JPS63500661A

JPS63500661A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPS63500661A
Application number: JP61504410A
Authority: JP
Inventors: カルバリー、マーチン・ジョン; ビンネラップ、エルンスト・トルンナール
Priority date: 1985-08-02
Filing date: 1986-07-14
Publication date: 1988-03-10
Anticipated expiration: 2010-11-01
Also published as: HK63492A; US4866048A; AU6196186A; IE58545B1; DK142987A; GR862029B; WO1987000834A1; PT83119B; DK142987D0; ES2000823A6; JPH07100685B2; DE3666587D1; KR940010767B1; DK166617B1; KR870700600A; EP0227826B1; PH25496A; EP0227826A1; AU603340B2; IE861894L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ビタミンＤ類似体本発明は、癌細胞および皮膚細胞のような特定の細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の阻害に強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する医薬製剤、該製剤の投与単位、並びに異常細胞分化および／または細胞増殖を特徴とする病気の治療おけるその用途に関する。

本発明の化合物は、新種のビタミンＤ類似体であり、式＝［式中（および本明細書全体を通して）、Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ；Ｙは水素またはヒドロキシ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていることもある低級アルキル（７′：だし、Ｘが低級アルキルでない場合には、Ｒ’およびＲ１が両方ともメチルであることはない。）を表し、またはＣ−２５と共に、可能ないずれかの位置で低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていることもある飽和もしくは不飽和のＣ３Ｃｓ炭素環（芳香族環を含む。）を形成し得、Ｒ３は水素または低級アルキル；Ｒ４およびＲ５はいずれも水素であるか、またはｃ−２２とＣ−２３の間に二重結合を形成する占うに結合しており、Ｃ−２４への波線で示した２つの結合は、この中心におけるＲおよびＳ型の両方が本発明の転回ｌこ含まれることを示す。］で示される。本発明において、「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和または不飽和炭素鎖さす。

化合物（１）は、ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５および／またハｘの定義に応じて、１個またはそれ以上の追加の不整炭素原子および／または二重結合を有し、立体異性体を形成し得る。本発明は、純粋な形態の化合物およびその混合物としての化合物をすべて包含する。しかし、我々の研究により、立体異性体間の活性に顕著な相異があることがわかっていることに注意しなければならない。

更に、１個またはそれ以上の水酸基をマスクして、生体内で水酸基に再変換し得る基とした（Ｉ）の誘導体（ｒ（１）の生可逆誘導体またはプロドラッグ」）も、本発明の範囲に含まれる。

ＹがヒドロキシおよびＲ３が水素またはメチルである化合物（Ｉ）、とりわけＲ４およびＲ５が、２２．２３−二重結合がトランス立体配置となるような結合を形成している化合物が特に好ましい。

「（Ｉ）の生可逆誘導体またはプロドラッグ」は、１個またはそれ以上の水酸基が一〇−アシルまたは一〇−グリコジル基（このようなマスクされた基は生体内で加水分解される）に変換されている化合物（１）の誘導体を含むが、それに限定されない。

近年、特定のビタミンＤ誘導体、とりわけ１．２５（ＯＨ）、Ｄ、（１α、２５ −ジヒドロキシ−ビタミンＤｌ）が、細胞の分化を促進し、過度の細胞増殖を阻害できることがわかり、このような化合物は、異常細胞増殖および／または細胞分化を特徴とする病気、例えば白血病、骨髄線維症および乾癖の治療に有用であり得ると提案されている。しかし、このような化合物は、カルシウム代謝に対して強力な作用を有することがよく知られており、高カルシウム血症を起こすので高用量で使用することはできない。従って、このような化合物は、例えば乾癖または白血病の治療のような、薬物を比較的高用量で連続投与することが必要である治療において薬物として使用するには、完全に満足できるものではない。

驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましい治療指数を示し、異常細胞増殖および／または細胞分化を特徴とするヒトおよび動物の病気、皮膚病（例えば乾癖）および特定の癌（例えば白血病および骨髄線維症）の治療に特に有用であることがわかった。

皮膚細胞および癌細胞を含む多くの細胞は、１．２５（ＯＨ）　ｔ　Ｄ　ｓに対するレセプターを有する。本発明の化合物について、そのような細胞のレセプターとの相互作用能力、および該細胞（例えば、ヒト単球癌セルラインＵ９３７）の増殖および分化に対する作用を試験管内で試験した。生体内においては、化合物をラットに経口投与および腹腔内投与して、カルシウム代謝に対する作用を試験しｒ二。

本発明の化合物を、試験管内試験においては１．２５　（ＯＨ）ｙＤ　、と、生体内試験においてはｌα（ＯＨ）Ｄ、および１．２５（ＯＨ）ｔＤコと比較した。

前記試験により、例えば化合物５９（第２表参照）は、試験管内において、レセプターに強力に結合し、細胞増殖の強力な阻害剤および細胞分化の誘導剤であることがわかった。生体内においては、！。

２５　（ＯＨ）ｔＤ　ｓおよび１α（ＯＨ）Ｄｓと比較して、ビタミンＤ活性が弱く、より高用量で毒性作用無く投与できた。

すなわち、細胞分化／増殖に対する生物学的作用およびカルシウム代謝に対する生物学的作用の好ましい分離が明らかに証明された。

化合物（１）は、完全に合成的に、または簡単のために、容易に入手し得る前駆体、ステロイド、例えばジノルコレン酸、エルゴステロール、スチグマステロールまたはセコ−ステロイド、例えばビタミンＤ、から半合成的に製造し得る。以下に例を挙げて記載する経路は、出発物質としてビタミンＤ、を用いており、今日まで研究されてきた経路のうち最も適応性があると考えられ、式（１）で示される多数の化合物の合成に非常に適している。しかし、工業的規模での特定の化合物の合成は、別の出発物質を用いておよび／または別の経路によってより好都合に行い得ることに注意しなければならない。２種類のこのような方法の該略を後述する。化合物（１）は、当業者既知のように、通例の有機溶媒またはその混合物から結晶化することにより結晶形で容易に得ることができる。

こ、の合成法は、（セコ−）ステロイド前駆体中に存在するＤ環側鎖を修飾してｔＳ−ホルミルエチル基とし、次いで特定の目的化合物（Ｉ）中の新しい側鎖を形成することを含んで成る。この合成の幾つかの段階において、完全なビタミンＤ骨格の残りの部分を形成しなければならない。この方法は、実際には、出発物質および形成しようとする新しい側鎖に応じて行なわれ、更に幾つかの反応工程の順序を変えることができ、その可能な中間体のすべてをここに挙げることはできない。その上、種々の活性化基、保護基の種類およびトリエン部分をマスクする方法は、例に挙げるものと異なっていてもよい。しかし、そのような変化はいずれも本発明の範囲に含まれる。

１つの合成経路を、以下詳細に記載する。この反応式において、ビタミンＤ核のトリエン部分を、ＳＯｌの付加物としてマスクしく使用し得る他のジェノフィルには、当業者既知のように、例えば４−フェニル−１，２，４−）リアゾリン− ３，５−ジオンおよびフタラジン−１，４−ジオンが含まれる。）、Ａ環水酸基を、ｔ−ブチルジメチルシリル（ｔ　−ＢｕＭｅｚＳ　１）Ｘ−チルとして保護する（他の適当な保護基は、当業者既知であり、例えば［プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｐｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ティー・ダブ＋”）　ニー　＊グリーン（Ｔ、Ｗ。

Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク、１９８１年に記載されているようなエーテル化およびエステル化基を含む。）。アルデヒド基と側鎖フラグメントとのカップリングは、５．６−）ランスビタミン段階で行なわれる（他の可能性としては、シス−ビタミン段階またはトリエンをマスクした段階があり、必要なアルデヒドは、反応の順序を変えても得られる。）。側鎖フラグメントの結合は、ヴイッティッヒ（Ｗｉ、ｔｔｉｇ）反応によって行い（他のカップリング反応、例えばアルドール反応、またはスルホン陰イオンとの反応後に脱離もしくは還元的脱離を行うことが当業者既知である。）、イリドは、トリフェニルホスホランである（他のイリドも当業者既知である。）。

最後に、［Ｘ］は、式（Ｉ）のＸｌまたは合成のいずれかの段階（必ずしも式に示すように最終段階でなくてもよい。）においてＸに変換される保護もしくはマスクされた誘導基である。

反応式に見られるように、この合成には、重要な中間体１２の調製が伴い、この中間体は、ＹがＯＨである化合物（Ｉ）の調製に使用される。Ｙ＝Ｈである対応する化合物（１）は、同様に１３から調製する。別の重要な中間体は、対応する５、６−シスアルデヒド１４であり、これは反応式の後の工程において１３または１２と同様に用いられて、対応する５、６−シス異性体（Ｉｔ）および（ＩＩＩ）を生成する。次いで、反応りによって、これらの異性体は対応する（Ｖ）に直接に変化する。１２または１３（もしくは１４）の後の合成を続けるには、例えば以下のルートで合成される側鎖フラグメント（Ｄ）との反応が必要である：第１表に示す側鎖フラグメントは、例示の目的に応じて選択され、製造例に記載されている。

第１表市販されていなければ、ケトンＡを文献に記載の方法に従って合成し、文献に記載の方法に従ってブロモメチルケトンＢに変換し得る。Ｂが市販の出発物質である場合もある。

製造例において、出発物質／中間体Ａ、Ｂおよび（記載されていれば）Ｃも（ｉ）〜（ｖ）の記号を付して示され、Ｒ１％Ｒ′および［Ｘ］の種類を示す（例えば、Ａ（ｉ）−Ｂ（ｉ）→Ｃ（ｉ）→Ｄ（ｉ））。

本発明を更に説明するために、特定の化合物（１）例の合成について詳細に説明するが、これは本発明を制限しない。

この目的のために、第１表および第２表並びに製造例および実施例を参照して反応式および注釈を読まなければならない。

も、Ｚ＝Ｈ（Ｚは水素である）と規定されていなければ、要すれば保護された水酸基を表す。

第２表に記載されている特定の番号を付した化合物について、並びに製造例および実施例において、特に規定がなければ、ｚ’＝ｔ−ＢｕＭｅｚＳｉＯおよびｚ＝ｚ’であり、そのためには、工程”ｂ′は（例えばｔ　ＢｕＭｅｔＳｉｃＱ− イミダゾールとの）ｔ−ブチルジメチルシリル化反応であり、工程“ｊ”は、（例えばｎ−ＢｕａＮＦとの）脱−ｔ−ブチルジメチルシリル化反応である必要がある。

