JPH10245372A - ２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤 - Google Patents
２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】高いビタミンＤ受容体結合活性を有し、安全性
に優れたビタミンＤ誘導体およびそれを含有するカルシ
ウム代謝改善剤を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の低級アルキル
基を示す）で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級
アルキルビタミンＤ誘導体、ならびに前記２０−エピ−
２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を有効成分
として含有してなるカルシウム代謝改善剤。
に優れたビタミンＤ誘導体およびそれを含有するカルシ
ウム代謝改善剤を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の低級アルキル
基を示す）で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級
アルキルビタミンＤ誘導体、ならびに前記２０−エピ−
２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を有効成分
として含有してなるカルシウム代謝改善剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体およびそれを有
効成分とするカルシウム代謝改善剤に関する。さらに詳
しくは、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、副甲状腺機
能亢進症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の
欠陥症、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガ
ンに代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をき
たした疾患の治療薬として有用である２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体および該２０−
エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を有
効成分として含有するカルシウム代謝改善剤に関する。
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体およびそれを有
効成分とするカルシウム代謝改善剤に関する。さらに詳
しくは、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、副甲状腺機
能亢進症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の
欠陥症、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガ
ンに代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をき
たした疾患の治療薬として有用である２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体および該２０−
エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を有
効成分として含有するカルシウム代謝改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、ビタミンＤの研究の進展に伴い、
各種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品とし
て開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3 や、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 が
すでに臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。
しかしながら、これらの化合物は、血中カルシウムの上
昇作用などの副作用を呈することから、かかる副作用の
少ないビタミンＤ誘導体の研究が近年、活発に行なわれ
てきている。前記ビタミンＤ誘導体として、例えば、２
４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、２４−エピビタ
ミンＤ2 などが骨粗鬆症治療薬として検討されており、
また、２２−オキサ−１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 などが副甲状腺機能亢進症治療薬として検討されて
いる。本発明者らは、前記カルシウム代謝改善剤に有用
な化合物として、２０−エピ−２２−メチルビタミンＤ
誘導体をすでに開発している（特開平６−２５１５５号
公報）。
各種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品とし
て開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3 や、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 が
すでに臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。
しかしながら、これらの化合物は、血中カルシウムの上
昇作用などの副作用を呈することから、かかる副作用の
少ないビタミンＤ誘導体の研究が近年、活発に行なわれ
てきている。前記ビタミンＤ誘導体として、例えば、２
４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 、２４−エピビタ
ミンＤ2 などが骨粗鬆症治療薬として検討されており、
また、２２−オキサ−１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 などが副甲状腺機能亢進症治療薬として検討されて
いる。本発明者らは、前記カルシウム代謝改善剤に有用
な化合物として、２０−エピ−２２−メチルビタミンＤ
誘導体をすでに開発している（特開平６−２５１５５号
公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記２０−エピ−２２
−メチルビタミンＤ誘導体は、ビタミンＤ受容体結合活
性が極めて高いという優れた性質を有するが、その反
面、血中カルシウム上昇作用は高い。したがって、疾患
を治療する立場から、高いビタミンＤ受容体結合活性を
有し、安全性に優れたビタミンＤ誘導体の開発が望まれ
ているのが実状である。しかして、本発明は、前記従来
技術に鑑みてなされたものであり、ビタミンＤ受容体結
合活性が高く、血中カルシウム上昇作用がさほど高くな
く、安全性により優れたビタミンＤ誘導体およびそれを
含有するカルシウム代謝改善剤を提供することを目的と
する。
−メチルビタミンＤ誘導体は、ビタミンＤ受容体結合活
性が極めて高いという優れた性質を有するが、その反
面、血中カルシウム上昇作用は高い。したがって、疾患
を治療する立場から、高いビタミンＤ受容体結合活性を
有し、安全性に優れたビタミンＤ誘導体の開発が望まれ
ているのが実状である。しかして、本発明は、前記従来
技術に鑑みてなされたものであり、ビタミンＤ受容体結
合活性が高く、血中カルシウム上昇作用がさほど高くな
く、安全性により優れたビタミンＤ誘導体およびそれを
含有するカルシウム代謝改善剤を提供することを目的と
する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ
水素原子または水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の
低級アルキル基を示す）で表わされる２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体、ならびに該２
０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体
を有効成分として含有してなるカルシウム代謝改善剤に
関する。
水素原子または水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の
低級アルキル基を示す）で表わされる２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体、ならびに該２
０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体
を有効成分として含有してなるカルシウム代謝改善剤に
関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明者らは、２０−エピビタミ
ンＤ誘導体の置換基の影響について詳細に検討を行なっ
たところ、２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタ
ミンＤ3 が極めて高い活性を有するとともに、副作用が
小さいことが見出された。本発明は、かかる知見に基づ
いて完成されたものである。
ンＤ誘導体の置換基の影響について詳細に検討を行なっ
たところ、２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタ
ミンＤ3 が極めて高い活性を有するとともに、副作用が
小さいことが見出された。本発明は、かかる知見に基づ
いて完成されたものである。
【０００８】本発明の２０−エピ−２２（Ｒ）−低級ア
ルキルビタミンＤ誘導体は、前記したように、式
（Ｉ）：
ルキルビタミンＤ誘導体は、前記したように、式
（Ｉ）：
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ
水素原子または水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の
低級アルキル基を示す）で表わされる化合物である。
水素原子または水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の
低級アルキル基を示す）で表わされる化合物である。
【００１１】式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3
が表わす水酸基の保護基としては、例えば、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソプチリメル基、
ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基などのア
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカ
ルボニル基；トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、フェニルジメチルシリル基、トリイソプロピ
ルシリル基などの有機シリル基；メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基などの
アルコキシメチル基；２−テトラヒドロフラニル基、２
−テトラヒドロピラニル基などのオキサシクロアルキル
基などを挙げることができる。
が表わす水酸基の保護基としては、例えば、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソプチリメル基、
ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基などのア
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカ
ルボニル基；トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、フェニルジメチルシリル基、トリイソプロピ
ルシリル基などの有機シリル基；メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基などの
アルコキシメチル基；２−テトラヒドロフラニル基、２
−テトラヒドロピラニル基などのオキサシクロアルキル
基などを挙げることができる。
【００１２】また、式（Ｉ）において、Ｒ4 が表わす炭
素数２〜６の低級アルキル基としては、例えば、エチル
基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ヘキシル基などを挙げることがで
きる。
素数２〜６の低級アルキル基としては、例えば、エチル
基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ヘキシル基などを挙げることがで
きる。
【００１３】式（Ｉ）で表わされる２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、新規化合物
であり、公知化合物である式（IV）：
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、新規化合物
であり、公知化合物である式（IV）：
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同
じ）で表わされるコレスタ−５，７，２２−トリエン−
２４−オン誘導体またはそのジエン付加物を出発原料と
し、式：
じ）で表わされるコレスタ−５，７，２２−トリエン−
２４−オン誘導体またはそのジエン付加物を出発原料と
し、式：
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前
記と同じ）で表わされるスキームにしたがって合成する
ことができる。
記と同じ）で表わされるスキームにしたがって合成する
ことができる。
【００１８】前記スキームにしたがって得られる中間体
である式（III)で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−
低級アルキルプロビタミンＤ誘導体および式（II）で表
わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルプレビ
タミンＤ誘導体は、いずれも新規化合物であり、また、
これらのジエン付加物も新規化合物である。
である式（III)で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−
低級アルキルプロビタミンＤ誘導体および式（II）で表
わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルプレビ
タミンＤ誘導体は、いずれも新規化合物であり、また、
これらのジエン付加物も新規化合物である。
【００１９】ジエン付加物を形成するジエノフィルとし
ては、ビタミンＤ類の合成分野で用いられているもので
あれば特に限定がないが、本発明においては、Ｎ−フェ
ニルトリアゾリンジオン、フタラジン−１，４−ジオン
などが好ましい。
ては、ビタミンＤ類の合成分野で用いられているもので
あれば特に限定がないが、本発明においては、Ｎ−フェ
ニルトリアゾリンジオン、フタラジン−１，４−ジオン
などが好ましい。
【００２０】前記スキームの各工程について以下に詳細
に説明する。
に説明する。
