JPS6357424B2 - - Google Patents
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Classifications
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
産業上の利用分野
本発明は新規な活性型ビタミンD3化合物であ
る24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミンD3類、
その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム
調節剤に関する。更に詳細には、本発明は、優れ
た薬理作用、すなわち腸管からのカルシウム吸収
能を促進して血中のカルシウム濃度を高める作用
及び骨塩溶解作用を有し、それ故にカルシウム代
謝異常により起る種々の疾患、例えば骨粗鬆症、
骨軟化症などの骨病変等の治療もしくは予防薬と
して有用な24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミ
ンD3類、その製造法及びそれを有効成分とする
カルシウム調節剤に関する。 従来技術 活性型ビタミンD3として、1α,25―ジヒドロ
キシビタミンD3、1α,24ジヒドロキシビタミン
D3、1α―ヒドロキシ―24―オキソビタミンD3な
どが知られている。かかる化合物は腸管からのカ
ルシウム吸収能促進作用等を有し骨病変等の治療
薬として有用なものである。 しかしながら24位に水酸基、25位と26位の間に
二重結合を有する24―ヒドロキシ―25―デヒドロ
ビタミンD3類は、文献未載の新規化合物であり、
その製造法、薬理活性等については従来全く知ら
れていない。 発明の目的 本発明の目的は、新規化合物であつて、優れた
薬理作用を優する24―ヒドロキシ―25―デヒドロ
ビタミンD3類、その製造法及びそれを有効成分
とするカルシウム調節剤を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される24―ヒドロキシ―25―デヒ
ドロビタミンD3類は下記式〔〕 〔式中、Rは水素原子又は水酸基を表わす。波
線〜は24位の炭素原子がR―配置、S―配置又は
R―配置とS―配置の混合物であることを表わ
す。〕 で表わされる。 上記式〔〕の24―ヒドロキシ―25―デヒドロ
ビタミンD3類は24位に水酸基、25位と26位の間
に二重結合を有するものであり、従来全く知られ
ていない構造を持つている。 上記式〔〕においてRは水素原子又は水酸基
を表わす。波線〜は24位の炭素原子がR―配置、
S―配置又は両者の混合物であることを表わす。
上記式〔〕で表わされる化合物の具体例として
は、 24(R)―24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタ
ミンD3、 24(S)―24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタ
ミンD3、 24(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキ
シビタミンD3、 24(S)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキ
シビタミンD3 などが挙げられる。 24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミンD3類
は、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、水酸基又は保護され
た水酸基を表わし、R2は水素原子又は保護基を
表わす。〕で表わされる24―オキソ―25―デヒド
ロビタミンD3類を水素化ホウ素化合物で還元せ
しめ、次いで必要に応じて脱保護反応に付すこと
によつて得られる。 原料化合物である上記式〔〕において、R1
は水素原子、水酸基又は保護された水酸基を表わ
す。ここで保護された水酸基の保護基として下記
の基を挙げることができる。 (1) アシル基 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイ
ル基、ペンタノイル基、カプロイル基、シクロヘ
キサノイル基、クロロアセチル基、ブロモアセチ
ル基、ベンゾイル基、p―ブロモベンゾイル基、
p―ニトロベンゾイル基、エチルベンゾイル基、
トルイル基等のC1〜C12の脂肪族又は芳香族カル
ボン酸残基又はそれらのニトロ、ハロゲン、アル
コキシ置換誘導体等が好ましく用いられる。 それらの内、特に好ましくはアセチル基、ベン
ゾイル基、プロパノイル基等である。 (2) ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する基 例えば、トリメチルシリル基、ジメチル―t―
ブチル―シリル基等のトリアルキルシリル基、2
―テトラヒドロピラニル基、2―テトラヒドロフ
ラニル基等の2―環状エーテル基を挙げることが
できる。 (3) アルコキシカルボニル基 例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ペントキシカルボニル基等を挙げる
ことができる。 上記保護基のうち特に好ましくは、アシル基、
アルコキシカルボニル基であるが、これらに限定
されるものではない。 上記式〔〕において、R2は水素原子又は保
護基を表わす。かかる保護基としては上述したも
のと同様の保護基が挙げられる。 このような原料化合物は例えば以下に示す反応
式によつて合成される。 この反応式において化合物3〜の合成は特開昭54
−41856号公報等が参考とされる。化合物8〜から
化合物9〜の合成は通常の紫外線照射反応、熱異性
化反応によつて行うことができる。 本発明の製造法は、上述した如き〔〕の24―
オキソ―25―デヒドロビタミンD3類を水素化ホ
ウ素化合物で還元せしめることにより行われる。 ここで用いられる水素化ホウ素化合物として
は、例えば下記式〔〕 M(R3)4 - nBHn ……〔〕 〔式中、Mはアルカリ金属原子を表わし、R3
は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わ
し、mは1〜4の整数を表わす。〕 で表わされる水素化ホウ素化合物が好ましいもの
として挙げられる。上記式〔〕中、Mはアルカ
リ金属原子を表わし、例えばナトリウム、リチウ
ム、カリウム等が挙げられる。R3は低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を表わし、低級アルキ
ル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、t―ブチル基、sec―ブチル基等が挙げ
られる。低級アルコキシ基としては、例えばメト
キシ基、エトキシ基、ブロポキシ基等が挙げられ
る。mは1〜4の整数を表わす。このような水素
化ホウ素化合物としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエ
チルホウ素リチウム、水素化トリ―sec―ブチル
ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム、水素化トリプロポキシホウ素カリウム等
が好ましいものとして挙げられる。特に水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが好まし
い。 水素化ホウ素化合物は、原料化合物に対し、
0.5〜4倍モルの範囲で使用するのが好ましい。 反応せしめるに際しては、有機溶媒を使用する
のが有利であり、有機溶媒としては、例えばメチ
ルアルコール、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、プロピルアルコール等のアルコール
系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの有機溶媒が挙げられ
る。 かかる有機溶媒に、前記24―オキソ―25―デヒ
ドロビタミンD3類を溶解もしくは懸濁せしめて、
撹拌しながら、水素化ホウ素化合物を少量ずつ添
加し、添加後更に撹拌を行つて反応を進行せしめ
るのが好い。反応温度は発熱を抑制するため初期
のみ冷却し、次いで5〜50℃の範囲で反応を行う
のが好ましい。反応は通常数十分〜数時間で完了
する。有機溶媒として非プロトン性有機溶媒を用
いた場合には、反応液を水又はアルコールで処理
することにより反応は終結する。 かくして得られる生成物は、その水酸基が保護
されている場合には脱保護反応に付される。脱保
護反応は生成物を単離精製した後に行つてもよ
く、上記環元反応に引きつづいて行つてもよい。
水酸基の脱保護反応は、それ自体公知の反応であ
り、例えば次のようにして行うことができる。 保護基がアシル基またはアルコキシカルボニル
基の場合にはメタノール、エタノールの如き低級
脂肪族アルコールのアルカリ性溶液中で処理する
かあるいはエーテル中LiAlH4等の水素化金属で
処理すればよい。温度としては−10℃〜50℃でよ
い。 保護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテル
基を形成している場合は、還元的にあるいは酸又
はアルカリと接触せしめることにより、容易に除
去することができる。 反応液から目的物を単離精製するには、通常の
方法が用いられる。すなわち、濃縮、抽出、再結
晶、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイー等の手段が用いられる。 かくして本発明の製造法により上記式〔〕で
表わされる24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミ
ンD3類が得られる。24―ヒドロキシ―25―デヒ
ドロビタミンD3類は、血清中のカルシウムレベ
ルを調節する作用、すなわち腸管からのカルシウ
ム吸収能を促し、血中のカルシウム濃度を高める
作用を持ち、また骨塩溶解作用を有する。従つて
本発明の24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミン
D3類は、カルシウム代謝異常によつて起こる
種々の疾患、例えば骨粗鬆症、骨軟化症、腎不全
患者の骨病変等の疾患の治療もしくは予防に極め
て有用なものである。 しかして本発明によれば、上記式〔〕で表わ
される24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミン
D3類を有効成分とするカルシウム調節剤が提供
される。 24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミンD3類
の投与は径口、非経口のいずれでもよく、非経口
投与の場合は筋肉内、皮下、静脈内、直腸投与が
ある。なかでも経口投与が好ましい。本化合物を
活性成分とするカルシウム調節剤は錠剤、散剤、
顆粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、
油性溶液剤、水性懸濁剤などの投与形態で用いら
れる。 錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳
糖、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロー
ス、ケイ酸などの賦形剤;カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤;アルギン酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセライドなどの
崩壊剤;グリセリンなどの保湿剤;カオリン、コ
ロイド状ケイ酸などの吸着剤;精製タルク、ホウ
酸末などの滑沢剤等を用いて通常の方法により成
形することができる。散剤、顆粒剤も、同様に上
記の賦形剤等を用いて通常の方法によつて成形す
ることができる。 坐剤の形態に成形するに際しては、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、ゼラチンなどを用いて従来公知の方法により
成形することができる。 カプセル剤は本化合物の油性溶液を用いて軟カ
プセル剤等にすることによつて得られる。油性溶
液の溶媒としては植物油、たとえばトウモロコシ
油、棉実油、ココナツツ油、アーモンド油、落花
生油、魚肝油、油状エステルなどを使用すること
ができる。 アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁剤な
どは公知の方法によつて得ることができる。 本化合物の保存寿命を延長するために、製剤中
に、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンなどを混入
することもできる。 本発明の24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミ
ンD3類の投与量は、患者の年令、性別、疾患の
程度などにより適宜選択されるが、通常2〜
200ng/Kg/日、より好ましくは5〜40ng/Kg/
日である。かかる投与量より、単位投与形態にあ
る製剤に含有せしめる24―ヒドロキシ―25―デヒ
ドロビタミンD3類の量が決定される。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 1 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β
―ジオール(4〜)の合成 24―オキソコレスタ―5,7―ジエン―1α,
3β―ジオール6.0gをテトラヒドロフラン―塩化
メチレン(1:1)200mlに溶解し、4―フエニ
ル―1,2,4―トリアゾリン―3,5―ジオン
のアセトン溶液を反応液の赤色が消えなくなるま
で滴下した。1時間撹拌した後、減圧下溶媒を濃
縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム(溶
媒:ベンゼン―アセトン系)に付すことにより、
24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2