ａ、　Ｓｏ、；　ｂ、任意の水酸基保護反応；　ｃ、ＮａＨＣＯｓ（沸騰ＥｔＯＨ）；　ｄ、５ｅＯｔ−Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（Ｍｅ　ＯＨ−ＣＨｔＣＱｔ）：　ｅ、　（ｉ　）Ｏｓ（ｉｉ）Ｐ　Ｐｈ１ｌ；　ｆ、側鎖フラグメントＤ（第１表参照）：ｇ、適当な条件下における選択的還元剤による１、４− 還元（例えば相移動条件下におけるＮａｔＳｔＯ＋による還元）；　ｈ、Ｒ’＝Ｈである場合、°Ｒ３−源、例えばＮ　ａ　Ｂ　ＨＡ、またはＲ３＝アルキルの場合、他の還元剤、例えばグリニヤールもしくは他の有機金属試薬。

この工程において、適当な放射性物質源Ｒ″（例えばＲ”＝　３ＨまたほからＸへの変換に必要な反応。

反応式コ　極性の小さ％Ｓ異性体：ユ極性の大きい異性体：２第２表反応式に示されている化合物および／または製造例および実施例中の化合物第　２　表　（続　き）注、（ａ）最右欄に「結合」とある場合は、２２．２３二重結合がトランス立体配置であることを示す：（ｂ）各式（Ｉ）、（Ｔｈ’）、（Ｖ）、（■）および（■）（並びに（ＩＸ）および（℃）（後述））は、２種の化合物を示す。これらは、Ｃ−２４における絶対的な立体配置のみが異なる。製造例および実施例において、これらの立体配置を同定する試みは為されていない。しかし、２種の異性体のいずれが関係しているかは、それらの物理的および／または分光学的性質を明確に区別することによって（可能′ならば）、および／ま几は特定の出発物質との相関によって相対的に明らかにされる。

化合物（１）は、ステロイド前駆体からも合成される。このようなアプローチは、化合物■（ａ）または■（ｂ）（いずれもジノルコレン酸アセテートから得られる）から「プレービタミン」■（ａ）または■（ｂ）への変換において説明され、以下に謀略を示す：（ｉ）側鎖フラグメント（Ｄ）（ジメチルスルホキシド、１００℃）：（ｉｉ）Ｎ−プロモサクシンイミドｃｃｃｃ、、還流）；（ｉｉｉＸａ）ＢｕａＮＢｒ、次いで（ｂ）　Ｂ　［４Ｎ　Ｆ　（テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）、２０℃）；（ｉＶ　）　４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＣＨＣＱｓ、２０℃）；Ｃｖ）＊　ＮａｔＳｘＯＪＣＣ＋ｏＨｔｈ）ｓＮＭｅＣＱ／ＮａＨＣＯ３ＰｈＨ −Ｈｌｏ　還流）；（ｖｉ）＋　ＮａＢＨ４／ＣｅＣｆｆｓ（ＴＨＦ−ＭｅＯＨ，０℃ＸＲ３＝Ｈ）：または（ｖｉ）＋　Ｒ’ＭｇＢｒまたはＲ’Ｌｉ（ＴＨＦｌ−１０℃ＸＲ’＝ＣｎＨ２ｎ＋ｌ；　ｎ＝”　１〜６）；（暢）ＬｉＡ１２）（、（ＴＨＦ、還流）；（ｉｘ）ヴイコール（Ｖｙｃｏｒ）フィルターを通して中圧Ｈｇランプ照射（ＰｈＨ −Ｅｔａ）（％Ｏ℃）木　工程（Ｖ）が含まれている場合、Ｒ’＝　Ｒ’＝　Ｈの化合物■が合成される；工程（ｖ）が省略されている場合、Ｒ５、Ｒ４がトランス結合している化合物■が合成される。

十　工程（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の後にＣ−２４エピマーのクロマトグラフ分離を有利に行い得る。

プレビタミン■を、約０〜１００℃、好ましくは約２０〜８０℃の温度で、不活性溶媒（例えばエーテル、エタノールもしくはベンゼンまたは混合物）中に、平衡に達するまで、または完全でなくても十分な変換が達成されるまで（例えば、２０℃で２週間〜８０℃で数分）保つことによって、対応する化合物（Ｉ）に部分的に変換し得る。この平衡は、（■）のヒドロキシ保護誘導体、例えばアシル化もしくはトリアルキルシルリ化誘導体を用いても達成され、従来の脱保護反応によって（１）に変換される対応する（Ｄの誘導体を与える。

前記化合物（’Ｉ）への経路は、２４−オキソ化合物から２４−水酸基を生成するキー反応である。例に挙げた反応はすべて、この中心でのジアステレオマーの混合物を与え、このことは、その化合物（Ｉ）を混合物として投与しうるのでなければ分離工程が必要であることを意味する。しかし、生物学的結果は、Ｃ−２４ジアステレオマ一化合物（１）の対のうち、一方の異性体は通例他方よりも活性であることを示している。それ故、活性な化合物（１）に対応するＣ−２４配置を有する中間体の割合を増すことが宵利である。このことは、ジアステレオ選択的有機金属試薬（Ｒ３−アルキル）または還元剤（Ｒ’＝Ｈ）を使用することによって可能である。特に後者の還元的方法は、今日高度に開発されており、２４−オキソ中間体中に２２．２３−二重結合が存在する化合物に特に適当である。

すなわち、例えば化合物■または■の還元によって得られる、混合物中の化合物 ■（反応式参照）の割合は、例えばキラル還元剤の一方または他方を用いることによって増すことができる。この種の反応の例は、例えば、［アシンメトリツク・シンセシス（ＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＳ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、ジェイ・ディ・モリソン（Ｊ　、　Ｄ　、　Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）＋ｇ、アカデミツク・ブレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン、第２巻、１９８３年に記載されている。

能率的な還元方法への他の実際のアプローチは、望ましくないＣ−２４異性体（実質的に純粋な形態または少量の所望の異性体との混合物であってよい）を、実質的にすべてのまたは幾らかの所望の異性体の分離後に再循環さ仕ることである。この再循環は、穏やかな酸化によって２４−オキソ化合物に戻すことによって達成される。

例えば、化合物２６または２７（または混合物）を、活性二酸化マンガンとの反応によって１６に容易に再変換し得る。

しかし、活性の高い異性体に活性の低いＣ−２４異性体（ｒ）が少量混合していても、製剤の活性を阻害しないことに注意すべきである。

化合物（１）の代わる第２の合成方法は、要すれば水酸基保護した形の分子の「上半分」フラグメント■と、保護「下半分」フラグメントＸから誘導された陰イオンとをカップリングしてＭを与え、次いで従来の脱保護工程を行い、［Ｘ］に必要な修飾を行う方法である。

式■、Ｘおよび℃において、Ｚ′は保護ＯＨ，例えばｔ−ＢｕＳｉＭｅｔＯ：ＺはＨまたは保護ＯＨ，例えばｔ−ＢｕＳｉＭｅｔＯ；　ＷはＯＨまたは保護ＯＨ，例えばｔ−ＢｕＳｉＭｅｔｏ；および［Ｘコは式（１）のＸまたはＸに変換し得る基である。

本発明の化合物は、前記のように異常細胞増殖および／または分化によって特徴付けられるヒトおよび動物の病気の治療に有用な医薬組成物中で使用することが意図されている。

一般式（Ｉ）で示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、投与方法および処置する動物によって様々である。本発明の化合物は、非経口的、経腸的または局所的に投与することができる。

本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身の病気の治療に好ましい投与形態である。乾癖のような皮膚病の治療においては、軟膏、クリームまたはローションのような外用剤形が好ましい。全身病の治療においては、化合物（１）を１日当たり１−ｉｏｏｏμｇ１好ましくは２〜２５０μｇ投与する。皮膚病の局所的治療においては、化合物（１）を１−１０００μｇ／ｇ、好ましくはｌＯ〜５００μｇ／ｇ含有する軟膏、クリームまたはローションを投与する。経口投与組成物は、投与単位当たり化合物（１）を０．５〜５００μｇ、好ましくは１〜２５０μｇ含有する錠剤、カプセル剤またはドロップ剤として処方することが好ましい。

活性成分を粗化合物として単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として用いることが好ましい。好ましくは、活性成分は製剤の１　ｐｐｍ〜０．１ｉ量％を占める。

「投与量単位」とは、単位量、すなわち患者に投与し得る一回投与量であって、扱いおよび包装が容易で、活性成分をそのまま含有するか、または固体または液体薬剤希釈剤または担体との混合物として存在する物理的および化学的に安定な単位投与量を意味する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。

製剤には、例えば、経口投与、経腸投与、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与および外用に適当な製剤が含まれる。

製剤は、投与量単位形態で提供されることが好ましく、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均質かつ密に混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシエ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤：または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として存在し得る。活性成分は、丸薬、砥削または泥膏剤の形態で投与してもよい。

錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて成形することによって製造し得る。

経腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を含有する坐剤、または浣腸であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の無菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）を含有する。

外用に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤（例えばリニメント剤、ローション剤、アプリケーション剤）、水中油型もしくは油中水型乳剤（例えばクリーム、軟膏剤または泥膏剤）；または溶液剤もしくは懸濁剤（例えば点滴剤）含む。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他の治療活性化合物をさらに含有し得る。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。

製造例および実施例（一般）製造例および実施例に挙げる化合物には番号が付けられ（第２表の化合物１５〜７３）、反応式などの中の対応する式を有しており、特に規定が無ければＺ’＝ｔ−ＢｕＭｅ、５ｉＯ１および２＝２“である。

同系の製造例および実施例には、製法の相異点および新しいデータのみを記載する。

薄層クロマトグラフィー（ＴＩ、Ｃ）分析は、予めシリカゲルｅＯＦ□４で被覆したメルク（Ｍｅｒｃｋ）板を用いて行った。記載したおよそのＲｆ値は、異性体対を相対的に区別するために使用するに過ぎない。高性能液体クロマトグラフィー分析は、リクロソルプ（Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ）　Ｓ　ｉ　６０正常相カラム（４ｍｍ　ｉ、ｄ、ｘ２５ｃｍ）を用いて、流速３　、５３１１２／分で、２％メタノール含有ジクロロメタンを溶出剤として行った。