【００２１】式（IV）で表わされるコレスタ−５，７，
２２−トリエン−２４−オン誘導体またはそのジエン付
加物は、例えば、特開平６−２５１５５号公報などに記
載されている方法にしたがって合成することができる。
２２−トリエン−２４−オン誘導体またはそのジエン付
加物は、例えば、特開平６−２５１５５号公報などに記
載されている方法にしたがって合成することができる。
【００２２】前記コレスタ−５，７，２２−トリエン−
２４−オン誘導体またはそのジエン付加物に、例えば、
トリメチルシリルクロリドの存在下、低級アルキル銅試
薬を作用させてシリルエノールエーテルとし、次いでシ
リル基を除去し、必要に応じ、水酸基を保護することに
より、２２位に低級アルキル基が導入された式（Ｖ）で
表わされるコレスタ−５，７−ジエン−２４−オン誘導
体が得られる。
２４−オン誘導体またはそのジエン付加物に、例えば、
トリメチルシリルクロリドの存在下、低級アルキル銅試
薬を作用させてシリルエノールエーテルとし、次いでシ
リル基を除去し、必要に応じ、水酸基を保護することに
より、２２位に低級アルキル基が導入された式（Ｖ）で
表わされるコレスタ−５，７−ジエン−２４−オン誘導
体が得られる。
【００２３】前記反応は、立体特異的に進行する。即
ち、式（IV）において、２２位の二重結合がＺの立体配
置である不飽和ケトン誘導体を出発原料として用いる場
合には、２２位の立体配置がＲであるコレスタ−５，７
−ジエン−２４−オン誘導体を得ることができる。
ち、式（IV）において、２２位の二重結合がＺの立体配
置である不飽和ケトン誘導体を出発原料として用いる場
合には、２２位の立体配置がＲであるコレスタ−５，７
−ジエン−２４−オン誘導体を得ることができる。
【００２４】式（Ｖ）で表わされるコレスタ−５，７−
ジエン−２４−オン誘導体の２４位のカルボニル基を、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリイソ
ブチルホウ素リチウムなどの還元剤を用いて還元させ、
必要に応じて水酸基を保護することにより、式（VI）で
表わされるコレスタ−５，７−ジエン−２４−オール誘
導体が得られる。
ジエン−２４−オン誘導体の２４位のカルボニル基を、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリイソ
ブチルホウ素リチウムなどの還元剤を用いて還元させ、
必要に応じて水酸基を保護することにより、式（VI）で
表わされるコレスタ−５，７−ジエン−２４−オール誘
導体が得られる。
【００２５】式（VI）で表わされるコレスタ−５，７−
ジエン−２４−オール誘導体の水酸基を、還元的に除去
する常法により、例えば、式（VII)で表わされるジチオ
炭酸エステルまたはチオ炭酸エステル誘導体に変換し、
次いで該誘導体を水素化トリブチルスズなどでラジカル
的に還元することにより、式（III)で表わされる２０−
エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体
が得られる。
ジエン−２４−オール誘導体の水酸基を、還元的に除去
する常法により、例えば、式（VII)で表わされるジチオ
炭酸エステルまたはチオ炭酸エステル誘導体に変換し、
次いで該誘導体を水素化トリブチルスズなどでラジカル
的に還元することにより、式（III)で表わされる２０−
エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体
が得られる。
【００２６】式（III)で表わされる２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体を光異性化
させることにより、式（II）で表わされる２０−エピ−
２２（Ｒ）−低級アルキルプレビタミンＤ誘導体を得る
ことができ、これを熱異性化させたのち、必要に応じて
脱保護することにより、式（Ｉ）で表わされる２０−エ
ピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を得る
ことができる。
（Ｒ）−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体を光異性化
させることにより、式（II）で表わされる２０−エピ−
２２（Ｒ）−低級アルキルプレビタミンＤ誘導体を得る
ことができ、これを熱異性化させたのち、必要に応じて
脱保護することにより、式（Ｉ）で表わされる２０−エ
ピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を得る
ことができる。
【００２７】このようにして得られた式（Ｉ）で表わさ
れる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ
誘導体の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化
合物を反応混合物から単離・精製する際に用いられてい
る方法と同様の方法によって行なうことができる。例え
ば、反応混合物を濃縮することにより粗生成物を得、得
られた粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフ
ィーなどに付すことによって行なう。
れる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ
誘導体の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化
合物を反応混合物から単離・精製する際に用いられてい
る方法と同様の方法によって行なうことができる。例え
ば、反応混合物を濃縮することにより粗生成物を得、得
られた粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフ
ィーなどに付すことによって行なう。
【００２８】本発明の式（Ｉ）で表わされる２０−エピ
−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体に対して極めて
高い結合活性を示し、しかもビタミンＤ結合タンパクと
の親和性が低く、高い分化誘導能を有することから、乾
癬などの皮膚疾患、骨髄性白血病、乳ガンに代表される
悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治
療薬として有用である。また、低カルシウム、低ビタミ
ンＤ食ラットに対する投与においても血中カルシウムの
上昇作用が弱く、急性毒性試験においても低毒性であっ
たことから、副作用の少ない、骨粗鬆症、副甲状腺機能
亢進症、慢性腎不全、骨軟化症などのカルシウム代謝の
欠陥症の治療薬、即ち、カルシウム代謝改善剤としても
有用である。
−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体に対して極めて
高い結合活性を示し、しかもビタミンＤ結合タンパクと
の親和性が低く、高い分化誘導能を有することから、乾
癬などの皮膚疾患、骨髄性白血病、乳ガンに代表される
悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治
療薬として有用である。また、低カルシウム、低ビタミ
ンＤ食ラットに対する投与においても血中カルシウムの
上昇作用が弱く、急性毒性試験においても低毒性であっ
たことから、副作用の少ない、骨粗鬆症、副甲状腺機能
亢進症、慢性腎不全、骨軟化症などのカルシウム代謝の
欠陥症の治療薬、即ち、カルシウム代謝改善剤としても
有用である。
【００２９】式（Ｉ）で表わされる２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を有効成分とす
る本発明のカルシウム代謝改善剤は、適当な剤型の医薬
組成物として経口または非経口的に投与することができ
る。投与量は、年齢、症状、投与ルートなどによって異
なるが、例えば、成人のカルシウム代謝の欠陥症の予
防、治療のために投与する場合、通常、成人１日あたり
０．０１〜５μｇ、好ましくは０．０５〜１μｇを１〜
３回に分けて投与することが好都合であるが、医者の診
断に応じて前記範囲を超えて投与することも勿論可能で
ある。
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を有効成分とす
る本発明のカルシウム代謝改善剤は、適当な剤型の医薬
組成物として経口または非経口的に投与することができ
る。投与量は、年齢、症状、投与ルートなどによって異
なるが、例えば、成人のカルシウム代謝の欠陥症の予
防、治療のために投与する場合、通常、成人１日あたり
０．０１〜５μｇ、好ましくは０．０５〜１μｇを１〜
３回に分けて投与することが好都合であるが、医者の診
断に応じて前記範囲を超えて投与することも勿論可能で
ある。
【００３０】本発明のカルシウム代謝改善剤は、有効成
分である式（Ｉ）で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）
−低級アルキルビタミンＤ誘導体の有効量と、薬理学的
に許容される担体または賦形剤とを含有する組成物であ
ってもよい。このような組成物は、経口または非経口投
与に適する剤型として提供される。
分である式（Ｉ）で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）
−低級アルキルビタミンＤ誘導体の有効量と、薬理学的
に許容される担体または賦形剤とを含有する組成物であ
ってもよい。このような組成物は、経口または非経口投
与に適する剤型として提供される。
【００３１】即ち、経口投与のための組成物の剤型とし
ては、例えば、固体または液体の剤型、具体的には錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などがあげられる。このような組成物は、公
知の方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られている担体または賦形剤を含有するものである。例
えば、錠剤用の担体、賦形剤としては、乳糖、でんぷ
ん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられ
る。
ては、例えば、固体または液体の剤型、具体的には錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などがあげられる。このような組成物は、公
知の方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られている担体または賦形剤を含有するものである。例
えば、錠剤用の担体、賦形剤としては、乳糖、でんぷ
ん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられ
る。
【００３２】非経口投与のための組成物を、例えば、注
射剤として用いる場合、公知の方法に従い、通常、注射
剤に用いられている無菌の水性ないしは油性液に溶解、
懸濁または乳化することによって該注射剤を調製するこ
とができる。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブ
ドウ糖などや、その他の補助液を含む等張液などがあげ
られ、これらは、適当な溶解補助剤などと併用してもよ
い。
射剤として用いる場合、公知の方法に従い、通常、注射
剤に用いられている無菌の水性ないしは油性液に溶解、
懸濁または乳化することによって該注射剤を調製するこ
とができる。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブ
ドウ糖などや、その他の補助液を含む等張液などがあげ
られ、これらは、適当な溶解補助剤などと併用してもよ
い。
【００３３】かくして得られる本発明のカルシウム代謝
改善剤には、式（Ｉ）で表わされる２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を配合すること
によって好ましくない相互作用を生じないかぎり、他の
活性成分が含有されていてもよい。
改善剤には、式（Ｉ）で表わされる２０−エピ−２２
（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体を配合すること
によって好ましくない相互作用を生じないかぎり、他の
活性成分が含有されていてもよい。
【００３４】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００３５】実施例１ アルゴンガス雰囲気下、臭化第一銅・ジメチルスルフィ
ド錯体１１４ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦという）１ｍｌ懸濁液に、１．
２１Ｍのエチルリチウム／ＴＨＦ溶液０．９２ｍｌ
（１．１１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、同温度にて
０．５時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、トリ
メチルシリルクロリド８８．２μｌ（０．６９５ｍｍｏ
ｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド１２１μｌ（０．
６９５ｍｍｏｌ）、（２２Ｚ）−（２０Ｓ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２５−メトキ
シメトキシコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−
オン４０ｍｇ（０．０６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．５
ｍｌ溶液をこの順にそれぞれ滴下し、−７８℃で４０分
間撹拌した。これにトリエチルアミン１．５ｍｌ、酢酸
エチル１０ｍｌおよび水を添加し、室温に戻した後、有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。
ド錯体１１４ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦという）１ｍｌ懸濁液に、１．
２１Ｍのエチルリチウム／ＴＨＦ溶液０．９２ｍｌ
（１．１１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、同温度にて
０．５時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、トリ
メチルシリルクロリド８８．２μｌ（０．６９５ｍｍｏ
ｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド１２１μｌ（０．
６９５ｍｍｏｌ）、（２２Ｚ）−（２０Ｓ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２５−メトキ
シメトキシコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−
オン４０ｍｇ（０．０６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．５
ｍｌ溶液をこの順にそれぞれ滴下し、−７８℃で４０分
間撹拌した。これにトリエチルアミン１．５ｍｌ、酢酸
エチル１０ｍｌおよび水を添加し、室温に戻した後、有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。
【００３６】得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィで精製することにより、下記の物性を有する（２３
