JPS59186956A - ２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンｄ↓３類、その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な活性型ビタミンＤ、化合物であるｚ４−
ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ、類、その製造
法及びそれを有効成分とするカルシウム調節剤に関する
。更に詳細には、本発明は、優れた薬理作用、すなわち
腸管からのカルシウム吸収能を促進して血中のカルシウ
ム濃度を高める作用及び骨塩溶解作用を有し、それ故に
カルシウム代謝異常により起る種々の疾患、例えば骨粗
鬆症、骨軟化症などの骨病変等の治療もしくは予防薬と
して有用な２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミン
Ｄ３類、その製造法及びそれを有効成分とするカルシウ
ム調節剤に関する。

従来技術 活性型ビタミンＤ、として、ｌα、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ１，１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ、
、ｌα−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ、などが
知られている。かかる化合物は腸管からのカルシウム吸
収能促進作用等を有し骨病変等の治療薬として有用なも
のである。

しかしながら２４位に水酸基、２５位と２６位の間に二
重結合を有する２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタ
ミンＤ、類は、文献未載゛の新規化合物であり、その製
造法、薬理活性等については従来全く知られていない。

発明の目的 本発明の目的は、新規化合物であって、優れた薬理作用
を有する２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ
ｓ類、その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム
調節剤を提供することにある。

発明の構成及び効果 本発明で提供される２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロ
ビタミンＤ３類は下記式〔■〕Ｈ で表わされる。

上記式〔■〕の２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタ
ミンＤ、類は２４位に水酸基、２５位と２６位の間に二
重結合を有するものであり、従来全く知られていない構
造を持っている。

上記〔■〕においてＲは水素原子又は水酸基　５− 上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物の具体例としては、 ２４（８）−２４−ヒドロキシ−２５−ｙヒドロビグ８
フＤｍ　＋２４（８１−２４−ヒドロキシ−２５−デヒ
ドロビタミンＤ、。

２４（Ｒ）−２５−デヒドｏ−１ａ、２４−ジヒドロキ
シビタミｙＤ、　。

２４（Ｓｔ−２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキ
シビタミンＤ。

などが挙げられる。

２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ、類は、
下記式〔■〕 　６− で表わされる２４−オキソ−２５−デヒドロビタミンＤ
、類を水素化ホウ素化合物で還元せしめ、次いで必要に
応じて脱保護反応に付すことによって得られる。

原料化合物である上記式［ＩＩ）において、Ｒ１は水素
原子、水酸基又は保護された水酸基を表わす。ここで保
護された水酸基の保護基として下記の基を挙げることが
できる。

（１）　　アシル基 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペ
ンクツイル基、カプロイル基、シクロヘキサ／イル基、
り０ロアセチル基、ブロモアセチル基、ベンゾイル基。

ＣＩ　”　ＣＩ２　の脂肪族又は芳香族カルボン酸残基
又はそれらのニトロ、ハロゲン、アルコキシ置換誘導体
等が好ましく用いられる。

それらの内、特に好ましくはアセチル基。

ベンゾイル基、プロパノイル基等である〇（２）　　ヒ
トミキシル基とエーテル結合を形成する基 例えハ、トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチル−
シリル基等のトリアルキルシリル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基。

２−テトラヒドロフラニル基等の２−環状エーテル基を
挙げることができる。

（３）　　アルコキシカルボニル基 例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
、プロポキシカルボニル基。

ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基等を挙
げることができる。

上記保護基のうち特に好ましくは、アシル基、アルコキ
シカルボニル基であるが、これらに限定されるものでは
ない。

上記式（ＩＩ）において、Ｒ２は水素原子又は保護基を
表わす。かかる保護基としては上述したものと同様の保
護基が挙げられる。

このような原料化合物は例えば以下に示す反応式によっ
て合成される。

２ ４ ６ Ｎ−一−Ｉ 　９　− Ｌ　　　　　　　　　　　　　見 見 この反応式において化合物見の合成は特開昭５４−４１
８５６号公転等が参考゛とされる。化合物見から化合物
見の合成は通常の紫外線照射反応、熱異性化反応によっ
て行うことができる。