記載した滞留時間ＴＲは、異性体対を相対的に区別するために使用するに過ぎず、確実に再現可能である必要は無い。核磁気共鳴（Ｎ　Ｍ　Ｒ）　（δ）スペクトルは、内部標準としてＴ　Ｍ　Ｓ　（δ−０）またはＣＨＣＱｓＣδ＝７．２５）を使用し、ＣＤＣｅ３中の溶液として１００ＭＨｚで行った。結合定数はヘルツで与え、最も近い単位に近似した。マススペクトル（＊／２）は、７０ｅＶで行い、最高のマスシグナルおよびベースピークのみを記載する。有機溶液は、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。

製造例！化合物５（化合物ｌおよび／または２．３および４経由）ビタミンＤｚ（１２，５ｇ）を液体Ｓ　Ｏｔ（５０ｘＱ）に溶解し、混合物を還流しながら３０分間撹拌した。ＳＯ！を留去し、残渣を減圧乾燥すると、泡が発生した。これをＮ、Ｎ −ジメチルホルミアミド（１００ｚｆ２）に溶解し、イミダゾール（４，５ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（５ｇ）を加えた。混合物をＮ、雰囲気中、９０分間撹拌し、次いて酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水で洗い、乾燥し、濃縮すると、Ｉおよび２の混合物が結晶性固体として得られ、これをエタノールに懸濁させ、濾過し、減圧乾燥した。

［混合物の一部をクロマトグラフィー（シリカ；溶出剤は３０％エーテル含有石油エーテル）によって分離して、純粋な１および２を得た。化合物１、極性の低い異性体、針状（ジクロロメタン−エタノールから）、６０．０６（６Ｈ１ｓ）、０．６７（３Ｈ１ｓ）、０．８８（９Ｈ％ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ，広いＳ）、４゜０（ＩＨ，＋ａ）、４．４−４．８（２Ｈ，２広いｄＸＪ　１０Ｈｚ）および５゜２　（２Ｈ，ｍ）；　＋ｏ／ｚ５１０　（Ｍ’″−８Ｏ１）および１１９゜化合物２、極性の高い異性体、針状（ジクロロメタン−エタノールから）：δ０゜０６（６Ｈ，８）、０．５８（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９ＨＳｓ）、１．０３（３Ｈ％ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，広いＳ）、３．９５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４゜５−４．９（２Ｈ，２広いｄｌＪ　１０Ｈｚ）、および５　、２　（２Ｈ，ｍ）；ｔａ／　ｚ　５１　Ｑ　（Ｍ＝　Ｓ　Ｏりお上び１１９゜〕この生成物（純粋な異性体を分離して使用することもできる。）を、９６％エタノール（２５０Ｘ１２）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム（２０、ｇ）を加えた。撹拌した混合物を、Ｎ、雰囲気中で還流しながら１００分間加熱し、冷却し、部分的に減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。を機相を水洗、乾燥および濃縮すると３が得られた。

δ０．０７（６８１Ｓ）、０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１゜０２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６　Ｈｚ）、３．８５（ｌＨＳｍ）、４．６４（ＩＨ，広いＳ）、４．９１（ＩＨ，広いＳ）、５．２（２８％ｍ）、５．８５（Ｉ　ＨＳｄ。

ＪｌｌＨｚ）、および６．４７（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　ｌ　Ｉ　Ｈｚ）。

これを、乾燥Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５ｇ）を含有するジクロロメタン（１６０にＱ）に溶解した。撹拌した溶液を、Ｎ！雰囲気中で加熱還流し、メタノール（１６（ｌｊｔｉ２）中の二酸化セｌノン（３ｇ）溶液を素早く加えた。５０分間加熱還流を続けた後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンでさらに希釈し、水洗、乾燥および濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度を有する４を得た。［クロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤は１５％エーテル含有石油エーテル）によって分析試料を得た。λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７　Ｏｒ＋ｌｌＩ＋；δ０．０７（６Ｈ１Ｓ）、０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．８７（９ＨＳｓ）、１．０２（３−Ｈ，ｃｌＳＪ　７　Ｈｚ）、４．２（ＩＨｌＩｌｌ）、４．５（ＩＨ，ｍ）、４．９４（ＩＨ，広いＳ）、５．０６（１１（、広いＳ）、５．２（２Ｈ１ｍ）、５．８６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１　Ｈｚ）、および６．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１Ｈｚ）。コこれを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルミアミド（８１ｘＣ）に溶解し、イミダゾール（３，８ｇ）および塩化ｔ−ブチルツメチルシリル（４，５ｇ）を加えた。混合物を、Ｎ、雰囲気中で９０分間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル相を水洗、乾燥および濃縮して得られた結晶性固体を、シリカを用いたクロマトグラフィー（２％エーテル含有石油エーテルで溶出）に付し、次いでエーテル−エタノールから再結晶することによって精製して、無色針状結晶として５を得た。λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７０ｎｍ；　δ０．０７（１２ＨＳｓ）、０゜５７（３Ｈ，ｓ）、０．８８　（９ＨｌＳ）、０．９１　（９Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、４．２２（ＩＨ，広いＳ）、４．５４（ＩＨ，広いｄｄ、　Ｊ５および９Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｍ）、５，２０（２Ｈ１ｍ）、５．８２（ＩＨＳｄ、　Ｊ　１１Ｈｚ）、および６．４７（ＩＨ，、ｄ、、Ｊ　Ｉ　ＩＨｚ）；　＠／ｚ６４０（Ｍ“）および２４８゜化合物６および７５（４，０ｇ）をジエチルエーテル（１０Ｘｆ２）および液体５ｏ−（５０ｘｆりに溶解し、混合物を還流しながら３０分間撹拌した。ＳＯ７およびエーテルを留去し、残渣を減圧乾燥すると、白色針状結晶が得られ、これは薄層クロマトグラフィー（シリカ；　ｌＯ％エーテル含有石油エーテルで溶出）において、６（Ｒｆ値約０．２５）および７（Ｒｆ値約０．１）に対応する２個のスポットを示した。（実測値：Ｃ６７，９７、Ｈｌ　Ｏ，２６，Ｓ４．３７゜Ｃ４゜Ｈ７ｘＯａＳＳＬの計算値：　Ｃ６８゜１２、Ｈｌｏ、２９．Ｓ４．５５％）：　νｍａｘ（ＣＨＣｆ２３）１３１０および１１６０ｃｍ−１；δ０．０５（＋　２８．広いＳ）、０．５７および０．６５（３Ｈ，２ｓ）、０．８７（９Ｈ１Ｓ）、０．８８（９８％ｓ）、３．４−４゜１（２Ｈ，広いＡＢｑ、　Ｊ　１６　Ｈｚ）、４．１７（ＩＨＳｍ）、４．３５（＋１−１．ｍ）、４．７（２Ｈ，ｉ）および５．２（２Ｈ，ｍ）。純粋な６および７を、クロマトグラフィー（シリカ；２０％エーテル含有石油エーテルで溶出）によって混合物の試料から分離した。化合物６、δＯ１，６５（３８％ｓ）および４．６７（２Ｈ，ｍ）；化合物７．６０．５７（３Ｈ。

Ｓ）および４．．５−４．９（２Ｈ，２ｂｒ　ｄ、　Ｊ　１０）。

製造例２の６および７の混合物（４，４ｇ）を、ジクロロメタン（１２０３１１２）およびメタノール（４０ｘ（りに溶解した。撹拌した溶液を一６０℃に冷却し、ＴＬＣにより出発物質が実質的に完全に消費されたことが示されるまでオゾン化酸素で処理した。次いで溶液をＮ。

でパージし、トリフェニルホスフィン（２，５ｇ）を加えた。室温までゆっくりと温度上昇させた後、反応混合物をジクロロメタンでさらに希釈し、水洗、乾燥および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％エーテル含有石油エーテルで溶出）によって精製した。８および９を別々に、または簡単には混合物として集めるた。データは、分離した異性体に関する。最初に溶出されたのは８で、白色針状結晶として得られた：　νｍａｘ（ＣＨＣ１２３）１７２０（アルデヒド）、１３１Ｏおよび１１６０ｃｍ”−’；　δ０．０６（１２Ｈ，広いＳ）、０．７０（３ＨＳｓ）、０．８７および０．８８（１８Ｈ，２ｓ）、１．１３（３ＨＳｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．４５−４．１（２Ｈ，広いＡＢｑＳＪ１６Ｈｚ）、４．２（ＩＨｌｍ）、４．３５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．７（２Ｈ，ｍ）、および９．５８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　３Ｈｚ）。９は２番目に溶出された；ｌ／ｍａＸ（ＣＨＣ４３）１７２０（アルデヒド）、１３１０および１１６０ｃ、ｍ−’；δ０．０７（１２Ｈ１広いＳ）、０．６１（３Ｈ，ｓ）、０．８８および０８９（１８Ｈ，２Ｈ）、１．１４（３Ｈ，ｄ、、Ｊ　７Ｈｚ）、３．４５ −４゜１（２Ｈ１広いＡＢＱ、　、Ｊ　Ｉ　６　Ｈ２）、４．１５（ＩＨｌｍ）、４．４（ＩＨ。

ｍ）、４．５−４．９５（２Ｈ１２広いｄ、　Ｊ　１０　Ｈｚ）、および９．５７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　３　Ｈｚ）。この製造例において、出発物質として純粋な異性体６および７を別々に用いた場合は、８および９が他の異性体を含まずに個々に得られることに注意すべきである。

