JPS6067422A - 脱腫瘍剤 - Google Patents
脱腫瘍剤Info
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- JPS6067422A JPS6067422A JP17435683A JP17435683A JPS6067422A JP S6067422 A JPS6067422 A JP S6067422A JP 17435683 A JP17435683 A JP 17435683A JP 17435683 A JP17435683 A JP 17435683A JP S6067422 A JPS6067422 A JP S6067422A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は脱腫賜剤に関する。更に詳細には本発明は２４
−オキソ−２５−デヒドロ−１α−ヒトａキシビタミン
Ｄ、、２５〜デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタ
ミンＤ５等の新規化合物である２５−デヒドロビタミン
Ｄ。
−オキソ−２５−デヒドロ−１α−ヒトａキシビタミン
Ｄ、、２５〜デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタ
ミンＤ５等の新規化合物である２５−デヒドロビタミン
Ｄ。
を有効成分とし、特に骨髄性白血病の治療に有効な脱Ｉ
ｌ！Ｆ１馬剤に関する。
ｌ！Ｆ１馬剤に関する。
従来技術
活性型ビタミンＤ８、例えば１α−ヒトミキシビタミン
Ｄ３．ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３，１α、
２４−ジヒドロキシビタミンＤ８等は小腸からのカルシ
ウム吸収能を促進し、血中のカルシウム濃度を高める作
用を持ちカルシウム代謝異常により起る種々の障害、例
えば腎不全患者の骨病変等に効果を示すことが一般的に
知られている。
Ｄ３．ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３，１α、
２４−ジヒドロキシビタミンＤ８等は小腸からのカルシ
ウム吸収能を促進し、血中のカルシウム濃度を高める作
用を持ちカルシウム代謝異常により起る種々の障害、例
えば腎不全患者の骨病変等に効果を示すことが一般的に
知られている。
一方、近年において継代化されている種々のＪ１１！瘍
細胞１１？：ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、Ｉ
Ｃ対する特異的なりセブターが存在することが明らかに
された（ Ｊ 、Ｂｉｏｌ 、Ｃｈｅｍ、、 ２２５
。
細胞１１？：ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、Ｉ
Ｃ対する特異的なりセブターが存在することが明らかに
された（ Ｊ 、Ｂｉｏｌ 、Ｃｈｅｍ、、 ２２５
。
４４１４．１９８０；Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ
、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、９３゜９．１９８Ｑ）。セ
して１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が腫瘍性の
骨髄細胞の増殖を抑制し、月つ分化を著しく促進するこ
とが報告されている（日本臨床、３９巻、９号、１１９
゜１９８１ ）。マタビタミンＤ、化合物のこのような
分化誘導能は、小腸のＣｙｔｏｓｏｌ 画分中のりセブ
ター蛋白に対するビタミンＤ、誘導体の結合能と対応す
ると考えられている（日本臨床。
、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、９３゜９．１９８Ｑ）。セ
して１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が腫瘍性の
骨髄細胞の増殖を抑制し、月つ分化を著しく促進するこ
とが報告されている（日本臨床、３９巻、９号、１１９
゜１９８１ ）。マタビタミンＤ、化合物のこのような
分化誘導能は、小腸のＣｙｔｏｓｏｌ 画分中のりセブ
ター蛋白に対するビタミンＤ、誘導体の結合能と対応す
ると考えられている（日本臨床。
３９巻、９号、１１９．１９８１ ）。
発明の目的
本発明者らは、活性型ビタミンＤ、のなかで腫瘍性の骨
髄細胞の分化を高め脱腫瘍剤として有用な化合物を見出
すことを目的として鋭意研究した結果、本発明者らによ
って初めて合成された新規な活性型ビタミンＤ３である
２４−オキソ−２５−デヒドｔｙ −１α−ビタミンＤ
、、２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ、等の２５−デヒドロビタミンＤ、が、小腸のＣｙ
