JPH02300159A

JPH02300159A - 新規な２，２，２‐トリフルオロエタンスルホン酸エステル、及びその製造法、並びにそれを有効成分とする抗癌剤

Info

Publication number: JPH02300159A
Application number: JP11914089A
Authority: JP
Inventors: Shintaro Arakawa; 荒川　愼太郎; Shuichi Ogawa; 秀一小川; Eitaro Arakawa; 荒川　永太郎; Tsukasa Takamura; 高村　吏
Original assignee: ARAKUSU KK; Arax Co Ltd
Current assignee: ARAKUSU KK; Arax Co Ltd
Priority date: 1989-05-12
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1990-12-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な２，２．２−　）リフルオロエタンスル
ホン酸エステル及びその製造方法、並びにそれを有効成
分とする抗癌剤に関するものである。より具体的には、
本発明は、下記一般式〔１〕；Ｒ”Ｒ’−０−５Ｏ□ＣＨｚＣＦｓ・・・（１）（式中
、Ｒ′は炭素数４〜１０の直鎖状、若しくは枝分かれし
たアルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、
エーテル連結構造を有していてもよいアルキレン基また
はアラルキレン基であり、Ｒ２は水酸基で置換されたア
ルキル基、炭素数が３〜６のアルケニル基、ハロゲンま
たはハロゲン化低級アルキル基、２，２．２−トリフル
オロエタンスルホン酸エステル基、ベンゼン銹導体また
は糖誘導体を示す）で示される新規な２゜２．２−トリ
フルオロエタンスルホン酸エステルを提供するものであ
る。

ところで１本願出願人は、先に特願昭６２−１８５８６
５号（特開昭６４−２９３０９号）において、１．４−
ブタンジオールジトリフルオロエタンスルホン酸エステ
ルについて極めて優れた抗癌作用があることを明らかに
したが、更にその後１本発明者が同様な２，２．２−　
）リフルオロエタンスルホン酸構造を有する新規なエス
テル類を種々合成し、薬理試験を行った結果、そのよう
な２，２．２−　）リフルオロエタンスルホン酸エステ
ルには、前述の１゜４−ブタンジオールジトリフルオロ
エタンスルホン酸エステルより更に優れた抗癌性を有す
ることが明らかになったのである。

すなわち１本発明はかか呂知見に基づいて完成されたも
のであって、その要旨とするところは、前記一般式（１
）にて示される新規な２，２．２−　）リフルオロエタ
ンスルホン酸エステルを提供することにあり、そしてま
た、かかる化合物を有効成分として用いることによって
、優れた抗癌作用を奏し得る抗癌剤を提供し得たのであ
る。また、このような本発明に従う化合物は、以下に詳
述するような方法によってそれぞれ合成することが可能
である。すなわち、前記一般式〔■〕　（但し、Ｒ’Ｒ
２は前記の規定に従う。

）の化合物は、下記一般式（ＩＩ）：Ｒ２Ｒ’ＯＨ・・・〔１１〕（但し、Ｒ′は炭素数４〜１０の直鎖状、若しくは枝分
かれしたアルキル基、アラルキル基またはアリール基で
あり、エーテル連結構造を有していてもよいアルキレン
基またはアラルキレン基であり、Ｒ２は水酸基で置換さ
れたアルキル基、炭素数が３〜６のアルケニル基、ハロ
ゲンまたはハロゲン化低級アルキル基、２，２．２−　
）リフルオロエタンスルホン酸エステル基、ベンゼン誘
導体または糖誘導体を示す）で示されるアルコール類と
下記構造式（ＩＩＩ）：ＣＦ、ＣＨ２５Ｏ□（１・・・（ＩＩＩ　〕で示される
、塩化２，２．２−　）リフルオロエタンスルホニルと
反応せしめることによって、有利に合成せしめられ得る
ものである。なお、このアルコール類（ＩＩ　）と塩化
２，２．２−トリフルオロエタンスルホニル（ＩＩＩ　
）　（！：（７）反応は、クロロホルム、ジクロルメタ
ンなどの無極性溶媒を反応溶媒として用い、そのような
反応溶媒の存在下において、トリエチルアミン等を触媒
として進行せしめられるものであるが、その際５反応温
度は、室温下及び加熱沸騰せしめた状態において、反応
が進行せしめられることとなる。また、かかる反応に際
して、前記一般式（ＩＩ　）の化合物に対する前記一般
式（Ｉｌｌ　）の化合物の使用量は１通常等モル乃至６
倍モル程度の範囲内で選ばれるものである。さらに反応
時間としては、使用する原料化合物、溶媒、反応温度等
に左右され、それぞれの場合において最もよい結果が得
られるように。