製造例３の化合物６および／または７の代わりに、出発物質として（製造例１の）化合物＋（３，６ｇ）を用いたが、クロマトグラフィーの溶出剤とし°ζは５０％エーテル含有石油エーテルを使用して、１０を得た。δ０．０４（６ＨＳｂｒ　ｓ）、０．７０（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、１．１３（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．６３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．０（ＩＨＳｍ）、４．４−４．８５（２Ｈ，２ｂｒ、ｄ％ＪＩＯ）および９．５８（１製造例３の化合物６および／または７の代わりに、出発物質として（製造例１の）化合物２（３，５ｇ）を用いたが、クロマトグラフィーの溶出剤としては５０％エーテル含有石油エーテルを使用しで、ｌｌを得た。δ０，０４（６ＨＳｂｒ　ｓ）、０．６’０（３８％ｓ）、０．８７（９Ｉ（、Ｓ）、１．１４（３Ｈ１ｄ、Ｊ７）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．０（ＩＨ，ｍ）、４．５−４．９５（２Ｈ，２ｂｒｄ、Ｊ　１０）および９．５６（１製造例３の８および９の混合物（純粋な異性体を別々に使用してもよいが、いずれもＳＯ７の脱離によって１２を与えるので、それらを分離することに利点は無い。Ｘｌ、１２ｇ）を９６％エタノール（５０ｘＣ）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム（２ｇ）を加えた。撹拌した混合物を、Ｎ、雰囲気中で１００分間加熱還流し、冷却し、部分的に減圧乾燥し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水洗、乾燥および濃縮して、後の使用に十分な純度を有する１２を得た。

クロマトグラフィー（シリカゲル；５％エーテル含有石油エーテルで溶出）およびエタノールからの結晶化によって分析試料を得た：針状結晶、ｍ、ｐ、１１３ −５℃；λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７０ｎ１１；　νｍａｘ（ＣＨＣ１２３）１７２０ｃｍ−’（アルデヒド）：　δ０．０８（１２Ｈ，ｓ）、０゜６１（３ＨＳｓ）、０．８８および０．９２（１８Ｈ，２ｓ）１．１６（３Ｈ。

ｄ１Ｊ７Ｈｚ）、４．２（ＩＨＳｍ）、４．５（ＩＨｌｍ）、４．９８（２Ｈ，ｍ）、５．８５（ＩＨ％ｄ、ＪｌｌＨｚ）、６．４６（］　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１　Ｈｚ）、および０．９６（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ３Ｈｚ）、ｍ／　ｚ　５７２　（Ｍ ”）および２４８゜化合物Ｉ３製造例６の化合物８および／または９の代わりに、出発物質として化合物１０または１１（または混合物）（０，９ｇ）を用Ｌ）て１３を得た。６０．０６（６Ｈ，ｓ）、０．６１（３Ｈ１Ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．８５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．６５（ｌ　Ｈｌｂｒ　ｓ）、４．９１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、５．８８（ＩＨＳｄｌＪ　１１）、６．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｌ）、および９．５９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　３）。

メタノール（１５０１１２）中のアセチルシクロプロ？（ン（Ａ（ｉ）０２２ｇ）の撹拌した冷却溶液に、温度が２０℃を越えないような速度で臭素（４０ｇ）を加えた。次いで、室温で３０分間撹拌を続けた後、水（７Ｆ１１２）を加えた。更に１５分後、混合物を水（２２５ｚｉ２）で希釈し、エーテルで抽出した。

エーテル抽出物を、飽和炭酸ナトリウム溶液、水で洗い、乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣を蒸留してＢ（ｉ）を得た。ｂ、ｐ、７１−７３℃／　１３　ｍｍＨｇ、δ０．９−１．３（４，Ｈ。

ｍ）、２．０５−２．３５（Ｉ　８％ｍ）および４．０２（２Ｈ，ｓ）。

出発物質（Ｂ　（ｉ　））、およびトリフェニルホスフィンを等モル量混合し、自然に反応させた。得られた固体ケーキをジクロロメタンに溶解し、エーテルで処理して、無色針状結晶として純粋な（Ｃ（ｉ））を沈澱させた。ｍ、り、　２０４−２０５℃、６１．０２（４Ｈ，ｍ）、２゜７５（ＩＨ，ｍ）、５．８９（２Ｈ１ｄＳＪ　ｌ　２Ｈｚ）、および７．４５−８．０（＋　５Ｈ％０１）。

方法：製造例９と同様：出発物質：ブロモアセチルシクロペンタと１ユセ五ツビ三ＵｌＬロユ鼾透土胡玉工ｉユミ　ド（Ｃ（ｉｉｉ））方法：製造例９と同様；出発物質：ブロモアセチルシクロヘキサン（Ｂ（市））：データ：ｍ、ｐ、２４４−７℃。

方法：製造例９と同様；出発物質：ブロモメチルｔ−ブチルケトン（Ｂ（ｉｖ））；データ：ｍ、ｐ、２３４−７°Ｃ０方法：製造例９と同様：出発物質：フェナシルプロミド（Ｂ　（ｖ））：改良：　Ｂ（Ｖ）およびトリフェニルホスフィンを予め溶解し、撹拌しながらトルエン溶液と組み合わせた。自然に反応した後、Ｃ（ｖ）を濾過し、エーテルで洗った：データ：　ｍ、ｐ、＞２６０℃。

（ｉ））出発物質（Ｃ（ｉ　）８３　ｇ）を、ジクロロメタン（３０ＲＱ）に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、２０ｘＣ）で抽出した。有機相を水洗、乾燥および減圧濃縮して得た生成物を、ジクロロメタン−アセトンから再結晶することによって精製して、針状結晶である（Ｄ（１））を得た。ｍ、ｐ、　１８１− １８２℃、６０．６０（２Ｈ％ＩＩ＋）、０，８５（２Ｈ，ｍ）、１．７５（ｌ　Ｈ，ｍ）、３．７７（ＩＨｌｂｒｄ、Ｊ２６）および７．１−７．８（＋　５Ｈ１ｍ）。

製造例１５ニジクロペンチルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（Ｄ（ｉｉ））方法：製造例１４と同様：出発物質：　Ｃ（ｉｉ）；データ：　ｍ、ｐ、　１５９−６０℃、δ１．３−２．０（８Ｈ，ｍ）、２．７５（＋、　Ｈ，ｃ）、３．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ２７）および７．２−７．８（１５Ｈ，ｍ）。

製造例１６：シクロへキシルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（Ｄ（ｉｉｉ））方法：製造例１４と同様：出発物質：　Ｃ（ｉｉｉ）；データ：　ｍ、ｐ、　１５９−６１℃、δ１，０−２．４５（１１Ｈ，ｍ）、３．６５（ｔ　Ｈ，ｍ）、および７．２−７．９（１５ＨＳｍ）。

製造例１７：ピバロイルメチレントリフェニルホスホラン（Ｄ（ｉｖ））方法：製造例１４と同様：出発物質：　Ｃ（ｉｖ）；データ：　Ｉｌｌ、ｐ、　１８２−３℃、６１．２０（９Ｈ，ｓ）、３．７８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　２７）および７．２−７．８（１５Ｈ，ｍ）。

製造例１８：フェナシルメチレントリフェニルホスホラン（Ｄ　（、ｖ））方法：製造例１４と同様；出発物質：　Ｃ（Ｖ）；改良ニジクロロメタン−エーテルから再結晶：データ：　ｍ、ｐ、　ｌ　８３−４℃、６４．４１（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　２５）および７．２−８．０（２０Ｈ，ｍ）。

Ｎ、雰囲気中で撹拌した、ジメチルスルホキシド（２０！Ｑ）中のアルデヒド１２（０，９３ｇ）およびホスホランＤ（ｉ８１ｇ）を、９５９Ｃに９０分間、次いで１０５℃に１２０分間加瓶０た。冷却後、反応溶液を、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル相を水洗、乾燥および減圧濃縮して得た残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル；　ｌＯ％エーテル含有石油エーテルで溶出）によって精製して、（エーテル−メタノールから）無色板状の１６を得た。ｍ、ｐ、　＋　２２−１２３℃：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７０ｎｍ、δ０，０６（＋　２Ｈ，ｓ）、０．５９（３１−１、Ｓ）、０．８７および０．９０（１８Ｈ，２ｓ）、１．１３（３Ｈ。

ｄ、Ｊ７’ｌ、４．２（＋、　ＨＳ＋ｎ）、４．５（ＩＨ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、５．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ｌ　ＩＨｚ）、６．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ１６Ｈｚ）、６゜４５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１Ｈｚ）、および６．７８（１，Ｈ，ｄｄ％Ｊ９および１６　Ｈｚ）；　ｍ／ｚ６３８　（Ｍ＝）および２４８゜方法：製造例１９と同様：アルデヒド：　１３（１，０６ｇ）；ホスホラン：Ｄ（ｉ８１．６４ｇ）；データ：δ０．０６（６Ｈ，ｓ）、０．６０（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．１３（３Ｈ１ｄ、Ｊ　７）、３．８５（ＩＨ，ｍ）、４．６５（Ｉ　Ｈｓ　ｂｒ　ｓ）、４．９２（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｌ）、６．１４（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ　１６）、６．４７（ＩＨｌｄ、Ｊｌｌ）および６．７８（Ｉ　ＨＳｄｄ、　Ｊ　９および１６）。

方法：製造例１９と同様；アルデヒド：　１２（１，６２ｇ）：ホスホラン：Ｄ（ｉｉ８２．６０ｇ）＋反応条件＝　１１０℃で１６時間；クロマトグラフィー溶出剤：５％酢酸エチル含有石油エーテル；データ：δ０．０６（＋　２Ｈ，ｓ）、０．５８Ｃ３Ｈ，Ｓ）、０゜８７および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、１．１（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、４．２（ＩＨ，ｗ＋）、４゜５（ＩＨ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、５．８１（ＩＨｌｄ、Ｊｌｌ）、６゜４４、（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ　１）および６．７９（ｌＨ％ｄｄ、Ｊ９および１５）。

方法：製造例１９と同様；アルデヒド＋　１２（１，０ｇ）：ホスホラン：Ｄ（ｉｉｉ）（１，３ｇ）：反応条件：　１００℃で４時間、次いで１１０℃で２時間；クロマトグラフィー溶出剤２５％酢酸エチル含有石油エーテル；データ：δ ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５８（３Ｈ，Ｓ）、０゜８７および０．９０（それぞれ９ＨＳｓ）、１．１（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、４゜２（ＩＨ，ｍ）、４．５（ＩＨＳｉ）、４．９６（２ＨＳｍ）、５．８＋、（ＩＨ。

ｄ、Ｊｌｌ）、６．４４（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　１１）および６．７９（Ｌ　Ｈ，ｄｄ。

