CN117624004A - 一种制备骨化三醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备骨化三醇的方法，将维生素D类结构的化合物
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，更具体地，涉及一种制备骨化三醇的方法。
背景技术
骨化三醇又名1α,25-二羟基维生素D3，是一种天然激素类脂溶性物质，是维生素D3的主要活性代谢物，是维生素D3在体内经过肝脏和肾脏的两步连续羟基化而形成的，并通过与1α,25-二羟基维生素D3受体(VDR)的结合来发挥作用。正常的人体可以蒋普通维生素D3转化成活性维生素D3，但一些内脏功能受损的人群则需额外摄入活性D3才能保障人体钙磷的正常代谢，但一些内脏功能受损的人群则需额外摄入活性D3才能保证人体钙磷的正常代谢。除经典的钙磷调节作用外，还具有抑制细胞生长、诱导细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、控制人体激素水平及免疫调节等作用。骨化三醇及其类似物常用于治疗癌症、继发性甲亢、佝偻病、牛皮藓、类风湿性关节炎、骨质疏松症、糖尿病、艾滋病，且可提高渗析患者的存活率等。
骨化三醇通过全合成、半合成获得。全合成方法通常逆合成分析手段，将骨化三醇分子拆分成两个简单的小分子片段，此类合成方法难点在于两个关键片段的合成，这两个含多个手性中心，合成路线长，非常繁琐，手性控制难度大，收率非常低，虽然很多文献有报道进行尝试，但是一半都存在工艺复杂、原料来源受限、环境不友好、存在安全风险等问题，导致基本无法产业化。目前半合成法，其合成思路主要有两类：一是以具有维生素D2母核或者类似结构化合物为原料，在其A环引入α羟基，对侧链的结构进行改造得到目标产物，此类方法面临原料价格昂贵、总收率低等问题；二是以胆固醇类似结构为起始原料，在A环引入α羟基，B环构造5,7双键，然后经过光化反应获得目标产物，而光化反应具备不可避免如能耗大、转化率低、选择性差、分离困难等的缺陷。
在骨化三醇的合成中，半合成方法显然要比全合成方法更具有应用价值，引入α羟基的方法大同小异，其难点在于寻找合适的起始原料，缩短合成路线，提高收率。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种制备骨化三醇的方法，该方法将骨化三醇拆分成两个中间体片段，通过以维生素D类中间体为原料，依次经广化反应后热异构化获得，通过对光化底物进行优化筛选，以获得高的选择性和转化率，分离也更容易，再经过A环改造引入2位α羟基后，通过引入侧链得到骨化三醇。
具体地，本发明的技术方案如下：
一种制备骨化三醇的方法，包括以下步骤：
S1、将化合物1依次经光化反应和热异构反应后，得到化合物2；所述化合物1的结构式为：所述化合物2的结构式为：/>其中，R1＝Ts，R2为H、/> TBS、TMS、TES中的一种；所述光化反应条件为：紫外光波长295～325nm；功率500～1000W；
S2、将所述化合物2与二氯甲烷、吡啶混合后，在0～5℃下加入4-二甲基吡啶和甲苯磺酰氯进行反应，得到化合物3，所述化合物3的结构式为：
S3、将所述化合物3溶于二氯甲烷中，加入醇类溶剂、碳酸氢钠进行反应，得到化合物4，所述化合物4的结构式为：其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；
S4、将所述化合物4、二氧化硒、二氯甲烷和吡啶混合，降温至0～5℃，滴加过氧叔丁醇进行反应，得到化合物5，所述化合物5的结构式为：
S5、将所述化合物5溶于乙酸乙酯中，加入醋酸，室温下进行反应，得到化合物6，所述化合物6的结构式为：
S6、将镁屑、THF混合，加热，然后加入化合物7进行，接着将反应体系降温至-10℃以下，然后加入氯化铜和氯化锂的混合液，进行反应，再加入所述化合物6，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，滴加饱和氯化铵淬灭反应，得到骨化三醇；所述化合物7的结构式为其中，X＝Cl、Br、I中的一种，R3为TBS、TMS、TES中的一种。
在一些实施方式中，步骤S1中，具体为：
光化反应：将所述化合物1溶解于有机溶剂中，得到化合物1溶液；将所述化合物1溶液加入光化学反应器中，在紫外光波长295～325nm，功率500～1000W的光照条件下进行光化学反应，收集光化学反应液，将所述光化学反应液浓缩并降温结晶，固液分离，收集第一滤液；再将所述第一滤液浓缩并降温结晶，收集第二滤液；
热异构反应：将所述第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温，进行热异构反应，得到含有所述化合物2的光化油，分离，得到所述化合物2。
在一些实施方式中，步骤S1中，将所述光化学反应液在30℃以下减压浓缩至所述光化学反应液体积的1/3～1/2，-15℃以下保温，固液分离，得第一滤液；所述第一滤液进一步浓缩至所述第一滤液体积的1/20～1/15，-15℃以下保温，再固液分离，得第二滤液。
在一些实施方式中，步骤S1中，热异构反应后，还包括通过结晶分离的步骤，具体为：向所述光化油中加入丙酮，50～60℃下溶解，加入水，拌匀，以0.3～0.5℃/min的速度降温至室温，有固体析出；再进一步降温至-10℃，保温，得到所述化合物2晶体。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙酸乙酯和甲醇按体积比为1：1混合的混合溶剂。
在一些实施方式中，步骤S2中，将所述化合物2和二氯甲烷混合，搅拌下加入吡啶，控制温度为0～5℃，加入4-二甲氨基吡啶，接着加入甲苯磺酰氯进行反应，反应结束后，依次用水、硫酸、饱和碳酸氢钠洗涤，减压浓缩，乙酸乙酯置换，降温析晶，过滤，干燥得所述化合物3。