Ｚ）−（２０Ｓ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキ
シカルボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メトキ
シメトキシ）−２４−トリメチルシリルオキシコレスタ
−５，７，２３−トリエン１９．５ｍｇを得た（収率４
１％）。
ィで精製することにより、下記の物性を有する（２３
Ｚ）−（２０Ｓ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキ
シカルボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メトキ
シメトキシ）−２４−トリメチルシリルオキシコレスタ
−５，７，２３−トリエン１９．５ｍｇを得た（収率４
１％）。
【００３７】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．１７（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）、０．６１
（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１
９）、１．３５および１．３６（各３Ｈ，ｓ，Ｈ−２
６，Ｈ−２７）、３．３５（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル
基ＣＨ3 ）、３．７７および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メ
トキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．５８−４．９５（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．３８および５．６７
（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１
９）、１．３５および１．３６（各３Ｈ，ｓ，Ｈ−２
６，Ｈ−２７）、３．３５（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル
基ＣＨ3 ）、３．７７および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メ
トキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．５８−４．９５（２
Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．３８および５．６７
（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００３８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1 ２９５０、２８６０、１７４０、１４４０、１２４５、
１１４０、１０３０
１１４０、１０３０
【００３９】ＭＳ ｍ／ｚ ６２８（１）、５５２（３）、４７６（２）、４６５
（１）、４０１（６）、３２５（５２）、２４９（３
４）、１９７（６２）、１５５（２３）、１２５（５
６）、７３（１００）
（１）、４０１（６）、３２５（５２）、２４９（３
４）、１９７（６２）、１５５（２３）、１２５（５
６）、７３（１００）
【００４０】実施例２ アルゴンガス雰囲気下、（２３Ｚ）−（２０Ｓ，２２
Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−２２−エチル−２５−（メトキシメトキシ）−２４−
トリメチルシリルオキシコレスタ−５，７，２３−トリ
エン１７５ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．５
ｍｌ溶液に、−３５℃で１Ｍ−テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドＴＨＦ溶液３０４μｌ（０．３０４ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌した後、酢酸エチル
で希釈して有機層を１０％−塩化アンモニウム水溶液、
水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。
Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−２２−エチル−２５−（メトキシメトキシ）−２４−
トリメチルシリルオキシコレスタ−５，７，２３−トリ
エン１７５ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．５
ｍｌ溶液に、−３５℃で１Ｍ−テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドＴＨＦ溶液３０４μｌ（０．３０４ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌した後、酢酸エチル
で希釈して有機層を１０％−塩化アンモニウム水溶液、
水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。
【００４１】減圧下に濃縮して得られた残渣を分取用薄
層クロマトグラフィで精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メト
キシメトキシ）−２４−オキソコレスタ−５，７−ジエ
ン１５０ｍｇを得た（収率９６％）。
層クロマトグラフィで精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メト
キシメトキシ）−２４−オキソコレスタ−５，７−ジエ
ン１５０ｍｇを得た（収率９６％）。
【００４２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．７０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．０１（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．３４および１．３７（各３Ｈ，
ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、３．４０（３Ｈ，ｓ，メト
キシメチル基ＣＨ3 ）、３．７８および３．８０（各３
Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．７８−
５．０２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．３７およ
び５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．０１（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．３４および１．３７（各３Ｈ，
ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、３．４０（３Ｈ，ｓ，メト
キシメチル基ＣＨ3 ）、３．７８および３．８０（各３
Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．７８−
５．０２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．３７およ
び５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００４３】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1 ２９５０、２８７０、１７４０、１７７０、１４４０、
１３８０、１２６０、１１４５、１０３０
１３８０、１２６０、１１４５、１０３０
【００４４】ＭＳ ｍ／ｚ ５８６（０．７）、５４２（２）、５１０（３）、４９
７（２）、４６６（６）、３３６（１１）、３２６
（９）、２４９（１８）、２２４（１１）、２１０（２
２）、１５５（２７）、１４１（１７）、１０３（１０
０）
７（２）、４６６（６）、３３６（１１）、３２６
（９）、２４９（１８）、２２４（１１）、２１０（２
２）、１５５（２７）、１４１（１７）、１０３（１０
０）
【００４５】実施例３ （２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メトキシメト
キシ）−２４−オキソコレスタ−５，７−ジエン１４６
ｍｇ（２３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍｌのＴＨＦ
０．８ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２３．２ｍ
ｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液を塩化メチレンで希釈後、水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。
ボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メトキシメト
キシ）−２４−オキソコレスタ−５，７−ジエン１４６
ｍｇ（２３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍｌのＴＨＦ
０．８ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２３．２ｍ
ｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液を塩化メチレンで希釈後、水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【００４６】減圧下に濃縮して得られた残渣を分取用薄
層クロマトグラフィで精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２２−エチル−２４−ヒドロ
キシ−２５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−
ジエン１３３ｍｇを得た（収率９１％）。
層クロマトグラフィで精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２２−エチル−２４−ヒドロ
キシ−２５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−
ジエン１３３ｍｇを得た（収率９１％）。
【００４７】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ３．７８および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボ
ニル基ＣＨ3 ）、４．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．
８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３７および５．６８
（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
ニル基ＣＨ3 ）、４．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．
８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３７および５．６８
（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００４８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1 ３５５０、２９５０、２８６０、１７５０、１４４０、
１３８０、１３４０、１２６０、１１４０、１０３５
１３８０、１３４０、１２６０、１１４０、１０３５
【００４９】ＭＳ ｍ／ｚ ５８６（０．７）、５４４（５）、５１２（８）、４６
８（８）、４３６（４０）、４０７（３２）、３６５
（３９）、２７８（２３）、２４９（４０）、２２４
（２３）、２０９（５６）、１５５（５３）、１４１
（４５）、１０３（１００）
８（８）、４３６（４０）、４０７（３２）、３６５
（３９）、２７８（２３）、２４９（４０）、２２４
（２３）、２０９（５６）、１５５（５３）、１４１
（４５）、１０３（１００）
【００５０】実施例４ アルゴンガス雰囲気下、（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−エチル
−２４−ヒドロキシ−２５−（メトキシメトキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン９．７ｍｇ（０．０１５６ｍｍｏ
ｌ）およびイミダゾール０．５ｍｇ（０．００７８ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ０．８ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム
９．４ｍｇ（油性、６０重量％品、０．２３４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した後、二硫化炭素
１８．８μｌ（０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
６時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル１２．１μｌ
（０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した
後、反応溶液を酢酸エチルで希釈して水および食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−エチル
−２４−ヒドロキシ−２５−（メトキシメトキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン９．７ｍｇ（０．０１５６ｍｍｏ
ｌ）およびイミダゾール０．５ｍｇ（０．００７８ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ０．８ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム
９．４ｍｇ（油性、６０重量％品、０．２３４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した後、二硫化炭素
１８．８μｌ（０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
６時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル１２．１μｌ
（０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した
後、反応溶液を酢酸エチルで希釈して水および食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【００５１】減圧下に濃縮して得られた残渣を分取用薄
層クロマトグラフィで精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２２−エチル−２４−［（メ
チルチオ）チオカルボニルオキシ］−２５−（メトキシ
メトキシ）コレスタ−５，７−ジエン７．０ｍｇを得た
（収率６３％）。
