JPS58208224A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPS58208224A JPS58208224A JP9059282A JP9059282A JPS58208224A JP S58208224 A JPS58208224 A JP S58208224A JP 9059282 A JP9059282 A JP 9059282A JP 9059282 A JP9059282 A JP 9059282A JP S58208224 A JPS58208224 A JP S58208224A
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- JP
- Japan
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- 000mug
- vitro
- dihydroxycholecalciferol
- antitumor agent
- effect
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発ｑはｉα、２４−：）ヒドロキシコレカルシフェロ
ールを含有する抗腫瘍剤に関する。
ールを含有する抗腫瘍剤に関する。
現在用いられている抗悪性腫瘍剤としてはアルキル化剤
、代謝拮抗剤、抗生剤、植物アルカロイド９剤、免疫療
法剤等あるが、そのうち癌細胞に対してｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ にて殺細胞効果を示す薬剤は副作用も強いものが多
い。
、代謝拮抗剤、抗生剤、植物アルカロイド９剤、免疫療
法剤等あるが、そのうち癌細胞に対してｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ にて殺細胞効果を示す薬剤は副作用も強いものが多
い。
我々は従来よシ生体内関連物質についての研究ヲ行って
惠た結果、１α、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール（以下本物質又は１α、２４−（ＯＨ）＊−Ｄａと
略称する）がｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞に対して殺細胞
効果を示し然もｉｎ ｖｉｖｏでは長期連続投与で副作
用は認められず、従来の抗癌剤とは機序を異にする全く
新しい型の抗癌剤であることを知見した。
惠た結果、１α、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール（以下本物質又は１α、２４−（ＯＨ）＊−Ｄａと
略称する）がｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞に対して殺細胞
効果を示し然もｉｎ ｖｉｖｏでは長期連続投与で副作
用は認められず、従来の抗癌剤とは機序を異にする全く
新しい型の抗癌剤であることを知見した。
本物質は次のような構造を有し、例えば特開昭５１−７
６２５４及び特開昭５１−７６２５２に開示されている
。
６２５４及び特開昭５１−７６２５２に開示されている
。
９Ｈ
１α、２４８−（ＯＨ）ｔ Ｄｉ
１α、 ２４−（ＯＨ）ｉ−Ｄｓ ’ １（
Ｘ、２４Ｒ−（ＯＨ）＊ −Ｄａ本発明者らは、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ でヒト白血病由来のに−５６２、ヒト骨髄
腫由来のＬＩＣＲ−Ｉ刀Ｎ−ＨＭｙ ２細胞を用いて本
物質の抗腫瘍効果を調べたところ腫瘍細胞増殖抑制作用
或いは殺細胞効果が認められた。さらにマウス、ラット
を宿主として行った試験でも抗腫瘍効果が認められた。
Ｘ、２４Ｒ−（ＯＨ）＊ −Ｄａ本発明者らは、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ でヒト白血病由来のに−５６２、ヒト骨髄
腫由来のＬＩＣＲ−Ｉ刀Ｎ−ＨＭｙ ２細胞を用いて本
物質の抗腫瘍効果を調べたところ腫瘍細胞増殖抑制作用
或いは殺細胞効果が認められた。さらにマウス、ラット
を宿主として行った試験でも抗腫瘍効果が認められた。
次に１α、２４Ｒ−（ＯＨ）１−Ｄｓ の急性毒性を
調べた結果を記す。
調べた結果を記す。
急性毒性：
ＩＣＲ系雄マウス（体重２５±３＃）１０匹を用いて本
物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が１優にな
るように中級脂肪酸のトリグリセライド９エステルに溶
解し、経口（ｐ’、ｏ） 投与した。
物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が１優にな
るように中級脂肪酸のトリグリセライド９エステルに溶
解し、経口（ｐ’、ｏ） 投与した。
投与量は２０００μ＃／に９である。投与後２週間中毒
症状を観察したが１０匹と奄異常なく生存し、屠殺後、
血液生化学検索、解剖所見、病理組織学的検索を行なっ
たが１％エタノール含有中級脂肪−のトリグリセライド
エステルのみを投与したコントロール群と何らかやると
ころがなかった。したがって、本物質の経口投与の Ｌ
Ｄ６ｏの値は２０００μｍ１／〜以上である。
症状を観察したが１０匹と奄異常なく生存し、屠殺後、
血液生化学検索、解剖所見、病理組織学的検索を行なっ
たが１％エタノール含有中級脂肪−のトリグリセライド
エステルのみを投与したコントロール群と何らかやると
ころがなかった。したがって、本物質の経口投与の Ｌ
Ｄ６ｏの値は２０００μｍ１／〜以上である。
本物質は１α、’ ２４ Ｓ −（ＯＨ）ｔ −Ｄａ
、１α、２４Ｒ−（ＯＨ）＊ −Ｄａ又はこれらの混合