―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―ジ
オール7.7gを得た。このものの物性は次の通り
であつた。 MS(m/e):
る24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミンD3類、
その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム
調節剤に関する。更に詳細には、本発明は、優れ
た薬理作用、すなわち腸管からのカルシウム吸収
能を促進して血中のカルシウム濃度を高める作用
及び骨塩溶解作用を有し、それ故にカルシウム代
謝異常により起る種々の疾患、例えば骨粗鬆症、
骨軟化症などの骨病変等の治療もしくは予防薬と
して有用な24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミ
ンD3類、その製造法及びそれを有効成分とする
カルシウム調節剤に関する。 従来技術 活性型ビタミンD3として、1α,25―ジヒドロ
キシビタミンD3、1α,24ジヒドロキシビタミン
D3、1α―ヒドロキシ―24―オキソビタミンD3な
どが知られている。かかる化合物は腸管からのカ
ルシウム吸収能促進作用等を有し骨病変等の治療
薬として有用なものである。 しかしながら24位に水酸基、25位と26位の間に
二重結合を有する24―ヒドロキシ―25―デヒドロ
ビタミンD3類は、文献未載の新規化合物であり、
その製造法、薬理活性等については従来全く知ら
れていない。 発明の目的 本発明の目的は、新規化合物であつて、優れた
薬理作用を優する24―ヒドロキシ―25―デヒドロ
ビタミンD3類、その製造法及びそれを有効成分
とするカルシウム調節剤を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される24―ヒドロキシ―25―デヒ
ドロビタミンD3類は下記式〔〕 〔式中、Rは水素原子又は水酸基を表わす。波
線〜は24位の炭素原子がR―配置、S―配置又は
R―配置とS―配置の混合物であることを表わ
す。〕 で表わされる。 上記式〔〕の24―ヒドロキシ―25―デヒドロ
ビタミンD3類は24位に水酸基、25位と26位の間
に二重結合を有するものであり、従来全く知られ
ていない構造を持つている。 上記式〔〕においてRは水素原子又は水酸基
を表わす。波線〜は24位の炭素原子がR―配置、
S―配置又は両者の混合物であることを表わす。
上記式〔〕で表わされる化合物の具体例として
は、 24(R)―24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタ
ミンD3、 24(S)―24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタ
ミンD3、 24(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキ
シビタミンD3、 24(S)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキ
シビタミンD3 などが挙げられる。 24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミンD3類
は、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、水酸基又は保護され
た水酸基を表わし、R2は水素原子又は保護基を
表わす。〕で表わされる24―オキソ―25―デヒド
ロビタミンD3類を水素化ホウ素化合物で還元せ
しめ、次いで必要に応じて脱保護反応に付すこと
によつて得られる。 原料化合物である上記式〔〕において、R1
は水素原子、水酸基又は保護された水酸基を表わ
す。ここで保護された水酸基の保護基として下記
の基を挙げることができる。 (1) アシル基 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイ
ル基、ペンタノイル基、カプロイル基、シクロヘ
キサノイル基、クロロアセチル基、ブロモアセチ
ル基、ベンゾイル基、p―ブロモベンゾイル基、
p―ニトロベンゾイル基、エチルベンゾイル基、
トルイル基等のC1〜C12の脂肪族又は芳香族カル
ボン酸残基又はそれらのニトロ、ハロゲン、アル
コキシ置換誘導体等が好ましく用いられる。 それらの内、特に好ましくはアセチル基、ベン
ゾイル基、プロパノイル基等である。 (2) ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する基 例えば、トリメチルシリル基、ジメチル―t―
ブチル―シリル基等のトリアルキルシリル基、2
―テトラヒドロピラニル基、2―テトラヒドロフ
ラニル基等の2―環状エーテル基を挙げることが
できる。 (3) アルコキシカルボニル基 例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ペントキシカルボニル基等を挙げる
ことができる。 上記保護基のうち特に好ましくは、アシル基、
アルコキシカルボニル基であるが、これらに限定
されるものではない。 上記式〔〕において、R2は水素原子又は保
護基を表わす。かかる保護基としては上述したも
のと同様の保護基が挙げられる。 このような原料化合物は例えば以下に示す反応
式によつて合成される。 この反応式において化合物3〜の合成は特開昭54
−41856号公報等が参考とされる。化合物8〜から
化合物9〜の合成は通常の紫外線照射反応、熱異性
化反応によつて行うことができる。 本発明の製造法は、上述した如き〔〕の24―
オキソ―25―デヒドロビタミンD3類を水素化ホ
ウ素化合物で還元せしめることにより行われる。 ここで用いられる水素化ホウ素化合物として
は、例えば下記式〔〕 M(R3)4 - nBHn ……〔〕 〔式中、Mはアルカリ金属原子を表わし、R3
は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わ
し、mは1〜4の整数を表わす。〕 で表わされる水素化ホウ素化合物が好ましいもの
として挙げられる。上記式〔〕中、Mはアルカ
リ金属原子を表わし、例えばナトリウム、リチウ
ム、カリウム等が挙げられる。R3は低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を表わし、低級アルキ
ル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、t―ブチル基、sec―ブチル基等が挙げ
られる。低級アルコキシ基としては、例えばメト
キシ基、エトキシ基、ブロポキシ基等が挙げられ
る。mは1〜4の整数を表わす。このような水素
化ホウ素化合物としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエ
チルホウ素リチウム、水素化トリ―sec―ブチル
ホウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム、水素化トリプロポキシホウ素カリウム等