層クロマトグラフィで精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２２−エチル−２４−［（メ
チルチオ）チオカルボニルオキシ］−２５−（メトキシ
メトキシ）コレスタ−５，７−ジエン７．０ｍｇを得た
（収率６３％）。
【００５２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．５６および０．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．
２８（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、２．５４およ
び２．５５（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ3 ）、３．３７（３Ｈ，
ｓ，メトキシメチル基ＣＨ3 ）、 ３．７８および３．８
０（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．
６３−５．００（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３，ＯＣＨ2
Ｏ）、５．３７および５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，
Ｈ−７）、５．８４および５．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２
４）
２８（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、２．５４およ
び２．５５（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ3 ）、３．３７（３Ｈ，
ｓ，メトキシメチル基ＣＨ3 ）、 ３．７８および３．８
０（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．
６３−５．００（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３，ＯＣＨ2
Ｏ）、５．３７および５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，
Ｈ−７）、５．８４および５．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２
４）
【００５３】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1 ２９５０、２８７５、１７４０、１４４０、１３８０、
１３４０、１２６０、１１４０、１０５０
１３４０、１２６０、１１４０、１０５０
【００５４】ＭＳ ｍ／ｚ ６７８（１）、５９０（３）、５４０（２）、５２８
（３）、４９７（３）、４０６（２７）、３２５（５
７）、２４９（４０）、２０９（４７）、１５５（５
４）、９１（５６）、６９（１００）
（３）、４９７（３）、４０６（２７）、３２５（５
７）、２４９（４０）、２０９（４７）、１５５（５
４）、９１（５６）、６９（１００）
【００５５】実施例５ アルゴンガス雰囲気下、（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−エチル
−２４−［（メチルチオ）チオカルボニルオキシ］−２
５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−ジエン２
３．５ｍｇ（０．０３３０ｍｍｏｌ）、水素化トリブチ
ル錫５３．０μｌ（０．１９８ｍｍｏｌ）およびアゾビ
スイソブチロニトリル２．７ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏ
ｌ）のトルエン１ｍｌ溶液を０．５時間加熱還流後、室
温に戻し、減圧下溶媒を除去した。
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−エチル
−２４−［（メチルチオ）チオカルボニルオキシ］−２
５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−ジエン２
３．５ｍｇ（０．０３３０ｍｍｏｌ）、水素化トリブチ
ル錫５３．０μｌ（０．１９８ｍｍｏｌ）およびアゾビ
スイソブチロニトリル２．７ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏ
ｌ）のトルエン１ｍｌ溶液を０．５時間加熱還流後、室
温に戻し、減圧下溶媒を除去した。
【００５６】得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィで精製することにより、下記の物性を有する（２０
Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）−２２−エチル−２５−（メトキシメトキシ）
コレスタ−５，７−ジエン１５．２ｍｇを得た（収率７
６％）。
ィで精製することにより、下記の物性を有する（２０
Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）−２２−エチル−２５−（メトキシメトキシ）
コレスタ−５，７−ジエン１５．２ｍｇを得た（収率７
６％）。
【００５７】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．６１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．０１（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−
２７）、３．３７（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル基Ｃ
Ｈ3 ）、３．７８および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メトキ
シカルボニル基ＣＨ3 ）、４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
2 Ｏ）、４．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．９０（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３８および５．６８（各１Ｈ，
ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．０１（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−
２７）、３．３７（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル基Ｃ
Ｈ3 ）、３．７８および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メトキ
シカルボニル基ＣＨ3 ）、４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
2 Ｏ）、４．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．９０（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３８および５．６８（各１Ｈ，
ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００５８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1 ２９５０、２８６０、１７４５、１４４０、１３８０、
１３４０、１２７０、１１４０、１０４０
１３４０、１２７０、１１４０、１０４０
【００５９】ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（７）、４６６（２９）、３９０（１００）、２
７７（５８）、２４９（３２）、２０９（５８）、１５
５（３８）、１４１（３６）、１０３（５６）、６９
（８２）、５５（９１）
７７（５８）、２４９（３２）、２０９（５８）、１５
５（３８）、１４１（３６）、１０３（５６）、６９
（８２）、５５（９１）
【００６０】実施例６ （２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メトキシメト
キシ）コレスタ−５，７−ジエン１２．１ｍｇ（０．０
２００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水塩
１９．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍ
ｌ溶液を０．５時間加熱還流した後、５％水酸化カリウ
ムメタノール溶液２ｍｌを加え、１時間加熱還流した。
室温に戻した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
ボニルオキシ）−２２−エチル−２５−（メトキシメト
キシ）コレスタ−５，７−ジエン１２．１ｍｇ（０．０
２００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水塩
１９．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍ
ｌ溶液を０．５時間加熱還流した後、５％水酸化カリウ
ムメタノール溶液２ｍｌを加え、１時間加熱還流した。
室温に戻した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
【００６１】減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を分
取用薄層クロマトグラフィで精製することにより、下記
の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１
α，３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン８．１９ｍｇを得た（収率９２％）。
取用薄層クロマトグラフィで精製することにより、下記
の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１
α，３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン８．１９ｍｇを得た（収率９２％）。
【００６２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．６３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９４（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．２３（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−
２７）、３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．０６（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３８および５．７２（各１Ｈ，
ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９４（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−１９）、１．２３（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−
２７）、３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．０６（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３８および５．７２（各１Ｈ，
ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００６３】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1 ３３８０、２９５０、２９３０、２８６０、１４６０、
１３８０、１１５０、１０５５
１３８０、１１５０、１０５５
【００６４】ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（１３）、４２６（２１）、４０８（１５）、３
９３（１０）、２９５（１５）、２５１（１３）、２２
７（２６）、１７１（２７）、１５７（３１）、６９
（８８）、５９（９７）、５５（９１）
９３（１０）、２９５（１５）、２５１（１３）、２２
７（２６）、１７１（２７）、１５７（３１）、６９
（８８）、５９（９７）、５５（９１）
【００６５】ＵＶ（エタノール）λmax ：２７１、２８
２、２９４ｎｍ
２、２９４ｎｍ
【００６６】実施例７ （２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１α，３β，２５
−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン２８．７ｍ
ｇ（０．０６４５ｍｍｏｌ）のエタノール（９９．５
％）２００ｍｌ溶液を攪拌下でアルゴンガスをバブリン
グしながら、０℃で４００Ｗ高圧水銀灯を用い、バイコ
ール透過光にて３分間光照射を行なった後、１．５時間
加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣を分取用
薄層クロマトグラフィで精製し、原料の（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−エチル−１α，３β，２５−トリヒドロキ
シコレスタ−５，７−ジエンと生成物の（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−エチル−１α，３β，２５−トリヒドロキ
シ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−
トリエンの混合物１３．８ｍｇを得た。
−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン２８．７ｍ
ｇ（０．０６４５ｍｍｏｌ）のエタノール（９９．５
％）２００ｍｌ溶液を攪拌下でアルゴンガスをバブリン
グしながら、０℃で４００Ｗ高圧水銀灯を用い、バイコ
ール透過光にて３分間光照射を行なった後、１．５時間
加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣を分取用
薄層クロマトグラフィで精製し、原料の（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−エチル−１α，３β，２５−トリヒドロキ
シコレスタ−５，７−ジエンと生成物の（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−エチル−１α，３β，２５−トリヒドロキ
シ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−
トリエンの混合物１３．８ｍｇを得た。
【００６７】得られた混合物をアセチル化（無水酢酸
８．２μｌ、ピリジン１１．７μｌ、塩化メチレン１ｍ
ｌ、室温、１．５時間、分取用薄層クロマトグラフィで
精製）、脱アセチル化（１Ｎ−ナトリウムメトキシド
０．０５ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、ＴＨＦ０．５ｍ