物であってもよい。本発明め抗腫瘍剤は活性成分として
上記の物質を含有し、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗腫瘍剤は腹腔内等の非経口的
経路で投与される・が経日的に投与され得る特徴を有す
る。
、１α、２４Ｒ−（ＯＨ）＊ −Ｄａ又はこれらの混合
物であってもよい。本発明め抗腫瘍剤は活性成分として
上記の物質を含有し、下記に示すごとき種々の製剤形態
で用いられる。本発明の抗腫瘍剤は腹腔内等の非経口的
経路で投与される・が経日的に投与され得る特徴を有す
る。
本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆粒剤、坐
剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性
懸濁液剤などの投与形態で用いられる。又油性溶媒とし
ては、中級脂肪酸のトリグリセ２イドエステル、・コー
ン油、綿実油、落花生油、魚肝油、油状エステルなどが
用いられる。又カカオ油、グリセリン等も好ましい。そ
の他の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖又は
その誘導体アルコール、生理食塩水、界面活性剤、酸化
防止剤等を本物質と併用し得る。
剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性
懸濁液剤などの投与形態で用いられる。又油性溶媒とし
ては、中級脂肪酸のトリグリセ２イドエステル、・コー
ン油、綿実油、落花生油、魚肝油、油状エステルなどが
用いられる。又カカオ油、グリセリン等も好ましい。そ
の他の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖又は
その誘導体アルコール、生理食塩水、界面活性剤、酸化
防止剤等を本物質と併用し得る。
本物質は、単位投与形態の中に０．００００２〜４重ｉ
％、好ましくは０．０００２〜１重量％含有し得る。
％、好ましくは０．０００２〜１重量％含有し得る。
又、本物質は成人に対し１日当Ｊ）０．１μＩ〜１００
００μ、９．好ましくは０．５〜Ｉ Ｑ ００ μｇ投
投与る。
００μ、９．好ましくは０．５〜Ｉ Ｑ ００ μｇ投
投与る。
実施例１
ヒト白血病由来のに−５６２であシ、１０％牛脂児血清
添加ＲＰＭＩ １６４０培地に浮遊状で増殖するｉｎ
ｖｉｔｒｏ培養株を用いて実験を行った。
添加ＲＰＭＩ １６４０培地に浮遊状で増殖するｉｎ
ｖｉｔｒｏ培養株を用いて実験を行った。
それぞれの細胞数がＩ Ｘ １０ ’／ｍｌ となるよ
うに培地に懸濁させ、その５継をシャーレに分注し、３
７”Ｃ５％炭酸ガス含有空気雰囲気の培養器中にて培養
した。
うに培地に懸濁させ、その５継をシャーレに分注し、３
７”Ｃ５％炭酸ガス含有空気雰囲気の培養器中にて培養
した。
１ｃＸ 、２４８−（ＯＨ）ｔ−Ｄａ又はｌα、２４Ｒ
−（ＯＨ）ｔ−Ｄ、はジメチルスルホキシド′（以下Ｄ
Ｍ８０と略す）に溶解し、ＤＭ８０ （７）最終濃度が
０．５容量チで１α、２４８−（ＯＲ）＊−Ｄａ又は１
α、２４Ｒ−（ＯＨ）＊−Ｄ、 が所定の濃度になる
ようにシャーレに添加し、培養３日後にトリパンゾル−
染色し、轡生細胞数を計測した。結果を第１表及び第２
表に示す。
−（ＯＨ）ｔ−Ｄ、はジメチルスルホキシド′（以下Ｄ
Ｍ８０と略す）に溶解し、ＤＭ８０ （７）最終濃度が
０．５容量チで１α、２４８−（ＯＲ）＊−Ｄａ又は１
α、２４Ｒ−（ＯＨ）＊−Ｄ、 が所定の濃度になる
ようにシャーレに添加し、培養３日後にトリパンゾル−
染色し、轡生細胞数を計測した。結果を第１表及び第２
表に示す。
第 １ 表
増殖抑制率は溶媒（’ＤＭＳＯ）投与群と比較した場合
の優を示す。
の優を示す。
上記の如く、１α、２４８−（ＯＨ）ｔ Ｄｓは５０
０ｎｉｌ／ｍｌ の濃度でに−５６２に対しては７５％
の細胞増殖抑制率を示した。
０ｎｉｌ／ｍｌ の濃度でに−５６２に対しては７５％
の細胞増殖抑制率を示した。
第 ２ 表
増殖抑制率は溶媒（ＤＭＳＯ）投与群と比較した場合の
チを示す。
チを示す。
上記の如く、１．２４Ｒ−（ＯＨ）ｍ−Ｄａは５ｎ、ｐ
／ｍｌの濃度でに−５６２に対しては８２チの細胞増殖
抑制率を示した。
／ｍｌの濃度でに−５６２に対しては８２チの細胞増殖
抑制率を示した。
実施例２
ヒトミエローマ由来のＬＩＣＲ−ＬＯＮ−ＨＭ７２であ
シ、１０チ牛脂児血清添加ＲＰＭＩ １６４０培地に浮
遊状で増殖するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養株を用いて実験を
行った。それぞれの細胞数がＩ Ｘ １０５／ｒｕｌと
なるように培地に懸濁させ、その５−をシャーレに分注
し、３７℃５％炭酸ガス含有空気雰囲気の培養器中にて
培養した。１α、２４８−（ＯＨ）＊−烏又は１α、２
４Ｒ−（ＯＨ）＊−Ｄｓ ｔｉＤＭｓｏに溶解し所定の
濃度になるように添加し、培養３日後にトリバンプルー
染色し、線虫細胞数を計測した。
シ、１０チ牛脂児血清添加ＲＰＭＩ １６４０培地に浮
遊状で増殖するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養株を用いて実験を
行った。それぞれの細胞数がＩ Ｘ １０５／ｒｕｌと
なるように培地に懸濁させ、その５−をシャーレに分注
し、３７℃５％炭酸ガス含有空気雰囲気の培養器中にて
培養した。１α、２４８−（ＯＨ）＊−烏又は１α、２
４Ｒ−（ＯＨ）＊−Ｄｓ ｔｉＤＭｓｏに溶解し所定の
濃度になるように添加し、培養３日後にトリバンプルー
染色し、線虫細胞数を計測した。
結果を第３表及び第４表に示す。
第 ３ 表
増殖抑制率は溶媒（ＤＭＳＯ）投与群と比較した場合の
