CN101870708A

CN101870708A - 一种维生素d2衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN101870708A
Application number: CN200910097889A
Authority: CN
Inventors: 金志平; 龚明明
Original assignee: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-04-21
Filing date: 2009-04-21
Publication date: 2010-10-27

Abstract

本发明公开了一种维生素D2衍生物的制备方法。现有钙泊三醇的制备方法主要得到C-24羟基差向异构体醇(化合物III)，大大降低了钙泊三醇的收率，且C-24羟基差向异构体醇为废弃中间体，目前没有任何利用价值。本发明以现有制备钙泊三醇过程中产生的废弃中间体化合物III为起始原料，在有机溶剂及能将羟基氧化成羰基的氧化剂存在下，在20～120℃下进行保温反应，反应完全后降温至室温，处理得到化合物I；然后化合物I通过还原反应得到化合物II，即钙泊三醇。本发明回收利用了废弃中间体化合物III，原料成本低廉，提高了物料的利用率，降低了污染；将本发明与原制备工艺相结合，能明显提高原制备工艺中钙泊三醇的收率。

Description

一种维生素D2衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说是一种维生素D2衍生物的制备方法。

背景技术

钙泊三醇(catclpotr[o1)是维生素D3活性代谢产物骨化三醇(calcitr[o1)的类似物，Ca[verley(1988)首先报道其合成，由丹麦Leo Denmark公司开发和生产，1991年3月在英国、丹麦和爱尔兰上市。钙泊三醇异名calcipotriene，Mc903.dovonex，da Evonex，化学名(1α，3β，5z，7e，22e，24s)一24一环丙基一9，10一闭联胆甾一5，7，10(19)，22一四烯一1，3，24一三醇，维生素D3在肝和肾中连续羟化成为具有重要活性的代谢产物1，25(OH)2-D，即骨化三醇。研究表明，骨化三醇除对吸收钙有强作用外，还能调节某些细胞，包括表皮角朊细胞的增生和分化。钙泊三醇作为新的抗银屑病药物，目前在许多药物制剂中均使用钙泊三醇。

在钙泊三醇的制备中，在C-24处的羟基的特定立体化学对于生物活性的完全表达是必需的。在目前的方法中，普遍采用的是C-24酮三烯(化合物I)的非-非对映体立体选择性还原，随后通过色谱分离所得到的C-24羟基差向异构体的非对映立体异构体混合物(化合物II和III)，该方法的合成路线如下：

上述方法的还原过程主要得到不期望的C-24羟基差向异构体醇(化合物III，通常含约60％)，大大降低了钙泊三醇(化合物II)的收率，且C-24羟基差向异构体醇(化合物III)为废弃中间体，目前没有任何利用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种钙泊三醇的制备方法，通过将不想要的C-24羟基差向异构体(化合物III)重新氧化成C-24酮三烯(化合物I)，然后化合物I通过还原反应得到化合物II，达到回收利用废弃中间体的目的。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种维生素D2衍生物钙泊三醇的制备方法，其步骤如下：以现有方法制备钙泊三醇过程中产生的废弃中间体化合物III为起始原料，在有机溶剂及能将羟基氧化成羰基的氧化剂存在下，在20～120℃下进行保温反应，反应完全后降温至室温，处理得到化合物I；然后化合物I通过还原反应得到化合物II，即钙泊三醇，上述方法的合成路线如下：

上述的制备方法，氧化剂选用氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、活性二氧化锰、叔丁基过氧化氢、二甲硫醚和N-氯代丁二酰胺的混合物、高锰酸及其盐、高氯酸及其盐中的一种或多种，优选为重铬酸吡啶盐或活性二氧化锰。

上述的制备方法，有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、N，N’-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为甲苯或N，N’-二甲基甲酰胺。

上述的制备方法，氧化反应的温度优选为60℃～120℃。

上述的制备方法，还原剂优选为硼氢化钠或硼氢化钾。

上述的制备方法也可用于其他维生素D2衍生物的制备中，如他卡西醇(Tacalcitol)等。

他卡西醇(Tacalcitol)通过本发明所述的方法将1转化为2，再通过2转化为3，具体路线如下所示。

本发明采用原制备工艺中废弃的异构体为原料制备所需的钙泊三醇，回收利用了废弃中间体，原料成本低廉，提高了物料的利用率，降低了污染；将本发明与原制备工艺相结合，能明显提高原制备工艺中钙泊三醇的收率。

