JPH0259837B2 - - Google Patents
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- JPH0259837B2 JPH0259837B2 JP58032593A JP3259383A JPH0259837B2 JP H0259837 B2 JPH0259837 B2 JP H0259837B2 JP 58032593 A JP58032593 A JP 58032593A JP 3259383 A JP3259383 A JP 3259383A JP H0259837 B2 JPH0259837 B2 JP H0259837B2
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
本発明はα,α−トレハロース脂肪酸テトラエ
ステル誘導体に関する。 本発明者は種々のトレハロースの脂肪酸エステ
ルを合成しその各種作用を検討していたところ、
次の一般式() (式中、R1及びR′1はそれぞれ水素原子を示す
か、隣接するR1及びR′1でベンジリデン基を形成
し、R2は炭素数1〜21のアルキル基を示す) で表わされるα,α−トレハロース脂肪酸テトラ
エステル誘導体は界面活性作用を有するほか制癌
作用をも有すること及びこの化合物は毒性が低い
ことを見出し、本発明を完成した。 したがつて、本発明は制癌物質及び界面活性物
質として有用な、式()で表わされる新規な
α,α−トレハロース脂肪酸テトラエステル誘導
体を提供するものである。 本発明の式()で表わされるα,α−トレハ
ロース脂肪酸テトラエステル誘導体は、更に次の
二群の化合物(a)及び(b) (式中、R2は前記と同じ) に分けることができ、これらは例えば次の方法の
いずれかにより調製される。 〔方法 1〕 過剰の塩基の存在下、酸ハロゲン化物又は酸無
水物()を4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリ
デン−α,α−トレハロース()に作用させ
る。 (式中、Yはハロゲン原子又は基−OCOR2を示
し、R2は前記と同じ) 〔方法 2〕 方法1で得た4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジ
リデン−α,α−トレハロース−2,3,2′,
3′−脂肪酸テトラエステル(b)を有機溶媒中
に溶解し、還元触媒を用いてこれを接触還元する
か又は酸触媒を用いてこれを加水分解する。 (式中、R2は前記と同じ) 前者の方法1の反応は、化合物()1モルに
対し、化合物()を4〜8モル使用し、塩基の
存在下室温〜80℃で1〜72時間反応させることに
より完結する。 式()で表わされる化合物は公知化合物であ
り、α,α−トレハロースに塩化亜鉛を触媒と
し、ベンズアルデヒドを作用させることにより容
易に得られる。塩基としては、ピリジン、4−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が使用できる。溶媒としてはク
ロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素が好ましいが、有機塩基を使用する場合はそれ
自体を溶媒として使用することもできる。 斯くして得られる反応混合物は、これを飽和炭
酸水素ナトリウム溶液に追加し、クロロホルム等
の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーによつて精製
し、さらにアセトン等の溶媒より再結晶すれば、
目的とする本発明化合物(b)が純粋な状態で
得られる。 また、後者の方法2の反応は、方法1で得られ
た化合物(b)1重量部に対し、触媒を0.05〜
2重量部使用し、室温ないし60℃で1〜50時間接
触還元することにより完結する。 この反応で使用する有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類;クロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素及びこれらの混合溶
液が挙げられ、また触媒としてはパラジウム−カ
ーボン、パラジウム黒、ラネーニツケル等が使用
できる。 本方法において、化合物(b)はほぼ定量的
に目的とする化合物(a)に転化されるので、
反応終了後解媒を濾過し、得られた濾液を濃縮し
てこれを適当な溶媒中、好ましくはアセトン等の
溶媒中で再結晶させることにより容易に純粋な化
合物(a)が得られる。また方法2の別法とし
て、方法1で得られた化合物(b)1モルに対
し、0.1〜5モルの酸を使用し、0〜90℃で1〜
10時間反応させる方法が挙げられる。酸としては
p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸及び硫酸、塩酸等の無機酸が使用でき
る。溶媒としては含水アセトンが好ましい。斯く
して得られる反応溶液はアンバーライトIRA−
400等のイオン交換樹脂を用いて中和し、溶媒を
減圧留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーによつて精製し、さらに再結晶すれば、目
的とする本発明化合物(a)が純粋な状態で得
られる。 叙上の如くして得られた本発明化合物(a)
及び(b)は界面活性作用の他、制癌作用を有
し、しかも安全な化合物であるので、制癌剤ある
いは界面活性剤として利用し得るものである。 以下に、本発明の2,3,2′,3′−テトラ−O
−アシル(RCO)−α,α−トレハロースの殺細
胞作用及び抗癌作用を、公知の4,6,4′,6′−
テトラ−O−アシル(R′CO)−α,α−トレハロ
ースのそれと比較して示す。 (1) 殺細胞作用 リユーケミアL−5178Y細胞を10%牛胎児血清
を含むRPMI1640培地中で2×105個/mlとし、
