対する作用を試験した。
本発明の化合物を、試験管内試験においては1,25（OH）
2D3と、生体内試験においては１α（OH）D3および1,25
（OH）2D3と比較した。
前記試験により、例えば化合物59（第２表参照）は、試
験管内において、レセプターに強力に結合し、細胞増殖
の強力な阻害剤および細胞分化の誘導剤であることがわ
かった。生体内においては、1,25（OH）2D3および１α
（OH）D3と比較して、ビタミンＤ活性が弱く、より高用
量で毒性作用無く投与できた。
験管内において、レセプターに強力に結合し、細胞増殖
の強力な阻害剤および細胞分化の誘導剤であることがわ
かった。生体内においては、1,25（OH）2D3および１α
（OH）D3と比較して、ビタミンＤ活性が弱く、より高用
量で毒性作用無く投与できた。
すなわち、細胞分化／増殖に対する生物学的作用および
カルシウム代謝に対する生物学的作用の好ましい分離が
明らかに証明された。
カルシウム代謝に対する生物学的作用の好ましい分離が
明らかに証明された。
化合物（Ｉ）は、完全に合成的に、または簡単のため
に、容易に入手し得る前駆体、ステロイド、例えばジノ
ルコレン酸、エルゴステロール、スチグマステロールま
たはセコーステロイド、例えばビタミンD2から半合成的
に製造し得る。以下に例を挙げて記載する経路は、出発
物質としてビタミンD2を用いており、今日まで研究され
てきた経路のうち最も適応性があると考えられ、式
（Ｉ）で示される多数の化合物の合成に非常に適してい
る。しかし、工業的規模での特定の化合物の合成は、別
の出発物質を用いておよび／または別の経路によってよ
り好都合に行い得ることに注意しなければならない。２
種類のこのような方法の該略を後述する。化合物（Ｉ）
は、当業者既知のように、通例の有機溶媒またはその混
合物から結晶化することにより結晶形で容易に得ること
ができる。
に、容易に入手し得る前駆体、ステロイド、例えばジノ
ルコレン酸、エルゴステロール、スチグマステロールま
たはセコーステロイド、例えばビタミンD2から半合成的
に製造し得る。以下に例を挙げて記載する経路は、出発
物質としてビタミンD2を用いており、今日まで研究され
てきた経路のうち最も適応性があると考えられ、式
（Ｉ）で示される多数の化合物の合成に非常に適してい
る。しかし、工業的規模での特定の化合物の合成は、別
の出発物質を用いておよび／または別の経路によってよ
り好都合に行い得ることに注意しなければならない。２
種類のこのような方法の該略を後述する。化合物（Ｉ）
は、当業者既知のように、通例の有機溶媒またはその混
合物から結晶化することにより結晶形で容易に得ること
ができる。
この合成法は、（セコー）ステロイド前駆体中に存在す
るＤ環側鎖を修飾して1S−ホルミルエチル基とし、次い
で特定の目的化合物（Ｉ）中の新しい側鎖を形成するこ
とを含んで成る。この合成の幾つかの段階において、ビ
タミンＤ骨格以外の部分を形成しなければならない。こ
の方法は、実際には、出発物質および形成しようとする
新しい側鎖に応じて行なわれ、更に幾つかの反応工程の
順序を変えることができ、その可能な中間体のすべてを
ここに挙げることはできない。その上、種々の活性化
基、保護基の種類およびトリエン部分をマスクする方法
は、例に挙げるものと異なっていてもよい。しかし、そ
のような変化はいずれも本発明の範囲に含まれる。
るＤ環側鎖を修飾して1S−ホルミルエチル基とし、次い
で特定の目的化合物（Ｉ）中の新しい側鎖を形成するこ
とを含んで成る。この合成の幾つかの段階において、ビ
タミンＤ骨格以外の部分を形成しなければならない。こ
の方法は、実際には、出発物質および形成しようとする
新しい側鎖に応じて行なわれ、更に幾つかの反応工程の
順序を変えることができ、その可能な中間体のすべてを
ここに挙げることはできない。その上、種々の活性化
基、保護基の種類およびトリエン部分をマスクする方法
は、例に挙げるものと異なっていてもよい。しかし、そ
のような変化はいずれも本発明の範囲に含まれる。
１つの合成経路を、以下詳細に記載する。この反応式に
おいて、ビタミンＤ核のトリエン部分を、SO2の付加物
としてマスクし（使用し得る他のジエノフィルには、当
業者既知のように、例えば４−フェニル−1,2,4−トリ
アゾリン−3,5−ジオンおよびフタラジン−1,4−ジオン
が含まれる。）、Ａ環水酸基を、ｔ−ブチルジメチルシ
リル（ｔ−BuMe2Si）エーテルとして保護する（他の適
当な保護基は、当業者既知であり、例えば「プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ティ
ー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）、ワイリー
（Wiley）、ニューヨーク、1981年に記載されているよ
うなエーテル化およびエステル化基を含む。）。アルデ
ヒド基と側鎖フラグメントとのカップリングは、5,6−
トランスビタミン段階で行なわれる（他の可能性として
は、シス−ビタミン段階またはトリエンをマスクした段
階があり、必要なアルデヒドは、反応の順序を変えても
得られる。）。側鎖フラグメントの結合は、ヴィッティ
ッヒ（Wittig）反応によって行い（他のカップリング反
応、例えばアルドール反応、またはスルホン陰イオンと
の反応後に脱離もしくは還元的脱離を行うことが当業者
既知である。）、イリドは、トリフェニルホスホランで
ある（他のイリドも当業者既知である。）。最後に、
［Ｘ］は、式（Ｉ）のＸ、または合成のいずれかの段階
（必ずしも式に示すように最終段階でなくてもよい。）
においてＸに変換される保護もしくはマスクされた誘導
基である。
おいて、ビタミンＤ核のトリエン部分を、SO2の付加物
としてマスクし（使用し得る他のジエノフィルには、当
業者既知のように、例えば４−フェニル−1,2,4−トリ
アゾリン−3,5−ジオンおよびフタラジン−1,4−ジオン
が含まれる。）、Ａ環水酸基を、ｔ−ブチルジメチルシ
リル（ｔ−BuMe2Si）エーテルとして保護する（他の適
当な保護基は、当業者既知であり、例えば「プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ティ
ー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）、ワイリー
（Wiley）、ニューヨーク、1981年に記載されているよ
うなエーテル化およびエステル化基を含む。）。アルデ
ヒド基と側鎖フラグメントとのカップリングは、5,6−
トランスビタミン段階で行なわれる（他の可能性として
は、シス−ビタミン段階またはトリエンをマスクした段
階があり、必要なアルデヒドは、反応の順序を変えても
得られる。）。側鎖フラグメントの結合は、ヴィッティ
ッヒ（Wittig）反応によって行い（他のカップリング反
応、例えばアルドール反応、またはスルホン陰イオンと
の反応後に脱離もしくは還元的脱離を行うことが当業者
既知である。）、イリドは、トリフェニルホスホランで
ある（他のイリドも当業者既知である。）。最後に、
［Ｘ］は、式（Ｉ）のＸ、または合成のいずれかの段階
（必ずしも式に示すように最終段階でなくてもよい。）
においてＸに変換される保護もしくはマスクされた誘導
基である。
反応式に見られるように、この合成には、重要な中間体
12の調製が伴い、この中間体は、ＹがOHである化合物
（Ｉ）の調製に使用される。Ｙ＝Ｈである対応する化合
物（Ｉ）は、同様に13から調製する。別の重要な中間体
は、対応する5,6−シスアルデヒド14であり、これは反
応式の後の工程において13または12と同様に用いられ
て、（II）および（III）の対応する5,6−シス異性体を
生成する。次いで、反応ｈによって、これらの異性体は
対応する（Ｖ）に直接に変化する。12または13（もしく
は14）の後の合成を続けるには、例えば以下のルートで
合成される側鎖フラグメント（Ｄ）との反応が必要であ
る： 第１表に示す側鎖フラグメントは、説明のために選択さ
れたもので、製造例に記載されている。
12の調製が伴い、この中間体は、ＹがOHである化合物
（Ｉ）の調製に使用される。Ｙ＝Ｈである対応する化合
物（Ｉ）は、同様に13から調製する。別の重要な中間体
は、対応する5,6−シスアルデヒド14であり、これは反
応式の後の工程において13または12と同様に用いられ
て、（II）および（III）の対応する5,6−シス異性体を
生成する。次いで、反応ｈによって、これらの異性体は
対応する（Ｖ）に直接に変化する。12または13（もしく
は14）の後の合成を続けるには、例えば以下のルートで
合成される側鎖フラグメント（Ｄ）との反応が必要であ
る： 第１表に示す側鎖フラグメントは、説明のために選択さ
れたもので、製造例に記載されている。
市販されていなければ、ケトンＡを文献に記載の方法に
従って合成し、文献に記載の方法に従ってブロモメチル
ケトンＢに変換し得る。Ｂが市販の出発物質である場合
もある。
従って合成し、文献に記載の方法に従ってブロモメチル
ケトンＢに変換し得る。Ｂが市販の出発物質である場合
もある。
製造例において、出発物質／中間体Ａ、Ｂおよび（記載
されていれば）Ｃも（ｉ）〜（ｖ）の記号を付して示さ
れ、R1、R2および［Ｘ］の種類を示す（例えば、Ａ
（ｉ）→Ｂ（ｉ）→Ｃ（ｉ）→Ｄ（ｉ）。尚、Ａ（i
v）、Ｂ（iv）、Ｃ（iv）およびＤ（iv）は参考例であ
る。
されていれば）Ｃも（ｉ）〜（ｖ）の記号を付して示さ
れ、R1、R2および［Ｘ］の種類を示す（例えば、Ａ
（ｉ）→Ｂ（ｉ）→Ｃ（ｉ）→Ｄ（ｉ）。尚、Ａ（i
v）、Ｂ（iv）、Ｃ（iv）およびＤ（iv）は参考例であ
る。
本発明を更に説明するために、特定の化合物（Ｉ）例の
合成について詳細に説明するが、これは本発明を制限し
ない。
合成について詳細に説明するが、これは本発明を制限し
ない。
この目的のために、第１表および第２表並びに製造例お
よび実施例を参照して反応式および注釈を読まなければ
ならない。
よび実施例を参照して反応式および注釈を読まなければ
ならない。
反応式の注釈 反応式において、Ｚ′は、要すれば保護された水酸基を
表し、Ｚも、Ｚ＝Ｈ（Ｚは水素である）と規定されてい
なければ、要すれば保護された水酸基（Ｚ′と同一また
は異なっていてもよい）を表す。
表し、Ｚも、Ｚ＝Ｈ（Ｚは水素である）と規定されてい
なければ、要すれば保護された水酸基（Ｚ′と同一また
は異なっていてもよい）を表す。
第２表並びに製造例および実施例に記載されている番号
を付した化合物について、特に規定がなければ、Ｚ′＝
ｔ−BuMe2SiOおよびＺ＝Ｚ′であり、そのためには、工
程“b"は（例えばｔ−BuMe2SiCl−イミダゾールとの）
ｔ−ブチルジメチルシリル化反応であり、工程“j"は、
（例えばｎ−Bu4NFとの）脱−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル化反応である必要がある。
を付した化合物について、特に規定がなければ、Ｚ′＝
ｔ−BuMe2SiOおよびＺ＝Ｚ′であり、そのためには、工
程“b"は（例えばｔ−BuMe2SiCl−イミダゾールとの）
ｔ−ブチルジメチルシリル化反応であり、工程“j"は、
（例えばｎ−Bu4NFとの）脱−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル化反応である必要がある。
a.SO2;b.任意の水酸基保護反応;c.NaHCO3（沸騰EtOH）;
d.SeO2−Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（MeOH−CH
2Cl2）;e.（ｉ）O3（ii）PPh3;f.側鎖フラグメントＤ
（第１表参照）;g.適当な条件下における選択的還元剤
による1,4−還元（例えば相移動条件下におけるNa2S2O4
による還元）;h.“R3-”源（R3＝Ｈである場合、例えば
NaBH4または他の還元剤；R3＝アルキルの場合、例えば
グリニヤールもしくは他の有機金属試薬）。この工程に
おいて、適当な放射性R3源を用いて放射性ラベルを好都
合に導入することができる（例えばR3＝3Hまたは14CH3
とする）。;i.hν−トリプレット増感剤;j.任意の水酸
基脱保護反応;k.［Ｘ］からＸへの変換に必要な反応。
d.SeO2−Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（MeOH−CH
2Cl2）;e.（ｉ）O3（ii）PPh3;f.側鎖フラグメントＤ
（第１表参照）;g.適当な条件下における選択的還元剤
による1,4−還元（例えば相移動条件下におけるNa2S2O4
による還元）;h.“R3-”源（R3＝Ｈである場合、例えば
NaBH4または他の還元剤；R3＝アルキルの場合、例えば
グリニヤールもしくは他の有機金属試薬）。この工程に
おいて、適当な放射性R3源を用いて放射性ラベルを好都
合に導入することができる（例えばR3＝3Hまたは14CH3
とする）。;i.hν−トリプレット増感剤;j.任意の水酸
基脱保護反応;k.［Ｘ］からＸへの変換に必要な反応。
注．（ａ）最右欄に「結合」とある場合は、22,23二重
結合がトランス立体配置であることを示す；（ｂ）各式
（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VIII）（並び
に（IＸ）および（XI）（後述））は、２種の化合物を
示す。これらは、Ｃ−24における絶対的な立体配置のみ
が異なる。製造例および実施例において、これらの立体
配置を同定する試みは為されていない。しかし、２種の
異性体のいずれが関係しているかは、それらの物理的お
よび／または分光学的性質を明確に区別することによっ
て（可能ならば）、および／または特定の出発物質との
相関によって相対的に明らかにされる。尚、化合物番号
19、32、33、46、47、64および65は参考例である。
結合がトランス立体配置であることを示す；（ｂ）各式
（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VIII）（並び
に（IＸ）および（XI）（後述））は、２種の化合物を
示す。これらは、Ｃ−24における絶対的な立体配置のみ
が異なる。製造例および実施例において、これらの立体
配置を同定する試みは為されていない。しかし、２種の
異性体のいずれが関係しているかは、それらの物理的お
よび／または分光学的性質を明確に区別することによっ
て（可能ならば）、および／または特定の出発物質との
相関によって相対的に明らかにされる。尚、化合物番号
19、32、33、46、47、64および65は参考例である。
化合物（Ｉ）は、ステロイド前駆体からも合成される。
このようなアプローチは、化合物VII（ａ）またはVII
（ｂ）（いずれもジノルコレン酸アセテートから得られ
る）から「プレービタミン」VIII（ａ）またはVIII
（ｂ）への変換において説明され、以下に該略を示す： （ｉ）側鎖フラグメント（Ｄ）（ジメチルスルホキシ
ド、100℃）； （ii）Ｎ−ブロモサクシンイミド（CCl4、環流）； （iii）（ａ）Bu4NBr、次いで（ｂ）Bu4NF（テトラヒド
ロフラン（THF）、20℃）； （iv）４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオ
ン（CHCl3、20℃）； （ｖ）＊ Na2S2O4／(C10H21)3NMeCl／NaHCO3 PhH−H2O
還流）； （vi）＋NaBH4／CeCl3（THF−MeOH、０℃）（R3＝
Ｈ）；または （vii）＋ R3MgBrまたはR3Li（THF、−10℃）（R3＝Cn
H2n+1;n＝１〜６）； （viii）LiAlH4（THF、還流）； （ix）ヴィコール（Vycor）フィルターを通して中圧Hg
ランプ照射（PhH−EtoH、０℃） ＊工程（ｖ）が含まれている場合、R5＝R4＝Ｈの化合物
VIIIが合成される；工程（ｖ）が省略されている場合、
R5，R4がトランス結合している化合物VIIIが合成され
る。
このようなアプローチは、化合物VII（ａ）またはVII
（ｂ）（いずれもジノルコレン酸アセテートから得られ
る）から「プレービタミン」VIII（ａ）またはVIII
（ｂ）への変換において説明され、以下に該略を示す： （ｉ）側鎖フラグメント（Ｄ）（ジメチルスルホキシ
ド、100℃）； （ii）Ｎ−ブロモサクシンイミド（CCl4、環流）； （iii）（ａ）Bu4NBr、次いで（ｂ）Bu4NF（テトラヒド
ロフラン（THF）、20℃）； （iv）４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオ
ン（CHCl3、20℃）； （ｖ）＊ Na2S2O4／(C10H21)3NMeCl／NaHCO3 PhH−H2O
還流）； （vi）＋NaBH4／CeCl3（THF−MeOH、０℃）（R3＝
Ｈ）；または （vii）＋ R3MgBrまたはR3Li（THF、−10℃）（R3＝Cn
H2n+1;n＝１〜６）； （viii）LiAlH4（THF、還流）； （ix）ヴィコール（Vycor）フィルターを通して中圧Hg
ランプ照射（PhH−EtoH、０℃） ＊工程（ｖ）が含まれている場合、R5＝R4＝Ｈの化合物
VIIIが合成される；工程（ｖ）が省略されている場合、
R5，R4がトランス結合している化合物VIIIが合成され
る。
＋工程（vi）または（vii）の後にＣ−24エピマーのク
ロマトグラフ分離を有利に行い得る。
ロマトグラフ分離を有利に行い得る。
プレビタミンVIIIを、約０〜100℃、好ましくは約20〜8
0℃の温度で、不活性溶媒（例えばエーテル、エタノー
ルもしくはベンゼンまたは混合物）中に、平衡に達する
まで、または完全でなくても十分な変換が達成されるま
で（例えば、20℃で２週間〜80℃で数分）保つことによ
って、対応する化合物（Ｉ）に部分的に変換し得る。こ
の平衡は、（VIII）のヒドロキシ保護誘導体、例えばア
シル化もしくはトリアルキルシリル化誘導体を用いても
達成され、従来の脱保護反応によって（Ｉ）に変換され
