JPS6357426B2 - - Google Patents
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は新規な活性型ビタミンD3化合物であ
る26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体その製造法
及びそれを有効成分とする薬剤に関する。更に詳
細には、本発明は優れた薬理作用、すなわち腸管
からのカルシウム吸収能を促進して血中のカルシ
ウム濃度を高める作用及び骨塩溶解作用を有しま
たこれらの薬理作用の持続時間が長く、それ故に
カルシウム代謝異常により起こる種々の疾患、例
えば骨粗鬆症、骨軟化症などの骨病変等の治療も
しくは予防薬として有用であり、あるいはまた例
えばヒト骨髄性白血病細胞を正常細胞に分化誘導
する作用を有し、脱腫瘍剤としても有用な26―ハ
ロゲン化ビタミンD3誘導体その製造法及びそれ
を有効成分とする薬剤に関する。 従来技術 活性型ビタミンD3として、1α,25―ジヒドロ
キシビタミンD3、1α,24―ジヒドロキシビタミ
ンD3,1α―ヒドロキシ―24―オキソビタミンD3,
24,24―ジフルオロ―1α,25―ジヒドロキシビ
タミンD3などが知られている。これらの化合物
は、生体内のカルシウムレベルを調節し、骨粗鬆
症、骨軟化症などのいわゆる骨減少症に有用であ
ることが知られている〔U.S.Patent No.
4022891;Vitamin D,Basic Research and
itsclinical Application,1099〜1106(1979)〕。
ま
たこれらの化合物は、ヒト骨髄性白血病細胞のマ
クロフアージ、顆粒球への分化誘導能を有し脱腫
瘍剤としても有用であることが知られている
(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.78,No.8,
pp.4990〜4994(1981);特開昭58−149224号公報、
特開昭57−149224号公報)。 しかしながら、24位にオキソ基もしくは水酸基
を有し、かつ26位にハロゲン原子を有する26―ハ
ロゲン化ビタミンD3誘導体は文献未載の新規化
合物であり、その製造法、薬理活性等については
従来全く知られていない。 発明の目的 本発明の目的は、新規化合物であつて、優れた
薬理作用を有する26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体その製造法及びそれを有効成分とする薬剤を
提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される26―ハロゲン化ビタミン
D3誘導体は下記式〔〕 〔式中、Xはハロゲン原子、Aはヒドロキシメ
チレン基又はカルボニル基、Rは水素原子又は水
酸基を表わす。〕 で表わされる。 上記式〔〕の26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体は、24位にオキソ基又は水酸基を有し、かつ
26位にハロゲン原子を有するものであり、従来全
く知られていない構造を持つている。 上記式〔〕においてXはハロゲン原子を表わ
す。ここでハロゲン原子としては、フツ素、塩
素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。A
はヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わ
し、Rは水素原子又は水酸基を表わす。 Aの定義から上記式〔〕の化合物は次の化合
物に分けられる。 Aがヒドロキシメチレン基であるとき、本発明
の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体は下記式
〔―b〕 〔式中、X,Rは上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物であり、Aがカルボニル基で
あるとき本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体は下記式〔―a〕 〔式中、X,Rは上記定義に同じ〕 で表わされる化合物である。 本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の
具体例としては次のものが挙げられる。 26―フルオロ―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―クロル―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―ブロム―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―ヨウド―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―フルオロ―24(S)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―クロル―24(S)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―ブロム―24(S)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―フルオロ―24―オキソビタミンD3, 26―クロル―24―オキソビタミンD3, 26―ブロム―24―オキソビタミンD3, 26―フルオロ―1α,24(R)―ジヒドロキシビ
タミンD3, 26―クロル―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―ブロム―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―ヨウド―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―フルオロ―1α,24(S)―ジヒドロキシビ
タミンD3 26―クロル―1α,24(S)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―ブロム―1α,24(S)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―フルオロ―1α―ヒドロキシ―24―オキソ
ビタミンD3, 26―クロル―1α―ヒドロキシ―24―オキソビ
タミンD3, 26―ブロム―1α―ヒドロキシ―24―オキソビ
タミンD3 などが挙げられる。 上記式〔―a〕で表わされる26―ハロゲン化
ビタミンD3誘導体は、下記式〔―a〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R′は水素原子、
水酸基又は保護された水酸基、R″は水素原子又
は保護基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化コレスタ―5,7―
ジエン誘導体を紫外線照射し次いで熱異性化反応
に付し、必要に応じて脱保護することによつて製
造される。 原料化合物である上記式〔―a〕において、
Xはハロゲン原子を表わす。ここでハロゲン原子
としては、上述したものと同様の原子が挙げられ
る。 上記式〔―a〕においてR′は水素原子、水
酸基又は保護された水酸基を表わす。ここで保護
された水酸基の保護基として下記の基を挙げるこ
とができる。 (1) アシル基 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイ
ル基、ペンタノイル基、カプロイル基、シクロヘ
キサノイル基、クロロアセチル基、ブロモアセチ
ル基、ベンゾイル基、p―ブロモベンゾイル基、
p―ニトロベンゾイル基、エチルベンゾイル基、
トルイル基等のC1〜C12の脂肪族又は芳香族カル
ボン酸残基又はそれらのニトロ、ハロゲン、アル
コキシ置換誘導体等が好ましく用いられる。 それらの内、特に好ましくはアセチル基、ベン
ゾイル基、プロパノイル基等である。 (2) ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する基 例えば、トリメチルシリル基、ジメチル―t―
ブチル―シリル基等のトリアルキルシリル基、2
―テトラヒドロプラニル基、2―テトラヒドロフ
ラニル基等の2―環状エーテル基を挙げることが
できる。 (3) アルコキシカルボニル基 例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ペントキシカルボニル基等を挙げる
ことができる。 上記保護基のうち特に好ましくはアシル基、ア
ルコキシカルボニル基であるが、これらに限定さ
れるものではない。 上記式〔―a〕において、R″は水素原子又
は保護基を表わす。かかる保護基としては上述し
たものと同様の保護基が挙げられる。 このような原料化合物は、例えば以下に示すい
ずれかの方法によつて合成される。 又は上記化合物7〜から下記の方法によつて合成
される。 上記反応式中TSはp―トルエンスルホニル基
を表わし、Xはハロゲン原子を表わす。化合物3〜
の合成は、特開昭54−41856号公報が参考とされ
る。 本発明の製造法は、上述した如き式〔―a〕
の26―ハロゲン化コレスタ―5,7―ジエン誘導
体に紫外線を照射せしめることにより行われる。
ここで紫外線とは約200〜360nmの波長範囲のも
のとして知られているものであり、本発明方法で
は特に260〜310nmの範囲の波長のものが好まし
く用いられる。 紫外線照射するに際しては、不活性有機溶媒中
で行うのが好ましい。 不活性有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ブロムベンゼン、クロ
ルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭素、1,
2―ジクロルエタン、1,2―ジブロモエタン等
の炭化水素もしくはハロゲン化炭化水素;エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルセ
ロゾルブ、フエニルセロゾルブ等のエーテル系溶
媒;メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール等
のアルコール系溶媒等が好適なものとしてよく用
いられる。 紫外線照射の際の温度は−20〜80℃、特に−10
〜20℃の範囲が好適である。また、アルゴンある
いは窒素雰囲気等の酸素の存在しない不活性雰囲
気で行うのが好ましい。 かくして紫外線照射によれば出発原料である26
―ハロゲン化コレスタ―5,7―ジエン誘導体の
9,10位が開裂して26―ハロゲン化プレビタミン
D3誘導体が生成する。このプレビタミンD3誘導
体を熱エネルギーにより異性化せしめることによ
り、26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体又はその
