CN103694156B - 一种银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法，包括以下步骤：（1）(5E,7E,22E,24S)-24-环丙基-1,3-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]- 9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇与蒽在适当溶剂中，在紫外光照射下发生构型转换，得到中间体化合物：（2）中间体化合物在脱保护剂存在条件下，脱保护，得到钙泊三醇。该方法工艺简单、收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法。
背景技术
钙泊三醇是丹麦利奥制药公司1987年研制成功，商品名为Daivonex，并在世界范围内授权给施贵宝、日本藤泽（商品名Dovonex）、德国先灵（商品名Psorcutan），2001年在中国上市，商品名为达力士。钙泊三醇作为维生素D3类似物的代表，可抑制IL-1、IL-8和肿瘤坏死因子刺激表皮细胞增殖，并促进细胞分化，具有局部抗炎及免疫调节作用，在治疗轻中度银屑病中具有卓越疗效。
钙泊三醇的制备方法描述与专利US4866048，其中间体式Ⅲ化合物的制备是以式Ⅱ化合物为原料，通过紫外光照射发生构型转化得到。该方法未对光波长进行限制，导致部分原料及产品在光照下发生降解反应，导致收率低，产品质量差，且需要通过硅胶柱或制备色谱柱进行纯化，才能达到药用要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中制备钙泊三醇采用紫外光照构型转化时，降解率高，导致的产品收率、质量不佳的缺陷，提供一种高纯度、高收率的钙泊三醇的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法，以(5E,7E,22E,24S)-24-环丙基-1,3-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇（式Ⅱ）为起始原料，和蒽一起溶解于芳香族有机溶剂中，用250～265nm的紫外光照10～60min，转变构型，得到中间体：(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-1,3-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇（式Ⅲ）；将此中间体溶于极性非质子有机溶剂，加入脱保护剂，升温至50～70℃反应2～4小时，过滤收集滤液，真空浓缩至干，重结晶，得到钙泊三醇，式Ⅰ。
发明人研究发现，式Ⅱ化合物在特定波长紫外光照射下，发生构型转换得到Ⅲ化合物，且仅有微量的原料及产品发生降解，不影响产品纯度，收率高。
进一步，所述芳香族有机溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯。芳香族有机溶剂与开环胆甾相溶性好。
进一步，紫外光照转化构型时，用氮气保护，并加入碱性催化剂三乙胺催化反应。
进一步，脱保护剂选自：磷钼酸/二氧化硅、四丁基氟化铵。
进一步，用甲醇作为重结晶溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果：该方法工艺简单，降解率低，收率好，杂质少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。
实施例1
制备：(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-1α,3β-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇
在光化学反应仪中投入50g(5E,7E,22E,24S)-24-环丙基-1,3-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇、甲苯1.3ml、蒽3g、三乙胺0.5ml，通氮气保护。降温至-5℃，控制光波长250～265nm进行光照反应45分钟。反应完全，过滤，真空浓缩至干，得到白色泡状标题化合物50.2g。
实施例2
制备：(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-1α,3β-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇
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实施例3
制备：(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1α,3β,24-三醇
将上述实施例1得到的泡状物用四氢呋喃溶解完全，加入磷钼酸/二氧化硅104g，升温至60℃反应3小时。过滤，滤液真空浓缩至干，加入甲酸甲酯5L回流溶解完全，然后降温至-10℃，保温结晶2小时，过滤，得到标题化合物的白色结晶性粉末21.5g，收率66.8%。
实施例4
制备：(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1α,3β,24-三醇
将上述实施例2得到的泡状物用四氢呋喃溶解完全，加入四丁基氟化铵82g，升温至60℃反应3小时。过滤，滤液真空浓缩至干，加入甲酸甲酯5L回流溶解完全，然后降温至-10℃，保温结晶2小时，过滤，得到标题化合物的白色结晶性粉末22.6g，收率70.2%。
Claims (3)
1.一种银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法，包括以下步骤：以(5E,7E,22E,24S)-24-环丙基-1,3-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇为起始原料，和蒽一起溶解于芳香族有机溶剂中，用250～265nm的紫外光照10～60min，转变构型，得到中间体：(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-1,3-二[[(1,1-二甲基)叔丁基甲硅烷基]氧]-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇；
将此中间体溶于极性非质子有机溶剂，加入脱保护剂，升温至50～70℃反应2～4小时，过滤收集滤液，真空浓缩至干，重结晶，得到钙泊三醇；
所述芳香族有机溶剂选自：苯、甲苯或二甲苯；
紫外光照转化构型时，用氮气保护，并加入碱性催化剂三乙胺催化反应；
2.如权利要求1所述银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法，其特征在于，脱保护剂选自：磷钼酸/二氧化硅或四丁基氟化铵。
3.如权利要求1所述银屑病治疗药物钙泊三醇的制备方法，其特征在于，用甲醇作为重结晶溶剂。
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