この培地中に被検化合物を所定の濃度となるよう
に加えた。37℃の5%CO2インキユベーター中で
48時間培養した後、生細胞数を顕微鏡下に計数
し、対照群と比較して増殖率を求め、対数確率紙
上にプロツトし、得られた直線よりIC50値を求め
た。試料濃度は3.125、6.25、12.5、25、50、100、
及び300μg/mlとした。 この結果を第1表に示す。
ステル誘導体に関する。 本発明者は種々のトレハロースの脂肪酸エステ
ルを合成しその各種作用を検討していたところ、
次の一般式() (式中、R1及びR′1はそれぞれ水素原子を示す
か、隣接するR1及びR′1でベンジリデン基を形成
し、R2は炭素数1〜21のアルキル基を示す) で表わされるα,α−トレハロース脂肪酸テトラ
エステル誘導体は界面活性作用を有するほか制癌
作用をも有すること及びこの化合物は毒性が低い
ことを見出し、本発明を完成した。 したがつて、本発明は制癌物質及び界面活性物
質として有用な、式()で表わされる新規な
α,α−トレハロース脂肪酸テトラエステル誘導
体を提供するものである。 本発明の式()で表わされるα,α−トレハ
ロース脂肪酸テトラエステル誘導体は、更に次の
二群の化合物(a)及び(b) (式中、R2は前記と同じ) に分けることができ、これらは例えば次の方法の
いずれかにより調製される。 〔方法 1〕 過剰の塩基の存在下、酸ハロゲン化物又は酸無
水物()を4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリ
デン−α,α−トレハロース()に作用させ
る。 (式中、Yはハロゲン原子又は基−OCOR2を示
し、R2は前記と同じ) 〔方法 2〕 方法1で得た4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジ
リデン−α,α−トレハロース−2,3,2′,
3′−脂肪酸テトラエステル(b)を有機溶媒中
に溶解し、還元触媒を用いてこれを接触還元する
か又は酸触媒を用いてこれを加水分解する。 (式中、R2は前記と同じ) 前者の方法1の反応は、化合物()1モルに
対し、化合物()を4〜8モル使用し、塩基の
存在下室温〜80℃で1〜72時間反応させることに
より完結する。 式()で表わされる化合物は公知化合物であ
り、α,α−トレハロースに塩化亜鉛を触媒と
し、ベンズアルデヒドを作用させることにより容
易に得られる。塩基としては、ピリジン、4−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基が使用できる。溶媒としてはク
ロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素が好ましいが、有機塩基を使用する場合はそれ
自体を溶媒として使用することもできる。 斯くして得られる反応混合物は、これを飽和炭
酸水素ナトリウム溶液に追加し、クロロホルム等
の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーによつて精製
し、さらにアセトン等の溶媒より再結晶すれば、
目的とする本発明化合物(b)が純粋な状態で
得られる。 また、後者の方法2の反応は、方法1で得られ
た化合物(b)1重量部に対し、触媒を0.05〜
2重量部使用し、室温ないし60℃で1〜50時間接
触還元することにより完結する。 この反応で使用する有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール類;クロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素及びこれらの混合溶
液が挙げられ、また触媒としてはパラジウム−カ
ーボン、パラジウム黒、ラネーニツケル等が使用
できる。 本方法において、化合物(b)はほぼ定量的
に目的とする化合物(a)に転化されるので、
反応終了後解媒を濾過し、得られた濾液を濃縮し
てこれを適当な溶媒中、好ましくはアセトン等の
溶媒中で再結晶させることにより容易に純粋な化
合物(a)が得られる。また方法2の別法とし
て、方法1で得られた化合物(b)1モルに対
し、0.1〜5モルの酸を使用し、0〜90℃で1〜
10時間反応させる方法が挙げられる。酸としては
p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機酸及び硫酸、塩酸等の無機酸が使用でき
る。溶媒としては含水アセトンが好ましい。斯く
して得られる反応溶液はアンバーライトIRA−
400等のイオン交換樹脂を用いて中和し、溶媒を
減圧留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーによつて精製し、さらに再結晶すれば、目
的とする本発明化合物(a)が純粋な状態で得
られる。 叙上の如くして得られた本発明化合物(a)
及び(b)は界面活性作用の他、制癌作用を有
し、しかも安全な化合物であるので、制癌剤ある
いは界面活性剤として利用し得るものである。 以下に、本発明の2,3,2′,3′−テトラ−O
−アシル(RCO)−α,α−トレハロースの殺細
胞作用及び抗癌作用を、公知の4,6,4′,6′−
テトラ−O−アシル(R′CO)−α,α−トレハロ
ースのそれと比較して示す。 (1) 殺細胞作用 リユーケミアL−5178Y細胞を10%牛胎児血清
を含むRPMI1640培地中で2×105個/mlとし、
この培地中に被検化合物を所定の濃度となるよう
に加えた。37℃の5%CO2インキユベーター中で
48時間培養した後、生細胞数を顕微鏡下に計数
し、対照群と比較して増殖率を求め、対数確率紙
上にプロツトし、得られた直線よりIC50値を求め
た。試料濃度は3.125、6.25、12.5、25、50、100、
及び300μg/mlとした。 この結果を第1表に示す。
【表】
(2) 抗癌作用
5週令のstd.ddy雄性マウスを各群6匹づつ使