ｔｏｓｏｌ １ｉｊｉ分中のりセプター蛋白に対する結
合能が強く、また強力な分化誘導能を持ち、脱腫瘍剤と
して有効であることを見出し本発明に到達したものであ
る。
髄細胞の分化を高め脱腫瘍剤として有用な化合物を見出
すことを目的として鋭意研究した結果、本発明者らによ
って初めて合成された新規な活性型ビタミンＤ３である
２４−オキソ−２５−デヒドｔｙ −１α−ビタミンＤ
、、２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ、等の２５−デヒドロビタミンＤ、が、小腸のＣｙ
ｔｏｓｏｌ １ｉｊｉ分中のりセプター蛋白に対する結
合能が強く、また強力な分化誘導能を持ち、脱腫瘍剤と
して有効であることを見出し本発明に到達したものであ
る。
しかして本発明の目的は、強力な効果を有する脱ｓ ｒ
ｇ剤を提供することにある。
ｇ剤を提供することにある。
発明の構成及び効果
本発明では下記式〔Ｉ〕
で表わされる２５−デヒドロビタミンＤ、を自効成分と
する脱腫瘍剤が提出される。
する脱腫瘍剤が提出される。
上記式〔］〕で表わされる２５−デヒドロビタミンＤ、
の具体例としては次のものが挙げられる。
の具体例としては次のものが挙げられる。
（ａｌ 上記式〔Ｉ〕でＡがヒドロキシメチレン基であ
る場合： ２４（Ｒ）−２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミ
ンＤ、。
る場合： ２４（Ｒ）−２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミ
ンＤ、。
２４（Ｓ）−２４−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミ
ンＤｓ。
ンＤｓ。
２４（Ｒ）−２５−デヒドｏ−１ａ、２４−ジヒドロキ
シビタミンＤ、。
シビタミンＤ、。
２４（Ｓ）−２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキ
シビタミンＤ、。
シビタミンＤ、。
（ｂｌ 上記式（１’ｌでＡがカルボニル基である場合
： ２４−オキソ−２５−デヒドロビタミンＤ、１２４−オ
キソ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ１
゜ これらの２５−デヒドロビタミンＤ、は本発明者らによ
って初めて合成された新規化合物であり、例えば以下に
示す合成ルートにより（ Ｃ； ｉ 他の２５−デヒドロビタミンＤ、も上記合成ルートと同
様にして合成できる。
： ２４−オキソ−２５−デヒドロビタミンＤ、１２４−オ
キソ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ１
゜ これらの２５−デヒドロビタミンＤ、は本発明者らによ
って初めて合成された新規化合物であり、例えば以下に
示す合成ルートにより（ Ｃ； ｉ 他の２５−デヒドロビタミンＤ、も上記合成ルートと同
様にして合成できる。
２５−デヒドロビタミンＤ、は、本発明者らの研究によ
れば、ヒト骨髄性白血病細胞であるＨＬ−６０細胞（ヒ
トプロミエロサイト）の顆粒球、マクロファージへの分
化誘導能を強力に有すること、また小腸のＣｙｔｏｓｏ
１画分中のりセブター蛋白に対する結合能が強いことが
明らかになった。しかして２５−デヒドロビタミンＤ、
は、白血病（骨髄性、リンパ性。
れば、ヒト骨髄性白血病細胞であるＨＬ−６０細胞（ヒ
トプロミエロサイト）の顆粒球、マクロファージへの分
化誘導能を強力に有すること、また小腸のＣｙｔｏｓｏ
１画分中のりセブター蛋白に対する結合能が強いことが
明らかになった。しかして２５−デヒドロビタミンＤ、
は、白血病（骨髄性、リンパ性。
急性転化）、骨髄増殖症、−真正多血症、類白血病等に
、特に骨髄性白血病に有効である、２５−デヒドロビタ
ミンＤ！の投与量は、患者の年令、性別、疾患の程度な
どにより多少異なるが、通常ｏ、ｏ Ｏ２〜２ ｐｆｉ
／ｋｔｔ／ 日、好ましく０．０２〜０．２μ９／ｋｙ
／日である。、１α−ヒドロキシ−２４−オキソビタミ
ンＤ、の投与方法は、ゼラチンソフトカプセル剤１錠剤
、 丸剤、 ＬＥＩ粒剤等の剤型で経口投与され、また
輸液用注射剤、注射剤等の剤型で静脈内、筋肉内、皮肉
あるいは腹腔内投与される。なかでも本発明の脱腫瘍剤
においては、活性成分である２５−デヒドロビタミンＤ
、の含有量を、骨病変等の治療剤に使用する場合に比し
て比較的多くする必要があることから、剤型としてはゼ
ラチンソフトカプセル剤、輸液用注射剤が特に好ましい
。ゼラチンソフトカプセル剤としては、ゼラチン、グリ
セリン等の通常使用される組成で剤皮な形成し、２５−
デヒドロビタミンｒ）、をｌ１ｉ７肋酸のダリセリト゛
類、ココナツツ油、コーンオイル、オリーブ油、ゴマ油