ヒドロキシ保護ビタミンD3誘導体が得られる。
異性化反応は20℃〜120℃、好ましくは40℃〜100
℃で行われる。この異性化反応は、上記紫外線照
射で用いられた不活性有機溶媒中でそのまま行う
ことができる。それ故、例えば上記プレビタミン
D3誘導体を得る紫外線照射を、例えば40℃で実
施した場合においては、プレビタミンD3誘導体
の生成と同時に、生成したプレビタミンD3誘導
体が反応系中において徐々にビタミンD3誘導体
に異性化する反応が起ることになる。 本発明方法における熱エネルギーによる異性化
反応とは、上記したところから明らかな通り、必
ずしも反応系の加熱を意味するものではない。 かくして得られる生成物は、その水酸基が保護
されている場合には脱保護反応に付される。かか
る脱保護反応は生成物を単離精製した後に行つて
もよく、上記異性化反応に引きつづいて行つても
よい。 水酸基の脱保護反応はそれ自体公知の反応であ
り例えば次のようにして行うことができる。 保護基がアシル基またはアルコキシカルボニル
基の場合にはメタノール、エタノールの如き低級
脂肪族アルコールのアルカリ性溶液中で処理する
かあるいはエーテル中LiAlH4等の水素化金属で
処理すればよい。温度としては−10℃〜50℃でよ
い。保護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテ
ル基を形成している場合は、還元的にあるいは酸
又はアルカリと接触せしめることにより、容易に
除去することができる。 かくして本発明の製造法により上記式〔―
a〕で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体が得られる。 また前記式〔―b〕で表わされる26―ハロゲ
ン化ビタミンD3誘導体は下記式〔―a′〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R′は水素原子、
水酸基又は保護された水酸基、R″は水素原子又
は保護基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体
を還元反応に付し、次いで必要に応じて脱保護す
ることによつて製造される。 原料化合物である上記式〔―a′〕においてX
はハロゲン原子を表わす。ここで、ハロゲン原子
としては前述したものと同様の原子が挙げられ
る。 上記式〔―a′〕においてR′は水素原子、水酸
基又は保護された水酸基を表わす。ここで保護さ
れた水酸基の保護基としては前述したものと同様
の原子が挙げられる。 上記式〔―a′〕において、R″は水素原子又
は保護基を表わす。かかる保護基としては、前述
したものと同様の保護基が挙げられる。 このような原料化合物は、例えば前述した〔
―a〕の合成法と同様の方法で合成することがで
きる。 本発明の製造法は上述した如き式〔―a′〕の
26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を還元反応に
付すことにより行なわれる。 還元反応は、オレフイン及びハロゲン原子に対
し選択性のある還元条件下であればどの様な条件
でも行うことができる。例えば、触媒としてアル
ミニウムアルコキシドを用いたポンドルフ還元条
件、水素化アルミニウム類、水素化ホウ素類等の
水素陰イオンを供与する還元試薬を用いる条件等
を挙げることができる。なかでも水素化アルミニ
ウム類、水素化ホウ素類等の還元試薬を用いる条
件が好ましい。 水素化アルミニウム類の具体的な例として、例
えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムナトリウム、水素化トリ―t―ブトキシア
ルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミ
ニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウ
ムリチウム、水素化ジ―t―ブトキシアルミニウ
ムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチ
ウム、水素化ビス(2―メトキシエトキシ)アル
ミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミ
ニウムナトリウム等が好ましいものとして挙げら
れる。 水素化ホウ素類の具体的な例として、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ―
s―ブチルホウ素リチウム、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウム、水素化トリイソプロポキシホ
ウ素カリウム等が好ましいものとして挙げられ
る。 上記の水素化アルミニウム類又は水素化ホウ素
類のうち、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム等が特に好ましく用いられる。 かかる水素化アルミニウム類、水素化ホウ素類
は原料化合物に対し、0.5〜4倍モルの範囲で使
用するのが好ましい。 反応せしめるに際し、有機溶媒を使用するのが
有利であり、有機溶媒としてはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メ
チルアルコール、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール等のアルコール系溶媒;ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙
げられる。 かかる有機溶媒中にて、前記26―ハロゲン化ビ
タミンD3誘導体を、溶解又は懸濁せしめ、撹拌
しながら還元剤を少量ずつ添加し、添加後更に撹
拌を行うと円滑に進行する。非プロトン性溶剤を
用いるときは、反応液を水又はアルコールで処理
することにより反応は完了する。 反応温度は発熱を抑制するため初期のみ冷却す
るか、あるいは室温〜加熱条件下で定量的に進行
する。反応温度の好ましい範囲は5〜50℃であ
り、反応は数時間で完了する。 アルミニウムアルコキシドを用いたポンドルフ
還元は、それ自体公知の反応であり、例えばアル
ミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキ
シド等のアルミニウムアルコキシドを用い、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の溶媒
中で行うことができる。 かくして得られる生成物はその水酸基が保護さ
れている場合には脱保護反応に付される。脱保護
反応は生成物を単離精製した後に行つてもよく、
上記還元反応に引きつづいて行つてもよい。水酸
基の脱保護反応は前述したのと同様の方法により
行うことができる。 反応液から目的物を単離精製するには、通常の
方法が用いられる。すなわち濃縮、抽出、再結
晶、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイー等の手段が用いられる。 かくして本発明の製造法により上記式〔―
b〕で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体が得られる。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体は血清中の
カルシウムレベルを調節する作用を有する。すな
わち、腸管からのカルシウム吸収能を促進し、血
中のカルシウム濃度を高める作用を持ち、また骨
塩溶解作用を有する。26―ハロゲン化ビタミン
D3誘導体の腸管からのカルシウム吸収能及び骨
塩溶解作用は他の活性型ビタミンD3化合物に比
べて、その作用が持続するという特徴を有する。
従つて本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導
体は、カルシウム代謝異常によつて起こる種々の
疾患、例えば骨粗鬆症、骨軟化症、腎不全患者の
骨病変等の疾患の治療もしくは予防に極めて有用
なものである。 しかして本発明によれば、上記式〔〕で表わ
される26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を有効
成分とするカルシウム調節剤が提供される。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の投与は経
口、非経口のいずれでもよく、非経口投与の場合
は筋肉内、皮下、静脈内、直腸投与等がある。な
かでも経口投与が好ましい。本化合物を活性成分
とするカルシウム調節剤は錠剤、散剤、顆粒剤、
坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液
剤、水性懸濁剤などの投与形態で用いられる。 錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳
糖、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロー
ス、ケイ酸などの賦形剤;カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤;アルギン酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセライドなどの
崩壊剤;グリセリンなどの保湿剤;カオリン、コ
ロイド状ケイ酸などの吸着剤;精製タルク、ホウ
酸末などの滑沢剤等を用いて通常の方法により成
形することができる。散剤、顆粒剤も、同様に上
記の賦形剤等を用いて通常の方法によつて成形す
ることができる。坐剤の形態に成形するに際して
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、ゼラチンなどを用いて従来公知
の方法により成形することができる。 カプセル剤は本化合物の油性溶液を用いて軟カ
プセル剤等にすることによつて得られる。油性溶
液の溶媒としては植物油、たとえばトウモロコシ
油、棉実油、ココナツツ油、アーモンド油、落下
生油、魚肝油、油状エステルなどを使用すること
ができる。 アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁剤な
どは公知の方法によつて得ることができる。 本化合物の保存寿命を延長するために、製剤中
に、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンなどを混入
することでもできる。 本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の
投与量は、患者の年齢、性別、疾患の程度などに
より適宜選択されるが、通常2〜200ng/Kg/
日、より好ましくは5〜40ng/Kg/日である。
かかる投与量より、単位投与形態にある製剤に含