本発明の製造法は、上述した如き式（ｎ）の２４−オキ
ソ−２５−デヒドａビタミンＤ、類を水素化ホウ素化合
物で還元せしめることに一１〇− より行われる。

ここで用いられる水素化ホウ素化合物としては、例えば
下記式［：ｌＩｉ） Ｍ（Ｒ’）、　、、ＢＨｒｎ・−・−＝　ＣＩ［ｒ］で
表わされる水素化ホウ素化合物が好ましいものとして挙
げられる。上記式［１１１）中、Ｍはアルカリ金偽原子
を表わし、例えばナトリウム、リチウム、カリウム等が
挙げられる。Ｒ３は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を表わし、低級アルキル基としては、例えばメチル基
、工千ル基、プロピル基、ｔ−ブチル基。

５ｅｃ−ブチル基等が挙げられる。低級アルコキな水素
化ホウ素化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム。

水素化トリエ千ルホウ累リチウム、水素化トリー５ｅｅ
−ブチルホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナ
トリウム、水素化トリプロポキシホウ素カリウム等が好
ましいものとして挙げられる。特に水素化ホウ素ナトリ
ウム。

水素化ホウ素リチウムが好ましい。

水素化ホウ素化合物は、原料化合物に対し、０．５〜４
倍モルの範囲で使用するのが好ましい。

反応せしめるに際しては、有機溶媒を使用するのが有利
であり、有機溶媒としては、例エバメチルアルコール、
二手ルアルコール。

イソブａビルアルコール、プロピルアルコール等のアル
コール系溶媒；ジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメ千ルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒が挙げ
られる。

かかる有機溶媒に、前記２４−オキソ−２５−デヒドロ
ビタミンＤ、類を溶解もしくは懸濁せしめて、攪拌しな
がら、水素化ホウ素化合物を少量ずつ添加し、添加後頁
に攪拌を行って反応を進行せしめるのが好い。反応温度
は発熱を抑制するため初期のみ冷却し、次いで５〜５０
℃の範囲で反応を行うのが好ましい。反応は通常数十分
〜数時間で完了する。

有機溶媒として非プロトン性有機溶媒を用いた場合には
、反応液を水又はアルコールで処理することにより反応
は終結する。

かくして得られる生成物は、その水酸基が保護されてい
る場合には脱保護反応に付される。脱保護反応は生成物
を単離精製した後に行ってもよく、上記還元反応に引き
つづいて行ってもよい。水酸基の脱保護反応は、それ自
体公知の反応であり、例えば次のようにして行うことが
できる。

保護基がアシル基またはアルコキシカルボニル基の場合
にはメタノール、エタノールの如き低級脂肪族アルコー
ルのアルカリ性溶液中で処理するかあるいはエーテル中
Ｌｉ、ＬＪＨ４等の水素化金属で処理すればよい。温度
としては一１０℃〜５０℃でよい。

１３− 保護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテル基を形成
している場合は、還元的にあるいは酸又はアルカリと接
触せしめることにより、容易に除去することができる。

反応液から目的物を単離精製するには、通常の方法が用
いられる。すなわち、濃縮、抽出、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の手段
が用いられる。

かくして本発明の製造法により上記式〔■〕で表わされ
る２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ、類が
得られる。２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミン
Ｄ、類は、血清中のカルシウムレベルを調節する作用、
すなわち腸管からのカルシウム吸収能を促し、血中のカ
ルシウム濃度を高める作用を持ち、また骨塩溶解作用を
有する。従って本発明の２４−ヒドロキシ−２５−デヒ
ドロビタミンＤ、類は、カルシウム代謝異常によって起
こる種々の疾患、例えば骨粗髭症、骨軟化症、腎１４− 不全患者の骨病変等の疾患の治療もしくは予防に極めて
有用なものである。

