CN113980082A - 25-羟基甾体化合物中间体的制备方法及25-羟基甾体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种25‑羟基甾体化合物中间体及25‑羟基甾体化合物的制备方法，该中间体的制备方法包括以下步骤：将5,7‑二烯中间体、化合物A、锌粉、氯化镍、添加剂和溶剂混合，进行反应，得到25‑羟基甾体化合物中间体；其中，所述化合物A为烯酮化合物或丙烯腈；所述溶剂为有机溶剂和碱组成的混合液；所述5,7‑二烯中间体的结构如式I所示；所述烯酮化合物的结构如式II所示；所述25‑羟基甾体化合物中间体的结构如式III所示：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种25-羟基甾体化合物中间体的制备方法及25-羟基甾体化合物的制备方法。
背景技术
25-羟基维生素D3又名骨化二醇，是一种半活性维生素D3，与普通维生素D3相比具有更强的生物活性，是人、动物体内不可缺少的营养物质之一，目前已被广泛应用于医药、食品饲料等领域。人体内25-羟基维生素D3来源途径如下：人体通过饮食摄入的7-去氢胆固醇在紫外光(295-315nm)照射下发生开环、异构化等反应，生成维生素D3，然后维生素D3的侧链C25经过肝脏25-羟化酶的代谢作用后生成25-OH-VD3。
25羟基维生素D3不仅拥有普通维生素D3的生理活性功能，而且具有独特的性质与功能：
(1)25-羟基维生素D3半衰期长(21-32天)；
(2)由于人体内25-羟基维生素D3需普通维生素D3在肝脏代谢中产生，因此对于肝脏功能紊乱或缺少25-羟化酶的人群，可以服用25-羟基维生素D3来代替维生素D3；
(3)动物的饲料中添加少量的25-羟基维生素D3，能够促进嗪类动物的骨骼发育。
现有技术中，25-羟基维生素D3主要通过全合成、半合成方式获得。全合成方法通常以逆合成分析手段，将25-羟基维生素D3分子拆分成若干个简单的小分子片段，然后选择适合的合成手段将其拼接起来，化学全合成法普遍存在合成路线过长、原料不易得、价格昂贵、总收率低、原子利用率不高等问题，其应用前景差。一般工业化生产25-羟基维生素D3采用半合成法，其合成思路主要是以具有维生素D3母核类似结构的甾体化合物为原料，然后对其环与侧链的结构修饰得到目标产物，但该方法原料昂贵、总收率低。
在25-羟基维生素D3的合成中，半合成方法显然要比全合成方法更具有应用甲酯，其难点在于对天然甾体化合物进行结构修饰得到25-羟基-7-脱氢胆固醇。
锌粉/氯化镍偶联反应是半合成方法中的一种，但现有技术中，锌粉/氯化镍偶联反应一般用吡啶做溶剂，用量大、气味难闻，同时偶联过程烯酮化合物自身会发生聚合，产生大量胶状物，导致反应体系固化，很难去除，同时偶联收率低，当应用于工业化生产的时候，该反应的缺陷凸显得更明显，不仅对工作环境造成污染，而且分离产品需要投入更大的成本。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种合成25-羟基甾体化合物的新方法，该方法通过5,7-二烯中间体与烯酮或丙烯腈进行偶联反应得到25-羟基甾体化合物中间体，再将25-羟基甾体化合物中间体与格式试剂进行格式反应得到25-羟基甾体化合物，反应路线短，而且在生成25-羟基甾体化合物中间体的反应过程中通过反应溶剂的筛选并加入合适的添加剂，以及对偶联底物(烯酮或丙烯腈)的筛选，大幅度降低了烯酮或丙烯腈在反应过程中的聚合反应，而且反应体系选用的试剂无污染，较环保。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种25-羟基甾体化合物中间体的制备方法，包括以下步骤：
将5,7-二烯中间体、化合物A、锌粉、氯化镍、添加剂和溶剂混合，进行反应，得到25-羟基甾体化合物中间体；其中，所述化合物A为烯酮化合物或丙烯腈；所述溶剂为有机溶剂和碱组成的混合液；所述有机溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、四氢呋喃、DCM、正己烷、乙腈中的至少一种；所述碱为三乙胺、联吡啶、N,N-二甲基苯胺、喹啉、DMAP中的至少一种；所述5,7-二烯中间体的结构如式I所示；所述烯酮化合物的结构如式II所示；所述25-羟基甾体化合物中间体的结构如式III所示：
其中，R1为Ac、THP、TMS、H中的一种，R为OTs、Br、Cl、I中的一种；R2为OMe、OEt、OnBu中的一种。
具体地，所述25-羟基甾体化合物为25-羟基-7-脱氢胆固醇。
在一些实施方式中，所述添加剂为对苯二酚、4-甲氧基酚、四氯苯醌、氯化铜和氯化铁中的至少一种。
在一些实施方式中，所述添加剂的质量为所述化合物A的质量的1～5％。
具体地，该方法包括以下步骤：
向反应容器中加入所述有机溶剂、碱和氯化镍进行混合，接着加入锌粉，氮气置换，搅拌均匀；然后加入所述化合物A、添加剂，升温至40～50℃进行反应，再降温至15～20℃，加入5,7-二烯中间体，再升温至20～30℃进行反应，得到所述25-羟基甾体化合物中间体。
25-羟基甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：
25-羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、制备25-羟基甾体化合物中间体；
S2、制备格式试剂；
S3、将所述25-羟基甾体化合物中间体与所述格式试剂发生格式反应，得到25-羟基甾体化合物；
其中，步骤S1采用权利要求1-4任一项所述的制备方法。
在一些实施方式中，所述格式试剂由以下方法制备：
氮气保护下，在反应容器中加入四氢呋喃和镁，升温至40～45℃，通入的氯甲烷气体直至镁完全消失，得到所述格式试剂。