る対応する（Ｉ）の誘導体を与える。
0℃の温度で、不活性溶媒（例えばエーテル、エタノー
ルもしくはベンゼンまたは混合物）中に、平衡に達する
まで、または完全でなくても十分な変換が達成されるま
で（例えば、20℃で２週間〜80℃で数分）保つことによ
って、対応する化合物（Ｉ）に部分的に変換し得る。こ
の平衡は、（VIII）のヒドロキシ保護誘導体、例えばア
シル化もしくはトリアルキルシリル化誘導体を用いても
達成され、従来の脱保護反応によって（Ｉ）に変換され
る対応する（Ｉ）の誘導体を与える。
前記化合物（Ｉ）への経路において注意を要するのは、
24−オキソ化合物から24−水酸基を生成するキー反応で
ある。例に挙げた反応はすべて、この中心でのジアステ
レオマーの混合物を与え、このことは、その化合物
（Ｉ）を混合物として投与しうるのでなけば分離工程が
必要であることを意味する。しかし、生物学的結果は、
Ｃ−24ジアステレオマー化合物（Ｉ）の対のうち、一方
の異性体は通例他方よりも活性であることを示してい
る。それ故、活性な化合物（Ｉ）に対応するＣ−24配置
を有する中間体の割合を増すことが有利である。このこ
とは、ジアステレオ選択的有機金属試薬（R3＝アルキ
ル）または還元剤（R3＝Ｈ）を使用することによって可
能である。特に後者の還元的方法は、今日高度に開発さ
れており、24−オキソ中間体中に22,23−二重結合が存
在する化合物に特に適当である。
24−オキソ化合物から24−水酸基を生成するキー反応で
ある。例に挙げた反応はすべて、この中心でのジアステ
レオマーの混合物を与え、このことは、その化合物
（Ｉ）を混合物として投与しうるのでなけば分離工程が
必要であることを意味する。しかし、生物学的結果は、
Ｃ−24ジアステレオマー化合物（Ｉ）の対のうち、一方
の異性体は通例他方よりも活性であることを示してい
る。それ故、活性な化合物（Ｉ）に対応するＣ−24配置
を有する中間体の割合を増すことが有利である。このこ
とは、ジアステレオ選択的有機金属試薬（R3＝アルキ
ル）または還元剤（R3＝Ｈ）を使用することによって可
能である。特に後者の還元的方法は、今日高度に開発さ
れており、24−オキソ中間体中に22,23−二重結合が存
在する化合物に特に適当である。
すなわち、例えば化合物IIまたはIIIの還元によって得
られる。混合物中のいずれかの化合物IV（反応式参照）
の割合は、例えばキラル還元剤の一方または他方を用い
ることによって増すことができる。この種の反応の例
は、例えば「アシンメトリック・シンセシス（Asymmetr
ic Synthesis）」、ジェイ・ディ・モリソン（J.D.Morr
ison）編、アカデミック・プレス（Academic Press）、
ロンドン、第２巻、1983年に記載されている。
られる。混合物中のいずれかの化合物IV（反応式参照）
の割合は、例えばキラル還元剤の一方または他方を用い
ることによって増すことができる。この種の反応の例
は、例えば「アシンメトリック・シンセシス（Asymmetr
ic Synthesis）」、ジェイ・ディ・モリソン（J.D.Morr
ison）編、アカデミック・プレス（Academic Press）、
ロンドン、第２巻、1983年に記載されている。
能率的な還元方法への他の実際のアプローチは、望まし
くないＣ−24異性体（実質的に純粋な形態または少量の
所望の異性体との混合物であってよい）を、実質的にす
べてのまたは幾らかの所望の異性体の分離後に再循環さ
せることである。この再循環は、穏やかな酸化によって
24−オキソ化合物に戻すことによって達成される。例え
ば、化合物26または27（または混合物）を、活性二酸化
マンガンとの反応によって16に容易に再変換し得る。
くないＣ−24異性体（実質的に純粋な形態または少量の
所望の異性体との混合物であってよい）を、実質的にす
べてのまたは幾らかの所望の異性体の分離後に再循環さ
せることである。この再循環は、穏やかな酸化によって
24−オキソ化合物に戻すことによって達成される。例え
ば、化合物26または27（または混合物）を、活性二酸化
マンガンとの反応によって16に容易に再変換し得る。
しかし、活性の高い異性体に活性の低いＣ−24異性体
（Ｉ）が少量混合していても、製剤の活性を阻害しない
ことに注意すべきである。
（Ｉ）が少量混合していても、製剤の活性を阻害しない
ことに注意すべきである。
化合物（Ｉ）の代わる第２の合成方法は、要すれば水酸
基保護した形の分子の「上半分」フラグメントIXと、保
護「下半分」フラグメントＸから誘導された陰イオンと
をカップリングしてXIを与え、次いで従来の脱保護工程
を行い、［Ｘ］に必要な修飾を行う方法である。
基保護した形の分子の「上半分」フラグメントIXと、保
護「下半分」フラグメントＸから誘導された陰イオンと
をカップリングしてXIを与え、次いで従来の脱保護工程
を行い、［Ｘ］に必要な修飾を行う方法である。
式IX、ＸおよびXIにおいて、Ｚ′は保護OH、例えばｔ−
BuSiMe2O;ZはＨまたは保護OH、例えばｔ−BuSiMe2O;Wは
OHまたは保護OH、例えばｔ−BuSiMe2O；および［Ｘ］は
式（Ｉ）のＸまたはＸに変換し得る基である。
BuSiMe2O;ZはＨまたは保護OH、例えばｔ−BuSiMe2O;Wは
OHまたは保護OH、例えばｔ−BuSiMe2O；および［Ｘ］は
式（Ｉ）のＸまたはＸに変換し得る基である。
本発明の化合物は、前記のように異常細胞増殖および／
または分化によって特徴付けられるヒトおよび動物の病
気の治療に有用な医薬組成物中で使用することが意図さ
れている。
または分化によって特徴付けられるヒトおよび動物の病
気の治療に有用な医薬組成物中で使用することが意図さ
れている。
一般式（Ｉ）で示される化合物（以下、活性成分と称す
る）の治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、
投与方法および処置する動物によって様々である。本発
明の化合物は、非経口的、経腸的または局所的に投与す
ることができる。本発明の化合物は、経腸投与された場
合によく吸収され、これは全身の病気の治療に好ましい
投与形態である。乾癬のような皮膚病の治療において
は、軟膏、クリームまたはローションのような外用剤形
が好ましい。全身病の治療においては、化合物（Ｉ）を
１日当たり１〜1000μｇ、好ましくは２〜250μ投与す
る。皮膚病の局所的治療においては、化合物（Ｉ）を１
〜1000μg/g、好ましくは10〜500μg/g含有する軟膏、
クリームまたはローションを投与する。経口投与組成物
は、投与単位当たり化合物（Ｉ）を0.5〜500μｇ、好ま
しくは１〜250μ含有する錠剤、カプセル剤またはドロ
ップ剤として処方することが好ましい。
る）の治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、
投与方法および処置する動物によって様々である。本発
明の化合物は、非経口的、経腸的または局所的に投与す
ることができる。本発明の化合物は、経腸投与された場
合によく吸収され、これは全身の病気の治療に好ましい
投与形態である。乾癬のような皮膚病の治療において
は、軟膏、クリームまたはローションのような外用剤形
が好ましい。全身病の治療においては、化合物（Ｉ）を
１日当たり１〜1000μｇ、好ましくは２〜250μ投与す
る。皮膚病の局所的治療においては、化合物（Ｉ）を１
〜1000μg/g、好ましくは10〜500μg/g含有する軟膏、
クリームまたはローションを投与する。経口投与組成物
は、投与単位当たり化合物（Ｉ）を0.5〜500μｇ、好ま
しくは１〜250μ含有する錠剤、カプセル剤またはドロ
ップ剤として処方することが好ましい。
活性成分を粗化合物として単独で投与することが可能で
あるが、医薬製剤として用いることが好ましい。好まし
くは、活性成分は製剤の1ppm〜0.1重量％を占める。
あるが、医薬製剤として用いることが好ましい。好まし
くは、活性成分は製剤の1ppm〜0.1重量％を占める。
「投与量単位」とは、単位量、すなわち患者に投与し得
る一回投与量であって、扱いおよび包装が容易で、活性
成分をそのまま含有するか、または固体または液体薬剤
希釈剤または担体との混合物として存在する物理的およ
び化学的に安定な単位投与量を意味する。
る一回投与量であって、扱いおよび包装が容易で、活性
成分をそのまま含有するか、または固体または液体薬剤
希釈剤または担体との混合物として存在する物理的およ
び化学的に安定な単位投与量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性
成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば他
の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適
合し、被投与体に有害でないという意味において「許容
し得る」ものでなくてはならない。
成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば他
の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適
合し、被投与体に有害でないという意味において「許容
し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、例えば、経口投与、経腸投与、非経口（皮
下、筋肉内および静脈内を含む）投与および外用に適当
な製剤が含まれる。
下、筋肉内および静脈内を含む）投与および外用に適当
な製剤が含まれる。
製剤は、投与量単位形態で提供されることが好ましく、
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均質かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均質かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活
性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしく
はロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは顆
粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは
懸濁剤；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤とし
て存在し得る。活性成分は、丸薬、舐剤または泥膏剤の
形態で投与してもよい。
性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしく
はロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは顆
粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは
懸濁剤；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤とし
て存在し得る。活性成分は、丸薬、舐剤または泥膏剤の
形態で投与してもよい。
錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補
助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得
る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒のよ
うな流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、
不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮
することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な機械
中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性
液体希釈剤で混潤させて成形することによって製造し得
る。
助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得
る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒のよ
うな流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、
不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮
することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な機械
中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性
液体希釈剤で混潤させて成形することによって製造し得
る。
経腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ
脂）を含有する坐剤、または浣腸であってよい。
脂）を含有する坐剤、または浣腸であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の無菌
油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等
張である）を含有する。
油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等
張である）を含有する。
外用に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤（例えば
リニメント剤、ローション剤、アプリケーション剤）；
水中油型もしくは油中水型乳剤（例えばクリーム、軟膏
剤または泥膏剤）；または溶液剤もしくは懸濁剤（例え
ば点滴剤）含む。
リニメント剤、ローション剤、アプリケーション剤）；
水中油型もしくは油中水型乳剤（例えばクリーム、軟膏
剤または泥膏剤）；または溶液剤もしくは懸濁剤（例え
ば点滴剤）含む。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以
上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。
上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。
本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他
の治療活性化合物をさらに含有し得る。
の治療活性化合物をさらに含有し得る。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施
例は本発明を制限するものではない。
例は本発明を制限するものではない。
製造例および実施例（一般） 製造例および実施例に挙げる化合物には番号が付けられ
（第２表の化合物15〜73）、反応式などの中の対応する
式を有しており、特に規定が無ければＺ′＝ｔ−BuMe2S
iO、およびＺ＝Ｚ′である。
（第２表の化合物15〜73）、反応式などの中の対応する
式を有しており、特に規定が無ければＺ′＝ｔ−BuMe2S
iO、およびＺ＝Ｚ′である。
同系の製造例および実施例には、製法の相異点および新
しいデータのみを記載する。
しいデータのみを記載する。
薄層クロマトグラフィー（TLC）分析は、予めシリカゲ
ル60F254で被覆したメルク（Merck）板を用いて行っ
た。記載したおよそのRf値は、異性体対を相対的に区別
するために使用するに過ぎない。高性能液体クロマトグ
ラフィー分析は、リクロソルブ（Lichrosorb）Si60正常
相カラム（4mmi.d.×25cm）を用いて、流速3.5ml/分
で、２％メタノール含有ジクロロメタンを溶出剤として
行った。
ル60F254で被覆したメルク（Merck）板を用いて行っ
た。記載したおよそのRf値は、異性体対を相対的に区別
するために使用するに過ぎない。高性能液体クロマトグ
ラフィー分析は、リクロソルブ（Lichrosorb）Si60正常
相カラム（4mmi.d.×25cm）を用いて、流速3.5ml/分
で、２％メタノール含有ジクロロメタンを溶出剤として
行った。
記載した滞留時間TRは、異性体対を相対的に区別するた
めに使用するに過ぎず、確実に再現可能である必要は無
い。核磁気共鳴（NMR）（δ）スペクトルは、内部標準
としてTMS（δ＝０）またはCHCl3（δ＝7.25）を使用
し、CDCl3中の溶液として100MHzで行った。結合定数は
ヘルツで与え、最も近い単位に近似した。マススペクト
ル（m/z）は、70eVで行い、最高のマスシグナルおよび
ベースピークのみを記載する。有機溶液は、乾燥硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
めに使用するに過ぎず、確実に再現可能である必要は無
い。核磁気共鳴（NMR）（δ）スペクトルは、内部標準
としてTMS（δ＝０）またはCHCl3（δ＝7.25）を使用
し、CDCl3中の溶液として100MHzで行った。結合定数は
ヘルツで与え、最も近い単位に近似した。マススペクト
ル（m/z）は、70eVで行い、最高のマスシグナルおよび
ベースピークのみを記載する。有機溶液は、乾燥硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
製造例１ 化合物５（化合物１および／または２、３および４経
由） ビタミンD2（12.5g）を液体SO2（50ml）に溶解し、混合
物を還流しながら30分間攪拌した。SO2を留去し、残渣
を減圧乾燥すると、泡が発生した。これをN,N−ジメチ
ルホルムアミド（100ml）に溶解し、イミダゾール（4.5