が好ましいものとして挙げられる。特に水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが好まし
い。 水素化ホウ素化合物は、原料化合物に対し、
0.5〜4倍モルの範囲で使用するのが好ましい。 反応せしめるに際しては、有機溶媒を使用する
のが有利であり、有機溶媒としては、例えばメチ
ルアルコール、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、プロピルアルコール等のアルコール
系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒;ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの有機溶媒が挙げられ
る。 かかる有機溶媒に、前記24―オキソ―25―デヒ
ドロビタミンD3類を溶解もしくは懸濁せしめて、
撹拌しながら、水素化ホウ素化合物を少量ずつ添
加し、添加後更に撹拌を行つて反応を進行せしめ
るのが好い。反応温度は発熱を抑制するため初期
のみ冷却し、次いで5〜50℃の範囲で反応を行う
のが好ましい。反応は通常数十分〜数時間で完了
する。有機溶媒として非プロトン性有機溶媒を用
いた場合には、反応液を水又はアルコールで処理
することにより反応は終結する。 かくして得られる生成物は、その水酸基が保護
されている場合には脱保護反応に付される。脱保
護反応は生成物を単離精製した後に行つてもよ
く、上記環元反応に引きつづいて行つてもよい。
水酸基の脱保護反応は、それ自体公知の反応であ
り、例えば次のようにして行うことができる。 保護基がアシル基またはアルコキシカルボニル
基の場合にはメタノール、エタノールの如き低級
脂肪族アルコールのアルカリ性溶液中で処理する
かあるいはエーテル中LiAlH4等の水素化金属で
処理すればよい。温度としては−10℃〜50℃でよ
い。 保護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテル
基を形成している場合は、還元的にあるいは酸又
はアルカリと接触せしめることにより、容易に除
去することができる。 反応液から目的物を単離精製するには、通常の
方法が用いられる。すなわち、濃縮、抽出、再結
晶、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイー等の手段が用いられる。 かくして本発明の製造法により上記式〔〕で
表わされる24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミ
ンD3類が得られる。24―ヒドロキシ―25―デヒ
ドロビタミンD3類は、血清中のカルシウムレベ
ルを調節する作用、すなわち腸管からのカルシウ
ム吸収能を促し、血中のカルシウム濃度を高める
作用を持ち、また骨塩溶解作用を有する。従つて
本発明の24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミン
D3類は、カルシウム代謝異常によつて起こる
種々の疾患、例えば骨粗鬆症、骨軟化症、腎不全
患者の骨病変等の疾患の治療もしくは予防に極め
て有用なものである。 しかして本発明によれば、上記式〔〕で表わ
される24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミン
D3類を有効成分とするカルシウム調節剤が提供
される。 24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミンD3類
の投与は径口、非経口のいずれでもよく、非経口
投与の場合は筋肉内、皮下、静脈内、直腸投与が
ある。なかでも経口投与が好ましい。本化合物を
活性成分とするカルシウム調節剤は錠剤、散剤、
顆粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、
油性溶液剤、水性懸濁剤などの投与形態で用いら
れる。 錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳
糖、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロー
ス、ケイ酸などの賦形剤;カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤;アルギン酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセライドなどの
崩壊剤;グリセリンなどの保湿剤;カオリン、コ
ロイド状ケイ酸などの吸着剤;精製タルク、ホウ
酸末などの滑沢剤等を用いて通常の方法により成
形することができる。散剤、顆粒剤も、同様に上
記の賦形剤等を用いて通常の方法によつて成形す
ることができる。 坐剤の形態に成形するに際しては、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、ゼラチンなどを用いて従来公知の方法により
成形することができる。 カプセル剤は本化合物の油性溶液を用いて軟カ
プセル剤等にすることによつて得られる。油性溶
液の溶媒としては植物油、たとえばトウモロコシ
油、棉実油、ココナツツ油、アーモンド油、落花
生油、魚肝油、油状エステルなどを使用すること
ができる。 アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁剤な
どは公知の方法によつて得ることができる。 本化合物の保存寿命を延長するために、製剤中
に、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンなどを混入
することもできる。 本発明の24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタミ
ンD3類の投与量は、患者の年令、性別、疾患の
程度などにより適宜選択されるが、通常2〜
200ng/Kg/日、より好ましくは5〜40ng/Kg/
日である。かかる投与量より、単位投与形態にあ
る製剤に含有せしめる24―ヒドロキシ―25―デヒ
ドロビタミンD3類の量が決定される。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 1 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β
―ジオール(4〜)の合成 24―オキソコレスタ―5,7―ジエン―1α,
3β―ジオール6.0gをテトラヒドロフラン―塩化
メチレン(1:1)200mlに溶解し、4―フエニ
ル―1,2,4―トリアゾリン―3,5―ジオン
のアセトン溶液を反応液の赤色が消えなくなるま
で滴下した。1時間撹拌した後、減圧下溶媒を濃
縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム(溶
媒:ベンゼン―アセトン系)に付すことにより、
24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2
―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―ジ