Ｊ９および１５）。

方法：製造例１９と同様；アルデヒド：　１２（１，１ｇ）；ホスポラン：Ｄ（ｉ−〇２　、１　ｇ）；反応条件：　１１０℃で１６時間：クロマトグラフィー溶出剤：５％酢酸エチル含有石油エーテル；データ：δ０゜０６（１２ＨＳｓ）、０．５８（３Ｈ，ｓ）、０．８７および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、１．１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、１．１５（９Ｈ，ｓ）、４゜２（ＩＨＳｍ）、４．５２（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．９６（２Ｈ％ｍ）、５．８１（１Ｈ，ｄ、Ｊｌｌ）、６．４０（Ｉ　ＨＳｄｌ　Ｊ　ｌ　５）、６．４４　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊｌｌ）、および６．８０（ｌ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　９および１５）。

方法：製造例１９と同様；アルデヒド：　１２（０，９６ｇ）；ホスホラン＋Ｄ（ｖＸｌ、８６ｇ）；反応条件＋１１０℃で１６時間；クロマトグラフィー溶出剤：５％酢酸エチル含有石油エーテル：データ：δ０．０７（１２Ｈ，ｓ）、０．５６（３１（、Ｓ）、０．８７および０．９０（それぞれ９Ｈ１Ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、４．２（１，ＨＳｍ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．９７（２Ｈ１＋ａ）、５．８２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　１）、６．４５（１）（、ｄ、　Ｊ　１１）、６．８７（２Ｈ，ｍ）、７．５（３Ｈ，ｍ）および７．９（２Ｈ，ｍ）。

トルエン（１０酎）および水（１０１（り中の１６（２００＋＋＋ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０，５ｇ）、亜ニチオン酸ナトリウム（Ｎ　ａｔ　Ｓ　ｔ　Ｏ− ）　（０−５ｇ）、およびメヂルトリデシルアンモニウムクロリド（０，０５ｇ）の混合物を、窒素雰囲気中、８０℃で１時間、次いで８５℃で３０分間激しく撹拌した。冷却後、反応混合物をエーテルおよび水に分配し、有機相を水洗、乾燥および減圧濃縮した。残渣をンリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：　ｌＯ％エーテル含有石油エーテル）によって精製して、（エーテル−メタノールから）無色板状の２１を得た。

ｍ、ｐ、　９３−９４℃、νｍａｘ１７００ｃｍ−’；　δ０，０６（１２ｌ− ｆＳＳ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８７および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、４゜２（１８％ｍ）、４．５（ＩＨｌｍ）、４．９６（２１（、ｍ）、５．８２（ＩＨ−ｄＳＪｌｌ）および６．４５（ＩＨｌｄＳＪ　Ｉ　Ｉ　）；　ｍ／ｚ６４０　ＣＭつおテトラヒドロフラン（３Ｉｌ！Ｉ２）中の２１　（２２５ｍｇ）の水冷し、撹拌した溶液を、メタノール（８ＩＩＩ２）で希釈し、５９Ｊ間に渡って少しずつ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）で処理した。更に１０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を水洗、乾燥、および減圧濃縮した。残渣をエーテル−メタノールから結晶化し、針状の２４および２５を得た。２４および２５は、実質的に重なるＮＭＲスペクトルを有する：δ０．０６（Ｌ　２Ｈ，ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８６および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．５５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．．９６（２Ｈ，ｎ）、５．８１（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　１１．５）および６．４６（ＩＨ％ｄ、Ｊｌｌ、５）。

テトラヒドロフラン（１０ｊｌ１２）中の出発物質１６　（１００ｍｇ）の水冷し、撹拌した溶液に、窒素雰囲気中、ＴＬＣによって出発物質が実質的に完全に消費されたことが示されるまでナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（トルエン中の７０％溶液）を滴加した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム溶液（ＩＮ）に分配し、有機相を水洗、乾燥、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル＝　ｌθ％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）によって精製し、標題化合物を得た。最初に溶出したのは２６であった。δ０．０６（１２ＨＳｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ１ｍ）、０．５７（３Ｈ１ｓ）、０．８７および０．９０（１８Ｈ，２ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ％Ｊ　７Ｈｚ）、３．４５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４゜２（ＩＨＳｍ）、４．５５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．．９６（２ＨＳｍ）、５．５１（２Ｈ１１１１）、５．８２（ｌ　ＨＳｄ、、Ｊ　１１Ｈｚ）および６．４７（Ｉ　Ｈ，ｄ、、ＪｌｌＨｚ）。次いで極性の大きい異性体２７が得られた。６０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｒＱ）、０．５７（３ＨＳｓ）、０．８７および０．９０（１８Ｈ，２ｓ）、１．．０５（３Ｈ１ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、３゜４５（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．５５（ＬＨ％ｍ）、４．９６（２Ｈ１ｍ）、５．４７（２Ｈ，ｍ）、５．８２（ＩＨＳｄ、Ｊ　１１Ｈｚ）および６．４７（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　ＩＨｚ）。［２４−エピマー２６／２７．３８／３９．５４１５５および５８　／　５９のそれぞれの対に関して、ＮＭＲスペクトルにおいて、δ約５．５の２Ｈマルヂブレツトの位置およびパターンに相異が見られる。］２６および２７は、石油エーテル−メタノールからそれぞれ針状結晶として得られた。ＩＩｌ、ｐ、それぞれ１１７−１１８℃および１２２ −１２３℃。

テトラヒドロフラン（１ｔｒＱ）中の出発物質１６（０，８２ｇ）の水冷し、撹拌した溶液を、メタノール（４１１σ）中の０．４Ｎ　ＣｅＣＱｓ、６ＨｔＯ１および更にメタノール（２１１２）で希釈し、５分間に渡って少しずつ水素化ホウ素ナトリウム（０，１５ｇ）で処理した。更に１０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を水洗、乾燥、および減圧濃縮した。残渣を、製造例２７に記載のように精製し、２６および２７の結晶を別々に得た。

方法：製造例２７と同様：出発物質：　１５：データ：２２（極性の小さい異性体）、６０．０７（６Ｈ，ｓ）、０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０　、８８　（９Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．４５（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、３．８５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．６４（ＬＨ，広いＳ）、４．９１（ＩＨ，広いＳ）、５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．８５（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊｌｌ）および６．４７（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１）；　２３（極性の大きい異性体）、６０．０７（６Ｈ，ｓ）、０．５７（３Ｈ，ｓ）％　０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　７）、３．４５（ＩＨＳｍ）、３．８５（ＩＨ，ｍ）、４．６４（ＩＨ１広いＳ）、４．９１ＣＩＨ。

広いＳ）、５．４６（２Ｈ，ｍ）、５．８５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１）および６゜４７（ｌ　Ｈｌｄ、Ｊ　１１．）。

方法：製造例２８と同様；出発物質：　１７（０，６５ｇ）；　データ：２８（極性の小さい異性体）：針状（エーテル−メタノールから）；δ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８７およびｏ、９ｏ（それぞれ９　ＨｌＳ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．８１（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４゜２（ＩＨＳｍ）、４．５５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４６（２Ｈ，ｍ）、５．８２（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　１）および６．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１１）；２９（極性の大きい異性体）；針状（エーテル−メタノールから）；δ０，０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８７および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、１．０５（３ＨＳｄ、Ｊ７）、３．７８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．２（Ｉ　８％ｍ）、４．５５（ＩＨｌｍ）、４．９６（２ＨＳｍ）、５．４２（２Ｈ，１１＋）、５．８２（Ｉ　Ｈ，ｄ、、Ｊ　１１）および６．４５（ＩＨｌｄ。

方法：製造例２８と同様：出発物質：　１８（０，６ｇ）；データ＝３０（極性の小さい異性体）：針状（メタノールから）；　ｍ、ｐ、Ｉ　Ｏ７−１０８℃； δ０，０６（１２Ｈ，Ｓ）、０．５６（３ＨＳｓ）、０．８７および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、１．０５（３ＨＳｄ、Ｊ７）、３．７５（ＩＨ，ｏ＋）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．５５（＋、Ｈ１ｍ）、４．９６（２ＨＳａｔ）、５．４４（２Ｈ，ｍ）、５．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　Ｉ　１）および６．４５（ｌ　Ｈ。

ｄ、Ｊｌ　１）；　３１（極性の大きい異性体）；針状（メタノールから）；ｍ、ｐ、８５−８６℃；δＯ，ｏ６（１２ＨＳｓ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０゜８７および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．７３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．２（ＩＨ，０１）、４．５５　（Ｉ　ＨＳｍ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４　］、　（２Ｈ，ｍ）、５．８１　（Ｉ　Ｈ，、ｄ、　Ｊ　１．　ｌ）、および６゜方法：製造例２８と同様：出発物質：　１９（０，５ｇ）；データ：３２（極性の小さい異性体）；針状（メタノールから）：δ ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５７（３Ｈ，ｓ）、０．８７（９８１ｓ）、０．９０（１８Ｈ。

Ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、３．７（ＩＨ，＋ｎ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．５５（ＩＨＳｍ）、４．９６（２Ｈ％Ｉｌ＋）、５．４８（２Ｈ，ｍ）、５．８２（Ｉ　ＨＳｄ、　Ｊ　１１）および６．４５（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ　Ｉ　１）；　３３（極性の大きい異性体）；針状（メタノールから）；δ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５７　（３ＨＳｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．９０（１８Ｈ，ｓ）、１゜０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．６５（ＩＨＳｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．５５（ＩＨＳａ＋）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、５．４５　（２Ｈ，ｍ）、５．８２（１。

Ｈ，ｄ、Ｊｌｌ）および６．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ｌ　ｌ）。

勲素鯉災ｌ：方法：製造例２８と同様；出発物質：　２０（１９７ｍｇ）；改良：ＣｅＣＱｓ溶液を２ｙｒＱだニブ使用した：データ：３４（極性の小さい異性体）：δ０，０６（１２ＨＳｓ）、０．５７（３Ｈ％ｓ）、０．８７および０゜９１（それぞれ９Ｈ１＄）、１．０６（３ＨＳｄ、Ｊ７）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．５５（ＩＨＳｍ）、４．９６（２ＨＳｏ＋）、５．１６（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５゜６３　（２Ｈ，ｌ１１）、５．８１（ＩＨ１ｄ％Ｊｌｌ）、６．４６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊｌｌ）および７．３４（５Ｈ１ｍ）：３５（極性の大きい異性体）；δ０゜０６（１２ＨＳｓ）、０．５５（３Ｈ，Ｓ）、０．８７および０．９１（それぞれ９Ｈ１Ｓ）、１．０８（３Ｈ％ｄ、Ｊ　７）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、５．１６（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．６１（２Ｈ，ｍ）、５．８１（１）Ｔ、　ｄＳＪ　Ｉ　１）、６．４６（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　１１）および７．３４（５Ｈ％ｍ）。