g）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（5g）を加え
た。混合物をN2雰囲気中、90分間攪拌し、次いで酢酸エ
チルおよび水に分配した。有機相を水で洗い、乾燥し、
濃縮すると、１および２の混合物が結晶性固体として得
られ、これをエタノールに懸濁させ、濾過し、減圧乾燥
した。
由） ビタミンD2（12.5g）を液体SO2（50ml）に溶解し、混合
物を還流しながら30分間攪拌した。SO2を留去し、残渣
を減圧乾燥すると、泡が発生した。これをN,N−ジメチ
ルホルムアミド（100ml）に溶解し、イミダゾール（4.5
g）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（5g）を加え
た。混合物をN2雰囲気中、90分間攪拌し、次いで酢酸エ
チルおよび水に分配した。有機相を水で洗い、乾燥し、
濃縮すると、１および２の混合物が結晶性固体として得
られ、これをエタノールに懸濁させ、濾過し、減圧乾燥
した。
［混合物の一部をクロマトグラフィー（シリカ；溶出剤
は30％エーテル含有石油エーテル）によって分離して、
純粋な１および２を得た。化合物１、極性の低い異性
体、針状（ジクロロメタン−エタノールから）、δ0.06
（6H、ｓ）、0.67（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.03
（3H、d,J7Hz）、3.64（2H、広いｓ）、4.0（1H、
ｍ）、4.4−4.8（2H、２広いｄ、J10Hz）および5.2（2
H、ｍ）;m/z510（M+−SO2）および119。化合物２、極性
の高い異性体、針状（ジクロロメタン−エタノールか
ら）；δ0.06（6H,s）、0.58（3H、ｓ）、0.88（9H、
ｓ）、1.03（3H、d,J7Hz）、3.65（2H、広いｓ）、3.95
（1H、ｍ）、4.5−4.9（2H、２広いｄ、J10Hz）、およ
び5.2（2H、ｍ）;m/z510（M+−SO2）および119。］ この生成物（純粋な異性体を分離して使用することもで
きる。）を、96％エタノール（250ml）に懸濁させ、炭
酸水素ナトリウム（20g）を加えた。攪拌した混合物
を、N2雰囲気中で還流しながら100分間加熱し、冷却
し、部分的に減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配し
た。有機相を水洗、乾燥および濃縮すると３が得られ
た。δ0.07（6H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.88（9H、
ｓ）、1.02（3H、ｄ、J6Hz）、3.85（1H、ｍ）、4.64
（1H、広いｓ）、4.91（1H、広いｓ）、5.2（2H、
ｍ）、5.85（1H、ｄ、J11Hz）、および6.47（1H、ｄ、J
11Hz）。
は30％エーテル含有石油エーテル）によって分離して、
純粋な１および２を得た。化合物１、極性の低い異性
体、針状（ジクロロメタン−エタノールから）、δ0.06
（6H、ｓ）、0.67（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.03
（3H、d,J7Hz）、3.64（2H、広いｓ）、4.0（1H、
ｍ）、4.4−4.8（2H、２広いｄ、J10Hz）および5.2（2
H、ｍ）;m/z510（M+−SO2）および119。化合物２、極性
の高い異性体、針状（ジクロロメタン−エタノールか
ら）；δ0.06（6H,s）、0.58（3H、ｓ）、0.88（9H、
ｓ）、1.03（3H、d,J7Hz）、3.65（2H、広いｓ）、3.95
（1H、ｍ）、4.5−4.9（2H、２広いｄ、J10Hz）、およ
び5.2（2H、ｍ）;m/z510（M+−SO2）および119。］ この生成物（純粋な異性体を分離して使用することもで
きる。）を、96％エタノール（250ml）に懸濁させ、炭
酸水素ナトリウム（20g）を加えた。攪拌した混合物
を、N2雰囲気中で還流しながら100分間加熱し、冷却
し、部分的に減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配し
た。有機相を水洗、乾燥および濃縮すると３が得られ
た。δ0.07（6H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.88（9H、
ｓ）、1.02（3H、ｄ、J6Hz）、3.85（1H、ｍ）、4.64
（1H、広いｓ）、4.91（1H、広いｓ）、5.2（2H、
ｍ）、5.85（1H、ｄ、J11Hz）、および6.47（1H、ｄ、J
11Hz）。
これを、乾燥Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（15
g）を含有するジクロロメタン（160ml）に溶解した。攪
拌した溶液を、N2雰囲気中で加熱還流し、メタノール
（160ml）中の二酸化セレン（3g）溶液を素早く加え
た。50分間加熱還流を続けた後、反応混合物を冷却し、
ジクロロメタンでさらに希釈し、水洗、乾燥および濃縮
して、次の工程で使用するのに十分な純度を有する４を
得た。［クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤は15
％エーテル含有石油エーテル）によって分析試料を得
た。λmax（EtOH）270nm;δ0.07（6H、ｓ）、0.57（3
H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）1.02（3H、ｄ、J7Hz）、4.2
（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）4.94（1H、広いｓ）、5.06
（1H、広いｓ）、5.2（2H、ｍ）、5.86（1H、ｄ、J11H
z）、および6.51（1H、ｄ、J11Hz）。］ これを、N,N−ジメチルホルミアミド（80ml）に溶解
し、イミダゾール（3.8g）および塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（4.5g）を加えた。混合物を、N2雰囲気中で90
分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。酢
酸エチル相を水洗、乾燥および濃縮して得られた結晶性
固体を、シリカを用いたクロマトグラフィー（２％エー
テル含有石油エーテルで溶出）に付し、次いでエーテル
−エタノールから再結晶することによって精製して、無
色針状結晶として５を得た。λmax（EtOH）270nm;δ0.0
7（12H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、0.91
（9H、ｓ）、1.03（3H、ｄ、J7）、4.22（1H、広い
ｓ）、4.54（1H、広いdd、J5および9Hz）、4.97（2H、
ｍ）、5.20（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11Hz）、およ
び6.47（1H、ｄ、J11Hz）;m/z640（M+）および248。
g）を含有するジクロロメタン（160ml）に溶解した。攪
拌した溶液を、N2雰囲気中で加熱還流し、メタノール
（160ml）中の二酸化セレン（3g）溶液を素早く加え
た。50分間加熱還流を続けた後、反応混合物を冷却し、
ジクロロメタンでさらに希釈し、水洗、乾燥および濃縮
して、次の工程で使用するのに十分な純度を有する４を
得た。［クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤は15
％エーテル含有石油エーテル）によって分析試料を得
た。λmax（EtOH）270nm;δ0.07（6H、ｓ）、0.57（3
H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）1.02（3H、ｄ、J7Hz）、4.2
（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）4.94（1H、広いｓ）、5.06
（1H、広いｓ）、5.2（2H、ｍ）、5.86（1H、ｄ、J11H
z）、および6.51（1H、ｄ、J11Hz）。］ これを、N,N−ジメチルホルミアミド（80ml）に溶解
し、イミダゾール（3.8g）および塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（4.5g）を加えた。混合物を、N2雰囲気中で90
分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。酢
酸エチル相を水洗、乾燥および濃縮して得られた結晶性
固体を、シリカを用いたクロマトグラフィー（２％エー
テル含有石油エーテルで溶出）に付し、次いでエーテル
−エタノールから再結晶することによって精製して、無
色針状結晶として５を得た。λmax（EtOH）270nm;δ0.0
7（12H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、0.91
（9H、ｓ）、1.03（3H、ｄ、J7）、4.22（1H、広い
ｓ）、4.54（1H、広いdd、J5および9Hz）、4.97（2H、
ｍ）、5.20（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11Hz）、およ
び6.47（1H、ｄ、J11Hz）;m/z640（M+）および248。
製造例2: 化合物６および７ ５（4.0g）をジエチルエーテル（10ml）および液体SO2
（50ml）に溶解し、混合物を還流しながら30分間攪拌し
た。SO2およびエーテルを留去し、残渣を減圧乾燥する
と、白色針状結晶が得られ、これは薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ;10％エーテル含有石油エーテルで溶出）
において、６（Rf値約0.25）および７（Rf値約0.1）に
対応する２個のスポットを示した。（実測値;C67.97;H1
0.26;S4.37。C40H72O4SSi2の計算値;C68.12;H10.29;S4.
55％）；νmax（CHCl3）1310および1160cm-1；δ0.05
（12H、広いｓ）、0.57および0.65（3H、2s）、0.87（9
H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、3.4−4.1（2H、広いABq、J1
6Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.35（1H、ｍ）、4.7（2H、
ｍ）および5.2（2H、ｍ）。純粋な６および７を、クロ
マトグラフィー（シリカ;20％エーテル含有石油エーテ
ルで溶出）によって混合物の試料から分離した。化合物
６、δ0.65（3H、ｓ）および4.67（2H、ｍ）；化合物
７、δ0.57（3H、ｓ）および4.5−4.9（2H、2br d、J1
0）。
（50ml）に溶解し、混合物を還流しながら30分間攪拌し
た。SO2およびエーテルを留去し、残渣を減圧乾燥する
と、白色針状結晶が得られ、これは薄層クロマトグラフ
ィー（シリカ;10％エーテル含有石油エーテルで溶出）
において、６（Rf値約0.25）および７（Rf値約0.1）に
対応する２個のスポットを示した。（実測値;C67.97;H1
0.26;S4.37。C40H72O4SSi2の計算値;C68.12;H10.29;S4.
55％）；νmax（CHCl3）1310および1160cm-1；δ0.05
（12H、広いｓ）、0.57および0.65（3H、2s）、0.87（9
H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、3.4−4.1（2H、広いABq、J1
6Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.35（1H、ｍ）、4.7（2H、
ｍ）および5.2（2H、ｍ）。純粋な６および７を、クロ
マトグラフィー（シリカ;20％エーテル含有石油エーテ
ルで溶出）によって混合物の試料から分離した。化合物
６、δ0.65（3H、ｓ）および4.67（2H、ｍ）；化合物
７、δ0.57（3H、ｓ）および4.5−4.9（2H、2br d、J1
0）。
製造例3: 化合物８および９ 製造例２の６および７の混合物（4.4g）を、ジクロロメ
タン（120ml）およびメタノール（40ml）に溶解した。
攪拌した溶液を−60℃に冷却し、TLCにより出発物質が
実質的に完全に消費されたことが示されるまでオゾン化
酸素で処理した。次いで溶液をN2でバージし、トリフェ
ニルホスフィン（2.5g）を加えた。室温までゆっくりと
温度上昇させた後、反応混合物をジクロロメタンでさら
に希釈し、水洗、乾燥および濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー（シリカゲル;30％エーテル含有石油エーテ
ルで溶出）によって精製した。８および９を別々に、ま
たは簡単には混合物として集めることができ、これは結
晶して、製造例６に直接使用することができた。データ
は、分離した異性体に関する。最初に溶出されたのは８
で、白色針状結晶として得られた；νmax（CHCl3）1720
（アルデヒド）、1310および1160cm-1；δ0.06（12H、
広いｓ）、0.70（3H、ｓ）、0.87および0.88（18H、2
s）、1.13（3H、ｄ、J7Hz）、3.45−4.1（2H、広いAB
q、J16Hz）、4.2（1H、ｍ）、4.35（1H、ｍ）、4.7（2
H、ｍ）、および9.58（1H、ｄ、J3Hz）。９は２番目に
溶出された；νmax（CHCl3）1720（アルデヒド）、1310
および1160cm-1；δ0.07（12H、広いｓ）、0.61（3H、
ｓ）、0.88および0.89（18H、2H）、1.14（3H、ｄ、J7H
z）、3.45−4.1（2H、広いABq、J16Hz）、4.15（1H、
ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.5−4.95（2H、２広いｄ、J10H
z）、および9.57（1H、ｄ、J3Hz）。この製造例におい
て、出発物質として純粋な異性体６および７を別々に用
いた場合は、８および９が他の異性体を含まずに個々に
得られることに注意すべきである。
タン（120ml）およびメタノール（40ml）に溶解した。
攪拌した溶液を−60℃に冷却し、TLCにより出発物質が
実質的に完全に消費されたことが示されるまでオゾン化
酸素で処理した。次いで溶液をN2でバージし、トリフェ
ニルホスフィン（2.5g）を加えた。室温までゆっくりと
温度上昇させた後、反応混合物をジクロロメタンでさら
に希釈し、水洗、乾燥および濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー（シリカゲル;30％エーテル含有石油エーテ
ルで溶出）によって精製した。８および９を別々に、ま
たは簡単には混合物として集めることができ、これは結
晶して、製造例６に直接使用することができた。データ
は、分離した異性体に関する。最初に溶出されたのは８
で、白色針状結晶として得られた；νmax（CHCl3）1720
（アルデヒド）、1310および1160cm-1；δ0.06（12H、
広いｓ）、0.70（3H、ｓ）、0.87および0.88（18H、2
s）、1.13（3H、ｄ、J7Hz）、3.45−4.1（2H、広いAB
q、J16Hz）、4.2（1H、ｍ）、4.35（1H、ｍ）、4.7（2
H、ｍ）、および9.58（1H、ｄ、J3Hz）。９は２番目に
溶出された；νmax（CHCl3）1720（アルデヒド）、1310
および1160cm-1；δ0.07（12H、広いｓ）、0.61（3H、
ｓ）、0.88および0.89（18H、2H）、1.14（3H、ｄ、J7H
z）、3.45−4.1（2H、広いABq、J16Hz）、4.15（1H、
ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.5−4.95（2H、２広いｄ、J10H
z）、および9.57（1H、ｄ、J3Hz）。この製造例におい
て、出発物質として純粋な異性体６および７を別々に用
いた場合は、８および９が他の異性体を含まずに個々に
得られることに注意すべきである。
製造例4: 化合物10 製造例３の化合物６および／または７の代わりに、出発
物質として（製造例１の）化合物１（3.6g）を用いた
が、クロマトグラフィーの溶出剤としては50％エーテル
含有石油エーテルを使用して、10を得た。δ0.04（6H、
br s）、0.70（3H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、1.13（3H、
ｄ、J7）、3.632H、br s）、4.0（1H、ｍ）、4.4−4.85
（2H、2br、ｄ、J10）および9.58（1H、ｄ、J3）。
物質として（製造例１の）化合物１（3.6g）を用いた
が、クロマトグラフィーの溶出剤としては50％エーテル
含有石油エーテルを使用して、10を得た。δ0.04（6H、
br s）、0.70（3H、ｓ）、0.86（9H、ｓ）、1.13（3H、
ｄ、J7）、3.632H、br s）、4.0（1H、ｍ）、4.4−4.85
（2H、2br、ｄ、J10）および9.58（1H、ｄ、J3）。
製造例5: 化合物11 製造例３の化合物６および／または７の代わりに、出発
物質として（製造例１の）化合物２（3.5g）を用いた
が、クロマトグラフィーの溶出剤としては50％エーテル
含有石油エーテルを使用して、11を得た。δ0.04（6H、
br s）、0.60（3H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、1.14（3H、
ｄ、J7）、3.65（2H、br s）、4.0（1H、ｍ）、4.5−4.