オール7.7gを得た。このものの物性は次の通り
であつた。 MS(m/e):
【式】
参考例 2
1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスト―6―エン(5〜)の合成 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―
ジオール7.5gを乾燥塩化メチレン50mlに懸濁さ
せ、N,N―ジイソプロピルエチルアミン6.7g
を加えた。0℃に冷却し窒素気流下クロルメチル
メチルエーテル4.15gをゆつくりと滴下した。1
時間後室温に戻し、TLCで原料が消失するまで
反応を続けた。反応終了後、1N塩酸を加え酢酸
エチルより抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―ア
セトン系)で精製し、1α,3β―ジ(メトキシメ
トキシ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニ
ル―1,2―ウラゾロ)コレスト―6―エンを
5.8g得た。このものの物性値は次の通りであつ
た。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.85(3H,s),1.00(3H,s), 1.09(6H,d,J=7.2Hz), 3.37(6H,s),4.3〜5.0(4H,m), 6.35(2H,ABq),7.37(5H,s) MS(m/e);
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスト―6―エン(5〜)の合成 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―
ジオール7.5gを乾燥塩化メチレン50mlに懸濁さ
せ、N,N―ジイソプロピルエチルアミン6.7g
を加えた。0℃に冷却し窒素気流下クロルメチル
メチルエーテル4.15gをゆつくりと滴下した。1
時間後室温に戻し、TLCで原料が消失するまで
反応を続けた。反応終了後、1N塩酸を加え酢酸
エチルより抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―ア
セトン系)で精製し、1α,3β―ジ(メトキシメ
トキシ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニ
ル―1,2―ウラゾロ)コレスト―6―エンを
5.8g得た。このものの物性値は次の通りであつ
た。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.85(3H,s),1.00(3H,s), 1.09(6H,d,J=7.2Hz), 3.37(6H,s),4.3〜5.0(4H,m), 6.35(2H,ABq),7.37(5H,s) MS(m/e);
【式】
参考例 3
1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスト―6―エン―25―オール(6〜)
の合成 1α,3α―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾ
ロ)コレスト―6エン3.0gをジグライム―t―
ブタノール(1:1)90mlに溶解し、t―ブトキ
シカリ4.95gを加えて、酸素雰囲気下−20℃で酸
素の吸収が止むまで撹拌した。1.16gのトリフエ
ニルホスフインを加えしばらく撹拌した後、1N
―塩酸、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を
1N―塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮して得られる粗生成物をシ
リカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―アセトン系)
で精製し、1.91gの1α,3β―ジ(メトキシメトキ
シ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―
1,2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オ
ールを得た。このものの植物値は以下の通りであ
つた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.86(3H,s),1.00(3H,s), 1.35(6H,s),3.37(6H,s), 4.3〜5.0(4H,m),6.37(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスト―6―エン―25―オール(6〜)
の合成 1α,3α―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾ
ロ)コレスト―6エン3.0gをジグライム―t―
ブタノール(1:1)90mlに溶解し、t―ブトキ
シカリ4.95gを加えて、酸素雰囲気下−20℃で酸
素の吸収が止むまで撹拌した。1.16gのトリフエ
ニルホスフインを加えしばらく撹拌した後、1N
―塩酸、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を
1N―塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮して得られる粗生成物をシ
リカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―アセトン系)
で精製し、1.91gの1α,3β―ジ(メトキシメトキ
シ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―
1,2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オ
ールを得た。このものの植物値は以下の通りであ
つた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.86(3H,s),1.00(3H,s), 1.35(6H,s),3.37(6H,s), 4.3〜5.0(4H,m),6.37(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
【式】
参考例 4
1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスタ―6.25―ジエン(7〜)の合成 110mgの1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24
―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―
ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オールをベ
ンゼン10mlに溶解し、メチル(カルボキシスルフ
アモイル)トリエチルアンモニウムハイドロオキ
サイド110mgを加え、窒素雰囲気下1時間半加熱