有せしめる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の
量が決定される。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体は、ヒト骨
髄性白血病細胞であるHL―60細胞(ヒトプロミ
エロサイト)の顆粒球、マクロフアージへの分化
誘導能を有し、また小腸のcytosol画分中のリセ
プター蛋白に対する結合能を有する。26―ハロゲ
ン化ビタミンD3誘導体は、骨髄性白血病、骨髄
増殖症、真正多血症等に、特に骨髄性白血病に有
効である。 したがつて本発明によれば、上記式〔〕で表
わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を有
効成分とする脱腫瘍剤が提供される。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の投与は経
口・非経口のいずれでもよく、非経口投与の場合
は輸液用注射剤、注射剤等の剤型で静脈内、筋肉
内、皮内あるいは腹腔内投与され、経口投与の場
合はゼラチンソフトカプセル剤、錠剤、丸剤、顆
粒剤等の剤型で投与される。なかでも本発明の脱
腫瘍剤においては活性成分である26―ハロゲン化
ビタミンD3誘導体の含有量を、骨病変等の治療
剤に使用する場合に比して、比較的多くする必要
のあることから、剤型としてはゼラチンソフトカ
プセル剤、輸液用注射剤が特に好ましい。 ゼラチンソフトカプセル剤としては、ゼラチ
ン、グリセリン等の通常使用される組成で剤皮を
形成し、26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を脂
肪酸のグリセリド類、ココナツツ油、コーンオイ
ル、オリーブ油、ゴマ油等の油状の脂肪油に溶解
せしめて、これを剤皮中に充填せしめることによ
つて得られるものが好ましい。本発明の26―ハロ
ゲン化ビタミンD3誘導体を脱腫瘍剤として投与
するときの投与量は通常2〜400ng/Kg/日、
より好ましくは5〜100ng/Kg/日である。し
たがつて1カプセル中に含有せしめる26―ハロゲ
ン化ビタミンD3誘導体の量は、脱腫瘍剤として
の効果、投与の回数等を考慮して0.1〜20μg、特
に好ましくは0.25〜5μgである。 輸液用注射剤としては26―ハロゲン化ビタミン
D3誘導体をオリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、メ
ンジツ油等の植物油である非水溶性剤、あるいは
生理食塩液、リンゲル液、注射用蒸留水等の水性
溶剤に適当な溶解補助剤とともに溶解し、これを
殺菌して輸液用注射剤に通常用いられているガラ
ス容器、プラスチツク容器等に充填せしめること
によつて得ることができる。このような輸液用注
射剤中に含有する26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体の量は0.1〜20μg、特に好ましくは0.5〜10μ
gである。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 1 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β
―ジオール(4〜)の合成 24―オキソコレスタ―5,7―ジエン―1α,
3β―ジオール6.0gをテトラヒドロフラン―塩化
メチレン(1:1)200mlに溶解し、4―フエニ
ル―1,2,4―トリアゾリン―3,5―ジオン
のアセトン溶液を反応液の赤色が消えなくなるま
で滴下した。1時間撹拌した後、減圧下溶媒を濃
縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム(溶
媒:ベンゼン―アセトン系)に付すことにより、
24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2
―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―ジ
オール7.7gを得た。このものの物性値は次の通
りであつた。 MS(m/e):
る26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体その製造法
及びそれを有効成分とする薬剤に関する。更に詳
細には、本発明は優れた薬理作用、すなわち腸管
からのカルシウム吸収能を促進して血中のカルシ
ウム濃度を高める作用及び骨塩溶解作用を有しま
たこれらの薬理作用の持続時間が長く、それ故に
カルシウム代謝異常により起こる種々の疾患、例
えば骨粗鬆症、骨軟化症などの骨病変等の治療も
しくは予防薬として有用であり、あるいはまた例
えばヒト骨髄性白血病細胞を正常細胞に分化誘導
する作用を有し、脱腫瘍剤としても有用な26―ハ
ロゲン化ビタミンD3誘導体その製造法及びそれ
を有効成分とする薬剤に関する。 従来技術 活性型ビタミンD3として、1α,25―ジヒドロ
キシビタミンD3、1α,24―ジヒドロキシビタミ
ンD3,1α―ヒドロキシ―24―オキソビタミンD3,
24,24―ジフルオロ―1α,25―ジヒドロキシビ
タミンD3などが知られている。これらの化合物
は、生体内のカルシウムレベルを調節し、骨粗鬆
症、骨軟化症などのいわゆる骨減少症に有用であ
ることが知られている〔U.S.Patent No.
4022891;Vitamin D,Basic Research and
itsclinical Application,1099〜1106(1979)〕。
ま
たこれらの化合物は、ヒト骨髄性白血病細胞のマ
クロフアージ、顆粒球への分化誘導能を有し脱腫
瘍剤としても有用であることが知られている
(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.78,No.8,
pp.4990〜4994(1981);特開昭58−149224号公報、
特開昭57−149224号公報)。 しかしながら、24位にオキソ基もしくは水酸基
を有し、かつ26位にハロゲン原子を有する26―ハ
ロゲン化ビタミンD3誘導体は文献未載の新規化
合物であり、その製造法、薬理活性等については
従来全く知られていない。 発明の目的 本発明の目的は、新規化合物であつて、優れた
薬理作用を有する26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体その製造法及びそれを有効成分とする薬剤を
提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される26―ハロゲン化ビタミン
D3誘導体は下記式〔〕 〔式中、Xはハロゲン原子、Aはヒドロキシメ
チレン基又はカルボニル基、Rは水素原子又は水
酸基を表わす。〕 で表わされる。 上記式〔〕の26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体は、24位にオキソ基又は水酸基を有し、かつ
26位にハロゲン原子を有するものであり、従来全
く知られていない構造を持つている。 上記式〔〕においてXはハロゲン原子を表わ
す。ここでハロゲン原子としては、フツ素、塩
素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。A
はヒドロキシメチレン基又はカルボニル基を表わ
し、Rは水素原子又は水酸基を表わす。 Aの定義から上記式〔〕の化合物は次の化合
物に分けられる。 Aがヒドロキシメチレン基であるとき、本発明
の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体は下記式
〔―b〕 〔式中、X,Rは上記定義に同じ。〕 で表わされる化合物であり、Aがカルボニル基で
あるとき本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体は下記式〔―a〕 〔式中、X,Rは上記定義に同じ〕 で表わされる化合物である。 本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の
具体例としては次のものが挙げられる。 26―フルオロ―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―クロル―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―ブロム―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―ヨウド―24(R)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―フルオロ―24(S)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―クロル―24(S)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―ブロム―24(S)―ヒドロキシビタミン
D3, 26―フルオロ―24―オキソビタミンD3, 26―クロル―24―オキソビタミンD3, 26―ブロム―24―オキソビタミンD3, 26―フルオロ―1α,24(R)―ジヒドロキシビ
タミンD3, 26―クロル―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―ブロム―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―ヨウド―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―フルオロ―1α,24(S)―ジヒドロキシビ
タミンD3 26―クロル―1α,24(S)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―ブロム―1α,24(S)―ジヒドロキシビタ
ミンD3, 26―フルオロ―1α―ヒドロキシ―24―オキソ
ビタミンD3, 26―クロル―1α―ヒドロキシ―24―オキソビ
タミンD3, 26―ブロム―1α―ヒドロキシ―24―オキソビ
タミンD3 などが挙げられる。 上記式〔―a〕で表わされる26―ハロゲン化
ビタミンD3誘導体は、下記式〔―a〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R′は水素原子、
水酸基又は保護された水酸基、R″は水素原子又
は保護基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化コレスタ―5,7―
ジエン誘導体を紫外線照射し次いで熱異性化反応
に付し、必要に応じて脱保護することによつて製
造される。 原料化合物である上記式〔―a〕において、
Xはハロゲン原子を表わす。ここでハロゲン原子
としては、上述したものと同様の原子が挙げられ
る。 上記式〔―a〕においてR′は水素原子、水