用し、このマウス一匹宛ザルコーマ180癌細胞5
×106個を腹腔内に移殖した。24時間後より30%
プロピレングリコールに懸濁した被検化合物を1
日1回、150mg/Kg用量で5日間連続して腹腔内
に投与した。癌細胞移殖後7日目に腹水を採り、
腹水量と細胞比を求めた。腫瘍生長率(T/C
(%))は、腹水量と細胞比の積であるTPCV(総
細胞容積)を用い、次の式より求め、被検化合物
の抗癌活性を判定した。この結果を第2表に示
す。 T/C(%)=処理群のTPCV/対照群のTPCV×100
用し、このマウス一匹宛ザルコーマ180癌細胞5
×106個を腹腔内に移殖した。24時間後より30%
プロピレングリコールに懸濁した被検化合物を1
日1回、150mg/Kg用量で5日間連続して腹腔内
に投与した。癌細胞移殖後7日目に腹水を採り、
腹水量と細胞比を求めた。腫瘍生長率(T/C
(%))は、腹水量と細胞比の積であるTPCV(総
細胞容積)を用い、次の式より求め、被検化合物
の抗癌活性を判定した。この結果を第2表に示
す。 T/C(%)=処理群のTPCV/対照群のTPCV×100
【表】
【表】
以上の如く、本発明化合物は対応する4,6,
4′,6′−テトラエステル化合物に比較し、著しく
優れた抗癌作用を有する。 次に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 1 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン−α,
α−トレハロース()10.37gを無水ピリジン
50mlに溶解し、撹拌下無水酢酸12.25gを滴加し、
室温で68時間撹拌した。反応後を飽和炭酸水素ナ
トリウム300mlに注加し、クロロホルム500mlで3
回抽出し、クロロホルム層を水、2規定塩酸、水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルムを減圧留去し、残渣をアセトンより
再結晶し、4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデ
ン−2,3,2′,3′−テトラ−O−アセチル−α
−トレハロース(化合物番号1)を無色針状晶と
して12.6g(収率91.8%)得た。 実施例 2 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン−α,
α−トレハロース()8.75gを無水ピリジン50
mlに溶解し、撹拌下ミリスチン酸クロリド25.0g
の塩化メチレン20ml溶液を滴加した。次いで室温
で3時間撹拌した。実施例1と同様に処理し、残
渣をn−ヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、
さらにアセトンより再結晶し、4,6:4′,6′−
ジ−O−ベンジリデン−2,3,2′,3′−テトラ
−O−ミリストイル−α−α−トレハロース(化
合物番号6)を無色針状晶として21.80g(収率
95.0%)得た。 実施例 3 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン−2,
3,2′,3′−テトラ−O−ミリストイル−α,α
−トレハロース(化合物番号6)0.68gをエタノ
ール40mlに溶解し、パラジウム黒1.0gを触媒と
して水素ガスを導入しながら60℃で3時間撹拌し
たのち濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をアセ
トンより再結晶し、2,3,2′,3′−テトラ−O
−ミリストイル−α,α−トレハロース(化合物
番号15)を無色針状晶として0.50g(収率84.5
%)得た。 実施例 4 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン2,
3,2′,3′−テトラ−O−ステアロイル−α,α
−トレハロース(化合物番号8)2.0gをアセト
ン90ml、水10mlの混液に溶解し、p−トルエンス
ルホン酸0.70g加え6時間還流した。冷後析出す
る結晶を濾過し、少量のアセトンで洗浄した。濾
液と洗液を合せアンバーライトIRA−400(炭酸
型)で中和し、濾過後濾液を減圧留去した。残渣
をクロロホルム−メタノールを展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製しさら
にアセトンより再結晶し、2,3,2′,3′−テト
ラ−O−ステアロイル−α,α−トレハロース
(化合物番号17)を無色針状晶として0.20g(収
率11.3%)得た。 実施例 5 実施例1、2、3又は4と同様にして次表に示
す化合物を合成した。なお、表中には実施例1、
2、3および4で得た化合物も示す。
4′,6′−テトラエステル化合物に比較し、著しく
優れた抗癌作用を有する。 次に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 1 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン−α,
α−トレハロース()10.37gを無水ピリジン
50mlに溶解し、撹拌下無水酢酸12.25gを滴加し、
室温で68時間撹拌した。反応後を飽和炭酸水素ナ
トリウム300mlに注加し、クロロホルム500mlで3
回抽出し、クロロホルム層を水、2規定塩酸、水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルムを減圧留去し、残渣をアセトンより
再結晶し、4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデ
ン−2,3,2′,3′−テトラ−O−アセチル−α
−トレハロース(化合物番号1)を無色針状晶と
して12.6g(収率91.8%)得た。 実施例 2 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン−α,