95（2H、2br d、J10）および9.56（1H、ｄ、J3）。
物質として（製造例１の）化合物２（3.5g）を用いた
が、クロマトグラフィーの溶出剤としては50％エーテル
含有石油エーテルを使用して、11を得た。δ0.04（6H、
br s）、0.60（3H、ｓ）、0.87（9H、ｓ）、1.14（3H、
ｄ、J7）、3.65（2H、br s）、4.0（1H、ｍ）、4.5−4.
95（2H、2br d、J10）および9.56（1H、ｄ、J3）。
製造例6: 化合物12 製造例３の８および９の混合物（純粋な異性体を別々に
使用してもよいが、いずれもSO2の脱離によって12を与
えるので、それらを分離することに利点は無い。）（1.
12g）を96％エタノール（50ml）に懸濁させ、炭酸水素
ナトリウム（2g）を加えた。攪拌した混合物を、N2雰囲
気中で100分間加熱還流し、冷却し、部分的に減圧濃縮
し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水洗、乾
燥および濃縮して、後の使用に十分な純度を有する12を
得た。クロマトグラフィー（シリカゲル;5％エーテル含
有石油エーテルで溶出）およびエタノールからの結晶化
によって分析試料を得た；針状結晶、m.p.113−５℃；
λmax（EtOH）270nm;νmax（CHCl3）1720cm-1（アルデ
ヒド）；δ0.08（12H、ｓ）、0.61（3H、ｓ）、0.88お
よび0.92（18H、2s）1.16（3H、ｄ、J7Hz）、4.2（1H、
ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.98（2H、ｍ）5.85（1H、ｄ、J
11Hz）、6.46（1H、ｄ、J11Hz）、および0.96（1H、
ｄ、J3Hz）、m/z572（M+）および248。
使用してもよいが、いずれもSO2の脱離によって12を与
えるので、それらを分離することに利点は無い。）（1.
12g）を96％エタノール（50ml）に懸濁させ、炭酸水素
ナトリウム（2g）を加えた。攪拌した混合物を、N2雰囲
気中で100分間加熱還流し、冷却し、部分的に減圧濃縮
し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水洗、乾
燥および濃縮して、後の使用に十分な純度を有する12を
得た。クロマトグラフィー（シリカゲル;5％エーテル含
有石油エーテルで溶出）およびエタノールからの結晶化
によって分析試料を得た；針状結晶、m.p.113−５℃；
λmax（EtOH）270nm;νmax（CHCl3）1720cm-1（アルデ
ヒド）；δ0.08（12H、ｓ）、0.61（3H、ｓ）、0.88お
よび0.92（18H、2s）1.16（3H、ｄ、J7Hz）、4.2（1H、
ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.98（2H、ｍ）5.85（1H、ｄ、J
11Hz）、6.46（1H、ｄ、J11Hz）、および0.96（1H、
ｄ、J3Hz）、m/z572（M+）および248。
製造例7: 化合物13 製造例６の化合物８および／または９の代わりに、出発
物質として化合物10または11（または混合物）（0.9g）
を用いて13を得た。δ0.06（6H、ｓ）、0.61（3H、
ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.14（3H、ｄ、J7）、3.85（1
H、ｍ）、4.65（1H、br s）、4.91（1H、br s）、5.88
（1H、ｄ、J11）、6.48（1H、ｄ、J11）および9.59（1
H、ｄ、J3）。
物質として化合物10または11（または混合物）（0.9g）
を用いて13を得た。δ0.06（6H、ｓ）、0.61（3H、
ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.14（3H、ｄ、J7）、3.85（1
H、ｍ）、4.65（1H、br s）、4.91（1H、br s）、5.88
（1H、ｄ、J11）、6.48（1H、ｄ、J11）および9.59（1
H、ｄ、J3）。
製造例8: ブロモアセチルシクロプロパン（Ｂ（ｉ）） メタノール（150ml）中のアセチルシクロプロパン（Ａ
（ｉ））（22g）の攪拌した氷冷溶液に、温度が20℃を
越えないような速度で臭素（40g）を加えた。次いで、
室温で30分間攪拌を続けた後、（水75ml）を加えた。更
に15分後、混合物を水（225ml）で希釈し、エーテルで
抽出した。エーテル抽出物を、飽和炭酸ナトリウム溶
液、水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を蒸
留してＢ（ｉ）を得た。b.p.71−73℃/13mmHg、δ0.9−
1.3（4H、ｍ）、2.05−2.35（1H、ｍ）および4.02（2
H、ｓ）。
（ｉ））（22g）の攪拌した氷冷溶液に、温度が20℃を
越えないような速度で臭素（40g）を加えた。次いで、
室温で30分間攪拌を続けた後、（水75ml）を加えた。更
に15分後、混合物を水（225ml）で希釈し、エーテルで
抽出した。エーテル抽出物を、飽和炭酸ナトリウム溶
液、水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を蒸
留してＢ（ｉ）を得た。b.p.71−73℃/13mmHg、δ0.9−
1.3（4H、ｍ）、2.05−2.35（1H、ｍ）および4.02（2
H、ｓ）。
製造例9: シクロプロピルカルボニルメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（Ｃ（ｉ）） 出発物質（Ｂ（ｉ））、およびトリフェニルホスフィン
を等モル量混合し、自然に反応させた。得られた固体ケ
ーキをジクロロメタンに溶解し、エーテルで処理して、
無色針状結晶として純粋な（Ｃ（ｉ））を沈澱させた。
m.p.204−205℃、δ1.02（4H、ｍ）、2.75（1H、ｍ）、
5.89（2H、ｄ、J12Hz）、および7.45−8.0（15H、
ｍ）。
ウムブロミド（Ｃ（ｉ）） 出発物質（Ｂ（ｉ））、およびトリフェニルホスフィン
を等モル量混合し、自然に反応させた。得られた固体ケ
ーキをジクロロメタンに溶解し、エーテルで処理して、
無色針状結晶として純粋な（Ｃ（ｉ））を沈澱させた。
m.p.204−205℃、δ1.02（4H、ｍ）、2.75（1H、ｍ）、
5.89（2H、ｄ、J12Hz）、および7.45−8.0（15H、
ｍ）。
製造例10: シクロぺンチルカルボニルメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（Ｃ（ii）） 方法：製造例９と同様；出発物質：プロモアセチルシク
ロペンタン（Ｂ（ii））。
ウムブロミド（Ｃ（ii）） 方法：製造例９と同様；出発物質：プロモアセチルシク
ロペンタン（Ｂ（ii））。
製造例11: シクロヘキシルカルボニルメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミド（Ｃ（iii）） 方法：製造例９と同様；出発物質：ブロモアセチルシク
ロヘキサン（Ｂ（iii））：データ:m.p.244−７℃。
ウムブロミド（Ｃ（iii）） 方法：製造例９と同様；出発物質：ブロモアセチルシク
ロヘキサン（Ｂ（iii））：データ:m.p.244−７℃。
製造例12: ピバロイルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（Ｃ（iv）） 方法：製造例９と同様；出発物質：ブロモメチルｔ−ブ
チルケトン（Ｂ（iv））：データ.m.p.234−７℃。
（Ｃ（iv）） 方法：製造例９と同様；出発物質：ブロモメチルｔ−ブ
チルケトン（Ｂ（iv））：データ.m.p.234−７℃。
製造例13: フェナシルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（Ｃ（ｖ）） 方法：製造例９と同様：出発物質：フェナシルブロミド
（Ｂ（ｖ））；変更Ｂ（ｖ）およびトリフェニルホスフ
ィンを予め溶解し、攪拌しながらトルエン溶液中で組み
合わせた。自然に反応した後、Ｃ（ｖ）を濾過し、エー
テルで洗った；データ:m.p.＞260℃。
（Ｃ（ｖ）） 方法：製造例９と同様：出発物質：フェナシルブロミド
（Ｂ（ｖ））；変更Ｂ（ｖ）およびトリフェニルホスフ
ィンを予め溶解し、攪拌しながらトルエン溶液中で組み
合わせた。自然に反応した後、Ｃ（ｖ）を濾過し、エー
テルで洗った；データ:m.p.＞260℃。
製造例14: シクロプロピルカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ラン（Ｄ（ｉ）） 出発物質（Ｃ（ｉ））（3g）を、ジクロロメタン（30m
l）に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム溶液（2N、20m
l）で抽出した。有機相を水洗、乾燥および減圧濃縮し
て得た生成物を、ジクロロメタン−アセトンから再結晶
することによって精製して、針状結晶である（Ｄ
（ｉ））を得た。m.p.181−182℃、δ0.60（2H、ｍ）、
0.85（2H、ｍ）、1.75（1H、ｍ）、3.77（1H、br d、J2
6）および7.1−7.8（15H、ｍ）。
ラン（Ｄ（ｉ）） 出発物質（Ｃ（ｉ））（3g）を、ジクロロメタン（30m
l）に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム溶液（2N、20m
l）で抽出した。有機相を水洗、乾燥および減圧濃縮し
て得た生成物を、ジクロロメタン−アセトンから再結晶
することによって精製して、針状結晶である（Ｄ
（ｉ））を得た。m.p.181−182℃、δ0.60（2H、ｍ）、
0.85（2H、ｍ）、1.75（1H、ｍ）、3.77（1H、br d、J2
6）および7.1−7.8（15H、ｍ）。
製造例15: シクロペンチルカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ラン（Ｄ（ii）） 方法：製造例14と同様；出発物質:C（ii）：データ:m.
p.159−60℃、δ1.3−2.0（8H、ｍ）、2.75（1H、
ｍ）、3.7（1H、ｄ、J27）および7.2−7.8（15H、
ｍ）。
ラン（Ｄ（ii）） 方法：製造例14と同様；出発物質:C（ii）：データ:m.
p.159−60℃、δ1.3−2.0（8H、ｍ）、2.75（1H、
ｍ）、3.7（1H、ｄ、J27）および7.2−7.8（15H、
ｍ）。
製造例16: シクロヘキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ラン（Ｄ（iii）） 方法：製造例14と同様；出発物質：（Ｃ（iii）：デー
タ:m.p.159−61℃、δ1.0−2.45（11H、ｍ）、3.65（1
H、ｍ）、および7.2−7.9（15H、ｍ）。
ラン（Ｄ（iii）） 方法：製造例14と同様；出発物質：（Ｃ（iii）：デー
タ:m.p.159−61℃、δ1.0−2.45（11H、ｍ）、3.65（1
H、ｍ）、および7.2−7.9（15H、ｍ）。
製造例17: ピバロイルメチレントリフェニルホスホラン（Ｄ（i
v）） 方法：製造例14と同様；出発物質：（Ｃ（iv）：デー
タ:m.p.182−３℃、δ1.20（9H、ｓ）、3.78（1H、ｄ、
J27）および7.2−7.8（15H、ｍ）。
v）） 方法：製造例14と同様；出発物質：（Ｃ（iv）：デー
タ:m.p.182−３℃、δ1.20（9H、ｓ）、3.78（1H、ｄ、
J27）および7.2−7.8（15H、ｍ）。
製造例18: フェナシルメチレントリフェニルホスホランＤ（ｖ）） 方法：製造例14と同様；出発物質：（Ｃ（ｖ）変更：ジ
クロロメタン−エーテルから再結晶：データ:m.p.183−
４℃、δ4.41（1H、ｄ、J25）および7.2−8.0（20H、
ｍ）。
クロロメタン−エーテルから再結晶：データ:m.p.183−
４℃、δ4.41（1H、ｄ、J25）および7.2−8.0（20H、
ｍ）。
製造例19: 化合物16 N2雰囲気中で攪拌した、ジメチルスルホキシド（20ml）
中のアルデヒド12（0.93g）およびホスホランＤ（ｉ）
（1g）の溶液を、95℃に90分間、次いで105℃に120分間
加熱した。冷却後、反応溶液を、酢酸エチルおよび水に
分配した。酢酸エチル相を水洗、乾燥および減圧濃縮し
て得た残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル;10％
エーテル含有石油エーテルで溶出）によって精製して、
（エーテル−メタノールから）無色板状の16を得た。m.
p.122−123℃；λmax（EtOH）270nm、δ0.06（12H、
ｓ）、0.59（3H、ｓ）、0.87および0.90（18H、2s）、
1.13（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、
4.96（2H、ｍ）、5.8（1H、ｄ、J11Hz）、6.14（1H、
ｄ、J16Hz）、6.45（1H、ｄ、J11Hz）、および6.78（1
H、dd、J9および16Hz）;m/z638（M+）および248。
中のアルデヒド12（0.93g）およびホスホランＤ（ｉ）
（1g）の溶液を、95℃に90分間、次いで105℃に120分間
加熱した。冷却後、反応溶液を、酢酸エチルおよび水に
分配した。酢酸エチル相を水洗、乾燥および減圧濃縮し
て得た残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル;10％
エーテル含有石油エーテルで溶出）によって精製して、
（エーテル−メタノールから）無色板状の16を得た。m.