還流した。 水を加えて酢酸エチルより抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を濃縮し、シリカゲルカラム(溶媒:ベン
ゼン―酢酸エチル系)で精製した。34mgの1α,
3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキソ―5α,
8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾロ)コレ
スタ―6.25―ジエンを得た。このものの物性値は
以下の通りであつた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.83(3H,s),0.98(3H,s), 1.87(3H,s),3.33(6H,s), 4.35〜5.0(4H,m),5.73(1H,br,s), 5.93(1H,br,s),6.35(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスタ―6.25―ジエン(7〜)の合成 110mgの1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24
―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―
ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オールをベ
ンゼン10mlに溶解し、メチル(カルボキシスルフ
アモイル)トリエチルアンモニウムハイドロオキ
サイド110mgを加え、窒素雰囲気下1時間半加熱
還流した。 水を加えて酢酸エチルより抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を濃縮し、シリカゲルカラム(溶媒:ベン
ゼン―酢酸エチル系)で精製した。34mgの1α,
3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキソ―5α,
8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾロ)コレ
スタ―6.25―ジエンを得た。このものの物性値は
以下の通りであつた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.83(3H,s),0.98(3H,s), 1.87(3H,s),3.33(6H,s), 4.35〜5.0(4H,m),5.73(1H,br,s), 5.93(1H,br,s),6.35(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
【式】
参考例 5
24―オキソ―1α,3β―ジヒドロキシコレスタ
―5,7,25―トリエン(8)の合成 1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾ
ロ)コレスタ―6.25―ジエン180mgをテトラヒド
ロフラン―メタノール(1:1)18mlに溶解し、
触媒量の濃塩酸を加えて、50℃で加熱撹拌した。
15時間反応させた後、減圧下溶媒を除去し、得ら
れた残渣をs―コリジン18mlに溶解し15分間加熱
還流した。反応終了後6N―塩酸を加え酢酸エチ
ルより抽出した。1N―塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーで2回精製(溶媒系:ベンゼン―アセトン系及
びn―ヘキサン―2―プロパノール系)すること
により、22mgの24―オキソ―1α,3β―ジヒドロ
キシコレスタ―5,7,25―トリエンを得た。こ
のものの物性値は次の通りであつた。 UV(λEtOH nax,on):294,282,271, 262(sh),217.5 MS(m/e):412(M+) 実施例 1 (i) 24―オキソ―1α,3β―ジヒドロキシコレス
タ―5,7,25―トリエン22mgを脱酸素化した
600mlのベンゼン―エタノール(5:1)に溶
解した。得られた溶液を5℃にコントロールし
ながら撹拌下3分間、バイコールフイルターに
より囲まれた200Wのハノビアランプを使つて
照射した。次にこの溶液を3時間半加熱還流し
た。反応終了後、反応液を30℃以下で減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーで2回精製(溶媒系:ベンゼ
ン―アセトン系及びn―ヘキサン―2―プロパ
ノール系)した。次いで得られた精製物を
Zorbax―Silカラムを用いた高速液体クロマト
グラフイーで、溶出液として1.6%メタノー
ル/ジクロルメタンを用いて更に精製し保持時
間17.2分で溶出される画分を分取して24―オキ
ソ―25―デヒドロ―1α―ヒドロキシビタミン
D3を得た。このものの物性値は次の通りであ
つた。 UV(EtOH,nm):λmax264,λmin237 MS(m/e):412(M+),394,376, 361,269,251,252,134 NMR(CDCl3;δppm) 0.54(3H,s),0.94(3H,d,J=6.4Hz), 1.87(3H,s),4.23(1H,m), 4.43(1H,m),5.00(1H,s), 5.33(1H,s),5.76(1H,s), 5.95(1H,s),6.01(1H,d,J=11.3Hz), 6.38(1H,d,J=11.3Hz) (ii) 24―オキソ―25―デヒドロ―1α―ヒドロキ
シビタミンD3350μgを1mlのエタノールに溶
解し、これに1mgのNaBH4を加えて撹拌しな
がら室温で3時間反応した。反応後3mlの酢酸
エチルを加え、更に2mlの水を加えた。酢酸エ
チル抽出を3回行ない反応生成物を抽出した。
反応生成物はZorbax―Silカラム(4.6×250mm)
を用いた高速液体クロマトグラフイー
(HPLC)で溶出液として2.0%メタノール―ジ
クロルメタンで行なつた。このHPLCによつて
24(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキ
シビタミンD3と24(S)―25―デヒドロ―1α,
24―ジヒドロキシビタミンD3を分離精製した。 実施例 2 腸管からのカルシウム吸収活性及び骨塩溶解活
性 離乳直後のmale Wistar ratを8週間ビタミン
D欠乏低カルシウム飼料(Ca,0.0036%;P,
0.3%)で飼育した。このラツトに250ngの24
(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビ
タミンD3あるいは24(S)―25―デヒドロ―1α,
24―ジヒドロキシビタミンD3を0.2%Triton X―
100溶液0.2mlに溶解し静脈内投与し各時間後の小
腸からのカルシウム吸収を腸管反転法(Martin,
D.L.and DcLuca,H.F.Am.J.Physiol.216,1351
―1359(1969))で測定し、血清中カルシウム量の
上昇より骨塩溶解活性を測定した。血清中カルシ
ウム量はOCPC法(Connerty,H.V.and
Briggs,A.R.Am.J.Clin.Pathol.45,290―296
(1966))で測定した。結果は第1図及び第2図に