等の油状のｌｉｔ？肪油に溶解せしめて、これを剤皮中
に充ｔＡせしめることによってイひられるものが好まし
し・。１カプセル中に含有せしめる２５−デヒドロビタ
ミンＤ、のｂ；は、脱１！Ｉｉ ｍ剤としての効果、投
与の回数等を考慮して、０．２５〜２０１１，９、特に
好ましくは１〜１０μｇである。
、特に骨髄性白血病に有効である、２５−デヒドロビタ
ミンＤ！の投与量は、患者の年令、性別、疾患の程度な
どにより多少異なるが、通常ｏ、ｏ Ｏ２〜２ ｐｆｉ
／ｋｔｔ／ 日、好ましく０．０２〜０．２μ９／ｋｙ
／日である。、１α−ヒドロキシ−２４−オキソビタミ
ンＤ、の投与方法は、ゼラチンソフトカプセル剤１錠剤
、 丸剤、 ＬＥＩ粒剤等の剤型で経口投与され、また
輸液用注射剤、注射剤等の剤型で静脈内、筋肉内、皮肉
あるいは腹腔内投与される。なかでも本発明の脱腫瘍剤
においては、活性成分である２５−デヒドロビタミンＤ
、の含有量を、骨病変等の治療剤に使用する場合に比し
て比較的多くする必要があることから、剤型としてはゼ
ラチンソフトカプセル剤、輸液用注射剤が特に好ましい
。ゼラチンソフトカプセル剤としては、ゼラチン、グリ
セリン等の通常使用される組成で剤皮な形成し、２５−
デヒドロビタミンｒ）、をｌ１ｉ７肋酸のダリセリト゛
類、ココナツツ油、コーンオイル、オリーブ油、ゴマ油
等の油状のｌｉｔ？肪油に溶解せしめて、これを剤皮中
に充ｔＡせしめることによってイひられるものが好まし
し・。１カプセル中に含有せしめる２５−デヒドロビタ
ミンＤ、のｂ；は、脱１！Ｉｉ ｍ剤としての効果、投
与の回数等を考慮して、０．２５〜２０１１，９、特に
好ましくは１〜１０μｇである。
輸液用注射剤としては、２５−デヒドロビタミンＤ、を
、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油。
、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油。
メンジシ油等の植物油である非水性溶剤、あるいは生理
食塩液、リンゲル液、注射用蒸留水等の水性溶剤に適当
な溶解補助剤とともに溶解し、これを殺菌して、輸液用
注射剤に通常用いられているガラス容器、プラスチック
容器等に充填せしめることによって得ることができる。
食塩液、リンゲル液、注射用蒸留水等の水性溶剤に適当
な溶解補助剤とともに溶解し、これを殺菌して、輸液用
注射剤に通常用いられているガラス容器、プラスチック
容器等に充填せしめることによって得ることができる。
このような輸液用注射剤中に含有する２５−デヒドロビ
タミンＤ３の量は、０．２５〜２０）ｒｇ、特に好ま１
くは］〜１０μＩである。
タミンＤ３の量は、０．２５〜２０）ｒｇ、特に好ま１
くは］〜１０μＩである。
以下に本発明を実施例ＶＣより更ＩＣ詳細に説明する。
参考例１
２４−オキソコレスタ−５，７−ジエン−１α、３β−
ジオール６、Ｏ１１をテトラヒト′ａフランー塩化メチ
レン（１： １ ）２００ｍＪＩＣ溶解し、４−フェニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンのアセ
トン溶液を反応液の赤色が消えなくなるまで滴下した。
ジオール６、Ｏ１１をテトラヒト′ａフランー塩化メチ
レン（１： １ ）２００ｍＪＩＣ溶解し、４−フェニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンのアセ
トン溶液を反応液の赤色が消えなくなるまで滴下した。
１時間攪拌した後、減圧下溶媒をａ縮（−５得られた粗
生成物をシリカゲルカラム（溶媒：ベンゼンーア七トン
系）拠付すことにより、２４−オキシー５α、８α−（
４−フェニル−１，２−ウラゾロ）：Ｊレスト−６−エ
ン−１α、３β−ジオール７．７ｇを得た。このものの
物性値は次の通りで）１勺だ。
生成物をシリカゲルカラム（溶媒：ベンゼンーア七トン
系）拠付すことにより、２４−オキシー５α、８α−（
４−フェニル−１，２−ウラゾロ）：Ｊレスト−６−エ
ン−１α、３β−ジオール７．７ｇを得た。このものの
物性値は次の通りで）１勺だ。
１
ｈ
ｆｉｉｌ 」−グー、−月二＝ニ一孔−（−２４−上−
±」ン＝／−トー神−−ン−）、−二−−？−４成 ２４−オキシー５α、８β−（４−フェニル−１，２−
ウラゾ０）コレスト−６−ニンーｌα、３β−ジオール
ｙ、ｓ Ｅを乾燥塩化メチレン５ｏｍ／ ＶＣ懸濁させ
、Ｎ、Ｎ−ジインプロピルエチルアミン６．７ｇを加え
た。０℃に冷却し’１１ 素気Ｒ下りロルメチルメチル
エーテル４．１５ｇをゆっくりと滴下した。ｌ ｈｒ後
室温に戻し、ＴＬＣで原料が消失するまで反応を続けた
。
±」ン＝／−トー神−−ン−）、−二−−？−４成 ２４−オキシー５α、８β−（４−フェニル−１，２−
ウラゾ０）コレスト−６−ニンーｌα、３β−ジオール
ｙ、ｓ Ｅを乾燥塩化メチレン５ｏｍ／ ＶＣ懸濁させ