在一些实施方式中，所述第一溶剂为丙酮。
在一些实施方式中，步骤S3中，将所述化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入醇类溶剂和碳酸氢钠进行反应，反应完毕后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，正庚烷置换，降温析晶，过滤，干燥，得到所述化合物4。
在一些实施方式中，步骤S3中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种，其中，R基团与醇类溶剂的烷基基团相对应，具体地，为当R为甲基，则醇类溶剂为甲醇；当R为乙基，醇类溶剂为乙醇；当R为丙基，醇类溶剂为丙醇；当R为异丙基，醇类溶剂为异丙醇，依此类推。
在一些实施方式中，步骤S4中，将所述化合物4、二氧化硒、二氯甲烷和吡啶混合，降温至0～5℃，加入过氧叔丁醇，进行反应；接着向反应液中加入水后分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤后干燥，浓缩，PE：EA＝3～10:1经柱层析分离得到所述化合物5。
在一些实施方式中，步骤S5中，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠调节体系pH至7，用乙酸乙酯提取后合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤、分液，无水硫酸钠干燥后将乙酸乙酯馏出，得所述化合物6。
在一些实施方式中，步骤S6中，将镁屑和THF混合，加热至55～60℃，然后滴加所述化合物7，待镁屑反应完后，将反应体系降温至-10℃以下，滴加所述混合液，再加入所述化合物6，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，降温至-10℃以下，滴加饱和氯化铵淬灭反应，分液，有机相加入四丁基氯化铵，再加热至60℃进行反应，反应完毕后，降温，浓缩至干，经硅胶柱层析提纯，得到骨化三醇。
在一些实施方式中，步骤S6中，所述硅胶柱层析提纯过程中，硅胶为200～300目，洗脱剂：PE：EA＝1～2：1；DCM：MeOH＝20:1。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明通过将骨化三醇拆分为骨架结构和侧链，通过以具有维生素D类结构的中间体作为原料，经特定的制备路线进行反应后得到骨化三醇的骨架结构，最后通过与卤代物发生反应将侧链与骨架结构连接，实现骨化三醇的制备。
本发明的方法，缩短了骨化三醇的合成路线，可实现骨化三醇的产业化。另外，发明人在实验过程中发现，带有大分子结构的保护基团—对苯磺酰基可减少反应过程中异构产物的生成，因此，在进行原料选择时，以带有对苯磺酰基保护基团的化合物1作为原料进行光化学反应，并进行热异构以及后续的反应，有效提高产品收率。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
本发明提供的制备骨化三醇的方法，其反应路线如下：
具体工艺流程如下：
(1)化合物2的制备
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在80％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为45g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为10g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2的光化油，光化油的质量为245g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，有固体析出，此固体为化合物2结晶；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2晶体210g。
(2)化合物3的制备
将30g化合物2、200mL二氯甲烷加入反应瓶中，边搅拌边加入6g吡啶，控制反应体系温度为0～5℃，加入1.5g的4-二甲氨基吡啶搅拌至全溶，然后加入13g甲苯磺酰氯，TLC(PE：EA＝10：1)跟踪反应至反应完全，依次用水、0.5mol/L硫酸、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，减压浓缩，乙酸乙酯置换，得稠状浓缩汁，接着降温至0-5℃析晶，过滤，干燥，得37g的化合物3固体。
(3)化合物4的制备
将20g化合物4溶于200mL二氯甲烷中，然后加入100mL甲醇、26g碳酸氢钠，升温至50℃反应，TLC(PE:EA＝10：1)监测反应；待反应完毕后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗、干燥，减压浓缩，正庚烷置换呈稠状，降温析晶，过滤，干燥得14g得化合物4固体。
(4)化合物5的制备
将0.9g二氧化硒、80mL二氯甲烷、1.6g吡啶和10g化合物5加入反应瓶中，降温至0～5℃，滴加3.6g过氧叔丁醇，搅拌反应，TLC监控至原料小时；然后向反应体系中加入水搅拌后分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤后干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析(PC：EA＝10：1)提纯后得4g的化合物5，收率40％。
(5)化合物6的制备
将4g的化合物5溶于20mL乙酸乙酯中，再加入8mL的醋酸，室温下反应24h后，停止搅拌，加入饱和碳酸氢钠调节体系pH至7，用乙酸乙酯提取2次后合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤、分液，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏乙酸乙酯至无液体馏出，得化合物6固体4g。