ｌ、０℃、２時間、分取用薄層クロマトグラフィで精
製）を経て精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−エチル−１α，３β，２５−トリヒドロキ
シ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−
トリエン、即ち（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ａ）
２．０２ｍｇを得た。
８．２μｌ、ピリジン１１．７μｌ、塩化メチレン１ｍ
ｌ、室温、１．５時間、分取用薄層クロマトグラフィで
精製）、脱アセチル化（１Ｎ−ナトリウムメトキシド
０．０５ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、ＴＨＦ０．５ｍ
ｌ、０℃、２時間、分取用薄層クロマトグラフィで精
製）を経て精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−エチル−１α，３β，２５−トリヒドロキ
シ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−
トリエン、即ち（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ａ）
２．０２ｍｇを得た。
【００６８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２２（６Ｈ，
ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１）、４．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．００および
５．３３（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−１９）、６．０２および
６．３８（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７，Ｈ
−６）
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２２（６Ｈ，
ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１）、４．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．００および
５．３３（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−１９）、６．０２および
６．３８（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７，Ｈ
−６）
【００６９】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1 ３４００、２９５０、２８６０、１４６０、１３８０、
１２１０、１１６０、１０５５
１２１０、１１６０、１０５５
【００７０】ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（３）、４２６（６）、４０８（５）、３９３
（３）、３１３（３）、３０２（１）、１５２（２
６）、１３４（１００）、１０５（２９）
（３）、３１３（３）、３０２（１）、１５２（２
６）、１３４（１００）、１０５（２９）
【００７１】ＵＶ（エタノール）λmax ：２６４ｎｍ、
λmin ：２２７ｎｍ
λmin ：２２７ｎｍ
【００７２】実施例８ アルゴンガス雰囲気下、臭化第一銅・ジメチルスルフィ
ド錯体１．３９９ｇ（１３．６０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
１０ｍｌ懸濁液に、１．６０Ｍのブチルリチウム／ヘキ
サン溶液８．５０ｍｌ（１３．６０５ｍｍｏｌ）を−３
５〜−３０℃で滴下し、同温度にて０．５時間撹拌し
た。反応液を−７８℃に冷却し、トリメチルシリルクロ
リド１．０７９ｍｌ（８．５０３ｍｍｏｌ）、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド１．４７９ｍｌ（８．５０３ｍｍ
ｏｌ）および（２２Ｚ）−（２０Ｓ）−１α，３β−ビ
ス（メトキシカルボニルオキシ）−２５−メトキシメト
キシコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−オン５
００ｍｇ（０．８５０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液
をこの順にそれぞれ滴下し、−７８℃で４０分間撹拌し
た。これにトリエチルアミン１５ｍｌ、酢酸エチル１０
０ｍｌおよび水１５０ｍｌを加え、室温に戻した後、セ
ライト濾過し、水層を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出
し、合わせた有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去した。
ド錯体１．３９９ｇ（１３．６０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
１０ｍｌ懸濁液に、１．６０Ｍのブチルリチウム／ヘキ
サン溶液８．５０ｍｌ（１３．６０５ｍｍｏｌ）を−３
５〜−３０℃で滴下し、同温度にて０．５時間撹拌し
た。反応液を−７８℃に冷却し、トリメチルシリルクロ
リド１．０７９ｍｌ（８．５０３ｍｍｏｌ）、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド１．４７９ｍｌ（８．５０３ｍｍ
ｏｌ）および（２２Ｚ）−（２０Ｓ）−１α，３β−ビ
ス（メトキシカルボニルオキシ）−２５−メトキシメト
キシコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−オン５
００ｍｇ（０．８５０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液
をこの順にそれぞれ滴下し、−７８℃で４０分間撹拌し
た。これにトリエチルアミン１５ｍｌ、酢酸エチル１０
０ｍｌおよび水１５０ｍｌを加え、室温に戻した後、セ
ライト濾過し、水層を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出
し、合わせた有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去した。
【００７３】得られた残渣をカラムクロマトグラフィで
精製することにより、下記の物性を有する（２３Ｚ）−
（２０Ｓ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−ブチル−２５−（メトキシメト
キシ）−２４−トリメチルシリルオキシコレスタ−５，
７，２３−トリエン４９６．８ｍｇを得た（収率７３
％）。
精製することにより、下記の物性を有する（２３Ｚ）−
（２０Ｓ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−ブチル−２５−（メトキシメト
キシ）−２４−トリメチルシリルオキシコレスタ−５，
７，２３−トリエン４９６．８ｍｇを得た（収率７３
％）。
【００７４】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．１９（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）、０．６０
（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｈ−２
１）、１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．３５およ
び１．３６（各３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、３．
２６（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル基ＣＨ3 ）、３．７８
および３．８１（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基Ｃ
Ｈ3 ）、４．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．
３８および５．６７（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｈ−２
１）、１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．３５およ
び１．３６（各３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、３．
２６（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル基ＣＨ3 ）、３．７８
および３．８１（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基Ｃ
Ｈ3 ）、４．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．
３８および５．６７（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００７５】実施例９ アルゴンガス雰囲気下、（２３Ｚ）−（２０Ｓ，２２
Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−２２−ブチル−２５−（メトキシメトキシ）−２４−
トリメチルシリルオキシコレスタ−５，７，２３−トリ
エン４３６ｍｇ（０．６０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５．
４５ｍｌ溶液に、−４３〜−４０℃で１Ｍ−テトラブチ
ルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液０．７０９ｍｌ
（０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌
した後、酢酸エチルで希釈して有機層を５％−塩化アン
モニウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。
Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−２２−ブチル−２５−（メトキシメトキシ）−２４−
トリメチルシリルオキシコレスタ−５，７，２３−トリ
エン４３６ｍｇ（０．６０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５．
４５ｍｌ溶液に、−４３〜−４０℃で１Ｍ−テトラブチ
ルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液０．７０９ｍｌ
（０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌
した後、酢酸エチルで希釈して有機層を５％−塩化アン
モニウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。
【００７６】減圧下に濃縮して得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィで精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２５−（メトキシ
メトキシ）−２４−オキソコレスタ−５，７−ジエン２
７０．３ｍｇを得た（収率６８．９％）。
ロマトグラフィで精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２５−（メトキシ
メトキシ）−２４−オキソコレスタ−５，７−ジエン２
７０．３ｍｇを得た（収率６８．９％）。
【００７７】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．６９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3 ）、１．０１（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．３４および１．３７（各３
Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、３．４０（３Ｈ，ｓ，
メトキシメチル基ＣＨ3 Ｏ）、３．７８および３．８０
（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 Ｏ）、４．
７８−４．９７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．３
７および５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3 ）、１．０１（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．３４および１．３７（各３
Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、３．４０（３Ｈ，ｓ，
メトキシメチル基ＣＨ3 Ｏ）、３．７８および３．８０
（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 Ｏ）、４．
７８−４．９７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、５．３
７および５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００７８】実施例１０ アルゴンガス雰囲気下、（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−ブチル
−２５−（メトキシメトキシ）−２４−オキソコレスタ
−５，７−ジエン２６８．２ｍｇ（０．４１４６ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン１．３４ｍｌ溶液に、メタノール
１．３４ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム４１．１ｍ
ｇ（１．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌
した。これに水素化ホウ素ナトリウム８．２２ｍｇを加
え、室温でさらに２時間攪拌した。反応液を塩化メチレ
ンで希釈後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−ブチル
−２５−（メトキシメトキシ）−２４−オキソコレスタ
−５，７−ジエン２６８．２ｍｇ（０．４１４６ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン１．３４ｍｌ溶液に、メタノール
１．３４ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム４１．１ｍ
ｇ（１．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌
した。これに水素化ホウ素ナトリウム８．２２ｍｇを加
え、室温でさらに２時間攪拌した。反応液を塩化メチレ
ンで希釈後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。