しかして本発明によれば、上記式〔■〕で表わされる２
４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ、類を有効
成分とするカルシウム調節剤が提供される。

２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ、類の投
与は経口、非経口のいずれでもよく、非経口投与の場合
は筋肉内、皮下、静脈内、直腸投与がある。なかでも経
口投与が好ましい。本化合物を活性成分とするカルシウ
ム調節剤は錠剤、散剤、顆粒剤、坐剤、カプセル剤、ア
ルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁剤などの投与形
態で用いられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸などの賦
形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース
、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤
；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライドなど
の崩壊剤；グリセリンなどの保湿剤；カオリン、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ホウ酸末などの
滑沢剤等を用いて通常の方法により成形することができ
る。散剤６顆粒剤も、同様に上記の賦形剤等を用いて通
常の方法によって成形することができる。

坐剤の形態に成形するに際しては、例えばポリエ千レン
ゲリコール、カカオ脂、高級アルコール、ゼラチンなど
を用いて従来公知の方法により成形することができる。

カプセル剤は本化合物の油性溶液を用いて軟カプセル剤
等にすることによって得られる。

油性溶液の溶媒としては植物油、たとえばトウモロコシ
油、　綿実油、　　ココナツツ油、アーモンド油、落花
生油、魚肝油、油状エステルなどを使用することがで羨
る。

アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁剤などは公知
の方法によって得ることができる。

本化合物の保存寿命を延長するために、製剤中に、抗酸
化剤、例えばアスコルビン酸。

ブチル化ヒドロキシアニソール、ヒトミキノンなどを混
入することもできる。

本発明の２４−ヒドロキシ−２５−デヒドａビタミンＤ
、類の投与量は、患者の年令、性別、疾患の程度などに
より適宜選択されるが、通常２〜２００　ｎｇ／ｋｇ／
日、より好ましくは５〜４０　ｎｇ／ｋｇ／日である。

かかる投与量より、学位投与形態にある製剤に含有せし
める２４−ヒドロキン−２５−デヒドロビタミンＤ３類
の量が決定される。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

２４−オキソフレスター５，７−ジスター】α。

１７− ３β−ジオール６０７７をテトラヒトａフラン−塩化メ
チレン（ｘ：１）２ｏｏｍに溶解し、４−７エニルー１
．２．４−）リアゾリン−３，５−ジオンのアセトン溶
液を反応液の赤色が消えなくなるまで滴下した。１時間
攪拌した後、減圧］溶媒を濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラム（溶媒：ベンゼン−アセトン系）に付
すことにより、２４−オキソ−５α、８α−（４−フェ
ニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−６−スター１α−
オール７．７　、ｌｉ’を得た。このものの物性値は次
の通りであった。

合成 ２４−オキソ−５α、８α−（４−フェニル−１，２−
ウラゾロ）コレスト−６−スターｌα−１８− オール７．５ｇを乾燥塩化メチレン５ｏｍｌに懸濁させ
、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．７ｇを加え
た。０℃に冷却し窒素気流下クロルメチルエーテル４，
１５１／をゆっくりと滴下した。

１時間後室温に戻し、ＴＬＣで原料が消失するまで反応
を続けた。反応終了後、ＩＮ塩酸を加え酢酸エチルより
抽出した。炭酸水素す）ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶
媒二ベンゼンー７七トン系）で精製し、１α、３β−ジ
（メトキシメトキシ）−２４−オキソ−５α。

８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−
６−エンを５．８Ｉ得た。このものの物性値は次の通り
であった。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ／ｊ；δ、卿） ０．８５（３１（１１１）１１．００（３Ｈ，＋１）１
１．０９　（６Ｈ＋　ｄ　＋　Ｊ””７．２Ｈ７）　。