テトラヒドロフラン（４村）中の１６（＋　４６ｍｇ）の撹拌した溶液を約−２０℃に冷却し、ＴＬＣによって出発物質が実質的に完全に消費されたことが示されるまでメチル−リチウム（エーテル中の約１Ｍ溶液）で滴加処理した。次いで、反応混合物をエーテルおよび水に分配し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣を、微量のトリエチルアミンを含有するエーテル−メタノールから結晶化して、針状の３６および３７を得た。化合物３６および３７は、実質的に重なるＮＭＲスペクトルを有する：δ０，０６（１２ＨＳｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５６（３１−（、Ｓ）、０．８７および０．９０（それぞれ９Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、１．２７（３Ｈ，ｓ）、４．２（ＩＨＳｆｌｉ）、４．５５（ＩＨｌｍ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、５．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ１６）、５．５４（Ｉ　Ｈ，ｄｄＳ、）７．１６）、５．８１（ＩＨ。

ｄ、Ｊｌｌ）および６．４６（ＩＨＳｄ％Ｊ１１）。

ジクロロメタン（３０１１Ｃ）中の、２６．２７、またはこれらの２種の化合物の混合物（０，５ｇ）の溶液を、窯素雰囲気中、室温で、活性二酸化マンガン（４，０ｇ）と共に６時間撹拌した。製造例１９と同様に、反応混合物を濾過し、ａ縮し、残渣を精製して、結晶１６を得た。

トルエン（５峠）中の出発物質２６（２１ｍｇ）、アントラセン（４＋ｎｇ）および）・リエチルアミン（１滴）の溶液に、Ｎ、雰囲気中、バイレックス（Ｐ　ｙｒｅｘ）フラスコ内で、室温で１００分間、高圧紫外線ランプ［タイプＴＱ１５０Ｚ２（ハナウ（Ｈａｎａｕ））］から光を照射した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；１５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）によって精製して３８を得た。６０．０６（１２Ｈ１Ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０゜５５（３Ｈ１Ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．５（ＩＨ％ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．３５（１，１−１％ｌ１１）、４．８５（ＩＩ（、ｍ）、５．１７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．５０（２ＨＳｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ１２Ｈｚ）および６．２４（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１２Ｈｚ）ａ前記溶出系内では、３８は、３９よりも極性が小さく、ＴＬＣによって３９から区別できることに注意すべきである。

製造例３７−５１：化合物３９−５３製造例３６の方法を用いて、以下の出発物質■（２０〜３０ｍｇ）を、対応する生成物Ｖに変換し、それを、特定の溶出系（「溶出剤」欄は、石油エーテル混合物中の、より極性の大きい成分である酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはエーテル（Ｅｔ、Ｏ’）の割合を示す。）を用いたクロマトグラフィーによって生成したニー製造例　ＶＶＩ　溶出剤　データ（Ｖ）３７　３９　２７　１５％ＥｔＯＡｃ、 δ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０１５−０゜６５　（４Ｈ，ｍ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８８（１８ＨＳｓ）、１．０５（３Ｈ。

ｄ、Ｊ７）、３．４５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４゜２（ＩＨ１ｏ＋）、４．３５（Ｉ　８％ｍ）、４．８５（ＩＨＳｍ）、５．１７ＣＩＨ。

ｍ’）、５．４６（２Ｈ，ｍ）、５．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ１２）および６．２４（ＩＨ。

ｄＳ　Ｊ１２）。

３８　４０　２２　１５％ＥｔＯＡｃ　δ０．０６　（６Ｈ，ｓ）、０．１５− ０゜６５（４Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ。

ｄ％　Ｊ７）、３．５（ＩＨ，ｍ）、３．８５（ＩＨ，ｍ）、４．８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５゜０（ＩＨ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｍ）および６．１（２Ｈ，ＡＢｑＳＪ　１１）。

３９　４１　２３　１５％ＥｔＯＡｃ　δ０．０６（６）（％ｓ）、０．１５− ０゜６５（４Ｈ，ｍ）、０．５６（３ＨＳｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ。

ｄ、Ｊ７）、３．４５（ＩＨ，鐙）、３．８５（ＩＨ，ｍ）、４．８（ＩＨ，＋ｍ）、５゜０（１８％ｍ）、５．４７（２Ｈ，ａ＋）および６．１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１）。

４０　４２　２８　１０％ＥｔｔＯδ０，０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５５（３Ｈ％ｓ）、０．８８（１８ＨＳｓ）、１゜０４（３Ｈ％ｄＳ　Ｊ７）、３．８１（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．３５（ＩＨ，ｍ）、４．８５（ＩＨＳ　ａ）、５．４５（２Ｈ，ｎ）、５．９９（Ｉ　ＨＳｄ、Ｊ１２）および６．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２〕。

４１　４３　２９　１０％ＥｔｔＯδ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、１゜０４（３ＨＳｄ、Ｊ７）、３．７８（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＬＨ，ｕ＋）、４．３５（１８％ｍ）、４．８５’（Ｉ　８％ｍ）、５．４１（２Ｈ，ｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ１２）および６．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２）。

４．２　４４　３０　１０％ＥｔｔＯδ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、１゜０４（３ＨＳｄ、Ｊ７）、３．７５（ＩＨＳｍ）、４．２（ＩＨｌｍ）、４．３５（１８％ｍ）、４．８６（］　ＩＨＳｍ、５．１６（ｔＨ，ｍ）、５．４３（２Ｈ，ｌ１１）、５．９９（ＩＨ１ｄＳＪ１２）および６゜２４（Ｉ　ＨＳｄ、Ｊ　１２）。

４３　４５　３１　ｔｏ％Ｅｔ　ｔＯδ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５５（３Ｈ，Ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、１゜０４（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ７）、３．７３（ＩＨ，＋ｎ）、４．２（ＩＨｌｍ）、４．３５（ＩＨＳｍ）、４．８６（ＩＨｌｍ）、５．１６（ｌＨＳｍ）、５．４１（２ＨＳｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１２）および６゜２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２）。

４４　４６　３２　１０％Ｅｔ、０　δ０．０６（＋２１４、Ｓ）、０．５５（３Ｈ１Ｓ）、０．８８（１８）（％Ｓ）、０゜９０（９Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ。

Ｊ７）、３．６７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．２（ＩＨＳｍ）、４．３５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８６（ＩＨ，ｍ）、５．１６（ＬＨ，ｍ）、５．４７（２Ｈ，、ｍ）、５．９９（ＩＨ。

ｄ％Ｊ　ｔ　２）および６．２４（ＩＨＳｄ。

Ｊ　１２）。

４５　４７　３３１０％Ｅｔ　ｔｏ　δ０，０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８８（１８ＨＳｓ）、０゜９０（９Ｈ，ｓ）、１．ｏ４（ａＨ，ｄ。

Ｊ７）、３．６３（Ｌ　Ｈ，ｍ）、４．２（１）（、ｍ）、４．３５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８６（ＩＨ，ｍ）、５．１６（ＩＨ，ｍ）、５．４３（２Ｈ，ｍ）、５．９９（１）（。

ｄ、、ｒｉ２）、および６．２４（ＩＨ。

ｄＳ　Ｊ１２）。

４６’４８　３４　１０％Ｅｔ　、０　δ０，０　Ｂ（１２ＨＳｓ）、０．５６（３Ｉ４、Ｓ）、０．９０（１８Ｈ，ｓ）、４゜２（ＩＨ，ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４．８７（ＩＨ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｍ）、５．６１（２１（、ｍ）、６．０２（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ｊｌｌ）、６．２６（ＩＨ％ｄ、　Ｊｌｌ）および７．３４（５ＨＳｍ）。

４７　４９　３５　１０％Ｅｔ　、Ｏδ０．０８（１２Ｈ，ｓ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．９０（１８Ｈ，ｓ）、４゜２（ＩＨ，＋＊）、４−４（ＩＨ，ａ＋）、４゜８７（ＩＨｌｖａ）、５．１７（２ＨＳ＋ｎ）、５．５９（２Ｈ，ｍ）、６．０２（ＩＨ。

ｄ、Ｊｌｌ）、６．２６（ＩＨ％ｄ、Ｊｌｌ）および７．３４（５ＨＳｍ）。

４８　５０　２４　３０％ＥＥｚＯδ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ。

Ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、４．１８（ＩＨ，ｒａ）、４．３７（Ｉ　ＨＳｍ）、４．８６（ＩＨ，ｍ）、５．１７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、６．００（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　ｌ　２）および６゜２４（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ　１２）。

４９　５１　２５　３０％ＥｔＪ　６０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ。

Ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、４．１８（ＩＨ，＋ｏ）、４．３７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８６（ＩＨ，ｎ）、５．１７（Ｉ　ＨＳｍ）、６．００（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　ｌ　２）および６゜２４（Ｉ　ＨＳｄ、Ｊ　１２）。

５０　５２　３６　２０％Ｅｔ、Ｏδ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５５（３Ｈ。

Ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、１．０２（３Ｈ１ｄ、Ｊ７）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．３５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８５（Ｉ　Ｈｌｍ）、５．１７（ＩＨ１ＩＩ＋）、５．３１（ＩＨ，ｄｌ、１１６）、５゜５４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ７．１６）、５゜９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２）および６．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２）。

５１　５３　３７　２０％ＥｔｔＯδ０，０６（１２ＨＳｓ）、０．１５−０．６５（４１（、ｍ）、０．５５（３Ｈ。

Ｓ）、０．８８（１８Ｈ，ｓ）、１．０２（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、４．２（ＩＨ１＋ｎ）、４．３５（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．８５（１＊１．）、５．１７（ＩＨ。

ｍ）、５．３１（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１６）、５゜５４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　７．１６）、５゜９９（ＩＨｌｄ、Ｊ１２）および６．２４（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　ｌ　２）。