(6)骨化三醇的制备
将2g镁屑、60mL的THF加入反应瓶中，加热至55℃，滴加16.4g的化合物7，待镁屑反应完全后，将反应体系降温至-10℃，滴加15mL由0.4g/mL的氯化铜溶液和0.4g/mL的氯化锂溶液混合的混合液，滴加完毕后，反应10min，然后加入4g的化合物6，保持体系温度为0～5℃，TLC监控反应，反应完毕后，降温至-10℃，滴加5mL饱和氯化铵淬灭反应，分液；有机相加入1g四丁基氯化铵，加热至60℃，TLC监控反应，反应完毕后，降温至室温，减压浓缩至干，硅胶柱层析提纯(硅胶：200～300目，洗脱剂：PE:EA＝2.1，DCM:MeOH＝20:1)，得到2.4g骨化三醇。
对比例1
本对比例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1a的结构式为
化合物2a的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在60％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为30g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为20g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2的光化油，光化油的质量为250g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，有固体析出，此固体为化合物2结晶；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2晶体100g。
对比例2
本对比例和对比例1的区别在于，起始原料化合物1b的结构式中，R1＝Ac；
化合物2b的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在50％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为50g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为20g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2的光化油，光化油的质量为230g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，有固体析出，此固体为化合物2结晶；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2晶体70g。
对比例3
本对比例和对比例1的区别在于，起始原料化合物1b的结构式中，OR1＝Br，化合物2的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在40％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为40g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为7g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2的光化油，光化油的质量为253g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，无固体析出；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，无固体析出，难结晶。
对比例4
本实施例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1d的结构式中，R1＝Ts、R2＝Ac；化合物2d的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，HPLC检测转化率在80％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为40g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为5g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2d的光化油，光化油的质量为255g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，有固体析出，此固体为化合物2结晶；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2晶体170g。
实施例2-4
实施例2-4和实施例1的区别在于，化合物4的制备过程中，加入的醇类溶剂不同，制备工艺和其他条件相同；各实施例加入的溶剂种类、得到的化合物4中R结构、不同的化合物4制备化合物5时的收率以及最终得到的骨化三醇的质量如下表1所示：
表1
综上，本发明的制备方法，缩短了合成路线，而且通过对原料中R1和中间产物化合物4中R基团的选择，有效提高产品收率。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种制备骨化三醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将化合物1依次经光化反应和热异构反应后，得到化合物2；所述化合物1的结构式为：所述化合物2的结构式为：/>其中，R1＝Ts，R2为H、 TBS、TMS、TES中的一种；所述光化反应条件为：紫外光波长295～325nm；功率500～1000W；