【００７９】減圧下に濃縮して得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィで精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ
−２５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−ジエ
ン２３３．７ｍｇを得た（収率８６．８％）。
ロマトグラフィで精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ
−２５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−ジエ
ン２３３．７ｍｇを得た（収率８６．８％）。
【００８０】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．６６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．６９および０．
７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3）、
１．００および１．０１（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１９）、３．
７８および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル
基ＣＨ3 ）、４．６８−４．９８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，
Ｈ−３，ＯＣＨ2 Ｏ）、５．３８および５．６８（各１
Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3）、
１．００および１．０１（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１９）、３．
７８および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル
基ＣＨ3 ）、４．６８−４．９８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，
Ｈ−３，ＯＣＨ2 Ｏ）、５．３８および５．６８（各１
Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００８１】実施例１１ アルゴンガス雰囲気下、（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−ブチル
−２４−ヒドロキシ−２５−（メトキシメトキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン１７１．７ｍｇ（０．２６４６ｍ
ｍｏｌ）およびイミダゾール３．６０ｍｇ（０．０５２
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．４ｍｌ溶液に水素化ナトリウ
ム６３．５ｍｇ（油性、６０重量％品、１．５８８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌した後、二硫化炭
素１２８μｌ（２．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
０．５時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル８３μｌ
（１．３２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した
後、反応溶液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−ブチル
−２４−ヒドロキシ−２５−（メトキシメトキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン１７１．７ｍｇ（０．２６４６ｍ
ｍｏｌ）およびイミダゾール３．６０ｍｇ（０．０５２
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．４ｍｌ溶液に水素化ナトリウ
ム６３．５ｍｇ（油性、６０重量％品、１．５８８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌した後、二硫化炭
素１２８μｌ（２．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
０．５時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチル８３μｌ
（１．３２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した
後、反応溶液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【００８２】減圧下に濃縮して得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィで精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−［（メチル
チオ）チオカルボニルオキシ］−２５−（メトキシメト
キシ）コレスタ−５，７−ジエン２９．６ｍｇを得た
（収率１５．１％）。
ロマトグラフィで精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−［（メチル
チオ）チオカルボニルオキシ］−２５−（メトキシメト
キシ）コレスタ−５，７−ジエン２９．６ｍｇを得た
（収率１５．１％）。
【００８３】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．５５および０．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．
７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ブチル基のＣＨ3 ）、
１．００および１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．
２７（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、２．５４およ
び２．５５（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ3 ）、３．３７（３Ｈ，
ｓ，メトキシメチル基ＣＨ3 ）、３．７８および３．８
０（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．
６９−４．９４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３，ＯＣＨ2
Ｏ）、５．３６および５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，
Ｈ−７）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９５Ｈｚ，Ｈ
−２４）
７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ブチル基のＣＨ3 ）、
１．００および１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．
２７（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、２．５４およ
び２．５５（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ3 ）、３．３７（３Ｈ，
ｓ，メトキシメチル基ＣＨ3 ）、３．７８および３．８
０（各３Ｈ，ｓ，メトキシカルボニル基ＣＨ3 ）、４．
６９−４．９４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３，ＯＣＨ2
Ｏ）、５．３６および５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，
Ｈ−７）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９５Ｈｚ，Ｈ
−２４）
【００８４】実施例１２ アルゴンガス雰囲気下、（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−ブチル
−２４−［（メチルチオ）チオカルボニルオキシ］−２
５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−ジエン３
４．７ｍｇ（０．０４６９５ｍｍｏｌ）、水素化トリブ
チル錫７６．９μｌ（０．２９３４ｍｍｏｌ）およびア
ゾビスイソブチロニトリル４．０ｍｇ（０．０２４５ｍ
ｍｏｌ）のトルエン０．６２ｍｌ溶液を２５分間加熱還
流後、室温に戻し、減圧下溶媒を除去した。
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２２−ブチル
−２４−［（メチルチオ）チオカルボニルオキシ］−２
５−（メトキシメトキシ）コレスタ−５，７−ジエン３
４．７ｍｇ（０．０４６９５ｍｍｏｌ）、水素化トリブ
チル錫７６．９μｌ（０．２９３４ｍｍｏｌ）およびア
ゾビスイソブチロニトリル４．０ｍｇ（０．０２４５ｍ
ｍｏｌ）のトルエン０．６２ｍｌ溶液を２５分間加熱還
流後、室温に戻し、減圧下溶媒を除去した。
【００８５】得られた残渣をカラムクロマトグラフィで
精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ，２
２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−２２−ブチル−２５−（メトキシメトキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン１３．０ｍｇを得た（収率４３．
７％）。
精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ，２
２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−２２−ブチル−２５−（メトキシメトキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン１３．０ｍｇを得た（収率４３．
７％）。
【００８６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．６１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3 ）、１．０１（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，
Ｈ−２７）、３．３７（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル基の
ＯＣＨ3 ）、３．７８および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メ
トキシカルボニル基のＣＨ3 ）、４．７１（２Ｈ，ｓ，
メトキシメチル基のＯＣＨ2 Ｏ）、４．８３（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−１）、４．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３
８および５．６９（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3 ）、１．０１（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，
Ｈ−２７）、３．３７（３Ｈ，ｓ，メトキシメチル基の
ＯＣＨ3 ）、３．７８および３．８０（各３Ｈ，ｓ，メ
トキシカルボニル基のＣＨ3 ）、４．７１（２Ｈ，ｓ，
メトキシメチル基のＯＣＨ2 Ｏ）、４．８３（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−１）、４．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３
８および５．６９（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００８７】実施例１３ （２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−ブチル−２５−（メトキシメト
キシ）コレスタ−５，７−ジエン１３．０ｍｇ（０．０
２０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１．３９ｍｌに溶解さ
せ、ｐ−トルエンスルホン酸一水塩１３．０ｍｇ（０．
０６８ｍｍｏｌ）のエタノール１．３９ｍｌ溶液を加
え、１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、５％水
酸化カリウム／エタノール溶液１．３９ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液を酢酸エチ
ルにて希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌ、
水２０ｍｌにて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。
ボニルオキシ）−２２−ブチル−２５−（メトキシメト
キシ）コレスタ−５，７−ジエン１３．０ｍｇ（０．０
２０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１．３９ｍｌに溶解さ
せ、ｐ−トルエンスルホン酸一水塩１３．０ｍｇ（０．
０６８ｍｍｏｌ）のエタノール１．３９ｍｌ溶液を加
え、１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、５％水
酸化カリウム／エタノール溶液１．３９ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液を酢酸エチ
ルにて希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌ、
水２０ｍｌにて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。
【００８８】減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィで精製することにより、下記の物
性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，
３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン
７．２ｍｇを得た（収率７４％）。
ラムクロマトグラフィで精製することにより、下記の物
性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，
３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン
７．２ｍｇを得た（収率７４％）。
【００８９】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．６３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3 ）、０．９５（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，