、Ｎ、Ｎ−ジインプロピルエチルアミン６．７ｇを加え
た。０℃に冷却し’１１ 素気Ｒ下りロルメチルメチル
エーテル４．１５ｇをゆっくりと滴下した。ｌ ｈｒ後
室温に戻し、ＴＬＣで原料が消失するまで反応を続けた
。
反応終了後ＩＮ塩酸を加え酢酸エチルより抽出（−だ。
炭酸水素す） リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、た。減圧下溶媒な０縮
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶媒二ベン
ゼンーアセトン系）で精製し、ｌα、３β−ジ（メトキ
シメトキシ）−２４−オキソ−５α、８α−（４−フェ
ニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−６−エンな５．８
Ｉ得た。このものの物性値は次の通りであった。
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、た。減圧下溶媒な０縮
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム（溶媒二ベン
ゼンーアセトン系）で精製し、ｌα、３β−ジ（メトキ
シメトキシ）−２４−オキソ−５α、８α−（４−フェ
ニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−６−エンな５．８
Ｉ得た。このものの物性値は次の通りであった。
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ／、 ；δ＋Ｉ）Ｔ）”）０．８５（
３１（、Ｓ）、１．００（３Ｈ，Ｓ）。
３１（、Ｓ）、１．００（３Ｈ，Ｓ）。
】、Ｑ ９ （６Ｈ、ｃｌ 、 Ｊ＝７．２Ｉ（７，）
。
。
３、．３７（６Ｈ，Ｓｌ、４．３〜ｓ、ｏ（４Ｈ，ｍ）
。
。
６．３５（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．３７（５Ｈ，Ｓ）ｌα
、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキシー５α
、８β−（４−フェニル−１，２−ウラゾロフコレスト
−６−エンａＪ ９ をジグライム−ｔ−メタノール（
１： ｌ’ｌ ９０ｍＪｖｃｉ８ｊにし、ｔ−ブトキシ
カリ４．９５９を加えて、酸素雰囲気下−２０”′Ｃで
酸素の吸収が止むまで撹拌した。１．１６７７のトリフ
ェニルホスフィンを加えしばらく攪拌した後ＩＮ−塩酸
、酢Ｌｌ１２エチルを加えて分液し−だ。有機層をＩＮ
−塩ｆシ、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水ｆ
１１１次洗浄後、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。
、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキシー５α
、８β−（４−フェニル−１，２−ウラゾロフコレスト
−６−エンａＪ ９ をジグライム−ｔ−メタノール（
１： ｌ’ｌ ９０ｍＪｖｃｉ８ｊにし、ｔ−ブトキシ
カリ４．９５９を加えて、酸素雰囲気下−２０”′Ｃで
酸素の吸収が止むまで撹拌した。１．１６７７のトリフ
ェニルホスフィンを加えしばらく攪拌した後ＩＮ−塩酸
、酢Ｌｌ１２エチルを加えて分液し−だ。有機層をＩＮ
−塩ｆシ、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水ｆ
１１１次洗浄後、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。
減圧下溶媒を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカ
ラム（溶媒；ベンゼンーアセトン系）で精製し、１．９
１ 、Ｖのｌα。
ラム（溶媒；ベンゼンーアセトン系）で精製し、１．９
１ 、Ｖのｌα。
３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキソ−５α、
８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−
６−エン−２５−オールを得た。このものの特性値は以
下の通りであった。
８α−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレスト−
６−エン−２５−オールを得た。このものの特性値は以
下の通りであった。
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＡ’、 ；δ、ｐｐｍ）０．８５（３
Ｈ，Ｓ）、１．０１１（３８，Ｓｌ。
Ｈ，Ｓ）、１．０１１（３８，Ｓｌ。