p.122−123℃；λmax（EtOH）270nm、δ0.06（12H、
ｓ）、0.59（3H、ｓ）、0.87および0.90（18H、2s）、
1.13（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、
4.96（2H、ｍ）、5.8（1H、ｄ、J11Hz）、6.14（1H、
ｄ、J16Hz）、6.45（1H、ｄ、J11Hz）、および6.78（1
H、dd、J9および16Hz）;m/z638（M+）および248。
製造例20: 化合物15 方法：製造例19と同様；アルデヒド:13（1.06g）；ホス
ホラン:D（ｉ）（1.64g）；データ：δ0.06（6H、
ｓ）、0.60（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.13（3H、
ｄ、J7）、3.85（1H、ｍ）、4.65（1H、br s）、4.92
（1H、br s）、5.85（1H、d,J11）、6.14（1H、ｄ、J1
6）、6.47（1H、ｄ、J11）および6.78（1H、dd、J9およ
び16）。
ホラン:D（ｉ）（1.64g）；データ：δ0.06（6H、
ｓ）、0.60（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.13（3H、
ｄ、J7）、3.85（1H、ｍ）、4.65（1H、br s）、4.92
（1H、br s）、5.85（1H、d,J11）、6.14（1H、ｄ、J1
6）、6.47（1H、ｄ、J11）および6.78（1H、dd、J9およ
び16）。
製造例21: 化合物17 方法：製造例19と同様；アルデヒド:12（1.62g）；ホス
ホラン:D（ii）（2.60g）；反応条件:110℃で16時間；
クロマトグラフィー溶出剤:5％酢酸エチル含有石油エー
テル；データ：δ0.06（12H、ｓ）、0.58（3H、ｓ）、
0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.1（3H、ｄ、J
7）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.44（1H、ｄ、J11）およ
び6.79（1H、dd、J9および15）。
ホラン:D（ii）（2.60g）；反応条件:110℃で16時間；
クロマトグラフィー溶出剤:5％酢酸エチル含有石油エー
テル；データ：δ0.06（12H、ｓ）、0.58（3H、ｓ）、
0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.1（3H、ｄ、J
7）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.44（1H、ｄ、J11）およ
び6.79（1H、dd、J9および15）。
製造例22: 化合物18 方法：製造例19と同様；アルデヒド:12（1.0g）：ホス
ホラン:D（iii）（1.3g）；反応条件:100℃で４時間、
次いで110℃で２時間；クロマトグラフィー溶出剤:5％
酢酸エチル含有石油エーテル；データ：δ0.06（12H、
ｓ）、0.58（3H、ｓ）、0.87および0.90（それぞれ9H、
ｓ）、1.1（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）4.5（1H、
ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.44（1
H、ｄ、J11）および6.79（1H、dd、J9および15）。
ホラン:D（iii）（1.3g）；反応条件:100℃で４時間、
次いで110℃で２時間；クロマトグラフィー溶出剤:5％
酢酸エチル含有石油エーテル；データ：δ0.06（12H、
ｓ）、0.58（3H、ｓ）、0.87および0.90（それぞれ9H、
ｓ）、1.1（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）4.5（1H、
ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.44（1
H、ｄ、J11）および6.79（1H、dd、J9および15）。
製造例23: 化合物19 方法：製造例19と同様；アルデヒド:12（1.1g）；ホス
ホラン:D（iv）（2.1g）：反応条件:110℃で16時間；ク
ロマトグラフィー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテ
ル；データ：δ0.06（12H、ｓ）、0.58（3H、ｓ）、0.8
7および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.10（3H、ｄ、J
7）、1.15（9H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.52（1H、
ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.40（1
H、ｄ、J15）、6.44（1H、ｄ、J11）、および6.80（1
H、dd、J9および15）。
ホラン:D（iv）（2.1g）：反応条件:110℃で16時間；ク
ロマトグラフィー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテ
ル；データ：δ0.06（12H、ｓ）、0.58（3H、ｓ）、0.8
7および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.10（3H、ｄ、J
7）、1.15（9H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.52（1H、
ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、6.40（1
H、ｄ、J15）、6.44（1H、ｄ、J11）、および6.80（1
H、dd、J9および15）。
製造例24: 化合物20 方法：製造例19と同様；アルデヒド:12（0.96g）；ホス
ホラン:D（ｖ）（1.86g）；反応条件:110℃で16時間；
クロマトグラフィー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテ
ル；データ：δ0.07（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.8
7および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.17（3H、ｄ、J
7）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.97（2H、
ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）、6.45（1H、ｄ、J11）、6.
87（2H、ｍ）、7.5（3H、ｍ）および7.9（2H、ｍ）。
ホラン:D（ｖ）（1.86g）；反応条件:110℃で16時間；
クロマトグラフィー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテ
ル；データ：δ0.07（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.8
7および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.17（3H、ｄ、J
7）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.97（2H、
ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）、6.45（1H、ｄ、J11）、6.
87（2H、ｍ）、7.5（3H、ｍ）および7.9（2H、ｍ）。
製造例25: 化合物21 トルエン（10ml）および水（10ml）中の16（200mg）、
炭酸水素ナトリウム（0.5g）、亜二チオン酸ナトリウム
（NaS2O4）（0.5g）、およびメチルトリデシルアンモニ
ウムクロリド（0.05g）の混合物を、窒素雰囲気中、80
℃で１時間、次いで85℃で30分間激しく攪拌した。冷却
後、反応混合物をエーテルおよび水に分配し、有機相を
水洗、乾燥および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出剤:10％エーテル含有石油エーテ
ル）によって精製して、（エーテル−メタノールから）
無色板状の21を得た。m.p.93−94℃、νmax1700cm-1;0.
06（12H、ｓ）、0.55（3H、ｓ）、0.87および0.90（そ
れぞれ9H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.96
（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）および6.45（1H、
ｄ、J11）;m/z640（M+）および248。
炭酸水素ナトリウム（0.5g）、亜二チオン酸ナトリウム
（NaS2O4）（0.5g）、およびメチルトリデシルアンモニ
ウムクロリド（0.05g）の混合物を、窒素雰囲気中、80
℃で１時間、次いで85℃で30分間激しく攪拌した。冷却
後、反応混合物をエーテルおよび水に分配し、有機相を
水洗、乾燥および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出剤:10％エーテル含有石油エーテ
ル）によって精製して、（エーテル−メタノールから）
無色板状の21を得た。m.p.93−94℃、νmax1700cm-1;0.
06（12H、ｓ）、0.55（3H、ｓ）、0.87および0.90（そ
れぞれ9H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.96
（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）および6.45（1H、
ｄ、J11）;m/z640（M+）および248。
製造例26: 化合物24および25 テトラヒドロフラン（3ml）中の21（225mg）の氷冷し、
攪拌した溶液を、メタノール（8ml）で希釈し、５分間
に渡って少しずつ水酸化ホウ素ナトリウム（140mg）で
処理した。更に10分後、反応混合物を酢酸エチルおよび
水に分配し、有機相を水洗、乾燥、および減圧濃縮し
た。残渣をエーテル−メタノールから結晶化し、針状の
24および25を得た。24および25は、実質的に重なるNMR
スペクトルを有する：δ0.06（12H、ｓ）、0.15−0.65
（4H、ｍ）、0.55（3H、ｓ）、0.86および0.90（それぞ
れ9H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2
H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11.5）および6.46（1H、ｄ、
J11.5）。
攪拌した溶液を、メタノール（8ml）で希釈し、５分間
に渡って少しずつ水酸化ホウ素ナトリウム（140mg）で
処理した。更に10分後、反応混合物を酢酸エチルおよび
水に分配し、有機相を水洗、乾燥、および減圧濃縮し
た。残渣をエーテル−メタノールから結晶化し、針状の
24および25を得た。24および25は、実質的に重なるNMR
スペクトルを有する：δ0.06（12H、ｓ）、0.15−0.65
（4H、ｍ）、0.55（3H、ｓ）、0.86および0.90（それぞ
れ9H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2
H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11.5）および6.46（1H、ｄ、
J11.5）。
製造例27: 化合物26および27 テトラヒドロフラン（10ml）中の出発物質16（100mg）
の氷冷し、攪拌した溶液に、窒素雰囲気中、TLCによっ
て出発物質が実質的に完全に消費されたことが示される
までナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムハイドライド（トルエン中の70％溶液）を滴加し
た。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナト
リウム溶液（IN）に分配し、有機相を水洗、乾燥、およ
び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル;1
0％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）によって精製
し、標題化合物を得た。最初に溶出したのは26であっ
た。δ0.06（12H、ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.57
（3H、ｓ）、0.87および0.90（18H、2s）、1.05（3H、
ｄ、J7Hz）、3.45（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.51（2H、ｍ）、5.82（1
H、ｄ、J11Hz）および6.47（1H、ｄ、J11Hz）。次いで
極性の大きい異性体27が得られた。δ0.06（12H、
ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.57（3H、ｓ）、0.87お
よび0.90（18H、2s）、1.05（3H、ｄ、J7Hz）、3.45（1
H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.47（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11Hz）および
6.47（1H、ｄ、J11Hz）。［24−エピマー26/27、38/3
9、54/55および58/59のそれぞれの対に関して、NMRスペ
クトルにおいて、δ約5.5の2Hマルチプレットの位置お
よびパターンに相異が見られる。］26および27は、石油
エーテル−メタノールからそれぞれ針状結晶として得ら
れた。m.p.それぞれ117−118℃および122−123℃。
の氷冷し、攪拌した溶液に、窒素雰囲気中、TLCによっ
て出発物質が実質的に完全に消費されたことが示される
までナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムハイドライド（トルエン中の70％溶液）を滴加し
た。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナト
リウム溶液（IN）に分配し、有機相を水洗、乾燥、およ
び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル;1
0％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）によって精製
し、標題化合物を得た。最初に溶出したのは26であっ
た。δ0.06（12H、ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.57
（3H、ｓ）、0.87および0.90（18H、2s）、1.05（3H、
ｄ、J7Hz）、3.45（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.51（2H、ｍ）、5.82（1
H、ｄ、J11Hz）および6.47（1H、ｄ、J11Hz）。次いで
極性の大きい異性体27が得られた。δ0.06（12H、
ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.57（3H、ｓ）、0.87お
よび0.90（18H、2s）、1.05（3H、ｄ、J7Hz）、3.45（1
H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.47（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11Hz）および
6.47（1H、ｄ、J11Hz）。［24−エピマー26/27、38/3
9、54/55および58/59のそれぞれの対に関して、NMRスペ
クトルにおいて、δ約5.5の2Hマルチプレットの位置お
よびパターンに相異が見られる。］26および27は、石油
エーテル−メタノールからそれぞれ針状結晶として得ら
れた。m.p.それぞれ117−118℃および122−123℃。
製造例28: 化合物26および27（別法） テトラヒドロフラン（1ml）中の出発物質16（0.82g）の
氷冷し、攪拌した溶液を、メタノール（4ml）中の0.4N
−CeCl3・6H2O、および更にメタノール（2ml）で希釈
し、５分間に渡って少しずつ水素化ホウ素ナトリウム
（0.15g）で処理した。更に10分後、反応混合物を酢酸
エチルおよび水に分配し、有機相を水洗、乾燥、および
減圧濃縮した。残渣を、製造例27に記載のように精製
し、26および27の結晶を別々に得た。
氷冷し、攪拌した溶液を、メタノール（4ml）中の0.4N
−CeCl3・6H2O、および更にメタノール（2ml）で希釈
し、５分間に渡って少しずつ水素化ホウ素ナトリウム
（0.15g）で処理した。更に10分後、反応混合物を酢酸
エチルおよび水に分配し、有機相を水洗、乾燥、および
減圧濃縮した。残渣を、製造例27に記載のように精製
し、26および27の結晶を別々に得た。
製造例29: 化合物22および23 方法：製造例27と同様；出発物質:15;データ:22（極性
の小さい異性体）、δ0.07（6H、ｓ）、0.57（3H、
ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.88（9H、ｓ）、1.05
（3H、ｄ、J17）、3.45（1H、ｍ）3.85（1H、ｍ）、4.6
4（1H、広いｓ）、4.91（1H、広いｓ）、5.50（2H、
ｍ）、5.85（1H、ｄ、J11）および6.47（1H、ｄ、J1
1）;23（極性の大きい異性体）、δ0.07（6H、ｓ）、0.
57（3H、ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.88（9H、
ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.45（1H、ｍ）、3.85（1
H、ｍ）、4.64（1H、広いｓ）、4.91（1H、広いｓ）、
5.46（2H、ｍ）、5.85（1H、ｄ、J11）および6.47（1
H、ｄ、J11）。
の小さい異性体）、δ0.07（6H、ｓ）、0.57（3H、
ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.88（9H、ｓ）、1.05
（3H、ｄ、J17）、3.45（1H、ｍ）3.85（1H、ｍ）、4.6
4（1H、広いｓ）、4.91（1H、広いｓ）、5.50（2H、
ｍ）、5.85（1H、ｄ、J11）および6.47（1H、ｄ、J1
1）;23（極性の大きい異性体）、δ0.07（6H、ｓ）、0.
57（3H、ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.88（9H、
ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.45（1H、ｍ）、3.85（1
H、ｍ）、4.64（1H、広いｓ）、4.91（1H、広いｓ）、
5.46（2H、ｍ）、5.85（1H、ｄ、J11）および6.47（1
H、ｄ、J11）。
製造例30: 化合物28および29 方法：製造例28と同様；出発物質:17（0.65g）；デー
タ:28（極性の小さい異性体）；針状（エーテル−メタ
ノールから）；δ0.06（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、
0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、J
7）、3.81（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、
ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.46（2H、ｍ）、5.82（1H、
ｄ、J11）および6.45（1H、ｄ、J11）;29（極性の大き
い異性体）；針状（エーテル−メタノールから）；δ0.
06（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.87および0.90（そ
れぞれ9H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.78（1H、
ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.42（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）および6.4
5（1H、ｄ、J11） 製造例31: 化合物30および31 方法：製造例28と同様；出発物質:18（0.6g）；データ:
30（極性の小さい異性体）；針状（メタノールから）;
m.p.107−108℃；δ0.06（12H、ｓ）、0.56（3H、
ｓ）、0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.05（3H、
ｄ、J7）、3.75（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.44（2H、ｍ）、5.81（1
H、ｄ、J11）および6.45（1H、ｄ、J11）;31（極性の大
きい異性体；針状（メタノールから）;m.p.85−86℃；
δ0.06（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.87および0.90
（それぞれ9H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.73（1H、
ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.41（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、および
6.45（1H、ｄ、J11）。
タ:28（極性の小さい異性体）；針状（エーテル−メタ
ノールから）；δ0.06（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、
0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、J
7）、3.81（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、
ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.46（2H、ｍ）、5.82（1H、
ｄ、J11）および6.45（1H、ｄ、J11）;29（極性の大き
い異性体）；針状（エーテル−メタノールから）；δ0.