Ｈ−２７）、３．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．０７
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３９および５．７５（各１
Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．９０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ブチル基ＣＨ3 ）、０．９５（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，
Ｈ−２７）、３．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．０７
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３９および５．７５（各１
Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）
【００９０】実施例１４ （２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，３β，２５
−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン１１．５ｍ
ｇをエタノール（９９．５％）２４ｍｌに溶解した後、
ベンゼン１８０ｍｌを加え、０℃で１５分間窒素を吹き
込んだ。溶液をバブリングしながら０℃で４００Ｗ高圧
水銀灯を用い、パイレックス透過光にて１５分間光照射
を行なった後、１時間加熱還流した。
−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン１１．５ｍ
ｇをエタノール（９９．５％）２４ｍｌに溶解した後、
ベンゼン１８０ｍｌを加え、０℃で１５分間窒素を吹き
込んだ。溶液をバブリングしながら０℃で４００Ｗ高圧
水銀灯を用い、パイレックス透過光にて１５分間光照射
を行なった後、１時間加熱還流した。
【００９１】反応液を濃縮後、得られた残渣をＨＰＬＣ
（（株）ワイエムシイ製、商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
ＯＤＳ−Ａ、メタノール／水（容量比）＝８０／２０）
で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２
２−ブチル−１α，３β，２５−トリヒドロキシ−９，
１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエ
ン、即ち（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ｂ）１．１
７ｍｇを得た。
（（株）ワイエムシイ製、商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
ＯＤＳ−Ａ、メタノール／水（容量比）＝８０／２０）
で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２
２−ブチル−１α，３β，２５−トリヒドロキシ−９，
１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエ
ン、即ち（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ｂ）１．１
７ｍｇを得た。
【００９２】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ ０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．７３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１７（６Ｈ，
ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、４．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１）、４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．９０および
５．２９（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−１９）、６．０８および
６．３２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−７，Ｈ
−６） ＵＶ（エタノール）λｍａｘ：２６４ｎｍ、λｍｉｎ：
２２７ｎｍ
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１７（６Ｈ，
ｓ，Ｈ−２６，Ｈ−２７）、４．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１）、４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．９０および
５．２９（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−１９）、６．０８および
６．３２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−７，Ｈ
−６） ＵＶ（エタノール）λｍａｘ：２６４ｎｍ、λｍｉｎ：
２２７ｎｍ
【００９３】試験例１〔ウシ胸腺１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3 受容体との結合性試験〕 （２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3（化合物Ｉ−Ａ）および（２０
Ｓ，２２Ｒ）−２２−メチル−１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 （比較化合物）のウシ胸腺１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体との結合能を測定し
た。
キシビタミンＤ3 受容体との結合性試験〕 （２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3（化合物Ｉ−Ａ）および（２０
Ｓ，２２Ｒ）−２２−メチル−１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 （比較化合物）のウシ胸腺１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体との結合能を測定し
た。
【００９４】即ち、化合物Ｉ−Ａおよび比較化合物の段
階的希釈溶液（１、２、４、８、１６、３２、６３、１
２５、２５０、５００、５０００ｐｇ／５０μｌエタノ
ール溶液）の各々に、ウシ胸腺１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 受容体（（株）ヤマサ製）溶液（５００
μｌリン酸緩衝液）を添加し、撹拌したのち、室温で１
時間プレインキュベイションした。各々にトリチウムラ
ベルした１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （４．
８５ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）１２５７０ｄｐｍ／５０μｌエ
タノール溶液を加え、撹拌し、４℃で一夜放置した後、
ＤＣＣ（デキストランコーテッドチャコール）懸濁液
（（株）ヤマサ製）を加え、攪拌し、１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 受容体と結合していない試料（遊
離型）を吸着させた。
階的希釈溶液（１、２、４、８、１６、３２、６３、１
２５、２５０、５００、５０００ｐｇ／５０μｌエタノ
ール溶液）の各々に、ウシ胸腺１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 受容体（（株）ヤマサ製）溶液（５００
μｌリン酸緩衝液）を添加し、撹拌したのち、室温で１
時間プレインキュベイションした。各々にトリチウムラ
ベルした１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （４．
８５ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）１２５７０ｄｐｍ／５０μｌエ
タノール溶液を加え、撹拌し、４℃で一夜放置した後、
ＤＣＣ（デキストランコーテッドチャコール）懸濁液
（（株）ヤマサ製）を加え、攪拌し、１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 受容体と結合していない試料（遊
離型）を吸着させた。
【００９５】反応混合物を遠心分離（３０００ｒｐｍ）
することにより、ＤＣＣを分離し、１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 受容体と結合している試料（結合
型）を遊離型から分離（ＢＦ分離）した。上清５００μ
ｌを採り、シンチレーションカウンターにて放射活性を
測定し、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体
に結合しているトリチウムラベルした１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 の割合を求めて、トリチウムラベ
ルした１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の５０％
が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体と結合
する時の被験化合物の濃度（ＥＤ50値）を求めた。
することにより、ＤＣＣを分離し、１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 受容体と結合している試料（結合
型）を遊離型から分離（ＢＦ分離）した。上清５００μ
ｌを採り、シンチレーションカウンターにて放射活性を
測定し、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体
に結合しているトリチウムラベルした１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 の割合を求めて、トリチウムラベ
ルした１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の５０％
が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体と結合
する時の被験化合物の濃度（ＥＤ50値）を求めた。
【００９６】対照化合物として、１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3 を用いて同様の試験を行ない、該化合
物のＥＤ50値を求め、これを１とした時の被験化合物の
結合活性の相対活性を求めた。その結果を表１に示す。
キシビタミンＤ3 を用いて同様の試験を行ない、該化合
物のＥＤ50値を求め、これを１とした時の被験化合物の
結合活性の相対活性を求めた。その結果を表１に示す。
【００９７】
【表１】
【００９８】なお、表１〜４中、対照化合物、比較化合
物、化合物Ｉ−Ａおよび化合物Ｉ−Ｂは、以下の化合物
を示す。 対照化合物：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 比較化合物：（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−メチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 化合物Ｉ−Ａ：（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 化合物Ｉ−Ｂ：（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
物、化合物Ｉ−Ａおよび化合物Ｉ−Ｂは、以下の化合物
を示す。 対照化合物：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 比較化合物：（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−メチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 化合物Ｉ−Ａ：（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 化合物Ｉ−Ｂ：（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
【００９９】試験例２〔ヒト骨髄性白血病細胞の分化誘
導試験〕 イーグルの修飾培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅ
ｄ ｍｅｄｉｕｍ）で培養したヒト骨髄性白血病細胞を
培養皿に培養皿あたり２×１０5 個加えた。次に２つの
被験化合物（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ａ）およ
び（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ｂ）をエタノール
（５０μｌ）に溶解させて得られた段階的希釈溶液を加
えた。
導試験〕 イーグルの修飾培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅ
ｄ ｍｅｄｉｕｍ）で培養したヒト骨髄性白血病細胞を
培養皿に培養皿あたり２×１０5 個加えた。次に２つの
被験化合物（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ａ）およ
び（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 （化合物Ｉ−Ｂ）をエタノール
（５０μｌ）に溶解させて得られた段階的希釈溶液を加
えた。
【０１００】被験化合物のインキュベーション濃度は、
いずれも１０-7Ｍ、１０-8Ｍ、１０-9Ｍ、１０-10 Ｍお
よび１０-11 Ｍの５段階である。
いずれも１０-7Ｍ、１０-8Ｍ、１０-9Ｍ、１０-10 Ｍお
よび１０-11 Ｍの５段階である。
【０１０１】４日間インキュベーションした後、スーパ
ーオキシド産生をニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢ
Ｔ）還元によって測定した。すなわち、ブルーホルマザ
ンが細胞内に沈着して青染された細胞をそれぞれの濃度
で２回、２００個以上の細胞をカウントして測定した。
青染した細胞の全細胞数に対する割合から分化誘導の割
合を求め、５０％の細胞が分化する時の被験化合物の濃
度（ＥＤ50値）を求めた。
ーオキシド産生をニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢ
Ｔ）還元によって測定した。すなわち、ブルーホルマザ
ンが細胞内に沈着して青染された細胞をそれぞれの濃度
で２回、２００個以上の細胞をカウントして測定した。
青染した細胞の全細胞数に対する割合から分化誘導の割