適宜に設定されることとなるが、一般に１〜２４時間程
度の反応時間が採用される。そして、かかる反応によっ
て得られる反応混合物からは、目的とする化合物が適当
な分離手法によって取り出されることとなるが、例えば
、まず反応混合溶液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥せしめ、クロロホルムを留去し、
得られる残渣を、再結晶、またはシリカゲルカラムクロ
マトグラフィにより分離精製する手法が好適に採用され
る。

そして、かくの如き本発明に従う化合物、すなわち前記
一般式（１）にて示される２゜２．２−１−リフルオロ
エタンスルホン酸エステルは、先に述べたように、本発
明者らによる詳細な薬理試験の結果、極めて優れた抗癌
作用を有することが明らかとなったのである。

この本発明に従う化合物は抗癌剤として、経口剤に用い
られる他、所望に応じて非経口剤１例えば注射薬の形態
に製剤されて用いられるものである。また、経口剤とし
て用いる場合にあっては、慣用の安定化剤。

賦型剤を用いて製剤され、１日当たり１〜２ｍｇ／人の
範囲で投薬されることとなる。なお。

かかる製剤に用いられる安定化剤、賦型剤の例としては
、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マ
グネシウム等の公知のものをあげることができる。

４、発明の効果本発明に係る抗癌剤は、白血病細胞ＬＩ２１０に対する
癌細胞増殖抑制効果の検定によって優れた抗癌効果を示
し、、既に実用憾供されている１、４−ブタンジオール
ジメタンスルホン酸エステル（ブスルファン）及び前述
の本願出願人の化合物である１、４−ブタンジオールジ
トリフルオロエタンスルホン酸エステルと比較して、よ
り優れた抗癌効果が示されたことから１人の癌治療薬と
して有利に使用し得るものであることが認められている
。

５、実施例以下に幾つかの実施例を挙げて１本発明を更に具体的に
明らかにするが、本発明に係る２、２．２−　）リフル
オロエタンスルホン酸エステルが示す抗癌効果は、それ
らの実施例から明らかであり、また本発明がそのような
実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものでは
ないことも、言うまでもないところである。勿論１本発
明には、以下の実施例の他にも、更には上記の具体的記
述以外にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、
当業者の知識に基づいて種々なる変更、修正、改良等を
加え得るものであることが、理解されるべきである。

実施例１　：　Ｒ””　Ｃ）ＩＣＨ２ＢｒＨ塩化２．２．２−トリフルオロエタンスルホニル＋　２
．２ｇ　（１２，１ｍｍｏＪ！　）のクロロホルム溶液
２０ｍβを、−２５℃の温度下で攪拌しつつ。