06（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.87および0.90（そ
れぞれ9H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.78（1H、
ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.42（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）および6.4
5（1H、ｄ、J11） 製造例31: 化合物30および31 方法：製造例28と同様；出発物質:18（0.6g）；データ:
30（極性の小さい異性体）；針状（メタノールから）;
m.p.107−108℃；δ0.06（12H、ｓ）、0.56（3H、
ｓ）、0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.05（3H、
ｄ、J7）、3.75（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.44（2H、ｍ）、5.81（1
H、ｄ、J11）および6.45（1H、ｄ、J11）;31（極性の大
きい異性体；針状（メタノールから）;m.p.85−86℃；
δ0.06（12H、ｓ）、0.56（3H、ｓ）、0.87および0.90
（それぞれ9H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.73（1H、
ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.41（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J11）、および
6.45（1H、ｄ、J11）。
製造例32: 化合物32および33 方法：製造例28と同様；出発物質:19（0.5g）；データ:
32（極性の小さい異性体）；針状（メタノールから）；
δ0.06（12H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.87（9H、
ｓ）、0.90（18H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.7（1
H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.48（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）および6.4
5（1H、ｄ、J11）;33（極性の大きい異性体）；針状
（メタノールから）；δ0.06（12H、ｓ）、0.57（3H、
ｓ）、0.87（9H、ｓ）、0.90（18H、ｓ）、1.05（3H、
ｄ、J7）、3.65（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、5.82（1
H、ｄ、J11）および6.45（1H、ｄ、J11）。
32（極性の小さい異性体）；針状（メタノールから）；
δ0.06（12H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.87（9H、
ｓ）、0.90（18H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.7（1
H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96（2H、
ｍ）、5.48（2H、ｍ）、5.82（1H、ｄ、J11）および6.4
5（1H、ｄ、J11）;33（極性の大きい異性体）；針状
（メタノールから）；δ0.06（12H、ｓ）、0.57（3H、
ｓ）、0.87（9H、ｓ）、0.90（18H、ｓ）、1.05（3H、
ｄ、J7）、3.65（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、5.82（1
H、ｄ、J11）および6.45（1H、ｄ、J11）。
製造例33; 化合物34および35 方法：製造例28と同様；出発物質:20（197mg）；変更：
CeCl3溶液を2mlだけ使用した；データ:34（極性の小さ
い異性体）；δ0.06（12H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.8
7および0.91（それぞれ9H、ｓ）、1.06（3H、ｄ、J
7）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）4.96（2H、ｍ）、
5.16（1H、ｍ）、5.63（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J1
1）、6.46（1H、ｄ、J11）および7.34（5H、ｍ）:35
（極性の大きい異性体）；δ0.06（12H、ｓ）、0.55（3
H、ｓ）、0.87および0.91（それぞれ9H、ｓ）、1.08（3
H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96
（2H、ｍ）、5.16（1H、ｍ）、5.61（2H、ｍ）、5.81
（1H、ｄ、J11）、6.46（1H、ｄ、J11）および7.34（5
H、ｍ）。
CeCl3溶液を2mlだけ使用した；データ:34（極性の小さ
い異性体）；δ0.06（12H、ｓ）、0.57（3H、ｓ）、0.8
7および0.91（それぞれ9H、ｓ）、1.06（3H、ｄ、J
7）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）4.96（2H、ｍ）、
5.16（1H、ｍ）、5.63（2H、ｍ）、5.81（1H、ｄ、J1
1）、6.46（1H、ｄ、J11）および7.34（5H、ｍ）:35
（極性の大きい異性体）；δ0.06（12H、ｓ）、0.55（3
H、ｓ）、0.87および0.91（それぞれ9H、ｓ）、1.08（3
H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.96
（2H、ｍ）、5.16（1H、ｍ）、5.61（2H、ｍ）、5.81
（1H、ｄ、J11）、6.46（1H、ｄ、J11）および7.34（5
H、ｍ）。
製造例34: 化合物36および37 テトラヒドロフラン（4ml）中の16（146mg）の攪拌した
溶液を、窒素雰囲気中約−20℃に冷却し、TLCによって
出発物質が実質的に完全に消費されたことが示されるま
でメチル−リチウム（エーテル中の約1M溶液）で滴加処
理した。次いで、反応混合物をエーテルおよび水に分配
し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣を、微量
のトリエチルアミンを含有するエーテル−メタノールか
ら結晶化して、針状の36および37を得た。化合物36およ
び37は、実質的に重なるNMRスペクトルを有する：δ0.0
6（12H、ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.56（3H、
ｓ）、0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.03（3H、
ｄ、J7）、1.27（3H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.31（1H、ｄ、J16）、5.54
（1H、dd、J7、16）、5.81（1H、ｄ、J11）および6.46
（1H、ｄ、J11）。
溶液を、窒素雰囲気中約−20℃に冷却し、TLCによって
出発物質が実質的に完全に消費されたことが示されるま
でメチル−リチウム（エーテル中の約1M溶液）で滴加処
理した。次いで、反応混合物をエーテルおよび水に分配
し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣を、微量
のトリエチルアミンを含有するエーテル−メタノールか
ら結晶化して、針状の36および37を得た。化合物36およ
び37は、実質的に重なるNMRスペクトルを有する：δ0.0
6（12H、ｓ）、0.15−0.65（4H、ｍ）、0.56（3H、
ｓ）、0.87および0.90（それぞれ9H、ｓ）、1.03（3H、
ｄ、J7）、1.27（3H、ｓ）、4.2（1H、ｍ）、4.55（1
H、ｍ）、4.96（2H、ｍ）、5.31（1H、ｄ、J16）、5.54
（1H、dd、J7、16）、5.81（1H、ｄ、J11）および6.46
（1H、ｄ、J11）。
製造例35: 化合物16（26および27の再循環から） ジクロロメタン（30ml）中の、26、27、またはこれらの
２種の化合物の混合物（0.5g）の溶液を、窒素雰囲気
中、室温で、活性二酸化マンガン（4.0g）と共に６時間
攪拌した。製造例19と同様に、反応混合物を濾過し、濃
縮し、残渣を精製して、結晶16を得た。
２種の化合物の混合物（0.5g）の溶液を、窒素雰囲気
中、室温で、活性二酸化マンガン（4.0g）と共に６時間
攪拌した。製造例19と同様に、反応混合物を濾過し、濃
縮し、残渣を精製して、結晶16を得た。
製造例36: 化合物38 トルエン（5ml）中の出発物質26（21mg）、アントラセ
ン（4mg）およびトリエチルアミン（１滴）の溶液に、N
2雰囲気中、パイレックス（Pyrex）フラスコ内で、室温
で100分間、高圧紫外線ランプ［タイプTQ150Z2（ハナウ
（Hanau））］から光を照射した。溶液を濾過し、減圧
濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル;15％
酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）によって精製して
38を得た。δ0.06（12H、ｓ）、0.15−0.65（4H、
ｍ）、0.55（3H、ｓ）、0.88（18H、ｓ）、1.05（3H、
ｄ、J7Hz）、3.5（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.35（1
H、ｍ）、4.85（1H、ｍ）、5.17（1H、ｍ）、5.50（2
H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J12Hz）および6.24（1H、ｄ、
J12Hz）。前記溶出系内では、38は、39よりも極性が小
さく、TLCによって39から区別できることに注意すべき
である。
ン（4mg）およびトリエチルアミン（１滴）の溶液に、N
2雰囲気中、パイレックス（Pyrex）フラスコ内で、室温
で100分間、高圧紫外線ランプ［タイプTQ150Z2（ハナウ
（Hanau））］から光を照射した。溶液を濾過し、減圧
濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル;15％
酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）によって精製して
38を得た。δ0.06（12H、ｓ）、0.15−0.65（4H、
ｍ）、0.55（3H、ｓ）、0.88（18H、ｓ）、1.05（3H、
ｄ、J7Hz）、3.5（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.35（1
H、ｍ）、4.85（1H、ｍ）、5.17（1H、ｍ）、5.50（2
H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J12Hz）および6.24（1H、ｄ、
J12Hz）。前記溶出系内では、38は、39よりも極性が小
さく、TLCによって39から区別できることに注意すべき
である。
製造例37−51: 化合物39−53 製造例36の方法を用いて、以下の出発物質IV（20〜30m
g）を、対応する生成物Ｖに変換し、それを、特定の溶
出系（「溶出剤」欄は、石油エーテル混合物中の、より
極性の大きい成分である酢酸エチル（EtOAc）またはエ
ーテル（ET2O）の割合を示す。）を用いたクロマトグラ
フィーによって精製した：− 製造例52: 化合物14a（Ｚ＝Ｚ′＝OSiMe2But） 方法：製造例36と同様；出発物質:12（28mg）；変更：
トリエチルアミンを用いなかった。；クロマトグラフィ
ー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテル；δ0.06（12
H、ｓ）、0.59（3H、ｓ）、0.88（18H、ｓ）、1.14（3
H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.86（1
H、ｍ）、5.17（1H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J12）、6.24
（1H、ｄ、J12）および9.58（1H、ｄ、J3）。
g）を、対応する生成物Ｖに変換し、それを、特定の溶
出系（「溶出剤」欄は、石油エーテル混合物中の、より
極性の大きい成分である酢酸エチル（EtOAc）またはエ
ーテル（ET2O）の割合を示す。）を用いたクロマトグラ
フィーによって精製した：− 製造例52: 化合物14a（Ｚ＝Ｚ′＝OSiMe2But） 方法：製造例36と同様；出発物質:12（28mg）；変更：
トリエチルアミンを用いなかった。；クロマトグラフィ
ー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテル；δ0.06（12
H、ｓ）、0.59（3H、ｓ）、0.88（18H、ｓ）、1.14（3
H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.86（1
H、ｍ）、5.17（1H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J12）、6.24
（1H、ｄ、J12）および9.58（1H、ｄ、J3）。
製造例53: 化合物14b（Ｚ＝Ｈ、Ｚ′＝OSiMe2But） 方法：製造例36と同様；出発物質:13（24mg）；変更：
トリエチルアミンを用いなかった。；クロマトグラフィ
ー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテル；δ0.06（6H、
ｓ）、0.60（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.14（3H、
ｄ、J7）、3.85（1H、ｍ）、4.78（1H、ｍ）、4.99（1
H、ｍ）、6.1（2H、ABq、J11）および9.59（1H、ｄ、J
3）。
トリエチルアミンを用いなかった。；クロマトグラフィ
ー溶出剤:5％エーテル含有石油エーテル；δ0.06（6H、
ｓ）、0.60（3H、ｓ）、0.88（9H、ｓ）、1.14（3H、
ｄ、J7）、3.85（1H、ｍ）、4.78（1H、ｍ）、4.99（1
H、ｍ）、6.1（2H、ABq、J11）および9.59（1H、ｄ、J
3）。
製造例54: 化合物54 テトラヒドロフラン（5ml）中の出発物質26（30mg）お
よびテトラブチルアンモニウムフルオリド（60mg）の溶
液を、N2雰囲気中、60℃に60分間加熱した。冷却後、反
応溶液を酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液
に分配し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）
によって精製して54を得た。λmax（EtOH）265nm、δ0.
15−0.65（4H、ｍ）、0.58（3H、ｓ）、0.8−1.1（1H、
ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.5（1H、ｍ）、4.2（1H、
ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.97（1H、ｍ）、5.11（1H、
ｍ）、5.51（2H、ｍ）、5.88（1H、ｄ、J11）および6.5
7（1H、ｄ、J11）。
よびテトラブチルアンモニウムフルオリド（60mg）の溶
液を、N2雰囲気中、60℃に60分間加熱した。冷却後、反
応溶液を酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液
に分配し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）
によって精製して54を得た。λmax（EtOH）265nm、δ0.
15−0.65（4H、ｍ）、0.58（3H、ｓ）、0.8−1.1（1H、
ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.5（1H、ｍ）、4.2（1H、
ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.97（1H、ｍ）、5.11（1H、
ｍ）、5.51（2H、ｍ）、5.88（1H、ｄ、J11）および6.5
7（1H、ｄ、J11）。
製造例55: 化合物55 方法：製造例54と同様；出発物質:27（26mg）；λmax
（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.58（3H、
ｓ）、0.8−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.45
（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.97（1H、ｍ）、5.11（1
H、ｍ）、5.48（2H、ｍ）、5.88（1H、ｄ、J11）および
6.57（1H、ｄ、J11）。
（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.58（3H、
ｓ）、0.8−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.45
（1H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、4.97（1H、ｍ）、5.11（1
H、ｍ）、5.48（2H、ｍ）、5.88（1H、ｄ、J11）および
6.57（1H、ｄ、J11）。
製造例56: 化合物59および73の平衡 エタノール（20ml）中の59（73mg）の溶液を、窒素雰囲
気中で、40分間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧除去
し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチ
ルで溶出）によって精製して、59を回収し、次いで極性
の大きい73を得た。δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.72（3
H、ｓ）、0.8−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7）、
3.45（1H、ｍ）、4.2（2H、ｍ）、5.47（3H、ｍ）、お
よび5.83（2H、ｍ）。
気中で、40分間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧除去
し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチ
ルで溶出）によって精製して、59を回収し、次いで極性
の大きい73を得た。δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.72（3
H、ｓ）、0.8−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7）、
3.45（1H、ｍ）、4.2（2H、ｍ）、5.47（3H、ｍ）、お
よび5.83（2H、ｍ）。
実施例1: （１′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20−（３′−シ
クロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニ
ル）−３−ヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエ
ン、異性体Ａ（化合物56） テトラヒドロフラン（4ml）中の出発物質40（37mg）お
よびテトラブチルアンモニウムフルオリド（90mg）の溶
液を、N2雰囲気中で、１時間加熱還流した。冷却後、反
応溶液を酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液
に分配し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル;50％酢酸エチル含有
石油エーテルで溶出）によって精製して56を得た。λma
x（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.55（3H、
ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.5（1H、ｍ）、3.94（1
H、ｍ）、4.81（1H、ｍ）、5.02（1H、ｍ）、5.50（2
H、ｍ）、6.01（1H、ｄ、J11）および6.24（1H、ｄ、J1
1）。
クロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニ
ル）−３−ヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエ
ン、異性体Ａ（化合物56） テトラヒドロフラン（4ml）中の出発物質40（37mg）お
よびテトラブチルアンモニウムフルオリド（90mg）の溶
液を、N2雰囲気中で、１時間加熱還流した。冷却後、反
応溶液を酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液
に分配し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル;50％酢酸エチル含有
石油エーテルで溶出）によって精製して56を得た。λma
x（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.55（3H、
ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.5（1H、ｍ）、3.94（1
H、ｍ）、4.81（1H、ｍ）、5.02（1H、ｍ）、5.50（2
H、ｍ）、6.01（1H、ｄ、J11）および6.24（1H、ｄ、J1
1）。
実施例2: （１′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20−（３′−シ
クロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニ
ル）−３−ヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエ
ン、異性体Ｂ（化合物57） 方法：実施例１と同様；出発物質:41（40mg）；デー
タ：λmax（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.
55（3H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.45（1H、ｍ）、
3.94（1H、ｍ）、4.81（1H、ｍ）、5.02（1H、ｍ）、5.
47（2H、ｍ）、6.01（1H、ｄ、J11）および6.24（1H、
ｄ、J11）。
クロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニ
ル）−３−ヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエ
ン、異性体Ｂ（化合物57） 方法：実施例１と同様；出発物質:41（40mg）；デー
タ：λmax（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.
55（3H、ｓ）、1.05（3H、ｄ、J7）、3.45（1H、ｍ）、
3.94（1H、ｍ）、4.81（1H、ｍ）、5.02（1H、ｍ）、5.