酸基又は保護された水酸基を表わす。ここで保護
された水酸基の保護基として下記の基を挙げるこ
とができる。 (1) アシル基 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイ
ル基、ペンタノイル基、カプロイル基、シクロヘ
キサノイル基、クロロアセチル基、ブロモアセチ
ル基、ベンゾイル基、p―ブロモベンゾイル基、
p―ニトロベンゾイル基、エチルベンゾイル基、
トルイル基等のC1〜C12の脂肪族又は芳香族カル
ボン酸残基又はそれらのニトロ、ハロゲン、アル
コキシ置換誘導体等が好ましく用いられる。 それらの内、特に好ましくはアセチル基、ベン
ゾイル基、プロパノイル基等である。 (2) ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する基 例えば、トリメチルシリル基、ジメチル―t―
ブチル―シリル基等のトリアルキルシリル基、2
―テトラヒドロプラニル基、2―テトラヒドロフ
ラニル基等の2―環状エーテル基を挙げることが
できる。 (3) アルコキシカルボニル基 例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ペントキシカルボニル基等を挙げる
ことができる。 上記保護基のうち特に好ましくはアシル基、ア
ルコキシカルボニル基であるが、これらに限定さ
れるものではない。 上記式〔―a〕において、R″は水素原子又
は保護基を表わす。かかる保護基としては上述し
たものと同様の保護基が挙げられる。 このような原料化合物は、例えば以下に示すい
ずれかの方法によつて合成される。 又は上記化合物7〜から下記の方法によつて合成
される。 上記反応式中TSはp―トルエンスルホニル基
を表わし、Xはハロゲン原子を表わす。化合物3〜
の合成は、特開昭54−41856号公報が参考とされ
る。 本発明の製造法は、上述した如き式〔―a〕
の26―ハロゲン化コレスタ―5,7―ジエン誘導
体に紫外線を照射せしめることにより行われる。
ここで紫外線とは約200〜360nmの波長範囲のも
のとして知られているものであり、本発明方法で
は特に260〜310nmの範囲の波長のものが好まし
く用いられる。 紫外線照射するに際しては、不活性有機溶媒中
で行うのが好ましい。 不活性有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ブロムベンゼン、クロ
ルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭素、1,
2―ジクロルエタン、1,2―ジブロモエタン等
の炭化水素もしくはハロゲン化炭化水素;エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルセ
ロゾルブ、フエニルセロゾルブ等のエーテル系溶
媒;メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール等
のアルコール系溶媒等が好適なものとしてよく用
いられる。 紫外線照射の際の温度は−20〜80℃、特に−10
〜20℃の範囲が好適である。また、アルゴンある
いは窒素雰囲気等の酸素の存在しない不活性雰囲
気で行うのが好ましい。 かくして紫外線照射によれば出発原料である26
―ハロゲン化コレスタ―5,7―ジエン誘導体の
9,10位が開裂して26―ハロゲン化プレビタミン
D3誘導体が生成する。このプレビタミンD3誘導
体を熱エネルギーにより異性化せしめることによ
り、26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体又はその
ヒドロキシ保護ビタミンD3誘導体が得られる。
異性化反応は20℃〜120℃、好ましくは40℃〜100
℃で行われる。この異性化反応は、上記紫外線照
射で用いられた不活性有機溶媒中でそのまま行う
ことができる。それ故、例えば上記プレビタミン
D3誘導体を得る紫外線照射を、例えば40℃で実
施した場合においては、プレビタミンD3誘導体
の生成と同時に、生成したプレビタミンD3誘導
体が反応系中において徐々にビタミンD3誘導体
に異性化する反応が起ることになる。 本発明方法における熱エネルギーによる異性化
反応とは、上記したところから明らかな通り、必
ずしも反応系の加熱を意味するものではない。 かくして得られる生成物は、その水酸基が保護
されている場合には脱保護反応に付される。かか
る脱保護反応は生成物を単離精製した後に行つて
もよく、上記異性化反応に引きつづいて行つても
よい。 水酸基の脱保護反応はそれ自体公知の反応であ
り例えば次のようにして行うことができる。 保護基がアシル基またはアルコキシカルボニル
基の場合にはメタノール、エタノールの如き低級
脂肪族アルコールのアルカリ性溶液中で処理する
かあるいはエーテル中LiAlH4等の水素化金属で
処理すればよい。温度としては−10℃〜50℃でよ
い。保護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテ
ル基を形成している場合は、還元的にあるいは酸
又はアルカリと接触せしめることにより、容易に
除去することができる。 かくして本発明の製造法により上記式〔―
a〕で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体が得られる。 また前記式〔―b〕で表わされる26―ハロゲ
ン化ビタミンD3誘導体は下記式〔―a′〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R′は水素原子、
水酸基又は保護された水酸基、R″は水素原子又
は保護基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体
を還元反応に付し、次いで必要に応じて脱保護す
ることによつて製造される。 原料化合物である上記式〔―a′〕においてX
はハロゲン原子を表わす。ここで、ハロゲン原子
としては前述したものと同様の原子が挙げられ
る。 上記式〔―a′〕においてR′は水素原子、水酸
基又は保護された水酸基を表わす。ここで保護さ
れた水酸基の保護基としては前述したものと同様
の原子が挙げられる。 上記式〔―a′〕において、R″は水素原子又
は保護基を表わす。かかる保護基としては、前述
したものと同様の保護基が挙げられる。 このような原料化合物は、例えば前述した〔
―a〕の合成法と同様の方法で合成することがで
きる。 本発明の製造法は上述した如き式〔―a′〕の
26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を還元反応に
付すことにより行なわれる。 還元反応は、オレフイン及びハロゲン原子に対
し選択性のある還元条件下であればどの様な条件
でも行うことができる。例えば、触媒としてアル
ミニウムアルコキシドを用いたポンドルフ還元条
件、水素化アルミニウム類、水素化ホウ素類等の
水素陰イオンを供与する還元試薬を用いる条件等
を挙げることができる。なかでも水素化アルミニ
ウム類、水素化ホウ素類等の還元試薬を用いる条
件が好ましい。 水素化アルミニウム類の具体的な例として、例
えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウムナトリウム、水素化トリ―t―ブトキシア
ルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミ
ニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウ
ムリチウム、水素化ジ―t―ブトキシアルミニウ
ムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチ
ウム、水素化ビス(2―メトキシエトキシ)アル
ミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミ
ニウムナトリウム等が好ましいものとして挙げら
れる。 水素化ホウ素類の具体的な例として、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ―
s―ブチルホウ素リチウム、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウム、水素化トリイソプロポキシホ
ウ素カリウム等が好ましいものとして挙げられ
る。 上記の水素化アルミニウム類又は水素化ホウ素
類のうち、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム等が特に好ましく用いられる。 かかる水素化アルミニウム類、水素化ホウ素類
は原料化合物に対し、0.5〜4倍モルの範囲で使
用するのが好ましい。 反応せしめるに際し、有機溶媒を使用するのが
有利であり、有機溶媒としてはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メ
チルアルコール、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール等のアルコール系溶媒;ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙
げられる。 かかる有機溶媒中にて、前記26―ハロゲン化ビ
タミンD3誘導体を、溶解又は懸濁せしめ、撹拌
しながら還元剤を少量ずつ添加し、添加後更に撹
拌を行うと円滑に進行する。非プロトン性溶剤を
用いるときは、反応液を水又はアルコールで処理
することにより反応は完了する。 反応温度は発熱を抑制するため初期のみ冷却す
るか、あるいは室温〜加熱条件下で定量的に進行
する。反応温度の好ましい範囲は5〜50℃であ
り、反応は数時間で完了する。 アルミニウムアルコキシドを用いたポンドルフ
還元は、それ自体公知の反応であり、例えばアル
ミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキ
シド等のアルミニウムアルコキシドを用い、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の溶媒
中で行うことができる。 かくして得られる生成物はその水酸基が保護さ
れている場合には脱保護反応に付される。脱保護
反応は生成物を単離精製した後に行つてもよく、
上記還元反応に引きつづいて行つてもよい。水酸
基の脱保護反応は前述したのと同様の方法により
行うことができる。 反応液から目的物を単離精製するには、通常の
方法が用いられる。すなわち濃縮、抽出、再結
晶、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイー等の手段が用いられる。 かくして本発明の製造法により上記式〔―
b〕で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体が得られる。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体は血清中の