この溶液に、３．４−イソプロピリデン−１，６−ジプ
ロモー１．６−シデオキシーＤ−マンニトール（Ｌ、Ｉ
ｎ５ｔｉｔｏｒｉｓ、１．Ｐ、Ｈｏｒｖａｔｈ、ａｎｄ
　Ｅ、Ｃ５−ａｎｙｉ　、Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓ
ｃｈ　、　、ｉｌ、　１４５（１９６７）に記載）　：
　１．４ｇ（４，０ｍｍｏε）及びトリエチルアミン：
　１．２４ｇ（１２，３ｍ［ｌ１ｏｊ！　）の混合物の
クロロホルム溶液２０ｍＪ　　を２０分かけて徐々に滴
下した。３０分後、更に、塩化２，２．２−　）リフル
オロエタンスルホニル：　２ｇ（１１，Ｏｎ＋ｍｏＪｌ
　）　、及びトリエチルアミン：　１　、　Ｉｇ（ｉｏ
、９ａ＋ｍｏ　Ｒ）を加え、上記温度下で３０分攪拌し
た１反応溶液を飽和食塩水１００ｍ　１２で洗浄後、有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥せしめた。この乾燥溶液から溶
媒を留去した後、残留するシロップに９０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液２０ｍ２　　を加え、室温下３０分撹拌し
た０反応後５反応溶液中のトリフルオロ酢酸を除去する
ため、トルエン、別にエタノールを用い共沸蒸留に付し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔溶出溶
媒、クロロホルム：メタノール＝　９７：３　（体積比
）〕に付し、主生成物溶出液を集めた。そして、かかる
溶出部の溶媒を除去した後、残留するシロップをエーテ
ル−石油エーテルより結晶化して、目的とする純粋な当
該エステル〔ｌ、６−ジプロモー１．６−シデオキシー
２．５−ジー０−（２，２，２−トリフルオロエタンス
ルホニル）−Ｄ−マンニトール）　：　１．８５ｇ（７
６，６％）を得た。なお、得られたエステルの分析結果
は以下の通りである。

融点：　９３−９４．５°Ｃ元素分析値：　Ｃ＋ｏＨｚＯｓＳ２Ｂｒ２Ｆｅとして理
論値・・・Ｃ：２０．０１．　Ｈ：２．３５実測値・・
・Ｉ’；：１９．９８．　Ｈ：２．２９核磁気共鳴スペ
クトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：３．３０−４．
１６（６Ｈ１多重線、ＣＨ２ＢｒＸ　２、ＣＨＯＨＸ２
）４．６７−５．２４（２Ｏ２多重線、　Ｃｌ０５Ｏ２Ｘ
２）４．９２（４Ｈ１四重線、　Ｊ＝　１０１（Ｚ、Ｃ
Ｈ２ＣＦ３Ｘ　２）５．４６−６．０３（２Ｈ，幅広多
重線、Ｄ２０添加で消失、０ＨＸ２）上記で得られたエステルについて、この薬理効果を調べ
た結果５白血病Ｌ１２１０培養細胞に対する５０％増殖
阻止濃度を下記第１表に示す。

実施例２　：　Ｒ’＝　ＣＨＣＨｚＢｒ■ Ｈ塩化２，２．２−）リフルオロエタンスルホニル：　３
．１４ｇ（１７，２ｍｍｏｉ’　）のクロロホルム溶液
２０ｍ　ｌを、−２５°Ｃの温度下で攪拌しつつ、この
溶液に、３．４−イソプロピリデン−１，６−ジプロモ
ー１．６−シデオキシーＤ−マンニトール〔引用文献は
実施例１に記載）　：　２ｇ（５，７１１ＩＩ１１０１
１〕及びトリエチルアミン：　１．７５ｇ（１７，４１
１ｍ０β）の混合物のクロロホルム溶液３０＋ｎ２３０
分かけて徐々に滴下した。そして、この滴下より得られ
た溶液を更に、−２５°Ｃの温度で３０分攪拌した後、
実施例１と同様の方法によって処理し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ〔溶出溶媒、クロロホルム：メタノ
ール＝　１９：Ｉ（体積比）〕に付し、主生成物溶出液
を集めた。そして、かかる溶出液の溶媒を除去した後、
残留するシロップをエーテル−石油エーテルより結晶化
して、目的とする純粋な当該エステル〔ｌ、６−ジプロ
モー１．６−ジオキシ−２−０−（２，２，２−トリフ
ルオロエタンスルホニル）−Ｄ−マンニトール〕：２．
４１ｇ（９３，１％）を得た。なお、得られたエステル
の分析結果は以下の通りである。