α−トレハロース()8.75gを無水ピリジン50
mlに溶解し、撹拌下ミリスチン酸クロリド25.0g
の塩化メチレン20ml溶液を滴加した。次いで室温
で3時間撹拌した。実施例1と同様に処理し、残
渣をn−ヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、
さらにアセトンより再結晶し、4,6:4′,6′−
ジ−O−ベンジリデン−2,3,2′,3′−テトラ
−O−ミリストイル−α−α−トレハロース(化
合物番号6)を無色針状晶として21.80g(収率
95.0%)得た。 実施例 3 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン−2,
3,2′,3′−テトラ−O−ミリストイル−α,α
−トレハロース(化合物番号6)0.68gをエタノ
ール40mlに溶解し、パラジウム黒1.0gを触媒と
して水素ガスを導入しながら60℃で3時間撹拌し
たのち濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をアセ
トンより再結晶し、2,3,2′,3′−テトラ−O
−ミリストイル−α,α−トレハロース(化合物
番号15)を無色針状晶として0.50g(収率84.5
%)得た。 実施例 4 4,6:4′,6′−ジ−O−ベンジリデン2,
3,2′,3′−テトラ−O−ステアロイル−α,α
−トレハロース(化合物番号8)2.0gをアセト
ン90ml、水10mlの混液に溶解し、p−トルエンス
ルホン酸0.70g加え6時間還流した。冷後析出す
る結晶を濾過し、少量のアセトンで洗浄した。濾
液と洗液を合せアンバーライトIRA−400(炭酸
型)で中和し、濾過後濾液を減圧留去した。残渣
をクロロホルム−メタノールを展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製しさら
にアセトンより再結晶し、2,3,2′,3′−テト
ラ−O−ステアロイル−α,α−トレハロース
(化合物番号17)を無色針状晶として0.20g(収
率11.3%)得た。 実施例 5 実施例1、2、3又は4と同様にして次表に示
す化合物を合成した。なお、表中には実施例1、
2、3および4で得た化合物も示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
* エタノール溶媒
**ピリジン−d5
**ピリジン−d5
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() (式中、R′1及びR1はそれぞれ水素原子を示す
か、隣接するR1及びR′1でベンジリデン基を形成
し、R2は炭素数1〜21のアルキル基を示す) で表わされるα,α−トレハロース脂肪酸テトラ
エステル誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58032593A JPS59157097A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | α.α―トレハロース脂肪酸テトラエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58032593A JPS59157097A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | α.α―トレハロース脂肪酸テトラエステル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59157097A JPS59157097A (ja) | 1984-09-06 |
JPH0259837B2 true JPH0259837B2 (ja) | 1990-12-13 |
Family
ID=12363152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58032593A Granted JPS59157097A (ja) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | α.α―トレハロース脂肪酸テトラエステル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59157097A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006514A (en) * | 1986-03-20 | 1991-04-09 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | α,α-trehalose trimycolates and pharmaceutical compositions |
US5049664A (en) * | 1988-08-26 | 1991-09-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Trehalose derivatives |
EP1958612B1 (en) | 2005-11-30 | 2014-07-02 | The Nisshin OilliO Group, Ltd. | Trehalose fatty acid ester composition |
-
1983
- 1983-02-28 JP JP58032593A patent/JPS59157097A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS59157097A (ja) | 1984-09-06 |
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