カルシウムレベルを調節する作用を有する。すな
わち、腸管からのカルシウム吸収能を促進し、血
中のカルシウム濃度を高める作用を持ち、また骨
塩溶解作用を有する。26―ハロゲン化ビタミン
D3誘導体の腸管からのカルシウム吸収能及び骨
塩溶解作用は他の活性型ビタミンD3化合物に比
べて、その作用が持続するという特徴を有する。
従つて本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導
体は、カルシウム代謝異常によつて起こる種々の
疾患、例えば骨粗鬆症、骨軟化症、腎不全患者の
骨病変等の疾患の治療もしくは予防に極めて有用
なものである。 しかして本発明によれば、上記式〔〕で表わ
される26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を有効
成分とするカルシウム調節剤が提供される。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の投与は経
口、非経口のいずれでもよく、非経口投与の場合
は筋肉内、皮下、静脈内、直腸投与等がある。な
かでも経口投与が好ましい。本化合物を活性成分
とするカルシウム調節剤は錠剤、散剤、顆粒剤、
坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液
剤、水性懸濁剤などの投与形態で用いられる。 錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳
糖、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロー
ス、ケイ酸などの賦形剤;カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤;アルギン酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセライドなどの
崩壊剤;グリセリンなどの保湿剤;カオリン、コ
ロイド状ケイ酸などの吸着剤;精製タルク、ホウ
酸末などの滑沢剤等を用いて通常の方法により成
形することができる。散剤、顆粒剤も、同様に上
記の賦形剤等を用いて通常の方法によつて成形す
ることができる。坐剤の形態に成形するに際して
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、ゼラチンなどを用いて従来公知
の方法により成形することができる。 カプセル剤は本化合物の油性溶液を用いて軟カ
プセル剤等にすることによつて得られる。油性溶
液の溶媒としては植物油、たとえばトウモロコシ
油、棉実油、ココナツツ油、アーモンド油、落下
生油、魚肝油、油状エステルなどを使用すること
ができる。 アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁剤な
どは公知の方法によつて得ることができる。 本化合物の保存寿命を延長するために、製剤中
に、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンなどを混入
することでもできる。 本発明の26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の
投与量は、患者の年齢、性別、疾患の程度などに
より適宜選択されるが、通常2〜200ng/Kg/
日、より好ましくは5〜40ng/Kg/日である。
かかる投与量より、単位投与形態にある製剤に含
有せしめる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の
量が決定される。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体は、ヒト骨
髄性白血病細胞であるHL―60細胞(ヒトプロミ
エロサイト)の顆粒球、マクロフアージへの分化
誘導能を有し、また小腸のcytosol画分中のリセ
プター蛋白に対する結合能を有する。26―ハロゲ
ン化ビタミンD3誘導体は、骨髄性白血病、骨髄
増殖症、真正多血症等に、特に骨髄性白血病に有
効である。 したがつて本発明によれば、上記式〔〕で表
わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を有
効成分とする脱腫瘍剤が提供される。 26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体の投与は経
口・非経口のいずれでもよく、非経口投与の場合
は輸液用注射剤、注射剤等の剤型で静脈内、筋肉
内、皮内あるいは腹腔内投与され、経口投与の場
合はゼラチンソフトカプセル剤、錠剤、丸剤、顆
粒剤等の剤型で投与される。なかでも本発明の脱
腫瘍剤においては活性成分である26―ハロゲン化
ビタミンD3誘導体の含有量を、骨病変等の治療
剤に使用する場合に比して、比較的多くする必要
のあることから、剤型としてはゼラチンソフトカ
プセル剤、輸液用注射剤が特に好ましい。 ゼラチンソフトカプセル剤としては、ゼラチ
ン、グリセリン等の通常使用される組成で剤皮を
形成し、26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体を脂
肪酸のグリセリド類、ココナツツ油、コーンオイ
ル、オリーブ油、ゴマ油等の油状の脂肪油に溶解
せしめて、これを剤皮中に充填せしめることによ
つて得られるものが好ましい。本発明の26―ハロ
ゲン化ビタミンD3誘導体を脱腫瘍剤として投与
するときの投与量は通常2〜400ng/Kg/日、
より好ましくは5〜100ng/Kg/日である。し
たがつて1カプセル中に含有せしめる26―ハロゲ
ン化ビタミンD3誘導体の量は、脱腫瘍剤として
の効果、投与の回数等を考慮して0.1〜20μg、特
に好ましくは0.25〜5μgである。 輸液用注射剤としては26―ハロゲン化ビタミン
D3誘導体をオリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、メ
ンジツ油等の植物油である非水溶性剤、あるいは
生理食塩液、リンゲル液、注射用蒸留水等の水性
溶剤に適当な溶解補助剤とともに溶解し、これを
殺菌して輸液用注射剤に通常用いられているガラ
ス容器、プラスチツク容器等に充填せしめること
によつて得ることができる。このような輸液用注
射剤中に含有する26―ハロゲン化ビタミンD3誘
導体の量は0.1〜20μg、特に好ましくは0.5〜10μ
gである。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 1 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β
―ジオール(4〜)の合成 24―オキソコレスタ―5,7―ジエン―1α,
3β―ジオール6.0gをテトラヒドロフラン―塩化
メチレン(1:1)200mlに溶解し、4―フエニ
ル―1,2,4―トリアゾリン―3,5―ジオン
のアセトン溶液を反応液の赤色が消えなくなるま
で滴下した。1時間撹拌した後、減圧下溶媒を濃
縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム(溶
媒:ベンゼン―アセトン系)に付すことにより、
24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2
―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―ジ
オール7.7gを得た。このものの物性値は次の通
りであつた。 MS(m/e):
【式】
参考例 2
1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―フエニル―1,2―ウラゾロ)
コレスト―6―エン(5〜)の合成 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―
ジオール7.5gを乾燥塩化メチレン50mlに懸濁さ
せ、N,N―ジイソプロピルエチルアミン6.7g
を加えた。0℃に冷却し窒素気流下クロルメチル
メチルエーテル4.15gをゆつくりと滴下した。1
時間後室温に戻し、TLCで原料が消失するまで
反応を続けた。反応終了後、1N塩酸を加え酢酸
エチルより抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―ア
セトン系)で精製し、1α,3β―ジ(メトキシメ
トキシ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニ
ル―1,2―ウラゾロ)コレスト―6―エンを
5.8g得た。このものの物性値は次の通りであつ
た。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.85(3H,s),1.00(3H,s), 1.09(6H,d,J=7.2Hz), 3.37(6H,s),4.3〜5.0(4H,m), 6.35(2H,ABq),7.37(5H,s) MS(m/e);
ソ―5α,8α―フエニル―1,2―ウラゾロ)
コレスト―6―エン(5〜)の合成 24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,
2―ウラゾロ)コレスト―6―エン―1α,3β―
ジオール7.5gを乾燥塩化メチレン50mlに懸濁さ
せ、N,N―ジイソプロピルエチルアミン6.7g
を加えた。0℃に冷却し窒素気流下クロルメチル
メチルエーテル4.15gをゆつくりと滴下した。1
時間後室温に戻し、TLCで原料が消失するまで
反応を続けた。反応終了後、1N塩酸を加え酢酸
エチルより抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―ア
セトン系)で精製し、1α,3β―ジ(メトキシメ
トキシ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニ
ル―1,2―ウラゾロ)コレスト―6―エンを
5.8g得た。このものの物性値は次の通りであつ
た。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.85(3H,s),1.00(3H,s), 1.09(6H,d,J=7.2Hz), 3.37(6H,s),4.3〜5.0(4H,m), 6.35(2H,ABq),7.37(5H,s) MS(m/e);
【式】
参考例 3
1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスト―6―エン―25―オール(6〜)
の合成 1α,3β―(メトキシメトキシ)―24―オキソ
―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾロ)