３．３７（６１１ｓ）＋４．３〜５．０（４Ｈ＋ｒｎ）
＋６．３５（２ＨＩＡＢｑ）、７．３７（５１（，８）
１α、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキソ−
５α、８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレ
スト−６−ニン３．０Ｉをジグライム−ｔ−ブタ／−／
ｌ、（１：１）９０ｍｌに溶解し、ｔ−ブトキシ力＋）
　４．＋１５　ｇを加えて、酸素雰囲気下−２０℃で酸
素の吸収が止むまで攪拌した。

１．１６　ｇのトリフェニルポ、スフィンを加えしばら
く攪拌した後、ＩＮ−塩酸、酢峻′工千ルを加えて分液
した。有機層をＩＮ−塩酸、戻酸水累ナトリウム水溶液
、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を濃縮して得られる粗生成物をシリカ
ゲルカラム（溶媒：ベンゼン−アセトン系）で精ｊｌｌ
シ、１．９１ｙの１α、３β−ジ（メトキシメトキシ）
−２４−オキソ−５α、８α−（４−フェニル−１，２
−クラゾロ）コレスト−６−エン−２５−オールを得た
。このものの物性値は以下の通りでありた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；δ、解） ｏ、ａ　ｅ　（３Ｈ、ｓ　）　、　ｔ、ｏ　ｏ　（ａ　
Ｈ、ｓ　）　。

１．３ｓ（ｓＨ＋ｓ）＋３．３７（６Ｈ１Ｂ）＋４．３
〜５．０（４Ｈ＋ｍ）、６．３７（２ＨＩＡＢｑ）＋７
．３〜７．９　（ｓ　Ｈ＋　ｍ　） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　；　ｓ　ｔ　ｓ　（Ｍ”−０イ”ｘ
　ｏ　）ｈ （７）の合成 １１０■のｌα、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４
−オキソ−５α、８α−（４−フェニル−１，２−ウラ
ゾロ）フレスト−６−スター２５−２１− オールをベンゼン１０１１１７に溶解し、メチル（カル
ボキシスルファモイル）トリエ牛ルアンモニウムハイド
ロオキサイドｔ　ｔ　ｏＷｖｉを加え、窒素雰囲気下１
時間半加熱還流した。

水を加えて酢酸エチルより抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃
縮し、シリカゲルカラム（溶媒：ベンゼンー酢酸二千ル
系）で精製した。３４■の１α、３β−ジ（メトキシメ
トキシ）−２４−オキンー５α、８α−（４−フェニル
−１，２−ウラゾロ）コレスタ−６，２５−ジエンな得
た。このものの物性値は以下の通りであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　；δ、−） ０．８３（３Ｈ＋Ｉ！ｌ）＋０．９８（３Ｈ＋８）＋１
．８７（３Ｈ！Ｂ）、３．３３（６ＨＩ８）。

４．３５〜５．０　（４Ｈ＋　ｍ　）　、５．７３　（
Ｉ　Ｈ＋　ｂｒ　Ｉ　Ｂ　）　＋５．９３（ＩＨ＋ｂｒ
＋８）、６．ａｓ（２Ｈ＋ＡＢｑ）１７．３〜７．９　
（６Ｈ＋　ｍ　） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　；　ｓ　ｏ　ｏ　（Ｍ”−ＯＺＮｏ
　）ｈ ２２− 参考例５２４−オキソ−１α、３β−ジヒドロキ１α、
３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキソ−５α、
８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレスタ−
６，２５−ジエン１８０■をテトラヒドロフラン−メタ
ノール（１：１）１８ＩＩＩｊに溶解し、触媒量の濃塩
酸を加えて、５０℃で加熱攪拌した。１５時間反応させ
た後、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をＳ−コリジ
ン１ａｍに溶解し１５分間加熱還流した。反応終了後６
Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルより抽出した。１Ｎ−塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーで２回精製（溶媒系：ベンゼ
ン−アセトン系及びｎ−ヘキサン−２−プ　ロバノール
系）スることにより、２２ｍ９の２４−オキソ−１α、
３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７，２５−）ジエン
を得た。このものの物性値は次の通りであつた。