47（2H、ｍ）、6.01（1H、ｄ、J11）および6.24（1H、
ｄ、J11）。
実施例3: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物58） 方法：実施例１と同様；出発物質:38（15mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データTR10.4分、λ
max（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.56（3
H、ｓ）、0.75−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7H
z）、3.47（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、
ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.50（2H、
ｍ）、5.99（1H、ｄ、J11Hz）、および6.36（1H、ｄ、J
11Hz）;m/z412（M+）および134。
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物58） 方法：実施例１と同様；出発物質:38（15mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データTR10.4分、λ
max（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.56（3
H、ｓ）、0.75−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7H
z）、3.47（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、
ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.50（2H、
ｍ）、5.99（1H、ｄ、J11Hz）、および6.36（1H、ｄ、J
11Hz）;m/z412（M+）および134。
実施例4: 化合物58（別法） トルエン（5ml）中の54（15mg）、アントラセン（4mg）
およびトリエチルアミン（20mg）の溶液に、N2雰囲気中
で、パイレックスフラスコ内で、室温で100分間、高圧
紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から光を照射
した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）によって精製して58
を得た。
およびトリエチルアミン（20mg）の溶液に、N2雰囲気中
で、パイレックスフラスコ内で、室温で100分間、高圧
紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から光を照射
した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）によって精製して58
を得た。
実施例5: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物59） テトラヒドロフラン（4ml）中の39（45mg）およびテト
ラブチルアンモニウムフルオリド（90mg）の溶液を、N2
雰囲気中で、60分間加熱還流した。冷却後、反応溶液を
酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液に分配
し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）に付
し、次いでギ酸メチルから結晶化することによって精製
して、針状の59を得た。m.p.166−168℃、TR9.2分、λm
ax（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.56（3
H、ｓ）、0.75−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7H
z）、3.45（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、
ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.47（2H、
ｍ）、5.99（1H、ｄ、J11Hz）、および6.36（1H、ｄ、J
11Hz）;m/z412（M+）および134。
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物59） テトラヒドロフラン（4ml）中の39（45mg）およびテト
ラブチルアンモニウムフルオリド（90mg）の溶液を、N2
雰囲気中で、60分間加熱還流した。冷却後、反応溶液を
酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液に分配
し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）に付
し、次いでギ酸メチルから結晶化することによって精製
して、針状の59を得た。m.p.166−168℃、TR9.2分、λm
ax（EtOH）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.56（3
H、ｓ）、0.75−1.1（1H、ｍ）、1.05（3H、ｄ、J7H
z）、3.45（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、
ｍ）、4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.47（2H、
ｍ）、5.99（1H、ｄ、J11Hz）、および6.36（1H、ｄ、J
11Hz）;m/z412（M+）および134。
実施例6: 化合物59（別法） トルエン（5ml）中の55（15mg）、アントラセン（4mg）
およびトリエチルアミン（20mg）の溶液に、N2雰囲気中
で、パイレックスフラスコ内で、室温で100分間、高圧
紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から光を照射
した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）によって精製して59
を得た。
およびトリエチルアミン（20mg）の溶液に、N2雰囲気中
で、パイレックスフラスコ内で、室温で100分間、高圧
紫外線ランプ、タイプTQ150Z2（ハナウ）から光を照射
した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）によって精製して59
を得た。
実施例7: 化合物59（別法） エーテル（9ml）中の73（125mg）の溶液を、窒素雰囲気
中、約20℃で10日間暗所に置いた。溶媒を減圧除去し、
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで
溶出）に付し、次いでギ酸メチルから結晶化することに
よって精製して59を得た。
中、約20℃で10日間暗所に置いた。溶媒を減圧除去し、
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで
溶出）に付し、次いでギ酸メチルから結晶化することに
よって精製して59を得た。
実施例8: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロペンチル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物60） 方法：実施例１と同様；出発物質:42（49mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.03（3H、ｄ、J7）、3.
8（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98（1
H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、5.99（1
H、ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）;m/z440（M+）
および134;TR8.2分。
（３′−シクロペンチル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物60） 方法：実施例１と同様；出発物質:42（49mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.03（3H、ｄ、J7）、3.
8（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98（1
H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、5.99（1
H、ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）;m/z440（M+）
および134;TR8.2分。
実施例9: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロペンチル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物61） 方法：実施例１と同様；出発物質:43（31mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.03（3H、ｄ、J7）、3.
8（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98（1
H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、5.99（1
H、ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）;m/z440（M+）
および134;TR6.6分。
（３′−シクロペンチル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物61） 方法：実施例１と同様；出発物質:43（31mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.03（3H、ｄ、J7）、3.
8（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98（1
H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.45（2H、ｍ）、5.99（1
H、ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）;m/z440（M+）
および134;TR6.6分。
実施例10: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロヘキシル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物62） 方法：実施例１と同様；出発物質:44（40mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.
75（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98
（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.43（2H、ｍ）、5.99
（1H、ｄ、J12）、6.36（1H、ｄ、J12）;m/z454（M+）
および134;TR7.2分。
（３′−シクロヘキシル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物62） 方法：実施例１と同様；出発物質:44（40mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.
75（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98
（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.43（2H、ｍ）、5.99
（1H、ｄ、J12）、6.36（1H、ｄ、J12）;m/z454（M+）
および134;TR7.2分。
実施例11: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロヘキシル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物63） 方法：実施例１と同様；出発物質:45（41mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.
73（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98
（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.40（2H、ｍ）、5.99
（1H、ｄ、J12）、6.36（1H、ｄ、J12）;m/z454（M+）
および134;TR5.8分。
（３′−シクロヘキシル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物63） 方法：実施例１と同様；出発物質:45（41mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.
73（1H、ｍ）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、4.98
（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.40（2H、ｍ）、5.99
（1H、ｄ、J12）、6.36（1H、ｄ、J12）;m/z454（M+）
および134;TR5.8分。
実施例12: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（４′,4′−ジメチル−３′−ヒドロキシブタ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ａ（化合物64） 方法：実施例１と同様；出発物質:46（29mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR8.2分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、0.89（（9H、
ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.67（1H、ｍ）、4.2（1
H、ｍ）、4.41（1H、ｍ）、4.99（1H、br s）、5.31（1
H、ｍ）、5.47（2H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）および
6.37（1H、ｄ、J11）。
（４′,4′−ジメチル−３′−ヒドロキシブタ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ａ（化合物64） 方法：実施例１と同様；出発物質:46（29mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR8.2分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、0.89（（9H、
ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.67（1H、ｍ）、4.2（1
H、ｍ）、4.41（1H、ｍ）、4.99（1H、br s）、5.31（1
H、ｍ）、5.47（2H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）および
6.37（1H、ｄ、J11）。
実施例13: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（４′,4′−ジメチル−３′−ヒドロキシブタ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ｂ（化合物65） 方法：実施例１と同様；出発物質:47（27mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR6.8分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、0.88（（9H、
ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.63（1H、ｍ）、4.2（1
H、ｍ）、4.40（1H、ｍ）、4.99（1H、br s）、5.31（1
H、ｍ）、5.43（2H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）および
6.36（1H、ｄ、J11）。
（４′,4′−ジメチル−３′−ヒドロキシブタ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ｂ（化合物65） 方法：実施例１と同様；出発物質:47（27mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR6.8分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、0.88（（9H、
ｓ）、1.04（3H、ｄ、J7）、3.63（1H、ｍ）、4.2（1
H、ｍ）、4.40（1H、ｍ）、4.99（1H、br s）、5.31（1
H、ｍ）、5.43（2H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）および
6.36（1H、ｄ、J11）。
実施例14: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−ヒドロキシ−３′−ヒドロキシプロパ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ａ（化合物66） 方法：実施例１と同様；出発物質:48（29mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR8.2分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.04（3H、
ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.40（1H、ｍ）、4.98（1
H、ｍ）、5.12（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.60（2
H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）、6.36（1H、ｄ、J11）
および7.33（5H、ｍ）。
（３′−ヒドロキシ−３′−ヒドロキシプロパ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ａ（化合物66） 方法：実施例１と同様；出発物質:48（29mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR8.2分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.56（3H、ｓ）、1.04（3H、
ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.40（1H、ｍ）、4.98（1
H、ｍ）、5.12（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.60（2
H、ｍ）、6.00（1H、ｄ、J11）、6.36（1H、ｄ、J11）
および7.33（5H、ｍ）。
実施例15: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−ヒドロキシ−３′−ヒドロキシプロパ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ｂ（化合物67） 方法：実施例１と同様；出発物質:49（42mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR7.2分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.54（3H、ｓ）、1.06（3H、
ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.42（1H、ｍ）、4.97（1
H、ｍ）、5.13（1H、ｍ）、5.30（1H、ｍ）、5.59（2
H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J11）、6.36（1H、ｄ、J11）
および7.33（5H,m）。
（３′−ヒドロキシ−３′−ヒドロキシプロパ−１′−
エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）
−トリエン、異性体Ｂ（化合物67） 方法：実施例１と同様；出発物質:49（42mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：TR7.2分、
λmax（EtOH）265nm、δ0.54（3H、ｓ）、1.06（3H、
ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.42（1H、ｍ）、4.97（1
H、ｍ）、5.13（1H、ｍ）、5.30（1H、ｍ）、5.59（2
H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J11）、6.36（1H、ｄ、J11）
および7.33（5H,m）。
実施例16: （1S,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−（３′シ
クロプロピル−３′−ヒドロキシプロピル）1,3−ジヒ
ドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエン、異性体Ａ
（化合物68） 方法：実施例１と同様；出発物質:50（40mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.54（3H、ｓ）、
0.93（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、
4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J1
2）および6.36（1H、ｄ、J12）。
クロプロピル−３′−ヒドロキシプロピル）1,3−ジヒ
ドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエン、異性体Ａ
（化合物68） 方法：実施例１と同様；出発物質:50（40mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.54（3H、ｓ）、
0.93（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、
4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J1
2）および6.36（1H、ｄ、J12）。
実施例17: （1S,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−（３′−
シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロピル）−1,3−
ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエン、異性
体Ｂ（化合物69） 方法：実施例１と同様；出発物質:51（22mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.54（3H、ｓ）、
0.93（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、
4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J1
2）および6.36（1H、ｄ、J12）。
シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロピル）−1,3−
ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエン、異性
体Ｂ（化合物69） 方法：実施例１と同様；出発物質:51（22mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.54（3H、ｓ）、
0.93（3H、ｄ、J7）、4.2（1H、ｍ）、4.4（1H、ｍ）、
4.99（1H、ｍ）、5.31（1H、ｍ）、5.99（1H、ｄ、J1
2）および6.36（1H、ｄ、J12）。
実施例18: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシ−ブタ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物70） 方法：実施例１と同様；出発物質:52（19mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.55（3H、ｓ）、
1.02（3H、ｄ、J7）、1.26（3H、ｓ）、4.2（1H、
ｍ）、4.4（1H、ｍ）、5.31（1H、ｄ、J16）、5.31（1
H、ｍ）、5.54（1H、dd、J7および16）、5.99（1H、
ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）。
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシ−ブタ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ａ（化合物70） 方法：実施例１と同様；出発物質:52（19mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.55（3H、ｓ）、
1.02（3H、ｄ、J7）、1.26（3H、ｓ）、4.2（1H、
ｍ）、4.4（1H、ｍ）、5.31（1H、ｄ、J16）、5.31（1
H、ｍ）、5.54（1H、dd、J7および16）、5.99（1H、
ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）。
実施例19: （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−（9,10）−セコ−20−
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシ−ブタ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物71） 方法：実施例１と同様；出発物質:53（17mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.55（3H、ｓ）、
1.02（3H、ｄ、J7）、1.26（3H、ｓ）、4.2（1H、
ｍ）、4.4（1H、ｍ）、5.31（1H、ｄ、J16）、5.31（1
H、ｍ）、5.54（1H、dd、J7および16）、5.99（1H、
ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）。
（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシ−ブタ−
１′−エニル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10
（19）−トリエン、異性体Ｂ（化合物71） 方法：実施例１と同様；出発物質:53（17mg）；クロマ
トグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λmax（EtO
H）265nm、δ0.15−0.65（4H、ｍ）、0.55（3H、ｓ）、
1.02（3H、ｄ、J7）、1.26（3H、ｓ）、4.2（1H、
ｍ）、4.4（1H、ｍ）、5.31（1H、ｄ、J16）、5.31（1
H、ｍ）、5.54（1H、dd、J7および16）、5.99（1H、
ｄ、J12）および6.36（1H、ｄ、J12）。
実施例20: 59を含有する皮膚用クリーム 59（1mg）を、アーモンド油1gに溶解した。この溶液に
鉱油40gおよび自己乳化蜜蝋20gを加えた。混合物を加熱
して液状にした。温水40ml添加後、混合物をよく混ぜ
た。得られたクリームは、1g当たり59を約10μｇを含有
する。
鉱油40gおよび自己乳化蜜蝋20gを加えた。混合物を加熱
して液状にした。温水40ml添加後、混合物をよく混ぜ
た。得られたクリームは、1g当たり59を約10μｇを含有
する。
実施例21: 59を含有するカプセル剤 59を、中程度の鎖長の脂肪酸のトリグリセリドに溶解し
て、59の最終濃度が50μg/ml油となるようにした。ゼラ
チン10重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウ
ム0.08重量部、および蒸留水14重量部を加熱しながら混
合して、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いでこれら
に、各カプセルが59を５μｇずつ含有するように、油溶
液中の59を100μｌずつ満たした。
て、59の最終濃度が50μg/ml油となるようにした。ゼラ
チン10重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウ
ム0.08重量部、および蒸留水14重量部を加熱しながら混
合して、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いでこれら
に、各カプセルが59を５μｇずつ含有するように、油溶
液中の59を100μｌずつ満たした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−208224（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−186956（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−104358（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−135856（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−109765（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｘは水素であるか、またはＣ−25が隣接するR1
もしくはR2の炭素との間に不飽和結合を形成する場合は
Ｘは存在せず;Yは水素またはヒドロキシであり；R1およ
びR2はＣ−25と共に、可能ないずれかの位置でC1−C6ア
ルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている
こともある飽和もしくは不飽和のC3−C9炭素環（芳香族
環を含む。）を形成し；R3は水素またはC1−C6アルキル
であり；R4およびR5はいずれも水素であるか、またはＣ
−22とＣ−23の間に二重結合を形成するように結合して
いる。］ で示される化合物（Ｉ）；並びにその生可逆的誘導体。 - 【請求項２】結晶形である第１項記載の化合物。
- 【請求項３】R3が水素またはメチルである式（Ｉ）で示
される第１項記載の化合物。 - 【請求項４】R4およびR5が、Ｃ−22とＣ−23の間にトラ
ンス立体配置を有する二重結合を形成するように結合し
ている第３項記載の化合物。 - 【請求項５】（１′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20
−（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−
１′−エニル）−３−ヒドロキシプレグナ−5,7,10（1
9）−トリエン； （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20−（３′−
シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニ
ル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−ト
リエン； （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20−（３′−
シクロペンチル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニ
ル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−ト
リエン； （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20−（３′−
シクロヘキシル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニ
ル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−ト
リエン； （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20−（３′−
フェニル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニル）−
1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−トリエ
ン； （1S,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−（３′−シクロプ
ロピル−３′−ヒドロキシプロピル）−1,3−ジヒドロ
キシプレグナ−5,7,10（19）−トリエン； （1S,1′E,3R,5Z,7E,20R）−9,10−セコ−20−（３′−
シクロプロピル−３′−ヒドロキシブタ−１′−エニ
ル）−1,3−ジヒドロキシプレグナ−5,7,10（19）−ト
リエン の３′Ｒおよび３′Ｓ異性体から成る群から選択される
第１項記載の化合物。 - 【請求項６】式： ［式中、Ｘは水素であるか、またはＣ−25が隣接するR1
もしくはR2の炭素との間に不飽和結合を形成する場合は
Ｘは存在せず;Yは水素またはヒドロキシであり；R1およ
びR2はＣ−25と共に、可能ないずれかの位置でC1−C6ア
ルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている
こともある飽和もしくは不飽和のC3−C9炭素環（芳香族
環を含む。）を形成し；R3は水素またはC1−C6アルキル
であり；R4およびR5はいずれも水素であるか、またはＣ
−22とＣ−23の間に二重結合を形成するように結合して
いる。］ で示される化合物（Ｉ）；並びにその生可逆的誘導体の
製造方法であって、 式（IV）： ［式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記と同意義、
［Ｘ］は、前記と同意義のＸ、または後にＸに変換し得
る保護もしくはマスクされた誘導基、Ｚ′は要すれば保
護された水酸基、およびＺはＨまたは要すれば保護され
た水酸基を表す。］で示される化合物を、トリプレット
増感光異性化に付し、および要すれば水酸基の脱保護を
行うことを含んで成り、これらの反応を適宜行い、 化合物（IV）は、式（Ｎ）： ［式中、Ｚ′およびＺは前記と同意義である。］ で示される化合物を、式（Ｄ）： ［式中、R1、R2および［Ｘ］は前記と同意義である。］ で示される化合物と反応させ、要すれば次いで22,23−
二重結合を還元し、還元剤（R3＝水素）または有機金属
試薬（R3＝アルキル）で処理することによって24−オキ
ソ化合物を24−ヒドロキシ化合物（IV）に変換すること
を含んで成る方法によって製造する製造方法。 - 【請求項７】式： ［式中、Ｘは水素であるか、またはＣ−25が隣接するR1
もしくはR2の炭素との間に不飽和結合を形成する場合は
Ｘは存在せず;Yは水素またはヒドロキシであり；R1およ
びR2はＣ−25と共に、可能ないずれかの位置でC1−C6ア
ルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている
こともある飽和もしくは不飽和のC3−C9炭素環（芳香族
環を含む。）を形成し；R3は水素またはC1−C6アルキル
であり；R4およびR5はいずれも水素であるか、またはＣ
−22とＣ−23の間に二重結合を形成するように結合して
いる。］ で示される化合物（Ｉ）；並びにその生可逆的誘導体の