S2、将所述化合物2与二氯甲烷、吡啶混合后，在0～5℃下加入4-二甲基吡啶和甲苯磺酰氯进行反应，得到化合物3，所述化合物3的结构式为：
S3、将所述化合物3溶于二氯甲烷中，加入醇类溶剂、碳酸氢钠进行反应，得到化合物4，所述化合物4的结构式为：其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；
S4、将所述化合物4、二氧化硒、二氯甲烷和吡啶混合，降温至0～5℃，滴加过氧叔丁醇进行反应得到化合物5，所述化合物5的结构式为：
S5、将所述化合物5溶于乙酸乙酯中，加入醋酸，室温下进行反应，得到化合物6，所述化合物6的结构式为：
S6、将镁屑、THF混合，加热，然后加入化合物7进行反应，接着将反应体系降温至-10℃以下，然后加入氯化铜和氯化锂的混合液，进行反应，再加入所述化合物6，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，滴加饱和氯化铵淬灭反应，得到骨化三醇；所述化合物7的结构式为其中，X＝Cl、Br、I中的一种，R3为TBS、TMS、TES中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S1中，具体为：
光化反应：将所述化合物1溶解于有机溶剂中，得到化合物1溶液；将所述化合物1溶液在紫外光波长295～325nm，功率500～1000W的光照条件下进行光化学反应，收集光化学反应液；将所述光化学反应液浓缩并降温结晶，固液分离，收集第一滤液；再将所述第一滤液浓缩并降温结晶，收集第二滤液；
热异构反应：将所述第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温，进行热异构反应，得到含有所述化合物2的光化油，分离，得到所述化合物2。
3.根据权利要求2所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S1中，热异构反应后，还包括通过结晶分离的步骤，具体为：向所述光化油中加入第一溶剂，50～60℃下溶解后，再加入水，拌匀，以0.3～0.5℃/min的速度降温至室温，有固体析出；再进一步降温至-10℃以下，保温，得到所述化合物2晶体。
4.根据权利要求1所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S2中，将所述化合物2和二氯甲烷混合，搅拌下加入吡啶，控制温度为0～5℃，加入4-二甲氨基吡啶，接着加入甲苯磺酰氯进行反应，反应结束后，依次用水、硫酸、饱和碳酸氢钠洗涤，减压浓缩，乙酸乙酯置换，降温析晶，过滤，干燥得所述化合物3。
5.根据权利要求1所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S3中，将所述化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入醇类溶剂和碳酸氢钠进行反应，反应完毕后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗、干燥，浓缩，正庚烷置换，降温析晶，过滤，干燥，得到所述化合物4。
6.根据权利要求1所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S4中，将所述化合物4、二氧化硒、二氯甲烷和吡啶混合，降温至0～5℃，加入过氧叔丁醇，进行反应；接着向反应液中加入水后分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤后干燥，浓缩，PE：EA＝3～10:1经柱层析分离得到所述化合物5。
7.根据权利要求1所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S5中，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠调节体系pH至7，用乙酸乙酯提取后合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤、分液，无水硫酸钠干燥后将乙酸乙酯馏出，得所述化合物6。
8.根据权利要求1所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S6中，将镁屑和THF混合，加热至55～60℃，然后滴加所述化合物7，待镁屑反应完后，将反应体系降温至-10℃以下，滴加所述混合液进行反应，再加入所述化合物6，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，降温至-10℃以下，滴加饱和氯化铵淬灭反应，分液，有机相加入四丁基氯化铵，再加热至60℃进行反应，反应完毕后，降温，浓缩至干，经硅胶柱层析提纯，得到骨化三醇。
9.根据权利要求8所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S6中，所述硅胶柱层析提纯过程中，硅胶为200～300目，洗脱剂：PE：EA＝1～2：1，DCM：MeOH＝20:1。
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| CN (1) | CN117624004A (zh) |
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2022
- 2022-08-11 CN CN202210960209.7A patent/CN117624004A/zh active Pending
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