ＵＶ（λＥｔＯ’　　）　：　２９４　、２８２　、２
７１　。

ｍａｘ　　＋　　ｎｍ ２６２（ｓｈ）、２１７．５ ＭＳ　（ｍｌｅ）　：　４　ｔ　２　（Ｍ　　）実施例
１ （１）　２４−オキソ−１α、３β−ジヒドロキシコレ
スタ−５，７，２５−）ジエン２２　＋１１ｐを脱酸Ｘ
化した。　６００　ｍｌのベンゼン−エタノール（５：
１）Ｋ溶解した。得られた溶液を５°Ｃにコントロール
しながら攪拌下３分間、バイコールフィルターにより囲
まれた２００Ｗのハノビアランプを使って照射した。次
にこの溶液を３時間半加熱還流した。反応終了後、反応
液を３０℃以下で減圧下濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲル薄層りａマドグラフィーで２回精製（溶媒系
：ベンゼン−ア七トン系及びｎ−ヘキサン−２−プロパ
ツール系）した。次いで得られた精製物をＺｏｒｂａｘ
−８ｉｌカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで
、溶出液として１．６チメタノール／ジクａルメタンを
用いて更に精製し保持時間１７．２分で溶出される両分
を分取して２４−才キソー２５−デヒドｃ＋　−１α−
ヒドロキシビタミンＤ、を得た。このものの物性値は次
の通りであった。

ＵＶ（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：λｍａＸ　２６４　、λｍｉ
ｎ　２３７ＭＳ（ｍｌｅ）：４１ｚ（Ｍ　）、３９４，
３７６゜３６１．２６９，２５１，１５２．．１３４Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１，；δ−） ０．５４　（３Ｈ＋　１１　）　＋　０．９４　（３Ｈ
＋ｄ　＋Ｊ””６．４Ｈｚ）＋１．５７（３Ｈ，ｓ）、
４．ｚａ（ｔＨ，ｍ）。

４．４３（］］’ｆ−Ｔ、ｍ、ｓ、ｏｏ（ｔＨ，ｓ）＋
５．３３（ＩＨ１８）、５．７６（ＩＨ１８）１５．９
５（ＩＨ，８）　、６．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．
ａＨｚ）。

６．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈ２）（＋＋＋２４
−オキソー２５−デヒド□ロー１α−ヒドロキシビタミ
ン［）、３５０ｎｇをＩＭのエタノールに溶解し、これ
に１■のＮａＢＨ４を加えて攪拌しながら室温で３時間
反応した。反応後２５− ３ｄの酢酸エチルを加え、更Ｖｃ２ｒａｌの水を加えた
。酢酸エチル抽出を３回行ない反応生成物を抽出した。

反応生成物はＺｏｒｂａｘ−Ｓｉ　ｌ　カラム（４，６
Ｘ２　ｓ　Ｏｈｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）で溶出液として２．０１％メタノール−
ジクロルメタンで行なった。とのＨＰＬＣによって２４
（２）−２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビ
タミンＤ。

と２４（Ｓｌ−２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロ
キシビタミンＤ３を分離精製した。

塩溶解活性 離乳直後のｍａｌｅ　Ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔを８週間ビ
タミンＤ欠乏低カルシウム飼料（Ｃａ、０．００３６チ
；Ｐ、０．３％）で飼育した。このラットＫ　２５０ｎ
、９　　の２４（Ｒ）−２’５−デヒドｏ−１ａ、２４
−ジヒドロキシビタミンＤ８、あるいは２４（８１−２
５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ３
を０．２　％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００溶液０．２１
１Ｉ／に溶解２６− し静脈内投与し各時間後の小腸からのカルシウム吸収を
腸管反転法（Ｍａｒｔｉｎ＋Ｄ、Ｌ、ａｎｄ　Ｄｅｌｕ
ｃａ。