示したとおりである。 実施例 3 リセプターと25―デヒドロ―1α,24―ジヒド
ロキシビタミンD3の結合親和性 リセプターと24(R)―25―デヒドロ―1α,24
―ジヒドロキシビタミンD3、あるいは24(S)―
25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミン
D3の結合はEismanらの方法〔Eisman,J.A.,
Hamstra,A.J.,Kream,B.E.and DeLuCa,
H.F.Arch.Biochem.Biophys.176,235―243
(1976))の変法〔Ishizuka,S.,Bannai.K.,
Naruchi,T.and Hashimoto,Y.Steroids,37,
33―43(1981)〕に従つて行なつた。即ち、リセプ
ターを含むサイトゾール画分(0.3mg protein/
ml)1mlに10000dpmの〔3H〕1α,25―
(OH)2D3(S.A163Ci/mmol)を加え、更に種々
の濃度の24(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒ
ドロキシビタミンD3、あるいは24(S)―25―デ
ヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミンD3を加
えて25℃で60分間インキユベートした。反応後40
%(W/V)のポリエチレングリコール6000を1
ml加えてよく撹拌し、2260×g60分間遠心分離し
て得た沈澱部分の放射能を測定しリセプターに結
合した〔3H〕1α,25―(OH)2D3量を測定した。
この測定値より、1α,25―(OH)2D3のリセプタ
ーに対する親和性を1としたときの、24(R)―
25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミン
D3の親和性は1.21,24(S)―25―デヒドロ―
1α,24―ジヒドロキシビタミンD3の親和性は
3.15であつた。 実施例 4 25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミ
ンD3をココナツツ油に溶解して7μg/mlの濃度
の油性溶液を得た。 ゼラチン、グリセリン、パラオキシ安息香酸エ
チル、精製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油
性溶液を用いて、1カプセルにつき25―デヒドロ
―1α,24―ジヒドロキシビタミンD3が1μg含有
するように連続式軟カプセル製造機を用いて軟カ
プセルを製造した。
―5,7,25―トリエン(8)の合成 1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾ
ロ)コレスタ―6.25―ジエン180mgをテトラヒド
ロフラン―メタノール(1:1)18mlに溶解し、
触媒量の濃塩酸を加えて、50℃で加熱撹拌した。
15時間反応させた後、減圧下溶媒を除去し、得ら
れた残渣をs―コリジン18mlに溶解し15分間加熱
還流した。反応終了後6N―塩酸を加え酢酸エチ
ルより抽出した。1N―塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーで2回精製(溶媒系:ベンゼン―アセトン系及
びn―ヘキサン―2―プロパノール系)すること
により、22mgの24―オキソ―1α,3β―ジヒドロ
キシコレスタ―5,7,25―トリエンを得た。こ
のものの物性値は次の通りであつた。 UV(λEtOH nax,on):294,282,271, 262(sh),217.5 MS(m/e):412(M+) 実施例 1 (i) 24―オキソ―1α,3β―ジヒドロキシコレス
タ―5,7,25―トリエン22mgを脱酸素化した
600mlのベンゼン―エタノール(5:1)に溶
解した。得られた溶液を5℃にコントロールし
ながら撹拌下3分間、バイコールフイルターに
より囲まれた200Wのハノビアランプを使つて
照射した。次にこの溶液を3時間半加熱還流し
た。反応終了後、反応液を30℃以下で減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーで2回精製(溶媒系:ベンゼ
ン―アセトン系及びn―ヘキサン―2―プロパ
ノール系)した。次いで得られた精製物を
Zorbax―Silカラムを用いた高速液体クロマト
グラフイーで、溶出液として1.6%メタノー
ル/ジクロルメタンを用いて更に精製し保持時
間17.2分で溶出される画分を分取して24―オキ
ソ―25―デヒドロ―1α―ヒドロキシビタミン
D3を得た。このものの物性値は次の通りであ
つた。 UV(EtOH,nm):λmax264,λmin237 MS(m/e):412(M+),394,376, 361,269,251,252,134 NMR(CDCl3;δppm) 0.54(3H,s),0.94(3H,d,J=6.4Hz), 1.87(3H,s),4.23(1H,m), 4.43(1H,m),5.00(1H,s), 5.33(1H,s),5.76(1H,s), 5.95(1H,s),6.01(1H,d,J=11.3Hz), 6.38(1H,d,J=11.3Hz) (ii) 24―オキソ―25―デヒドロ―1α―ヒドロキ
シビタミンD3350μgを1mlのエタノールに溶
解し、これに1mgのNaBH4を加えて撹拌しな
がら室温で3時間反応した。反応後3mlの酢酸
エチルを加え、更に2mlの水を加えた。酢酸エ
チル抽出を3回行ない反応生成物を抽出した。
反応生成物はZorbax―Silカラム(4.6×250mm)
を用いた高速液体クロマトグラフイー
(HPLC)で溶出液として2.0%メタノール―ジ
クロルメタンで行なつた。このHPLCによつて
24(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキ
シビタミンD3と24(S)―25―デヒドロ―1α,
24―ジヒドロキシビタミンD3を分離精製した。 実施例 2 腸管からのカルシウム吸収活性及び骨塩溶解活
性 離乳直後のmale Wistar ratを8週間ビタミン
D欠乏低カルシウム飼料(Ca,0.0036%;P,
0.3%)で飼育した。このラツトに250ngの24
(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビ
タミンD3あるいは24(S)―25―デヒドロ―1α,
24―ジヒドロキシビタミンD3を0.2%Triton X―
100溶液0.2mlに溶解し静脈内投与し各時間後の小
腸からのカルシウム吸収を腸管反転法(Martin,
D.L.and DcLuca,H.F.Am.J.Physiol.216,1351
―1359(1969))で測定し、血清中カルシウム量の
上昇より骨塩溶解活性を測定した。血清中カルシ
ウム量はOCPC法(Connerty,H.V.and
Briggs,A.R.Am.J.Clin.Pathol.45,290―296
(1966))で測定した。結果は第1図及び第2図に
示したとおりである。 実施例 3 リセプターと25―デヒドロ―1α,24―ジヒド