融点＋　１０２−１０３℃ 元素分析値：　ＣｓＨ＋５０６ＳＢｒ２Ｆ３　・２Ｈ２
０として理論値・・・Ｃ：１９．６１．Ｈ：３．５０実
測値・・・Ｃ：１９．３７、Ｈ：３．３３核磁気共鳴ス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δｐｐｍ　：３．２０−４
．１３（７Ｈ１多重線、　ＣＨ２ＢｒＸ２、ＣＨＯＨＸ
３）４．７０−５．０１（ＩＩ（、多重線、ＣＨＯ３Ｏ２）
４．８６（２Ｈ，四重線、Ｊ　＝　ｌＯＨ２，ＣＨ２Ｃ
Ｆ３）５．１６（３Ｈ，−重線、Ｄ２０添加で消失、０
ＨＸ３）上記で得られたエステルについて、その薬理効果を調べ
た結果、白血病Ｌ１２１０培養細胞に対する５０％増殖
阻止濃度を下記第１表に示す。

実施例３　：　　Ｒ’＝ＣＨＣＨ２ＢｒＲ２＝　ＣＨＣ
ＨＪｒＯＨ塩化ｚ、ｚ、ｚ−トリフルオロエタンスルホニル：　１
．Ｉｇ（６，０ｍｍｏｊ！　）のクロロホルム溶液２０
ｒｎ９を一２５°Ｃの温度下で攪拌しつつ、この溶液に
、ＤＬ−１，４−ジブロモ−２，３−ブタンジオール：
　１　ｇ（４，０ｍｍｏＪ　）及びトリエチルアミン＝
０．６ｇ（０，５９ｍｍｏＪ　）の混合物のクロロホル
ム溶液３０ｍ１を３０分かけて徐々に滴下した。そして
、この滴下より得られた溶液を更に一２５°Ｃの温度で
３０分攪拌した０反応溶液を飽和食塩水１００ｍＪ！で
洗浄後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥せしめた。エバポレ
ーターを用い、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ〔溶出溶媒、クロロホルム：メタ
ノール＝９９＋１（体積比）〕に付し、主生成物溶出液
を集めた。そして、かかる溶出液の溶媒を除去した後、
目的とする純粋な当該エステル（ＤＬ−１，４−ジブロ
モ−（２，２゜２−トリフルオロエタンスルホニル）−
２，３−ブタンジオール〕の油状物を得た。なお、得ら
れたエステルの分析結果は以下の通りである。

元素分析値：　ＣａＨ＊０４ＳＢｒｚＦ、として理論値
・・・Ｃ：１８．２９．　　Ｈ：２．３０実測値・・・
Ｃ：１８．３０．　　Ｈ：２．２７核磁気共鳴スペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δＩ）ｐｏｌ　：３．４５−３．
６７（２）１．多重線、　ＣＬｚＢｒＣＨＯ）３．６７
−３．９２（２）１．多重線、　ＣＬ、ＢｒＣＨＯＨ）
３．９２−４．３０（ＩＨ，多重線、　ｑＪ１０Ｈ）４
．８０−５．３０（１）１．多重線、　ＣＨＯ３Ｏ□）
４．９２（２Ｈ，四重線、　Ｊ＝１０Ｈｚ、ＣＨ２ＣＦ
３）５．６８（ＩＩ、−重線、Ｄ２０添加で消失、ＯＨ
）上記で得られたエステルについて、その薬理効果を調
べた結果、白血病Ｌ１２１０培養細胞に対する５０％増
殖阻止濃度を下記第１表に示す。

６、表の簡単な説明第１表は、本出願で得られた代表的な化合物と既に実用
に供されている［、４−ブタンジオールジメタンスルホ
ン酸エステル（ブスルファン）及び前述の本願出願人の
化合物である１、４−ブタンジオールジメタンスルホン
酸エステルについて白血病Ｌ１２１０培養細胞に対する
５０％増殖阻止濃度を示す。