方法：製造例３６と同様：出発物質：　１２（２８ｍｇ）；改良：　トリエチルアミンを用いなかった。；クロマトグラフィー溶出剤：　５％エーテル含有石油エーテル；δ０．０６（１２Ｈ，ｓ）、０．５９（３Ｈ。

Ｓ）、０．８８（＋　８Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、４．２（ＩＨ。

ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４．８６（ｌ　Ｈ，ｍ）、５．１７（＋　Ｈ，ｍ）、５゜９９（ＩＨｌｄ、Ｊ　］　２）、６．２４．（Ｉ　ＨＳｄ、　Ｊ　１２）および９．５８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　３）。

製造例５３：化合物＋　４ｂ（Ｚ＝ＨＳＺ’＝Ｏ３ｉＭｅ２Ｂｕ　）方法：製造例３６と同様：出発物質：　１３（２４ｍｇ）；改良：　トリエチルアミンを用いなかった。

；クロマトグラフィー溶出剤＝　５％エーテル含有石油エーテル；δ０．０６（６Ｈ，ｓ）、０．６０（３Ｈ。

Ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、３．８５（ＩＨ。

ｍ）、４．７８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ，ｍ）、６．１（２ＨＳＡＢｑ。

Ｊｌｌ）および９．５９（ＩＨ，ｄＳＪ３）。

テトラヒドロフラン（５−）中の出発物質２６（３０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（６０ｍｇ）の溶液を、Ｎ、雰囲気中、６０℃に６０分間加熱した。冷却後、反応溶液を酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）によって精製して５４を得た。λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５ｎｍ、δ０．１５−０．６５（４Ｈ１ｍ）、０．５８（３ＨＳｓ）、０．８−１．１（ＩＨ４、ｍ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．５（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＩＨ。

ｍ）、４．５（ＩＨ％ｍ）、４．．９７（１）（Ｓｍ）、５．１１　（Ｉ　ＨＳｍ）、５゜５１（２Ｈ％ｍ）、５．８８（ＩＨ％ｄ、Ｊ　１１）および６．５７（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊｌｌ）。

方法：製造例５４と同様；出発物質：　２７（２６ｍｇ）：　２．ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５ｒ＋＋ｎ、δ０．１５−０．６５（４Ｈ１ｌ！ｌ）、０．５８（３Ｈ，ｓ）、０．８−１．１（ＩＨ，ｍ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、３．４５（ＩＨ。

ｍ）、４．５（ＩＨ，ｍ）、４．９７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．１１　（Ｉ　ＨＳｍ）、５゜４８（２Ｈ，ａ＋）、５．８８（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１）および６．５７（Ｉ　Ｈ，ｄ。

エタノール（２０ｘｆｆ）中の５９（７３ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気中で、４０分間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチルで溶出）によって精製して、５９を回収し、次いで極性の大きい７３を得た。６０．１５−０．６５（４ＨＳｍ）、０．７２（３Ｈ，ｓ）、０．８−１．１（ＩＨ％ｍ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、３．４５（ＩＨ，ｍ）、４．２（２ＨＳｍ）、５．４７（３Ｈ，ａ）、および５．８３（２１（、ｍ）。

叉鳳剋よ：（１’Ｅ、３Ｒ，５Ｚ、７Ｅ、２ＯＲ）−９，１０−セコ−２０−（３°−シクロプロピル−３゛−ヒドロキシプロパーｌ°−エニル）＝３−ヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン、異性体Ａ（化合物５６）テトラヒドロフラン（４ｘσ）中の出発物質４０（３７ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（９０ｍｇ）の溶液を、Ｎ、雰囲気中で、１時間加熱還流した。冷却後、反応溶液を酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機相を水洗、乾燥および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：５０％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）によって精製して５６を得た。λａｌａｘ（ＥｔＯＨ）２６５ｎｍ、６０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５５（３Ｈ。

Ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．５（ＩＨ％ｍ）、３．９４（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．０２（ＩＨｌｍ）、５．５０（２ＨＳｍ）、６．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１）および６．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１）。

方法：実施例１と同様；出発物質：　４１　（４０ｏ＋ｇ）；データ：λｗａｘ（ＥｔＯＨ）２６５ｒ＋ｍ、６０．１５−０．６５（４８％ｍ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．４°５（ＩＨ，ｍ）、３．９４（ＩＨ％ｌ１１）、４．８１（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．０２（Ｉ　Ｈ，Ｉり、５．４７（２Ｈ。

ｍ）、６．０１（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　１）および６．２４（Ｉ　ＨＳｄ、Ｊ　Ｉ　１）。

実施例３：（Ｉｓ、１°Ｅ、３Ｒ，５Ｚ、７Ｅ、２ＯＲ）−（９，１０）−−ｔｙ＝：＋− ２０−（３°−シクロプロピル−３”−ヒドロキシプロパーｌ°−エニル）−１，３−１ヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−ト’）、：ｃン、異性体Ａ（化合物５８）方法：実施例１と同様；出発物質：　３８（１５ｍｇ）；クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データＴＲ１０，４分、λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５　ｎ＋ａ、δ０．１５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，Ｓ）、０゜７５−１．１（ＩＨ，ｍ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．４７（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５゜３１（ＩＨ，＋＊）、５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１Ｈｚ）、および６．３６（Ｉ　Ｈ，ｄｌＪ　１１　Ｈｚ）；　ｍ／ｚ４１２（Ｍ＝）および１３４゜トルエン（５１１２）中の５４（１５ｍｇ）、アントラセン（４ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ）の溶液を、Ｎ、雰囲気中で、パイレックスフラスコ内で、室温で１００分間、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ１５０Ｚ２（ハナウ）から光を照射した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶出）によって精製して５８を得た。

テトラヒドロフラン（４＋Ｃ）中の３９（４５＋ｅｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（９０ｍｇ）の溶液を、Ｎ、雰囲気中で、６０分間加熱還流した。冷却後、反応溶液を酢酸エチルおよび２％炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有Ｉｊ！相を水洗、乾燥および濃縮した。

残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル二酢酸エチルで溶出）に付し゛、次いでギ酸メチルから結晶化することによって精製して、針状の５９を得た。ｍ、ｐ、　１６６−１６８℃、’ｒＲ９，２分、λｍａｘ（Ｅ　ｔｏ　Ｈ）　２６５ｎｍ、δ０，１５−０．６５（４，Ｈ，ｍ＞、０．５６（３Ｈ％ｓ）、０，７５−１．１（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．４５（Ｉ　Ｈ。

ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ％ｍ）、５．３１（ＩＨ，ｍ）、５．４７（２Ｈ，ｍ）、５．９９（ｌ　ＨＳｄ、　Ｊ　１１　Ｈｚ）、および６．３６（ＩＨｌｄ、　Ｊ　ｌ　Ｉ　Ｈｚ）：　ｍ／ｚ４１２（Ｍつお上びＩＳ４゜トルエン（５ｍ＋り中の５５（１５ｍｇ）、アントラセン（４ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ）の溶液を、Ｎ、雰囲気中で、パイレックスフラスコ内で、室温で１００分間、高圧紫外線ランプ、タイプＴＱ１５０２２（ハナウ）から光を照射した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチルで溶出）によって精製して５９を得た。

エーテル（９ｘＱ）中の７３（１２５ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気中、約２０℃ で１０日間暗所に置いた。溶媒を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチルで溶出）に付し、次いでギ酸メチルから結晶化することによって精製して５９を得た。

方法：実施例１と同様；出発物質：　４２（４９ｍｇ）：クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル：データ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５ｒ＋ｍ；６０．５６（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４゜２（ＩＨ，ｍ）、４．４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、５．３１（ＩＨ。

ｍ）、５．４５（２８％ｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　２）および６．３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１２）；　ｍ／ｚ４４０　（Ｍ”″）および＋３４；ＴＲ８，２分。

ル）−１，３−ジヒドロキンプレグナ−５，７，１０（］　９．）−）リエン、異性体Ｂ（化合物６１）方法：実施例１と同様；出発物質：　４３（３１ｍｇ）：クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λｍａｘ（Ｅ　ｔｏ　Ｈ）　２６５　ｎｍ；δ０．５５（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．７７（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４．９８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．３１（ＩＨ，ｍ）、５．４１（２Ｈ，ｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ％ｄ、　Ｊ　ｌ　２）および６゜３６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１２）：　ｍ／ｚ４４０（Ｍつおよび１３４：ＴＲ６，６分。

実施例１Ｏ：（ＩＳ、Ｉ″Ｅ、３Ｒ，５Ｚ、７Ｅ、２ＯＲ）−（９，１０）−セコ−２０−（３°−シクロへキシル−３′−ヒドロキシプロパー１゛−エニル）−１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン、罠焦磨Ａ（化合物６２ Σ 方法：実施例１と同様；出発物質：　４４　（４０ｍｇ）；　クロマトグラフィー溶出剤、酢酸エチル：データ、λｍａｘ（Ｅ　ｔｏ　Ｈ）　２６５　ｎｍ；　 δ０．５６（３Ｈ１Ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄＳＪ　７）、３．７５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．２（ＩＨｌｍ）、４．４（ＩＨｌＩｌｌ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、５．３１（ＩＨ，ｍ）、５．４３　（２Ｈ，ｍ）、５．９９（ｌＨｌｄｌ、Ｊ１２）、６．３６（ＩＨＳｄＳＪ　１２）；　ｍ／ｚ４５４（Ｍ″）および１３４；ＴＲ７，２分。

ル）−１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（＋　９）−トリエン、異性体Ｂ（化合物６３）方法：実施例１と同様；出発物質：　４５（４１ｍｇ）；クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル：データ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５Ｍｍ：δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、３．７３（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４．９８（Ｉ　ＨＳｍ’）、５．３１（ＩＨ％ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｍ）、５．９９（ＩＨｌｄ、ＪＩ２）、６．３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　２）：　ｍ／ｚ４５４　（Ｍつおよびｌ　３４；　ＴＲ５，８分。