１．３５ （６Ｈ、Ｓ ）、−４，３〜５．（＋ （４
）（１ｍ Ｌ６．３７（２Ｈ，ＡＢｑ ）、７．３〜７
．９ （５Ｈ，ｍ）の合成 ｔｌｏｍ、９の１α、３β−ジ（メトキシメトキシ）−
２４−オキシー５α、８α−（４−）二ニルー１．２−
ウラゾロ）コレスト−６−エン−２５−オールをベンゼ
ン１（１ｍ７に溶解し、メチル（カルボキシスルファモ
イル）トリエチルアンモニウムハイドロオキサイド１１
０ｒｎｇを加え、窒素雰囲気下１時間半加熱還流した。
）（１ｍ Ｌ６．３７（２Ｈ，ＡＢｑ ）、７．３〜７
．９ （５Ｈ，ｍ）の合成 ｔｌｏｍ、９の１α、３β−ジ（メトキシメトキシ）−
２４−オキシー５α、８α−（４−）二ニルー１．２−
ウラゾロ）コレスト−６−エン−２５−オールをベンゼ
ン１（１ｍ７に溶解し、メチル（カルボキシスルファモ
イル）トリエチルアンモニウムハイドロオキサイド１１
０ｒｎｇを加え、窒素雰囲気下１時間半加熱還流した。
水を加えて酢酸エチルより抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮し
、シリカゲルカラム（溶媒：ベンゼンー酢酸エチル系）
で精製した０３４■の１α、３β−ジ（メトキシメトキ
シ）−２４−オギソー５α、８α−（４−フェニル−１
，２−ウラゾロ）フレスター６．２５−ジエンを得た。
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮し
、シリカゲルカラム（溶媒：ベンゼンー酢酸エチル系）
で精製した０３４■の１α、３β−ジ（メトキシメトキ
シ）−２４−オギソー５α、８α−（４−フェニル−１
，２−ウラゾロ）フレスター６．２５−ジエンを得た。
このものの物性値は以下の通りであった、
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ、 ； ８ ＋’ ｐｐｍ ）０．
８３（３）１．Ｓ）、０．９８（３Ｈ，Ｓ）。
８３（３）１．Ｓ）、０．９８（３Ｈ，Ｓ）。
１．８７（３１（、Ｓ）、３．３３（６Ｈ，Ｓ）。
４．３５−５．０ （４Ｈ、ｍ ）、 ｓ、７３ （Ｉ
Ｈ，ｂｒ、ｓ）５．９３ （ＩＨ，ｂｒ、ｓ ）、 ６
．３５（２Ｈ，ＡＢｑ ）７．３〜７．９ （５Ｈ、ｍ
） ｌα、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキソ−
５α、８β−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレ
スタ−６，２５−ジエン１８０■をテトラヒトミフラン
メタノール（１：１）１８ｍｊに溶解し、触媒量の濃塩
酸を加えて、５０℃で加熱攪拌した。１５時間反応させ
た後、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をＳ−コリジ
ン１８ｍＪに溶解し１５分間加熱還流した。反応終了後
６Ｎ−塩酸を加え酢醒エチルより抽出した。ＩＮ−塩酸
、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を＃縮
し、得られた粗生成物をイリカゲル薄ｆｍ ９０マドグ
ラフイーで２回生成（溶媒系：ベンゼン−アセトン系及
びｎ−ヘキサン−２−プロパツール系）することにより
、２２１１１ｇの２４−オキソ−１α、３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５，７，２５−）ジエンを得た。このも
のの物性値は次の通りであった。
Ｈ，ｂｒ、ｓ）５．９３ （ＩＨ，ｂｒ、ｓ ）、 ６
．３５（２Ｈ，ＡＢｑ ）７．３〜７．９ （５Ｈ、ｍ
） ｌα、３β−ジ（メトキシメトキシ）−２４−オキソ−
５α、８β−（４−フェニル−１，２−ウラゾロ）コレ
スタ−６，２５−ジエン１８０■をテトラヒトミフラン
メタノール（１：１）１８ｍｊに溶解し、触媒量の濃塩
酸を加えて、５０℃で加熱攪拌した。１５時間反応させ
た後、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をＳ−コリジ
ン１８ｍＪに溶解し１５分間加熱還流した。反応終了後
６Ｎ−塩酸を加え酢醒エチルより抽出した。ＩＮ−塩酸
、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を＃縮
し、得られた粗生成物をイリカゲル薄ｆｍ ９０マドグ
ラフイーで２回生成（溶媒系：ベンゼン−アセトン系及
びｎ−ヘキサン−２−プロパツール系）することにより
、２２１１１ｇの２４−オキソ−１α、３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５，７，２５−）ジエンを得た。このも
のの物性値は次の通りであった。
ＵＶ［λｍａｘ 、 、 ｎｍ ）
： ２９４．２８２．２７１．２６２（ｓｈ）、 ２１
７．５ＭＳ （ｍ／ｅ ） ： ４１２ （Ｍ ）（Ｖ