コレスト―6―エン3.0gをジグライム―t―ブ
タノール(1:1)90mlに溶解し、t―ブトキシ
カリ4.95gを加えて、酸素雰囲気下−20℃で酸素
の吸収が止むまで撹拌した。1.16gのトリフエニ
ルホスフインを加えしばらく撹拌した後、1N―
塩酸、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を
1N―塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮して得られる粗生成物をシ
リカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―アセトン系)
で精製し、1.91gの1α,3β―ジ(メトキシメトキ
シ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―
ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オールを得
た。このものの物性値は以下の通りであつた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.86(3H,s),1.00(3H,s), 1.35(6H,s),3.37(6H,s), 4.3〜5.0(4H,m),6.37(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスト―6―エン―25―オール(6〜)
の合成 1α,3β―(メトキシメトキシ)―24―オキソ
―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾロ)
コレスト―6―エン3.0gをジグライム―t―ブ
タノール(1:1)90mlに溶解し、t―ブトキシ
カリ4.95gを加えて、酸素雰囲気下−20℃で酸素
の吸収が止むまで撹拌した。1.16gのトリフエニ
ルホスフインを加えしばらく撹拌した後、1N―
塩酸、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を
1N―塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮して得られる粗生成物をシ
リカゲルカラム(溶媒:ベンゼン―アセトン系)
で精製し、1.91gの1α,3β―ジ(メトキシメトキ
シ)―24―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―
ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オールを得
た。このものの物性値は以下の通りであつた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.86(3H,s),1.00(3H,s), 1.35(6H,s),3.37(6H,s), 4.3〜5.0(4H,m),6.37(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
【式】
参考例 4
1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスタ―6,25―ジエン(7〜)の合成 110mgの1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24
―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―
ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オールをベ
ンゼン10mlに溶解し、メチル(カルボキシスルフ
アモイル)トリエチルアンモニウムハイドロオキ
サイド110mgを加え、窒素雰囲気下で1時間半加
熱還流した。 水を加えて酢酸エチルより抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を濃縮し、シリカゲルカラム(溶媒:ベン
ゼン―酢酸エチル系)で精製した。34mgの1α,
3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキソ―5α,
8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾロ)コレ
スタ―6,25―ジエンを得た。このものの物性値
は以下の通りであつた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.83(3H,s),0.98(3H,s), 1.87(3H,s)3.33(6H,s), 4.35〜5.0(4H,m),5.73(1H,br,s), 5.93(1H,br,s),6.35(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラ
ゾロ)コレスタ―6,25―ジエン(7〜)の合成 110mgの1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24
―オキソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―
ウラゾロ)コレスト―6―エン―25―オールをベ
ンゼン10mlに溶解し、メチル(カルボキシスルフ
アモイル)トリエチルアンモニウムハイドロオキ
サイド110mgを加え、窒素雰囲気下で1時間半加
熱還流した。 水を加えて酢酸エチルより抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を濃縮し、シリカゲルカラム(溶媒:ベン
ゼン―酢酸エチル系)で精製した。34mgの1α,
3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキソ―5α,
8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾロ)コレ
スタ―6,25―ジエンを得た。このものの物性値
は以下の通りであつた。 NMR(CDCl3;δ,ppm) 0.83(3H,s),0.98(3H,s), 1.87(3H,s)3.33(6H,s), 4.35〜5.0(4H,m),5.73(1H,br,s), 5.93(1H,br,s),6.35(2H,ABq), 7.3〜7.9(5H,m) MS(m/e);
【式】
参考例 5
24―オキソ―26―クロル―1α,3β―ジヒドロ
キシコレスタ―5,7―ジエン(9)の合成 1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾ
ロ)コレスタ―6,25―ジエン180mgをテトラヒ
ドロフラン―メタノール(1:1)18mlに溶解
し、0℃で塩酸ガスを5分間バブルした。更に濃
塩酸を触媒量加えて、50℃で15時間加熱撹拌し
た。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をs―コ
リジン18mlに溶解し、15分間加熱還流した。反応
終了後6N―塩酸を加え酢酸エチルより抽出した。
1N―塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗生成物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーで2回精製(溶
媒系:ベンゼン―アセトン系及びn―ヘキサン―
2―プロパノール系)することにより、6mgの24
―オキソ―26―クロル―1α,3β―ジヒドロキシ
コレスタ―5,7―ジエンを得た。このものの物
性値は次の通りであつた。 UV(λEtOH nax,on):294,282,271,262(sh) MS(m/e):448(M+),450(M++2) 実施例 1 (i) 24―オキソ―26―クロル―1α,3β―ジヒド
ロキシコレスタ―5,7―ジエン6mgを脱酸素
化した600mlのベンゼン―エタノール(5:1)
に溶解した。得られた溶液を5℃にコントロー
ルしながら撹拌下3分間、バイコールフイルタ
ーにより囲まれた200Wのハノビアランプを使
つて照射した。次にこの溶液を3時間半加熱還
流した。反応終了後、反応液を30℃以下で減圧
下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄
層クロマトグラフイーで2回精製(溶媒系:ベ
ンゼン―アセトン系及びn―ヘキサン―2―プ
ロパノール系)した。次いで得られた精製物を
Zorbax―Silカラムを用いた高速液体クロマト
グラフイーで、溶出液として1.6%メタノー
ル/ジクロルメタンを用いて更に精製し保持時
間15.7分で溶出される画分を分取して24―オキ
ソ―26―クロル―1α―ヒドロキシビタミンD3
を得た。このものの物性値は次の通りであつ
た。 UV(EtOH,nm):λmax264 λmin227 FD―MS(m/e):448(M+),450(M++2) NMR(CDCl3;δ,ppm): 0.54(3H,s),0.92(3H,d,J=6.4Hz), 1.19(3H,d,J=7.17Hz), 3.47〜3.52(2H,m),4.23(1H,m), 4.44(1H,m),5.00(1H,s), 5.33(1H,s),6.01(1H,d,J=11.3Hz), 6.38(1H,d,J=11.3Hz) (ii) 24―オキソ―26―クロル―1α―ヒドロキシ
ビタミンD370μgを1mlのエタノールに溶解
し、これに1mgのNaBH4を加えて撹拌しなが
ら室温で3時間反応した。反応後3mlの酢酸エ
チルを加え、更に2mlの水を加えた。酢酸エチ
ル抽出を3回行ない反応生成物を抽出した。反
応生成物はZorbax―Silカラム(4.6×250mm)
を用いた高速液体クロマトグラフイー
(HPLC)で溶出液として2.0%メタノール―ジ
クロルメタンで行なつた。このHPLCによつて
26―クロル―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3と26―クロル―1α,24(S)―ジヒドロ
キシビタミンD3をそれぞれ約25μgずつ分離精
製した。 両者のエタノール溶液のUVスペクトルは
264nmに極大吸収を227nmに極小吸収を有して
いた。 実施例 2 腸管からのカルシウム吸収活性及び骨塩溶解活
性 離乳直後のmale Wistar ratを8週間ビタミン
D欠乏低カルシウム飼料(Ca,0.0036%;P,
0.3%)で飼育した。このラツトに250ngの26―
クロル―1α,24(R)―ジヒドロキシビタミンD3
あるいは26―クロル―1α,24(S)―ジヒドロキ
シビタミンD3あるいは24―オキソ―26―クロル
―1α―ヒドロキシビタミンD3を0.2%Triton X
―100溶液0.2mlに溶解し静脈内投与し各時間後の
小腸からのカルシウム吸収を腸管反転法
〔Martin,D.L.and DeLuCa,H.F.,Am.J.