１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無
毒性担体および／または助剤と共に含有する、異常な細
胞増殖および／または細胞分化を特徴とする病気を治療
するための医薬製剤。 - 【請求項８】外用である第７項記載の医薬製剤。
- 【請求項９】経口投与用である第７項記載の医薬製剤。
- 【請求項１０】乾癬の治療用である第７項記載の医薬製
剤。
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|---|---|---|---|
| GB858519502A GB8519502D0 (en) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | Chemical compounds |
| GB8519502 | 1985-08-02 | ||
| PCT/DK1986/000081 WO1987000834A1 (en) | 1985-08-02 | 1986-07-14 | Novel vitamin d analogues |
| PH34061A PH25496A (en) | 1985-08-02 | 1986-08-11 | New vitamin d analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63500661A JPS63500661A (ja) | 1988-03-10 |
| JPH07100685B2 true JPH07100685B2 (ja) | 1995-11-01 |
Family
ID=26289597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61504410A Expired - Lifetime JPH07100685B2 (ja) | 1985-08-02 | 1986-07-14 | 新規ビタミンｄ類似体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO1987000834A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007530602A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の合成に有用な中間体の新規製造法 |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4728643A (en) * | 1984-11-02 | 1988-03-01 | The General Hospital Corporation | Method of treating psoriasis |
| EP0215956A4 (en) * | 1985-03-14 | 1988-09-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | AGENTS FOR TREATING SKIN DISEASES. |
| FR2631025B1 (fr) * | 1988-05-04 | 1991-04-12 | Ire Medgenix Sa | Nouveaux derives de la vitamine d3 et application aux dosages des metabolites de la vitamine d3 |
| GB8816505D0 (en) * | 1988-07-12 | 1988-08-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
| GB8904154D0 (en) | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| EP0441467B1 (de) * | 1990-02-06 | 1994-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| GB9015774D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| GB9017890D0 (en) | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US6025346A (en) * | 1990-09-21 | 2000-02-15 | Bone Care International, Inc. | 1α-hydroxy vitamin D4 and novel intermediates and analogues |
| US5801164A (en) * | 1990-09-21 | 1998-09-01 | Bone Care International, Inc. | Methods of treating osteoporosis prophylactically or therapeutically |
| DE69132862T2 (de) * | 1990-09-21 | 2002-08-29 | Bone Care International Inc., Madison | Neues 1alpha-hydroxy vitamin-d4 und neue zwischenprodukte und analoge |
| US5798345A (en) * | 1990-09-21 | 1998-08-25 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting the hyperproliferation of malignant cells |
| US5763428A (en) * | 1990-09-21 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Methods of treating skin disorders with novel 1a-hydroxy vitamin D4 compounds and derivatives thereof |
| US5786348A (en) * | 1991-01-08 | 1998-07-28 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
| WO1992012165A1 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-23 | Lunar Corporation | METHODS FOR PREPARATION AND USE OF 1α,24-DIHYDROXY VITAMIN D¿2? |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| US6166000A (en) * | 1991-01-08 | 2000-12-26 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-Dihydroxy vitamin . D.sub2 |
| US5182396A (en) * | 1991-03-29 | 1993-01-26 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1-hydroxyvitamin d derivatives |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| DE69213844T2 (de) * | 1991-07-05 | 1997-04-10 | Duphar Int Res | Vitamin-D Derivat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie Zwischenprodukte dafür |
| US5225569A (en) * | 1991-08-09 | 1993-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for precursors to calcitriol and related compounds |
| US5182393A (en) * | 1991-08-09 | 1993-01-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for precursors to calcitriol and related compounds |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5288408A (en) * | 1992-10-26 | 1994-02-22 | Chemical Industry Consultants, Inc. | Method of gelatin recovery and purification from encapsulation processes |
| US5247104A (en) * | 1992-11-04 | 1993-09-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 1α, 24-dihydroxyvitamin D analogs |
| USRE39706E1 (en) * | 1993-01-15 | 2007-06-26 | Leo Pharma A/S | Crystalline form of a vitamin D analogue |
| US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
| DE4328217C2 (de) * | 1993-08-21 | 1996-01-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Therapeutisches System zur Behandlung der Psoriasis |
| US5763429A (en) * | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
| US5565589A (en) * | 1993-11-03 | 1996-10-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 17-formyl-5,6-trans-vitamin D compounds |
| US5373004A (en) * | 1993-11-24 | 1994-12-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,28-methylene-1α, 25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
| AU700668B2 (en) * | 1994-07-18 | 1999-01-14 | Bone Care International, Inc. | Synthesis of 1alpha-hydroxy vitamin D |
| DK128494A (da) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Edel K Seidenschnur | Behandling af keratinøse og psoriatiske sygdomstilstande med neglelak indeholdende vitamin D metabolit, eller derivat, og/eller vitamin A derivat |
| US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US20040043971A1 (en) * | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
| US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| CH690075A5 (de) * | 1995-07-11 | 2000-04-14 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von 9,10-Secocholesta-5, 7, 10 (19)-trienen durch Reduktion der Epoxide. |
| US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
| US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
| US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| BR9815442A (pt) * | 1997-02-13 | 2001-08-21 | Bone Care Int Inc | Liberação terapêutica dirigida de compostos de vitamina d |
| US20030129194A1 (en) * | 1997-02-13 | 2003-07-10 | Bone Care International, Inc. | Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds |
| DE19744127B4 (de) | 1997-10-01 | 2006-10-05 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CA2312060A1 (en) | 1997-12-09 | 1999-06-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Lotions containing vitamin d3 derivatives |
| ES2368824T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-11-22 | Oregon Health & Science University | Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos. |
| US6552009B2 (en) | 1998-07-16 | 2003-04-22 | Gentrix Llc | Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation |
| US20010002396A1 (en) * | 1998-07-16 | 2001-05-31 | Charles Achkar | Compositions and methods of treating skin conditions |
| US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| US6410746B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-25 | Research Foundation Of State University Of New York, The | Metal cataltsts and methods for making and using same |
| US6617681B1 (en) * | 1999-06-28 | 2003-09-09 | Intel Corporation | Interposer and method of making same |
| US6524623B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-02-25 | Milton Hodosh | Therapeutic compositions and methods of use thereof |
| IL153378A0 (en) * | 2000-07-18 | 2003-07-06 | Bone Care Internat Inc | STABILIZED 1alpha-HYDROXY VITAMIN D |
| US6962891B2 (en) | 2001-08-27 | 2005-11-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Solid support dirhodium catalyst compositions and methods for making and using same |
| AU2002331753A1 (en) | 2001-08-27 | 2003-03-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Dirhodium catalyst compositions and methods for using same |
| DE10156596A1 (de) * | 2001-11-13 | 2003-05-28 | Schering Ag | Vitamin D-Derivate mit Acyloxygruppen in der Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| BR0214679A (pt) * | 2001-12-03 | 2004-12-14 | Novacea Inc | Composições farmacêuticas compreendendo compostos a base de vitamina d ativa |
| EP1470220B1 (en) * | 2002-01-10 | 2011-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Selective enzymatic esterification and solvolysis of epimeric vitamin d analog and separation of the epimers |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP1497264A2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-01-19 | Instytut Farmaceutyczny | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| CA2489593C (en) | 2002-06-13 | 2009-09-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Epimerization of analogs of vitamin d |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US7351869B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystallization method for purification of calcipotriene |
| US20060189586A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-08-24 | Cleland Jeffrey L | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| AU2004257966B2 (en) * | 2003-06-27 | 2008-10-02 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Cell diffrentiation inhibitor, cell culture method using the same, liquid culture medium and cultured cell line |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| US7205006B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-04-17 | Prime Pharmaceutical Corporation | Mahonia aquifolium extract, extraction process and pharmaceutical composition containing the same |
| KR100859277B1 (ko) * | 2004-03-18 | 2008-09-19 | 레오 파마 에이/에스 | 비타민 ｄ 유사체의 입체선택적 합성 |
| MY139521A (en) | 2004-03-18 | 2009-10-30 | Leo Pharma As | Stereoselective synthesis of vitamin d analogues |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| TWI318203B (en) * | 2004-09-01 | 2009-12-11 | Leo Pharma As | Epimerization of allylic alcohols |
| JP2008519808A (ja) | 2004-11-12 | 2008-06-12 | ビオエクセル エスピーエー | 膀胱癌治療のためのビタミンｄ誘導体及び抗増殖薬の併用 |
| JP2006204292A (ja) * | 2004-12-27 | 2006-08-10 | Asahi Kasei Corp | ヒト胚性幹細胞分化抑制剤 |
| BRPI0609630A2 (pt) | 2005-05-10 | 2010-04-20 | Dermipsor Ltd | composições e métodos para tratamento de doenças epidérmicas hiperproliferativas |
| EP1879449A4 (en) * | 2005-05-10 | 2009-12-16 | Dermipsor Ltd | SKIN CARE COMPOSITIONS AND METHODS |
| AU2006253913B2 (en) * | 2005-06-01 | 2010-09-16 | Mayne Pharma Llc | Vitamin formulation |
| US7700798B1 (en) | 2005-06-08 | 2010-04-20 | The Research Foundation Of State University Of New York | Erogorgiaene congeners and methods and intermediates useful in the preparation of same |
| US7816536B2 (en) * | 2005-06-10 | 2010-10-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | 4-substituted and 7-substituted indoles, benzofurans, benzothiophenes, benzimidazoles, benzoxazoles, and benzothiazoles and methods for making same |
| WO2006135915A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| WO2006138056A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Apollo Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a mahonia aquifolium extract for the treatment of psoriasis |
| PL1734251T3 (pl) * | 2005-06-17 | 2007-05-31 | Magneti Marelli Powertrain Spa | Wtryskiwacz paliwa |
| TW200714580A (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-16 | Formosa Lab Inc | Process for preparing vitamin D analogs |
| US7385064B1 (en) | 2005-11-30 | 2008-06-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Catalysts for use in enantioselective synthesis |
| BRPI0621471A2 (pt) | 2006-03-17 | 2012-09-11 | Leo Pharma As | métodos de isomerização de uma solução de um derivado de vitamina d, para produzir e preparar calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, e para a fabricação de uma formulação farmacêutica ou medicamento, e, uso de um reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contìnuo |
| US20080051375A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| KR20090060306A (ko) | 2006-08-25 | 2009-06-11 | 코우가 바이오테크놀로지, 인크. | 비타민 ｄ 화합물 및 추가 치료제, 및 그를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법 |
| US20080064669A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-13 | Rakefet Cohen | Stable pharmacologically active compositions including vitamin D-containing and corticosteroid compounds with low pH compatibility |
| ES2272198B1 (es) * | 2006-12-28 | 2008-06-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol. |
| WO2009009132A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Cougar Biotechnology, Inc. | Use of 17alpha-hydroxylase/c17, 20-lyase inhibitors for the treatment of cancer |
| EP2299809B1 (en) | 2008-06-17 | 2018-10-17 | Ben Gurion University Of The Negev R&D Authority | Substituted cyclohexylidene-ethylidene-octahydro-indene compounds |
| CA2981549A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| US20120184514A1 (en) * | 2009-07-01 | 2012-07-19 | Vitamin Derivatives Inc. | Vitamin d compounds and methods for preparing same |
| SG10201404883YA (en) | 2009-08-14 | 2014-10-30 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
| EP2515913A2 (en) * | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Glycomyr Inc. | Use of vitamin d glycosides and sulfates for treatment of disease |
| WO2012158794A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | N-cyclopropyl-(20r)-2-methylene-19,26,27-trinor-25-aza-vitamin d analogs and their uses |
| CN103508999B (zh) | 2013-10-12 | 2015-05-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途 |
| CN103694156B (zh) * | 2014-01-07 | 2015-09-02 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法 |
| CN105348164B (zh) * | 2015-10-29 | 2017-03-29 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种1α‑羟基维生素D2的制备方法 |
| WO2017209934A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-12-07 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
| CN107501150A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 两种他卡西醇中间体的制备方法 |
| JP2019522032A (ja) | 2016-07-29 | 2019-08-08 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 前立腺癌の治療方法 |
| CN110156836A (zh) * | 2019-06-10 | 2019-08-23 | 成家钢 | 一种环丙基羰基亚甲基三苯基磷的制备方法 |
| CN111662221B (zh) * | 2020-06-29 | 2022-04-19 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种卡泊三醇杂质的制备方法 |
| CN115177586A (zh) * | 2022-08-31 | 2022-10-14 | 江苏知原药业股份有限公司 | 一种卡泊三醇组合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57109765A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Wisconsin Alumni Res Found | Preparation of 1-hydroxylated vitamin d compound from 5,6-trans-vitamin d compound |
| JPS58135856A (ja) * | 1978-01-16 | 1983-08-12 | ウイスコンシン・アラムナイ・リサ−チ・フオンデ−シヨン | １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体 |
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| JPS59104358A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-16 | Teijin Ltd | １α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの一水塩及びその製造法 |
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Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4335120A (en) * | 1979-03-21 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials |
| JPS57149224A (en) * | 1981-03-13 | 1982-09-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Tumor-suppressing agent |
| US4442093A (en) * | 1981-05-15 | 1984-04-10 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia |
| US4610978A (en) * | 1983-03-22 | 1986-09-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same |
| US4728643A (en) * | 1984-11-02 | 1988-03-01 | The General Hospital Corporation | Method of treating psoriasis |
| US4661294A (en) * | 1985-03-18 | 1987-04-28 | The General Hospital Corporation | Biologically active 1-thio derivatives of vitamin D |
-
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- 1986-08-11 PH PH34061A patent/PH25496A/en unknown
-
1987
- 1987-03-20 DK DK142987A patent/DK166617B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-23 SG SG641/92A patent/SG64192G/en unknown
- 1992-08-20 HK HK634/92A patent/HK63492A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58135856A (ja) * | 1978-01-16 | 1983-08-12 | ウイスコンシン・アラムナイ・リサ−チ・フオンデ−シヨン | １α−ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体 |
| JPS57109765A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Wisconsin Alumni Res Found | Preparation of 1-hydroxylated vitamin d compound from 5,6-trans-vitamin d compound |
| JPS58208224A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-03 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
| JPS59104358A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-16 | Teijin Ltd | １α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの一水塩及びその製造法 |
| JPS59186956A (ja) * | 1983-04-07 | 1984-10-23 | Teijin Ltd | ２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンｄ↓３類、その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム調節剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007530602A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の合成に有用な中間体の新規製造法 |
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