多 ２４−オキソ−２５−デヒドロ−！α−ヒドロキシ
ビタミンＤｓ （９）の合成 ２４−オキソ−１α、３β−ジヒドロキシコレスタ−５
’、７．２５−トリエン２２■を脱酸素化した６００ｍ
ｊのベンゼン−エタノール（５：ｌ）に溶解（た。得ら
ねた溶液を５℃にコントロールしながら攪拌下３分間、
ハイコールフィルターにより囲まれた２００Ｗのハノビ
７ランプを使って＋Ｉｉ４射した。次にこの溶液を３時
間中加熱還流した。反応終了後、反応液を３０℃以下で
減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーで２ 回Ｗｔ’Ｍ （溶＆系：ベンゼ
ンーアセトン系及びｎ−・〜キサンー２−プロパツール
系）シた。
７．５ＭＳ （ｍ／ｅ ） ： ４１２ （Ｍ ）（Ｖ
多 ２４−オキソ−２５−デヒドロ−！α−ヒドロキシ
ビタミンＤｓ （９）の合成 ２４−オキソ−１α、３β−ジヒドロキシコレスタ−５
’、７．２５−トリエン２２■を脱酸素化した６００ｍ
ｊのベンゼン−エタノール（５：ｌ）に溶解（た。得ら
ねた溶液を５℃にコントロールしながら攪拌下３分間、
ハイコールフィルターにより囲まれた２００Ｗのハノビ
７ランプを使って＋Ｉｉ４射した。次にこの溶液を３時
間中加熱還流した。反応終了後、反応液を３０℃以下で
減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーで２ 回Ｗｔ’Ｍ （溶＆系：ベンゼ
ンーアセトン系及びｎ−・〜キサンー２−プロパツール
系）シた。
次いで得られた精製物をＺｏｒｂａｘ−５目カラムを用
いた高速液体クロマトグラフィーで、溶出液として１．
ａ ％メタノール／ジクロルメタンを用いて史に精製し
保持時間１７．２分で溶出される両分を分取して２４−
オキソ−２５−デ１ニドｏ −１α−ヒ）゛ロキシビタ
ミンＤ＊ヲｉた。このものの物性値は次の通りであった
。
いた高速液体クロマトグラフィーで、溶出液として１．
ａ ％メタノール／ジクロルメタンを用いて史に精製し
保持時間１７．２分で溶出される両分を分取して２４−
オキソ−２５−デ１ニドｏ −１α−ヒ）゛ロキシビタ
ミンＤ＊ヲｉた。このものの物性値は次の通りであった
。
ＵＶ＝（Ｅｔｏｎ 、 ｒｒｍ） ：λｍａｘ２６４．
λｍｉｎ２３７ＭＳ （ｍ／ｅ ） ： ４１２（Ｍ ）、３９４，３７６．３６１，２６９
，２５１１５２．１３４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，８ｐｐｍ ） ０．５４（３Ｈ，Ｓｌ。
λｍｉｎ２３７ＭＳ （ｍ／ｅ ） ： ４１２（Ｍ ）、３９４，３７６．３６１，２６９
，２５１１５２．１３４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，，８ｐｐｍ ） ０．５４（３Ｈ，Ｓｌ。
０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ”６．４Ｈｚ）。
１．８７（３Ｈ，Ｓ）、４．２３（ＩＨ，ｍ）。
４．４３（１１（、ｍ）、５．００（ＩＨ，５）１５．
３３（ＩＨ，Ｓ）、５．７６（１１（、Ｓ’ｌ。
３３（ＩＨ，Ｓ）、５．７６（１１（、Ｓ’ｌ。
５．９５（ＩＨ，Ｓ）。
６．０１ （１１（、ｄ 、 Ｊ＝１ １．３）１ｚ
ｌ。
ｌ。
６．３８（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１ １．３Ｈｚ）Ｄ、の合
成 ２４−オキソ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロギシビタ
ミンＩｈ ３５０βｇを１ｍＡｌのエタノールに溶解し
、これに１■のＮａＢＨ４を加えて攪拌しながら室温で
３時間反応した。反応後３ｍｔの酢酸エチルを加え、更
に２ ｍｌの水を加えた。酢酸ニーｆ−ル抽出を３回行
ない反応生成物な抽出した。反応生成物はＺｏｒｂａｘ
−５ｉｔカラム（４，６Ｘ２５０ｍｍｌを用いた高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で溶出液として２．
０係メタノール−ジクロルメタンで行なった。
成 ２４−オキソ−２５−デヒドロ−１α−ヒドロギシビタ
ミンＩｈ ３５０βｇを１ｍＡｌのエタノールに溶解し
、これに１■のＮａＢＨ４を加えて攪拌しながら室温で
３時間反応した。反応後３ｍｔの酢酸エチルを加え、更
に２ ｍｌの水を加えた。酢酸ニーｆ−ル抽出を３回行
ない反応生成物な抽出した。反応生成物はＺｏｒｂａｘ
−５ｉｔカラム（４，６Ｘ２５０ｍｍｌを用いた高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で溶出液として２．
０係メタノール−ジクロルメタンで行なった。
このＨＰ Ｌ Ｃによって２４（Ｒ）−’２５−デヒド