チを示す。
チを示す。
上記の如く、１α、２４８−（ＯＨ）＊−Ｄａは５００
ｎ９／ｒｎｌの濃度でＬＩＣＲに対しては７８チの細胞
増殖抑制率を示した。
ｎ９／ｒｎｌの濃度でＬＩＣＲに対しては７８チの細胞
増殖抑制率を示した。
第 ４ 表
増殖抑制率は溶媒（ＤＭ８０）投与群と比較した場合の
−を示す。
−を示す。
上記の如く、１α、２４Ｒ−（ＯＨ）＊−Ｄｓは５ｎ９
／−の濃度でＬＩＣＲに対しては８５９６の細胞増殖抑
制率を示した。
／−の濃度でＬＩＣＲに対しては８５９６の細胞増殖抑
制率を示した。
実施例３
アルノン・バブリング中で４００Ｗ高圧水銀ランプで７
２時間照射して不純な反応性のパーオキシドを消失せし
めた中級脂肪酸のトリグリセライド９エステルｌＫｆに
１α、２４８−（ＯＨ）＊ −Ｄａ ５〜を溶解し、１
カプセル中に１α、２４Ｓ−（ＯＨ）ｔ−Ｄ、を０．５
μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を作成した。
２時間照射して不純な反応性のパーオキシドを消失せし
めた中級脂肪酸のトリグリセライド９エステルｌＫｆに
１α、２４８−（ＯＨ）＊ −Ｄａ ５〜を溶解し、１
カプセル中に１α、２４Ｓ−（ＯＨ）ｔ−Ｄ、を０．５
μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し軟カプセ
ル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を作成した。
剤皮処方例
ゼラチン １０重量部
グリセリン ２１
防腐剤（エチＡ／ライン） ０．０５＆チタンホワ
イト ０．２１ 同様にして１カプセル中ＥｌμＩ、２μｌ又は５μＩ含
有するものをそれぞれ作成した。
イト ０．２１ 同様にして１カプセル中ＥｌμＩ、２μｌ又は５μＩ含
有するものをそれぞれ作成した。
代理人 川 口 義 雄
Claims (3)
- （１） １α、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールを有効成分とする抗腫瘍剤。 - （２） １α、２４−）ヒドロキシコレカルシフェロ
ールが１α、２４ｍ−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルであることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の抗腫瘍剤。 - （３） １α、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールが１α、２４Ｓ−ｔヒドロキシコレカルシフェロー
ルであることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9059282A JPS58208224A (ja) | 1982-05-28 | 1982-05-28 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9059282A JPS58208224A (ja) | 1982-05-28 | 1982-05-28 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58208224A true JPS58208224A (ja) | 1983-12-03 |
Family
ID=14002725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9059282A Pending JPS58208224A (ja) | 1982-05-28 | 1982-05-28 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58208224A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07100685B2 (ja) * | 1985-08-02 | 1995-11-01 | レオ・ファ−マシュ−ティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチ−セルスカブ） | 新規ビタミンｄ類似体 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6415484A (en) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hitachi Ltd | Rotor stabilizing device for screw compressor |
-
1982
- 1982-05-28 JP JP9059282A patent/JPS58208224A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6415484A (en) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hitachi Ltd | Rotor stabilizing device for screw compressor |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07100685B2 (ja) * | 1985-08-02 | 1995-11-01 | レオ・ファ−マシュ−ティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチ−セルスカブ） | 新規ビタミンｄ類似体 |
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