Ｈ，Ｆ、Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　ｚ１６．　１３
５１−ｔ　３５９（１９６９））で測定し、血清中カル
シウム量の上昇より骨塩溶解活性を測定した。血清中カ
ルシウム量はｏｃｐｃ法（Ｃｏｎｎｅｒｔｙ＋Ｈ，Ｖ、
ａｎｄＢｒｉｇｇｓ、Ａ、Ｒ，Ａｍ、Ｊ、Ｃｈｉｎ、Ｐ
ａｔｈｏｌ、　４　ｊ　、　　２９０−２９６（１９６
６））で測定した。結果は第１図及び第２図に示したと
おりである。

リセブターと２４（Ｒ１−２５−デヒドｃｒ　−１（１
゜２４−ジヒドａキシビタミンＤ３．あるいは２４ｆｓ
ｌ　−２５−デヒドＩ：ｌ−１α、２４−ジヒドロキシ
ビタミンＤ、の結合はＢｉｓｍａｎらの方法（Ｅｉａｍ
ａｒｚＪ、Ａ、＋　Ｈａｍｓｔｒａ、Ａ、Ｊ、、　Ｋｒ
ｅａｍ、Ｂ、Ｅ、ａｎｄ　Ｄｅｌｕｃａ。

Ｈ，Ｆ、Ａｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ
、　ｓ　７　ｓ、　２３５−２４３（１９７６））の変
法（ｌ５ｈｉｚｕｋａ、Ｓ、＋Ｂａｎｎａｉ、に、。

Ｎａｒｕｃｈｉ＋Ｔ、ａｎｄ　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ＋Ｙ
、　５ｔｅｒｏｉｄｓ、　３７゜３３−４３（］ｑｓ１
））に従って行なった。即ち、リセブターを含むサイド
シール画分（０，３１ｎ９　　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＪ　
）　１ｍ１ｄにｌＯ，０００ｄｐｍの〔３Ｈ〕ｌａ　、
　２５−　（ＯＨ）、Ｄ３（Ｓ、Ａ　１５３（ｊ／ｍｍ
ａｌ）を加え、更に種々の濃度の２４（ＦＵ−２５−デ
ヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ３．ある
いは２４（Ｓ）−２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒド
ロキシビタミンＤ、を加えて２５℃で６０分間インキュ
ベートした。反応後４０　％　（Ｗ／Ｖ）のポリエチレ
ングリフール６．０００を１ｍｌ加えてよく攪拌し、２
，２６０Ｘ、９６０分間遠心分離して得た沈澱部分の放
射能を測定しりセブターに結合した（３Ｈ’ｌ　１α＋
　２５（ＯＨ）、Ｉ）３量を測定した。この測定値より
、ｌα、　２５−（ＯＨ）、Ｄ、のりセブターに対する
Ｍ１和性を１としたときの、２４（Ｒ１−２５−デヒド
ロ−１α、２４−ジヒドａキシビタミンＤ、の親和性は
１．２　ｔ　、　　２４（８１−２５−デヒドロ−１α
、２４−ジヒドロキシビタミンＤ３の親和性は３．１５
であった。

実施例４ ２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ、をココナツツ油に溶解して７μｙ／−の濃
度の油性溶液を得た。

ゼラチン、グリセリン、パラオキシ安息香酸工千ル、精
製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油性溶液を用いて
、１カプセルにつど２４−ヒトロキシー２５−デヒドロ
−１α−ヒドロキシビタミンＤ、が１量ｇ含有するよう
に連続式軟カプセル製造機を用いて軟カプセルを製造し
た。