具体实施实例

下列实施例用于说明本发明，但不限制在权利要求中阐明的保护范围。

实施例1-6为化合物I的制备，实施例7为化合物II的制备。实施例中的PDC为重铬酸吡啶盐。

实施例1：

投入化合物(III)5.0g(0.0078mol)、甲苯100ml，搅拌溶清，加入PDC4.4g(0.0117mol)，加热至110℃回流，保温反应6h，TLC检测确认反应完全，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，降温至室温停止反应，沙星漏斗中加入适量柱层析硅胶，反应液过滤，蒸干得油状物，柱层析分离得化合物(I)4.3g，收率86.3％。

实施例2：

投入化合物(III)5.0g(0.0078mol)、N，N’-二甲基甲酰胺100ml，搅拌溶清，加入PDC4.4g(0.0117mol)，加热至120℃回流，保温反应4h，降温至室温停止反应，沙星漏斗中加入适量柱层析硅胶，反应液过滤，蒸干得油状物，柱层析分离得化合物(I)4.1g，收率82.3％。

实施例3：

投入化合物(III)5.0g(0.0078mol)、氯仿100ml，搅拌溶清，加入20g二氧化锰，加热至70℃回流反应24h，降温停止反应，沙星漏斗中加入适量柱层析硅胶，反应液过滤，蒸干得油状物，柱层析分离得化合物(I)4.0g，收率80.3％。

实施例4：

投入化合物(III)5.0g(0.0078mol)、甲苯100ml，搅拌溶清，加入20g二氧化锰，加热至110℃回流反应16h，降温停止反应，沙星漏斗中加入适量柱层析硅胶，反应液过滤，蒸干得油状物，柱层析分离得化合物(I)3.95g，收率79.3％。

实施例5：

投入化合物(III)5.0g(0.0078mol)、甲苯100ml，搅拌溶清，加入PDC4.4g(0.0117mol)，加热至60℃，保温反应48h，降温至室温停止反应，沙星漏斗中加入适量柱层析硅胶，反应液过滤，蒸干得油状物，柱层析分离得化合物(I)2.8g，收率56.8％。

实施例6：

投入化合物(III)5.0g(0.0078mol)、甲苯100ml，搅拌溶清，加入20g二氧化锰，保温20℃反应48h，降温停止反应，沙星漏斗中加入适量柱层析硅胶，反应液过滤，蒸干得油状物，柱层析分离得化合物(I)0.9g，收率18.3％。

实施例7：

投入化合物(I)11.0g(0.017mol)，四氢呋喃50ml，冰浴冷却，依次投加含CeCl₃·7H₂O7.7g(0.020mol)的80ml甲醇溶液、NaBH₄1.5g(0.040mol)，有大量气泡产生，TLC跟踪反应完全。加入乙酸乙酯300ml，水150ml萃取，柱分离后进行制备液相色谱分离得化合物(II)3.1g，收率28.2％。

实施例8：化合物(2)的制备

投入化合物(1)5.0g(0.0078mol)、甲苯100ml，搅拌溶清，加入PDC4.4g(0.0117mol)，加热至110℃回流，保温反应6h，TLC检测确认反应完全，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，降温至室温停止反应，沙星漏斗中加入适量柱层析硅胶，反应液过滤，蒸干得油状物，柱层析分离得化合物(2)4.0g，收率80.3％。

实施例9：化合物(3)的制备

投入化合物(2)1.0g(0.0015mol)，四氢呋喃5ml，冰浴冷却，依次投加含CeCl₃·7H₂O0.7g(0.0018mol)的8ml甲醇溶液、NaBH₄0.14g(0.0036mol)，有大量气泡产生，TLC跟踪反应完全。加入乙酸乙酯30ml，水15ml萃取，柱分离后进行制备液相色谱分离得化合物(3)0.26g，收率26.0％。

Claims

1.一种维生素D2衍生物的制备方法，其步骤如下：以化合物III为起始原料，在有机溶剂及能将羟基氧化成羰基的氧化剂存在下，在20～120℃下进行保温反应，反应完全后降温至室温，处理得到化合物I；然后化合物I通过还原反应得到化合物II，即钙泊三醇，上述方法的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氧化剂选用氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、活性二氧化锰、叔丁基过氧化氢、二甲硫醚和N-氯代丁二酰胺的混合物、高锰酸及其盐、高氯酸及其盐中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的氧化剂为重铬酸吡啶盐或活性二氧化锰。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、N，N’-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯或N，N’-二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氧化反应的温度为60℃～120℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。