なお、試験方法はｌＯ％胎児子牛血清を含有するＲＰＭ
１１６４０培養溶液にて培養したＬ１２１０癌細胞を、
２Ｘ１０’／ｍβ　に調製した０次に各試験化合物をジ
メチルスルホキシドとＲＰ旧１６４０培養溶液にて溶解
し、ろ過滅菌した。

そして、検体化合物を溶解せしめた溶液を上記培養溶液
に加え、炭酸ガス濃度５％及び温度３７℃にコントロー
ルしたＣＯ□インキュベーターにて２日間培養した。そ
の後。

細胞をトリバンブルーにて染色し、細胞数を数え、下記
の式にて抑制率を算出した。

次に、この抑制率を縦軸に、又化合物濃度を横軸に取り
１片対数グラフにプロットし、その直線関係より、５０
％増殖阻止濃度を求めた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式：Ｒ＾２Ｒ＾１−Ｏ−ＳＯ＿２ＣＨ＿２ＣＦ＿３（式中、
Ｒ＾１は炭素数４〜１０の直鎖状、若しくは枝分かれし
たアルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、
エーテル連結構造を有していてもよいアルキレン基また
はアラルキレン基であり、Ｒ＾２は水酸基で置換された
アルキル基、炭素数が３〜６のアルケニル基、ハロゲン
またはハロゲン化低級アルキル基、２，２，２−トリフ
ルオロエタンスルホン酸エステル基、ベンゼン誘導体ま
たは糖誘導体を示す）で示される２，２，２−トリフル
オロエタンスルホン酸エステル。
（２）前記一般式中のベンゼン誘導体が置換基を有して
いてもよいナフタレン、アントラセン、スチルベンであ
る特許請求の範囲第一項記載の化合物。
（３）前記一般式中の糖半導体が置換基を有していても
よい六炭糖類、五炭糖類、四炭糖類、及びそれらの糖ア
ルコール体、あるいは二糖類及びそれらの糖アルコール
体である特許請求の範囲第一項記載の化合物。
（４）下記一般式；Ｒ＾２Ｒ＾１ＯＨ（式中、Ｒ＾１は炭素数４〜１０の直鎖状、若しくは枝
分かれしたアルキル基、アラルキル基またはアリール基
であり、エーテル連結構造を有していてもよいアルキレ
ン基またはアラルキレン基であり、Ｒ＾２は水酸基で置
換されたアルキル基、炭素数が３〜６のアルケニル基、
ハロゲンまたはハロゲン化低級アルキル基、２，２，２
−トリフルオロエタンスルホン酸エステル基、ベンゼン
誘導体または糖誘導体を示す）で示される、アルコール
類と、塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル
を反応せしめ、下記一般式；Ｒ＾２Ｒ＾１−Ｏ−ＳＯ＿２ＣＨ＿２ＣＦ＿３（式中、
Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ前記と同じ意味を有する）
にて表される新規な２，２，２−トリフルオロエタンス
ルホン酸エステルの製造方法。
（５）前記アルコール類に対して、２，２，２−トリフ
ルオロエタンスルホン酸エステルを等モル乃至６倍モル
の範囲で使用し、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の
塩基性触媒を用い、且つクロロホルム、ジクロルメタン
等の無極性溶媒の存在下において、室温あるいは溶媒の
沸騰温度で反応せしめる特許請求の範囲第四項記載の製
造方法。
（６）下記一般式；Ｒ＾２Ｒ＾１−Ｏ−ＳＯ＿２ＣＨ＿２ＣＦ＿３（式中、
Ｒ＾１は炭素数４〜１０の直鎖状、若しくは枝分かれし
たアルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、
エーテル連結構造を有していてもよいアルキレン基また
はアラルキレン基であり、Ｒ＾２は水酸基で置換された
アルキル基、炭素数が３〜６のアルケニル基、ハロゲン
またはハロゲン化低級アルキル基、２，２，２−トリフ
ルオロエタンスルホン酸エステル基、ベンゼン誘導体ま
たは糖誘導体を示す）で示される２，２，２−トリフル
オロエタンスルホン酸エステルを有効成分として含む抗
癌剤。