【図面の簡単な説明】

ｍ１図は２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロ−１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ、の腸管からのカルシウム吸収活性
を示したものであり、第２図は骨塩溶解活性（ｂｏｎｅ
　ｃａｌｃｉｕｍ　ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　）を示
したものである。 特許出願人　帝人株式会社 ２９− 手続補正書 昭和５８年Ｃ月ノ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　　５８−　６００４０　　　号２、発明の名称 ２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ、類、そ
の製造法及びそれを有効成分とするカルシウム調節剤３
、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者岡本佐四部 （１）　　明細書の第５頁の最下行に［上記〔ｌ〕とあ
るのを「上記式〔ｌ〕」と訂正する。 （２）　　同第１７頁下から４行目〜２行目に「２４−
オキソ−５α、８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾ
０）コレスト−６−エン−１α−オール」とあるのを「
２４−オキソ−５α。 ８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）フレスト−
６−エン−１α、３β−ジオール」と訂正する。 （３）　　同第１８頁第１行目に「６ｏ＆Ｊとあるのを
ｒ６．ｏ、９Ｊと訂正する。 （４）同第１８頁第８行目〜第１Ｏ行目に「２４−オキ
ソ−５α１８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）
コレスト−６−エン−１α−オール」とあるのを「２４
−オキソ−５α。 ８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−
６−エン−ｌα。３β−ジオール」と訂正する。 （５）　　同第１８頁第１７行目〜第１９頁第１行目に
「２４−オキソ−５α１８α−（４−フエ−２−５ と訂正する。 一１σ−オール」とあるのを「２４−オキソ−５α、８
α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−６
−スターｌα、３β−ジオール」と訂正する。 （６）　　同第１９頁第３行目〜第４行目に「クロルメ
チルエーテル」トあるのを「クロルメチルメチルエーテ
ル」と訂正する。 （７）　　同第２７頁第２行目Ｋ　ｒ　Ｄｅｌｕｃａ　
、ＪとあるのをｒＤｃＬｕｃａ　Ｊと訂正する。 （８）　　同第２７頁第７行目Ｋ　ｒｃｈｉｎＪとある
のを［Ｃｌ１ｎＪと訂正する。 （９）　　同第２７頁第１６行目Ｋ　１−Ｄｅｌｕｃａ
ｊとあるのをｒ　ＤｅＬｕｃａ　Ｊと訂正する。 軸　同第２８頁第４行目ｖｃ　ｒｍｍａｌＪとあるのを
ｒ　ｍｍｏ　Ｉ　ｊと訂正する。 Ｉ　同第２９頁第２行目〜第３行目に「２４−ヒドロキ
シ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロキシビタミンＤｓ　
ｊとあるのを「２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロ
キシビタミンＤ、」　３− ０　同第２９頁第７行目〜第９行目に［２４−ヒドロキ
シ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロキシビタミンｎｓＪ
とあるのを「２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキ
シビタミンＤ、」と訂正する。 ０３　　同第２９頁第１２行目〜第１３行目に「２４−
ヒドロキシ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロキシビタミ
ンＤｓ」とあるのを「２５−デヒドロ−１α、２４−ジ
ヒドロキシビタミンＤ、」と訂正する。 ａ４　　図面の第１図及び第２図を別紙のとおり訂正す
る。 以　　上 　４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　下記式〔■〕 で表わされる２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミ
   ンＤ、類。 λ　下記式（ｎ） で表わされる２４−オキソ−２５−デヒドロビタミンＤ
   、類を水素化ホウ素化合物で還元せしめ、次いで必要に
   応じて脱保護反応に付すことを特徴とする下記式ＣＩ） 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基を表わす。〕で表わさ
   れる２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミンＤ、類
   の製造法。 ３、　上記式〔■〕で表わされる２４−ヒト０キシ−２
   ５−デヒドロビタミンＤ、類を有効成分とするカルシウ
   ム調節剤。