Physiol.216,1351―1359(1969)〕で測定し、血
清中カルシウム量の上昇より骨塩溶解活性を測定
した。血清中カルシウム量はOCPC法
(Connerty,H.V.and Briggs,A.R.,Am.J.
Clin.Pathol.45,290―296(1966))で測定した。
結果は第1図及び第2図に示したとおりである。 第1図、第2図から明らかなように本発明の化
合物はすぐれたカルシウム吸収活性、骨塩溶解活
性を有し、またそれらの作用持続時間が長いもの
である。 実施例3 リセプターとの結合親和性 リセプターと24―オキソ―26―クロル―1α―
ヒドロキシビタミンD3,26―クロル―1α,24
(R)―ジヒドロキシビタミンD3及び26―クロル
―1α,24(S)―ジヒドロキシビタミンD3との結
合親和性は、Eismanらの方法〔Eisman,J.A.,
Hamstra,A.J.,Kream,B.E.and DeLuca,
H.F.,Arch.Biochem.Biophys.176,235―243
(1976)〕の変法〔Ishizuka,S.,Bannai.K.,
Naruchi,T.and Hashimoto,Y.Steroids,37,
33―43(1981)〕に従つて行なつた。即ち、リセプ
ターを含むサイトゾール画分(0.3mgprotein/
ml)1mlに10000dpmの〔3H〕1α,25―
(OH)2D3(S.A163Ci/mmol)を加え、更に種々
の濃度の24―オキソ―26―クロル―1α―ヒドロ
キシビタミンD3,26―クロル―1α,24(R)―ジ
ヒドロキシビタミンD3あるいは26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3を加えて25℃
で60分間インキユベートした。反応後40%(W/
V)のポリエチレングリコール6000を1ml加えて
よく撹拌し2260×g60分間遠心分離して得た沈澱
部分の放射能を測定してリセプターに結合した
〔3H〕―1α,25―(OH)2D3量を測定した。この
測定値より、1α,25―(OH)2D3のリセプターに
対する親和性を1としたときの、24―オキソ―26
―クロル―1α―ヒドロキシビタミンD3の親和性
は1.38,26―クロル―1α,24(R)―ジヒドロキ
シビタミンD3の親和性は0.72,26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3の親和性は
11.45であつた。 実施例4 分化誘導能の測定 細胞はヒトプロミエロサイトHL―60培養細胞
系を用いた。細胞はRPMI1640+15%FCS培地中
37℃,5%CO295%空気の環境で培養した。被験
化合物は10μg/mlを上限とし、培地中アルコー
ル濃度は1%以下とした。分化誘導能はスーパー
オキシド生成を指標として測定した。 スーパーオキシド生成は。3〜5×105細胞/
mlで被験化合物存在下で48時間培養後、リン酸バ
ツフアー(PBS)で洗い、無血清培地を加えニ
トロブル―テトラゾリウム(NBT)及びテトラ
デカノイルホルボール―13―アセテート(TPA)
を添加し、37℃、20分間インキユベートし細胞の
着色で測定した。着色細胞数及び全細胞数を顕微
鏡下で計数し、NBT陽性百分率を求めた。定量
的な活性比較は、陽性率を対数濃度に対してプロ
ツトし曲線を画き、図上でED50(細胞の50%が
NBT陽性となる濃度)を求めて行なつた。 結果は第1表に示した通りである。
キシコレスタ―5,7―ジエン(9)の合成 1α,3β―ジ(メトキシメトキシ)―24―オキ
ソ―5α,8α―(4―フエニル―1,2―ウラゾ
ロ)コレスタ―6,25―ジエン180mgをテトラヒ
ドロフラン―メタノール(1:1)18mlに溶解
し、0℃で塩酸ガスを5分間バブルした。更に濃
塩酸を触媒量加えて、50℃で15時間加熱撹拌し
た。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をs―コ
リジン18mlに溶解し、15分間加熱還流した。反応
終了後6N―塩酸を加え酢酸エチルより抽出した。
1N―塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮し、得られた粗生成物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーで2回精製(溶
媒系:ベンゼン―アセトン系及びn―ヘキサン―
2―プロパノール系)することにより、6mgの24
―オキソ―26―クロル―1α,3β―ジヒドロキシ
コレスタ―5,7―ジエンを得た。このものの物
性値は次の通りであつた。 UV(λEtOH nax,on):294,282,271,262(sh) MS(m/e):448(M+),450(M++2) 実施例 1 (i) 24―オキソ―26―クロル―1α,3β―ジヒド
ロキシコレスタ―5,7―ジエン6mgを脱酸素
化した600mlのベンゼン―エタノール(5:1)
に溶解した。得られた溶液を5℃にコントロー
ルしながら撹拌下3分間、バイコールフイルタ
ーにより囲まれた200Wのハノビアランプを使
つて照射した。次にこの溶液を3時間半加熱還
流した。反応終了後、反応液を30℃以下で減圧
下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄
層クロマトグラフイーで2回精製(溶媒系:ベ
ンゼン―アセトン系及びn―ヘキサン―2―プ
ロパノール系)した。次いで得られた精製物を
Zorbax―Silカラムを用いた高速液体クロマト
グラフイーで、溶出液として1.6%メタノー
ル/ジクロルメタンを用いて更に精製し保持時
間15.7分で溶出される画分を分取して24―オキ
ソ―26―クロル―1α―ヒドロキシビタミンD3
を得た。このものの物性値は次の通りであつ
た。 UV(EtOH,nm):λmax264 λmin227 FD―MS(m/e):448(M+),450(M++2) NMR(CDCl3;δ,ppm): 0.54(3H,s),0.92(3H,d,J=6.4Hz), 1.19(3H,d,J=7.17Hz), 3.47〜3.52(2H,m),4.23(1H,m), 4.44(1H,m),5.00(1H,s), 5.33(1H,s),6.01(1H,d,J=11.3Hz), 6.38(1H,d,J=11.3Hz) (ii) 24―オキソ―26―クロル―1α―ヒドロキシ
ビタミンD370μgを1mlのエタノールに溶解
し、これに1mgのNaBH4を加えて撹拌しなが
ら室温で3時間反応した。反応後3mlの酢酸エ
チルを加え、更に2mlの水を加えた。酢酸エチ
ル抽出を3回行ない反応生成物を抽出した。反
応生成物はZorbax―Silカラム(4.6×250mm)
を用いた高速液体クロマトグラフイー
(HPLC)で溶出液として2.0%メタノール―ジ
クロルメタンで行なつた。このHPLCによつて
26―クロル―1α,24(R)―ジヒドロキシビタ
ミンD3と26―クロル―1α,24(S)―ジヒドロ
キシビタミンD3をそれぞれ約25μgずつ分離精
製した。 両者のエタノール溶液のUVスペクトルは
264nmに極大吸収を227nmに極小吸収を有して
いた。 実施例 2 腸管からのカルシウム吸収活性及び骨塩溶解活
性 離乳直後のmale Wistar ratを8週間ビタミン
D欠乏低カルシウム飼料(Ca,0.0036%;P,
0.3%)で飼育した。このラツトに250ngの26―
クロル―1α,24(R)―ジヒドロキシビタミンD3
あるいは26―クロル―1α,24(S)―ジヒドロキ
シビタミンD3あるいは24―オキソ―26―クロル
―1α―ヒドロキシビタミンD3を0.2%Triton X
―100溶液0.2mlに溶解し静脈内投与し各時間後の
小腸からのカルシウム吸収を腸管反転法
〔Martin,D.L.and DeLuCa,H.F.,Am.J.