実施例１２：（Ｉｓ、Ｉ’Ｅ、３Ｒ，５Ｚ、７Ｅ、２ＯＲ）−（９，１０）−セコ−２０−（４’、４°−ジメチル−３゛−ヒドロキシブタ−１゛−エニル）−１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−１−リエン、異性体Ａ（化合物６４）方法：実施例１と同様：出発物質：　４６（２９ｍｇ）；　クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：　ＴＲ８，２分、λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５　ｎｍ、δ０，５６（３Ｈ，Ｓ）、０．８９（９Ｈ，Ｓ）、１．０４（３Ｈ。

ｄ、Ｊ７）、３．６７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．２（ＩＨＳｍ）、４．４１（ＩＨＳｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ％ｂｒ　ｓ）、５．３１　（Ｉ　Ｈ，ｔｏ）、５．４７（２Ｈ，ｍ）、６゜００（ＩＨ％ｄ、Ｊｌｌ）および６．３７（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　１）。

２Ｏ−（４’、４°−ジメチル−３゛−ヒドロキシブタ−１°−エニル）方法：実施例１と同様；出発物質：　４７　（２７ｍｇ）：クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル：データ：　ＴＲ６，８分、λｆｆ１ａｘ（ＥｔＯＨ）２６５　ｎｍ％　δ０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ。

ｄ、Ｊ７）、３．６３（Ｉ　Ｈ，ｒａ）、４．２（ＩＨ，ｍ）、４．４０（ｌ　Ｈ％ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ％ｂｒ　ｓ）、５．３１　（Ｉ　ＨＳｍ）、５．４３（２Ｈ％ｍ）、６゜００（ＩＨｌｄ、Ｊ　１１）および６．３６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　１１）。

−１．３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン、方法：実施例１と同様；出発物質：　４８　（２９ｍｇ）；クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：　’ｒＲ８，２分、λｍａｘ（Ｅ　ｔ　ＯＨ）２６５　ｎｍ、６０．５６（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、４．２（ＩＨＳｍ）、４．４０（Ｉ　Ｈ％ｍ）、４．９８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．１２（Ｉ　ＨＳｍ）、５．３１（２ＨＳｍ）、５．６０　（２Ｈ’、　ｍ）、６．００（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１）、６．３６（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ　Ｉ　１）および７．３３（５Ｈ％ｍ）。

方法二実施例１と同様：出発物質：　４９（４２ｍｇ）；クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：　ＴＲ７，２分、２゜ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５　ｎｍ、δ０．５４（３Ｈ，ｓ）、１．０６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７）、４．２（１Ｈ，ｍ）、４．４．２　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．１３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．３０（Ｉ　ＨＳｍ）、５．５９（２Ｈ，ｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１）、６．３６（ＩＨ％ｄ、Ｊｌｌ）および７．３３　（５Ｈ，１Ｍ）。

方法：実施例１と同様；出発物質：　５０（４０ｍｇ）；　クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル：データ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５ｎＩａ、δ０．１５ −０．６５（４ＨＳｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３１（、ｄ１Ｊ７）、４．２（ＩＨ％ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ，＠）、５゜３１（ＩＨ，ｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　Ｉ　２）および６．３６（Ｉ　ＨＳｄ１（３°−シクロプロピル−３゛−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒ方法：実施例１と同様；出発物質：　５１　（２２ｍｇ）：クロマＩ・グラフィー溶出剤：酢酸エチル；データ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５μｍ、δ０、＋　５−０．６５（４Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｈ，ｄ。

Ｊ７）、４．２（ＩＨＳｍ）、４．４　（Ｉ　Ｈ％ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５゜３１（ＩＨ，ｍ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　］　２）および６．３６（Ｉ　Ｈ，ｄ。

（ＩＳ、１’Ｅ、３Ｒ，５２，７Ｅ、２０Ｒ）−（９，１０）−セコ−２０−（３°−シクロプロピル−３°−ヒドロキシ−ブタ−１°−エニル）−１，３−ノヒドロキシブレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン、異性体Ａ（化合物７０）方法；実施例１と同様；出発物質：　５２（１９ｍｇ）；クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル：データ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６５μｍ、δ０．１５−０．６５（４１−１、口）、０．５５（３Ｈ１Ｓ）、１．０２（３Ｈ％ｄ。

、■７）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、４．２（１１（、ｍ）、４．４（ＩＨ，ｍ）、５゜３１（ＩＨ５ａ、Ｊ１６）、５．３１（ＩＨｌｆｆｌ）、５．５４　（ｌ　ｌ−１，ｄｄ。

Ｊ７および１６）、５．９９（ＩＨｌｄ、Ｊ１２）および６．３６（Ｉ　Ｈ。

方法；実施例１と同様；出発物質：　５３（１７ｍｇ）：クロマトグラフィー溶出剤：酢酸エチル：デー処λｍａｘ（Ｅ　ｔｏ　Ｈ）　２６５　ｎｍ、δ０．１５−０．６５（４）１．　ｍ）、０．５５（３１−（、Ｓ）、１．０２（３Ｈ，ｄ。

Ｊ７）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、４．２（ＬＨ，ｍ）、４．４（ＩＨ％ｍ）、５゜３＋（ＩＨｌｄ、Ｊ１６）、５．３１（ＩＨｌｍ）、５．５４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ。

Ｊ７および１６）、５．９９（Ｉ　１−（、ｄ、　Ｊ　Ｉ　２）および６．３６（Ｉ　Ｈ。

８％　Ｊ１２）。

５９を含有する皮膚用クリーム５９（Ｉｍｇ）を、アーモンド油１ｇに溶解した。この溶液に鉱油４０ｇおよび自己乳化蜜蝋２０ｇを加えた。混合物を加熱して液状にした。温水４０好添加後、混合物をよく混ぜγこ。得られたクリームは、１Ｈ当たり５９を約１０μｇを含有する。

実施例２１：５９を含をするカプセル剤５９を、中程度の鎖長の脂肪酸のトリグリセリドに溶解して、５９の最終濃度が５０μｇ／Ｒ＆油となるようにした。ゼラヂン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部、および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合して、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いてこれらに、各カプセルが５９を５μｇずつ含有するように、油溶液中の５９を１００μａずつ満たした。

国際調査報告ｌｅ言−ａｌ＋ａＲ＠ｌ＾ｅ畦ｌ−電−ｍｌ−噸’ＰＣゝｒ／’ｌＸ８６１０００８１ｗ″１１に＋＋ａｌ　Ａ１′Ｎｃ　Ｆπ１０ｘ８６１０＜狛８１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ；Ｙは水素またはヒドロキシ；Ｒ１およびＲ２は、同−または異なって、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていることもあるＣ１−Ｃ８アルキル（ただし、ＸがＣ１ −Ｃ８アルキルでない場合には、Ｒ１およびＲ２が両方ともメチルであることはない。）を表し、またはＲ１およびＲ２はＣ−２５と共に、可能ないずれかの位置でＣｌ−Ｃ８アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていることもある飽和もしくは不飽和のＣ３−Ｃ９炭素環（芳香族環を含む。）を形成し得；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ４およびＲ５はいずれも水素であるか、またはＣ−２２とＣ−２３の間に二重結合を形成するように結合している。〕で示される化合物（Ｉ）；並びにその生可逆的誘導体。
２．結晶形である第１項記載の化合物。
３．Ｒ３が水素またはメチルである式（Ｉ）で示される第１項記載の化合物。
４．Ｒ４およびＲ５が、Ｃ−２２とＣ−２３の間にトランス立体配置を有する二重結合を形成するように結合している第３項記載の化合物。
５．（１′Ｅ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０−（３′− シクロプロピル−３′−ヒドロキシブロパ−１′−エニル）−３−ヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；（１Ｓ，１′Ｅ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０−（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシブロパ−１′−エニル）−１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；（１Ｓ，１′Ｅ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０−（３′−シクロペンチル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニル） −１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；（１Ｓ，１′Ｅ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０−（３′−シクロヘキシル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニル）−１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；（１Ｓ，１′Ｅ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０−（４′，４′−ジメチル−３′−ヒドロキシペンタ−１′−エニル）−１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；（１Ｓ，１′Ｅ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０−（３′−フェニル−３′−ヒドロキシプロパ−１′−エニル）−１，３−ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；（１Ｓ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロキシブレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；（１Ｓ，１′Ｅ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０ −（３′−シクロプロピル−３′−ヒドロキシブタ−１′−エニル）−１，３− ジヒドロキシプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンの３′Ｒおよび３′Ｓ異性体から成る群から選択される第１項記載の化合物。
６．第１項記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義、［Ｘ］は、前記と同意義のＸ、または後にＸに変換し得る保護もしくはマスクされた誘導基、Ｚ′は要すれば保護された水酸基、およびＺはＨまたは要すれば保護された水酸基を表す。］で示される化合物を、トリプレット増感光異性化に付し、および要すれば水酸基の脱保護を行うことを含んで成り、これらの反応を適宜行う製造方法。
７．第６項記載の化合物（ＩＶ）の製造方法であって、式（Ｎ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｎ）［式中、Ｚ′およびＺは前記と同意義である。］で示される化合物を、式（Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）で示される化合物と反応させ、要すれば次いで２２，２３−二重結合を還元し、還元剤（Ｒ３＝水素）または有機金属試薬（Ｒ３＝アルキル）で処理することによって２４−オキソ化合物を２４−ヒドロキシ化合物（ＩＶ）に変換することを含んで成る製造方法。
８．第１項記載の化合物（Ｉ）の製造方法であって、要すれば１個またはそれ以上の保護水酸基を有する対応するプレビタミンを熱異性化に付し、要すれば次いで水酸基の脱保護を行うことを含んで成る製造方法。
９．（３Ｒ，５Ｅ，７Ｅ，２０Ｓ）−９，１０−セコ−２０−ホルミル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン；または（１Ｓ，３Ｒ，５Ｅ，７Ｅ，２０Ｒ）−９，１０−セコ−２０−ホルミル−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７，１０（１９） −トリエンである第７項記載の化合物（Ｎ）。
１０．第１項記載の化合物（Ｉ）の１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する医薬製剤。
１１．外用である第１０項記載の医薬製剤。
１２．経口投与用である第１０項記載の医薬製剤。
１３．異常細胞増殖および／または細胞分化を特徴とする病気の患者を治療する方法であって、治療を要する患者に第１０項記載の製剤を投与することを含んで成る治療方法。
１４．乾癬の患者を第１１項記載の製剤で治療する第１３項記載の治療方法。