ロキシビタミンD3の結合親和性 リセプターと24(R)―25―デヒドロ―1α,24
―ジヒドロキシビタミンD3、あるいは24(S)―
25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミン
D3の結合はEismanらの方法〔Eisman,J.A.,
Hamstra,A.J.,Kream,B.E.and DeLuCa,
H.F.Arch.Biochem.Biophys.176,235―243
(1976))の変法〔Ishizuka,S.,Bannai.K.,
Naruchi,T.and Hashimoto,Y.Steroids,37,
33―43(1981)〕に従つて行なつた。即ち、リセプ
ターを含むサイトゾール画分(0.3mg protein/
ml)1mlに10000dpmの〔3H〕1α,25―
(OH)2D3(S.A163Ci/mmol)を加え、更に種々
の濃度の24(R)―25―デヒドロ―1α,24―ジヒ
ドロキシビタミンD3、あるいは24(S)―25―デ
ヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミンD3を加
えて25℃で60分間インキユベートした。反応後40
%(W/V)のポリエチレングリコール6000を1
ml加えてよく撹拌し、2260×g60分間遠心分離し
て得た沈澱部分の放射能を測定しリセプターに結
合した〔3H〕1α,25―(OH)2D3量を測定した。
この測定値より、1α,25―(OH)2D3のリセプタ
ーに対する親和性を1としたときの、24(R)―
25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミン
D3の親和性は1.21,24(S)―25―デヒドロ―
1α,24―ジヒドロキシビタミンD3の親和性は
3.15であつた。 実施例 4 25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキシビタミ
ンD3をココナツツ油に溶解して7μg/mlの濃度
の油性溶液を得た。 ゼラチン、グリセリン、パラオキシ安息香酸エ
チル、精製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油
性溶液を用いて、1カプセルにつき25―デヒドロ
―1α,24―ジヒドロキシビタミンD3が1μg含有
するように連続式軟カプセル製造機を用いて軟カ
プセルを製造した。
第1図は25―デヒドロ―1α,24―ジヒドロキ
シビタミンD3の腸管からのカルシウム吸収活性
を示したものであり、第2図は骨塩溶解活性
(bone calcium mobilization)を示したもので
ある。
シビタミンD3の腸管からのカルシウム吸収活性
を示したものであり、第2図は骨塩溶解活性
(bone calcium mobilization)を示したもので
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記式〔〕 〔式中、Rは水素原子又は水酸基を表わす。波
線〜は24位の炭素原子がR―配置、S―配置又は
R―配置とS―配置の混合物であることを表わ
す。〕 で表わされる24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタ
ミンD3類。 2 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、水酸基又は保護され
た水酸基を表わし、R2は水素原子又は保護基を
表わす。〕 で表わされる24―オキソ―25―デヒドロビタミン
D3類を水素化ホウ素化合物で還元せしめ、次い
で必要に応じて脱保護反応に付すことを特徴とす
る下記式〔〕 〔式中、Rは水素原子又は水酸基を表わす。〕 で表わされる24―ヒドロキシ―25―デヒドロビタ
ミンD3類の製造法。 3 上記式〔〕で表わされる24―ヒドロキシ―
25―デヒドロビタミンD3類を有効成分とするカ
ルシウム調節剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58060040A JPS59186956A (ja) | 1983-04-07 | 1983-04-07 | 24−ヒドロキシ−25−デヒドロビタミンd↓3類、その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム調節剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58060040A JPS59186956A (ja) | 1983-04-07 | 1983-04-07 | 24−ヒドロキシ−25−デヒドロビタミンd↓3類、その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム調節剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59186956A JPS59186956A (ja) | 1984-10-23 |
JPS6357424B2 true JPS6357424B2 (ja) | 1988-11-11 |
Family
ID=13130559
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58060040A Granted JPS59186956A (ja) | 1983-04-07 | 1983-04-07 | 24−ヒドロキシ−25−デヒドロビタミンd↓3類、その製造法及びそれを有効成分とするカルシウム調節剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59186956A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4594340A (en) * | 1984-11-29 | 1986-06-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-dehydro-1α,24R-dihydroxycholecalciferol and 25,26-dehydro-1α,24S-dihydroxycholecalciferol and the epimeric mixture |
AU603340B2 (en) * | 1985-08-02 | 1990-11-15 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
JPS6421A (en) * | 1987-02-27 | 1989-01-05 | Teijin Ltd | Preventive for osteoporosis |
-
1983
- 1983-04-07 JP JP58060040A patent/JPS59186956A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS59186956A (ja) | 1984-10-23 |
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