Physiol.216,1351―1359(1969)〕で測定し、血
清中カルシウム量の上昇より骨塩溶解活性を測定
した。血清中カルシウム量はOCPC法
(Connerty,H.V.and Briggs,A.R.,Am.J.
Clin.Pathol.45,290―296(1966))で測定した。
結果は第1図及び第2図に示したとおりである。 第1図、第2図から明らかなように本発明の化
合物はすぐれたカルシウム吸収活性、骨塩溶解活
性を有し、またそれらの作用持続時間が長いもの
である。 実施例3 リセプターとの結合親和性 リセプターと24―オキソ―26―クロル―1α―
ヒドロキシビタミンD3,26―クロル―1α,24
(R)―ジヒドロキシビタミンD3及び26―クロル
―1α,24(S)―ジヒドロキシビタミンD3との結
合親和性は、Eismanらの方法〔Eisman,J.A.,
Hamstra,A.J.,Kream,B.E.and DeLuca,
H.F.,Arch.Biochem.Biophys.176,235―243
(1976)〕の変法〔Ishizuka,S.,Bannai.K.,
Naruchi,T.and Hashimoto,Y.Steroids,37,
33―43(1981)〕に従つて行なつた。即ち、リセプ
ターを含むサイトゾール画分(0.3mgprotein/
ml)1mlに10000dpmの〔3H〕1α,25―
(OH)2D3(S.A163Ci/mmol)を加え、更に種々
の濃度の24―オキソ―26―クロル―1α―ヒドロ
キシビタミンD3,26―クロル―1α,24(R)―ジ
ヒドロキシビタミンD3あるいは26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3を加えて25℃
で60分間インキユベートした。反応後40%(W/
V)のポリエチレングリコール6000を1ml加えて
よく撹拌し2260×g60分間遠心分離して得た沈澱
部分の放射能を測定してリセプターに結合した
〔3H〕―1α,25―(OH)2D3量を測定した。この
測定値より、1α,25―(OH)2D3のリセプターに
対する親和性を1としたときの、24―オキソ―26
―クロル―1α―ヒドロキシビタミンD3の親和性
は1.38,26―クロル―1α,24(R)―ジヒドロキ
シビタミンD3の親和性は0.72,26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3の親和性は
11.45であつた。 実施例4 分化誘導能の測定 細胞はヒトプロミエロサイトHL―60培養細胞
系を用いた。細胞はRPMI1640+15%FCS培地中
37℃,5%CO295%空気の環境で培養した。被験
化合物は10μg/mlを上限とし、培地中アルコー
ル濃度は1%以下とした。分化誘導能はスーパー
オキシド生成を指標として測定した。 スーパーオキシド生成は。3〜5×105細胞/
mlで被験化合物存在下で48時間培養後、リン酸バ
ツフアー(PBS)で洗い、無血清培地を加えニ
トロブル―テトラゾリウム(NBT)及びテトラ
デカノイルホルボール―13―アセテート(TPA)
を添加し、37℃、20分間インキユベートし細胞の
着色で測定した。着色細胞数及び全細胞数を顕微
鏡下で計数し、NBT陽性百分率を求めた。定量
的な活性比較は、陽性率を対数濃度に対してプロ
ツトし曲線を画き、図上でED50(細胞の50%が
NBT陽性となる濃度)を求めて行なつた。 結果は第1表に示した通りである。
【表】
実施例 5
24―オキソ―26―クロル―1α―ヒドロキシビ
タミンD3をココナツツ油に溶解して7μg/mlの
濃度の油性溶液を得た。 ゼラチン、グリセリン、パラオキシ安息香酸エ
チル、精製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油
性溶液を用いて、1カプセルにつき24―オキソ―
26―クロル―1α―ヒドロキシビタミンD3が1μg
含有するように連続式軟カプセル製造機を用いて
軟カプセルを製造した。 同様の方法により、26―クロル―1α,24(R)
―ジヒドロキシビタミンD3,26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3についてもそ
れぞれ1μg含有するような軟カプセルを製造し
た。
タミンD3をココナツツ油に溶解して7μg/mlの
濃度の油性溶液を得た。 ゼラチン、グリセリン、パラオキシ安息香酸エ
チル、精製水を加温溶解して被覆剤とし、上記油
性溶液を用いて、1カプセルにつき24―オキソ―
26―クロル―1α―ヒドロキシビタミンD3が1μg
含有するように連続式軟カプセル製造機を用いて
軟カプセルを製造した。 同様の方法により、26―クロル―1α,24(R)
―ジヒドロキシビタミンD3,26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3についてもそ
れぞれ1μg含有するような軟カプセルを製造し
た。
第1図は24―オキソ―26―クロル―1α―ヒド
ロキシビタミンD3,26―クロル―1α,24(R)―
ジヒドロキシビタミンD3及び26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3の腸管からの
カルシウム吸収活性を示したものであり、第2図
は骨塩溶解活性を示したものである。
ロキシビタミンD3,26―クロル―1α,24(R)―
ジヒドロキシビタミンD3及び26―クロル―1α,
24(S)―ジヒドロキシビタミンD3の腸管からの
カルシウム吸収活性を示したものであり、第2図
は骨塩溶解活性を示したものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記式〔〕 〔式中、Xはハロゲン原子、Aはヒドロキシメ
チレン基又はカルボニル基、Rは水素原子又は水
酸基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体。 2 下記式〔―a〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R′は水素原子、
水酸基又は保護された水酸基、R″は水素原子又
は保護基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化コレスター5,7―
ジエン誘導体を紫外線照射し次いで熱異性化反応
に付し、必要に応じて脱保護することを特徴とす
る下記式〔―a〕 〔式中、Xはハロゲン原子、Rは水素原子又は
水酸基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体
の製造法。 3 下記式〔―a′〕 〔式中、Xはハロゲン原子、R′は水素原子、
水酸基又は保護された水酸基、R″は水素原子又
は保護基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体
を還元反応に付し、次いで必要に応じて脱保護す
ることを特徴とする下記式〔―b〕 〔式中、Xはハロゲン原子、Rは水素原子又は
水酸基を表わす。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体
の製造法。 4 下記式〔〕 〔式中、A,X及びRは上記定義に同じ。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体
を有効成分とするカルシウム調節剤。 5 下記式〔〕 〔式中、A,X及びRは上記定義に同じ。〕 で表わされる26―ハロゲン化ビタミンD3誘導体
を有効成分とする脱腫瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58153235A JPS6048963A (ja) | 1983-08-24 | 1983-08-24 | 26−ハロゲン化ビタミンd↓3誘導体その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58153235A JPS6048963A (ja) | 1983-08-24 | 1983-08-24 | 26−ハロゲン化ビタミンd↓3誘導体その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6048963A JPS6048963A (ja) | 1985-03-16 |
JPS6357426B2 true JPS6357426B2 (ja) | 1988-11-11 |
Family
ID=15558002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58153235A Granted JPS6048963A (ja) | 1983-08-24 | 1983-08-24 | 26−ハロゲン化ビタミンd↓3誘導体その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6048963A (ja) |
-
1983
- 1983-08-24 JP JP58153235A patent/JPS6048963A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6048963A (ja) | 1985-03-16 |
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