ロー１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ、と２４（Ｓ
）−２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ、を分離精製した。
ロー１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ、と２４（Ｓ
）−２５−デヒドロ−１α、２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ、を分離精製した。
実施例１
細胞は、ヒトプロミエロサイトＨＩ、−６０培養細胞系
を用いた。細胞はＲＰＭＩ １６４０＋１５％ ＦＣ５
培地中３７℃、ｓ ％ ｃｏ、、９５チ空気の環境で培
養した。被験化合物は１０μｍ１／ｍｌを上限とし、培
地中アルコール濃度は１躯以下１した。分化誘導能はス
ーパーオキシド生成を指標として測定した。
を用いた。細胞はＲＰＭＩ １６４０＋１５％ ＦＣ５
培地中３７℃、ｓ ％ ｃｏ、、９５チ空気の環境で培
養した。被験化合物は１０μｍ１／ｍｌを上限とし、培
地中アルコール濃度は１躯以下１した。分化誘導能はス
ーパーオキシド生成を指標として測定した。
スーパーオキシド生成は３〜５ Ｘ １０５細胞／ｍｌ
で被験化合物存在下で４８時間培養後、りん酸バッファ
ー（ＰＢＳ）で洗い、無血清培地を加え、ニトロブルー
テトラゾリウム（ＮＢＴ）およびテトラデカノイルホル
ボール−１３−ア七チー ） （ＴＰＡ）を添加し１．
３７℃２０分間インキュベートし、細胞の着色で測定し
た。着色細胞数および全細胞数を顕微鏡下で計数し、Ｎ
ＢＴ陽性百分率をめた。定検的な活性比較は陽性率を対
数濃朋に対してプロットし、曲紗を画き図上でＦ、Ｄ、
ｏｆ細胞の４ｏ％がＮＢＴ陽性となる濃度）をめて行な
った。
で被験化合物存在下で４８時間培養後、りん酸バッファ
ー（ＰＢＳ）で洗い、無血清培地を加え、ニトロブルー
テトラゾリウム（ＮＢＴ）およびテトラデカノイルホル
ボール−１３−ア七チー ） （ＴＰＡ）を添加し１．
３７℃２０分間インキュベートし、細胞の着色で測定し
た。着色細胞数および全細胞数を顕微鏡下で計数し、Ｎ
ＢＴ陽性百分率をめた。定検的な活性比較は陽性率を対
数濃朋に対してプロットし、曲紗を画き図上でＦ、Ｄ、
ｏｆ細胞の４ｏ％がＮＢＴ陽性となる濃度）をめて行な
った。
結果は第】表に示した通りである。
第１表
実施例２
小腸のＣｙｔｏｓｏ１画分中のりセブター蛋白に対する
２５−デヒドロビタミンＤ、の結合部をＥｉｓｍａｎら
の方法（Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、
、 １７６ 。
２５−デヒドロビタミンＤ、の結合部をＥｉｓｍａｎら
の方法（Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、
、 １７６ 。
２３５．１９７６）の変法（Ｓｔｅｒｏｉｄ、３７，３
３．（１９８１）に従って測定した。即ちリセプターを
含むサイドシール画分（０，３１Ｔ１ｇ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ／ｍ１１１ｍ１ｌｃ１ ｎ ｎ ｏ 。
３．（１９８１）に従って測定した。即ちリセプターを
含むサイドシール画分（０，３１Ｔ１ｇ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ／ｍ１１１ｍ１ｌｃ１ ｎ ｎ ｏ 。
ｄｍ、ｒ”Ｈ） １ （ｔ 、２５−（Ｏ）ｌ）、Ｄ、
（Ｓ、Ａ １６３Ｃｉ／ｍｍａ＋ １を加え更に種々の
ぬ度の２５−デヒドロビタミンＤ３を加えて２５”Ｃで
６０分間インキュベートした。反応後４０４ （Ｗ、／
ｖ ）のポリエチレンプＩ＋コール６．００（１を１
ｍ／加えてよく攪拌し、２２６゜Ｘ、９，６０分間遠心
分離して傅た沈澱部分の放射能を測定しりセブターに結
合した［’ｎ’）１α。
（Ｓ、Ａ １６３Ｃｉ／ｍｍａ＋ １を加え更に種々の
ぬ度の２５−デヒドロビタミンＤ３を加えて２５”Ｃで
６０分間インキュベートした。反応後４０４ （Ｗ、／
ｖ ）のポリエチレンプＩ＋コール６．００（１を１
ｍ／加えてよく攪拌し、２２６゜Ｘ、９，６０分間遠心
分離して傅た沈澱部分の放射能を測定しりセブターに結
合した［’ｎ’）１α。
２５ （ＯＨ）２ＤｓｆＪを測定した。この測定値より
、１α、 ２５ （ＯＨ）ｐＤｓのリセブターに対する
親和性を１としたときの、２５−デヒドロビタミンＤ。
、１α、 ２５ （ＯＨ）ｐＤｓのリセブターに対する
親和性を１としたときの、２５−デヒドロビタミンＤ。
の親和性をめた。
結果は第２表に示したとおりである。
第２表
実施例３
２４−オキソ−２５−デヒドロ−１α−ヒト−キシビタ
ミンＤ、をココナツツ油に溶解して７μ、！７／ｍｌの
温度の油性溶液を得た。