合を求め、５０％の細胞が分化する時の被験化合物の濃
度（ＥＤ50値）を求めた。
【０１０２】対照化合物として、１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3 を用いて同様の試験を行ない、該化合
物のＥＤ50値を求め、これを１とした時の被験化合物の
分化誘導活性の相対活性を求めた。その結果を表２に示
す。
キシビタミンＤ3 を用いて同様の試験を行ない、該化合
物のＥＤ50値を求め、これを１とした時の被験化合物の
分化誘導活性の相対活性を求めた。その結果を表２に示
す。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】試験例３〔マウスにおける血中カルシウム
上昇作用〕 ８週齢雄性ｄｄＹマウス（ＳＬＣ）に、（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−ブチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 （化合物Ｉ−Ｂ）、（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−
メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （比較
化合物）または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
（対照化合物）を静脈内投与し、投与２４時間後に眼窩
採血（５０μｌ）を行ない、血中イオン化カルシウム値
をイオン化カルシウム測定装置により測定した。得られ
た被験化合物投与群の各投与量毎の血中カルシウムイオ
ン濃度を基に、それぞれの非投与群の血中カルシウムイ
オン濃度からの上昇率を求めた。その結果を表３に示
す。
上昇作用〕 ８週齢雄性ｄｄＹマウス（ＳＬＣ）に、（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−ブチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 （化合物Ｉ−Ｂ）、（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−
メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （比較
化合物）または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
（対照化合物）を静脈内投与し、投与２４時間後に眼窩
採血（５０μｌ）を行ない、血中イオン化カルシウム値
をイオン化カルシウム測定装置により測定した。得られ
た被験化合物投与群の各投与量毎の血中カルシウムイオ
ン濃度を基に、それぞれの非投与群の血中カルシウムイ
オン濃度からの上昇率を求めた。その結果を表３に示
す。
【０１０５】
【表３】
【０１０６】試験例４〔ラットにおける血中カルシウム
上昇作用〕 ビタミンＤ欠乏症ラットを、カルシウム０．４７重量％
およびリン０．３重量％を含有したビタミンＤ欠乏食で
１週間、次いでカルシウム量を０．０２重量％に減少さ
せたビタミンＤ欠乏食で２週間飼育することによってつ
くった。
上昇作用〕 ビタミンＤ欠乏症ラットを、カルシウム０．４７重量％
およびリン０．３重量％を含有したビタミンＤ欠乏食で
１週間、次いでカルシウム量を０．０２重量％に減少さ
せたビタミンＤ欠乏食で２週間飼育することによってつ
くった。
【０１０７】本法によって得られたビタミンＤ欠乏症ラ
ットの血清中の２５−ヒドロキシビタミンＤ3 と１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 は、検出限界以下であ
る。
ットの血清中の２５−ヒドロキシビタミンＤ3 と１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 は、検出限界以下であ
る。
【０１０８】次に、これらのラットに表４に示す量の１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （対照化合物）、
（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−メチル−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 （比較化合物）または（２０Ｓ，
２２Ｒ）−２２−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 （化合物Ｉ−Ａ）のプロピレングリコール：
エタノール（９５：５）０．１ｍｌ溶液を７日間腹腔内
注射により投与した。最終投与から２４時間後に血清を
取り出し、血清カルシウム濃度をＣａｌｃｅｔｔｅ自動
カルシウム滴定装置を用いて測定した。ブランク実験も
同様に行なった。非投与群の血中カルシウム濃度からの
投与群の血中カルシウム濃度の上昇率を求めた。その結
果を表４に示す。
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （対照化合物）、
（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−メチル−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 （比較化合物）または（２０Ｓ，
２２Ｒ）−２２−エチル−１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 （化合物Ｉ−Ａ）のプロピレングリコール：
エタノール（９５：５）０．１ｍｌ溶液を７日間腹腔内
注射により投与した。最終投与から２４時間後に血清を
取り出し、血清カルシウム濃度をＣａｌｃｅｔｔｅ自動
カルシウム滴定装置を用いて測定した。ブランク実験も
同様に行なった。非投与群の血中カルシウム濃度からの
投与群の血中カルシウム濃度の上昇率を求めた。その結
果を表４に示す。
【０１０９】
【表４】
【０１１０】表１〜４に示された結果から、以下のこと
がわかる。
がわかる。
【０１１１】（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−エチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（化合物Ｉ−Ａ）
は、表１に示された結果からウシ胸腺１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 受容体と高い結合活性を有するこ
とがわかり、また、表２に示された結果からヒト骨髄性
白血病細胞の分化誘導能が１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 （対照化合物）の３８倍程度と極めて強いこ
とがわかる。さらに、表４に示された結果から、化合物
Ｉ−Ａは、ビタミンＤ誘導体の副作用の指標の１つとな
る血中カルシウム濃度上昇作用が対照化合物および比較
化合物よりも弱いことがわかる。
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（化合物Ｉ−Ａ）
は、表１に示された結果からウシ胸腺１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 受容体と高い結合活性を有するこ
とがわかり、また、表２に示された結果からヒト骨髄性
白血病細胞の分化誘導能が１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3 （対照化合物）の３８倍程度と極めて強いこ
とがわかる。さらに、表４に示された結果から、化合物
Ｉ−Ａは、ビタミンＤ誘導体の副作用の指標の１つとな
る血中カルシウム濃度上昇作用が対照化合物および比較
化合物よりも弱いことがわかる。
【０１１２】（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（化合物Ｉ−Ｂ）
についても、表３に示された結果から１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 （対照化合物）および比較化合物
と比較して、血中カルシウム上昇作用が弱いことがわか
る。また、表２に示されるように、化合物Ｉ−Ｂの分化
誘導能は対照化合物の２倍程度と強い。
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（化合物Ｉ−Ｂ）
についても、表３に示された結果から１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 （対照化合物）および比較化合物
と比較して、血中カルシウム上昇作用が弱いことがわか
る。また、表２に示されるように、化合物Ｉ−Ｂの分化
誘導能は対照化合物の２倍程度と強い。
【０１１３】以上の結果から、本発明の２０−エピ−２
２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体（Ｉ）は、副
作用の少ない治療薬として有用であることがわかる。
２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体（Ｉ）は、副
作用の少ない治療薬として有用であることがわかる。
【０１１４】
【発明の効果】本発明の式（Ｉ）で表わされる２０−エ
ピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、高
いビタミンＤ受容体結合活性を有し、安全性に優れたも
のであるので、副甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進
症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥
症、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに
代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたし
た疾患の治療に有用なカルシウム代謝改善剤として好適
に使用しうるものである。
ピ−２２（Ｒ）−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、高
いビタミンＤ受容体結合活性を有し、安全性に優れたも
のであるので、副甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進
症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥
症、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに
代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたし
た疾患の治療に有用なカルシウム代謝改善剤として好適
に使用しうるものである。
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の低級アルキル
基を示す）で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級
アルキルビタミンＤ誘導体。 - 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒ4 がエチル基であ
る請求項１記載の２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキ
ルビタミンＤ誘導体。 - 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｒ4 がブチル基であ
る請求項１記載の２０−エピ−２２（Ｒ）−低級アルキ
ルビタミンＤ誘導体。 - 【請求項４】式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基、Ｒ4は炭素数２〜６の低級アルキル
基を示す）で表わされる２０−エピ−２２（Ｒ）−低級
アルキルビタミンＤ誘導体を有効成分として含有してな
るカルシウム代謝改善剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06745097A JP3579209B2 (ja) | 1997-03-04 | 1997-03-04 | ２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤 |
| PCT/JP1998/000845 WO1998039292A1 (fr) | 1997-03-04 | 1998-02-27 | Derives de la vitamine d 20-epi-22(r)-alkyle inferieur-substitue et ameliorants du metabolisme calcique contenant lesdits derives en tant que substances actives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06745097A JP3579209B2 (ja) | 1997-03-04 | 1997-03-04 | ２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10245372A true JPH10245372A (ja) | 1998-09-14 |
| JP3579209B2 JP3579209B2 (ja) | 2004-10-20 |
Family
ID=13345284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06745097A Expired - Lifetime JP3579209B2 (ja) | 1997-03-04 | 1997-03-04 | ２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO1998039292A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2000049403A1 (fr) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede permettant l'identification d'un composant presentant une affinite pour le recepteur de la vitamine d |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3589413B2 (ja) * | 1992-03-02 | 2004-11-17 | 幸子 山田 | ２２−メチルビタミンｄ誘導体 |
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-
1997
- 1997-03-04 JP JP06745097A patent/JP3579209B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-27 WO PCT/JP1998/000845 patent/WO1998039292A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998039292A1 (fr) | 1998-09-11 |
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