ミンＤ、をココナツツ油に溶解して７μ、！７／ｍｌの
温度の油性溶液を得た。
ゼラチン、グリセリン、バラオキシ安息香酸エチル、精
製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油性溶液を用いて
、ｌカプセルにっき２４−オキソ−２５−デヒドロ−１
α−ヒドロキシビタミンＤ３が４μｇ含有するように連
続式軟カプセル製造機を用いてソフトカプセルを製造し
た。
製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油性溶液を用いて
、ｌカプセルにっき２４−オキソ−２５−デヒドロ−１
α−ヒドロキシビタミンＤ３が４μｇ含有するように連
続式軟カプセル製造機を用いてソフトカプセルを製造し
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 下記式［１１ で表わされる２５−ｆヒドロビクミノＤ、を有効成分と
する脱腫瘍剤。 ｌｎＩ＋瘍が骨髄性白血病である特許請求の範囲第１項
記載の脱肺掲剤。 ３ 剤型が輸液用注射剤である特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の脱ｌｌｉ瘍剤。 ４ 剤２ｇｌがソフトカプセル剤である特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の脱腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17435683A JPS6067422A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 脱腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17435683A JPS6067422A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 脱腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067422A true JPS6067422A (ja) | 1985-04-17 |
Family
ID=15977190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17435683A Pending JPS6067422A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | 脱腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067422A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6776821B2 (en) | 2001-03-14 | 2004-08-17 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Fixing material for gaseous hydrocarbon and use thereof, and method for solidifying hydrocarbon |
| US6797846B2 (en) | 2001-03-14 | 2004-09-28 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Fibrous crystal aggregates, preparation method thereof and use thereof |
-
1983
- 1983-09-22 JP JP17435683A patent/JPS6067422A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6776821B2 (en) | 2001-03-14 | 2004-08-17 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Fixing material for gaseous hydrocarbon and use thereof, and method for solidifying hydrocarbon |
| US6797846B2 (en) | 2001-03-14 | 2004-09-28 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Fibrous crystal aggregates, preparation method thereof and use thereof |
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