在一些实施方式中，步骤S3具体为：氮气保护下，在反应容器中加入四氢呋喃和所述25-羟基甾体化合物中间体，降温至10℃以下，加入所述格式试剂，保温进行反应，得到所述25-羟基甾体化合物。
在一些实施方式中，还包括步骤S4、反应结束后，加入酸溶液中，然后浓缩回收四氢呋喃，四氢呋喃回收完毕后，将体系pH调节至3～4，再过滤，水系至中性，干燥，得到25-羟基甾体化合物。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明在制备25-羟基甾体化合物中间体过程中通过对加入合适的添加剂和对偶联底物的优化筛选，有效解决该中间体反应过程中底物发生交联反应而导致的体系固化的问题，使反应物反应更充分，提高该中间体的收率，进而提高生成的25-羟基甾体化合物的总收率。另外，体系溶剂由有机溶剂和碱组成，避免了吡啶的使用，减少了对环境的污染，绿色环保。
本发明的25-羟基甾体化合物的制备方法，制备路线短，而且不使用气味难闻的吡啶作为溶剂，减少了对环境的污染，绿色环保。
本发明的方法在工业生产中的具有明显的优势：合成路线短，一锅法实现产品的合成，工艺简单；在生产过程中由于不使用气味难闻的吡啶，减少了对工作环境的污染，绿色环保；在制备25-羟基甾体化合物中间体的过程中因添加剂的使用减少了化合物A的聚合反应，避免了在反应过程中反应体系固化，不仅使物料反应更充分，提高了25-羟基甾体化合物中间体的收率，而且减少原料浪费，以及减少了处理杂质的成本，降低生产成本。另外，25-羟基甾体化合物中间体作为25-羟基甾体化合物产品的原料，其收率提高，25-羟基甾体化合物的收率也相应提高。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
25-羟基甾体化合物中间体的制备方法，其路线如下：
具体包括以下步骤：
向干燥的反应釜中加入250mL乙酸乙酯，50g联吡啶，搅拌下投15g六水氯化镍20～25℃搅拌20分钟，再投入20g锌粉，氮气置换三次，搅拌均匀使反应液成稠状；加入50g丙烯酸丁酯，0.5g 4-甲氧基酚，升温至40℃剧烈搅拌1h，溶液会变黑，体系基本成均相，而后将体系降温至15～20℃，加入50g中间体I1，加完升温至20～30℃左右反应5h，TLC检测反应(石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝5:2:1)；TLC点板确认反应完全以后，控温30～40℃加入10g硅藻土，搅拌0.5h；过滤，50mL乙酸乙酯洗涤滤饼；滤饼转移至反应瓶，加入150mL份乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液洗液；控制水浴温度40左右℃负压浓缩至约150mL左右，搅拌下加入150mL自来水，充分搅散，降温至10℃以下，缓慢滴加15％盐酸，调节pH＝4～5。过滤，滤饼用100mL水洗涤，50℃干燥得中间体III1。
实施例2
25-羟基甾体化合物的制备方法，其路线如下：
具体包括以下步骤：
1)中间体III1的制备：按实施例1的方法制备中间体III1；
2)格式试剂制备：氮气保护下，向洁净干燥的反应瓶中抽400mL四氢呋喃和20g镁屑，加热升温至40～45℃，停止加热，通入氯甲烷气体后，釜内溶液变淡黑色，温度会明显上升，控温65℃以下继续通氯甲烷气体至镁全部消失，得到格式试剂；氮气保护下降温至15-20℃备用；
3)投料反应：氮气保护下，洁净干燥的反应瓶中加200mL四氢呋喃和50g中间体III1固体,搅拌溶解，氮气保护下降温至10℃以下；温度降至10℃以下后，开始滴加步骤2)所制格氏试剂，控制反应温度小于30℃；加完格式试剂后，30℃以下保温反应，TLC监控至反应完毕(展开剂：甲苯：丙酮＝6:1)；
4)后处理：洁净的反应瓶中加400mL份自来水和80ml浓盐酸，搅拌降温，配制酸溶液；将步骤3)得到的反应液缓慢加入酸溶液中,控制温度小于40℃，反应液加完后搅拌20min；而后减压浓缩回收四氢呋喃，浓缩干四氢呋喃后，将体系pH调到3～4。降温至40℃以下，过滤，水洗至中性，固体50℃干燥得25-羟基脱氢胆固醇。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.25-羟基甾体化合物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将5,7-二烯中间体、化合物A、锌粉、氯化镍、添加剂和溶剂混合，进行反应，得到25-羟基甾体化合物中间体；其中，所述化合物A为烯酮化合物或丙烯腈；所述溶剂为有机溶剂和碱组成的混合液；所述有机溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、四氢呋喃、DCM、正己烷、乙腈中的至少一种；所述碱为三乙胺、联吡啶、N,N-二甲基苯胺、喹啉、DMAP中的至少一种；所述5,7-二烯中间体的结构如式I所示；所述烯酮化合物的结构如式II所示；所述25-羟基甾体化合物中间体的结构如式III所示：
其中，R1为Ac、THP、TMS、H中的一种，R为OTs、Br、Cl、I中的一种；R2为OMe、OEt、OnBu中的一种。
2.根据权利要求1所述的25-羟基甾体化合物中间体的制备方法，其特征在于，所述添加剂为对苯二酚、4-甲氧基酚、四氯苯醌、氯化铜和氯化铁中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的25-羟基甾体化合物中间体的制备方法，其特征在于，所述添加剂的质量为所述化合物A的质量的1～5％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的25-羟基甾体化合物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向反应容器中加入所述有机溶剂、碱和氯化镍进行混合，接着加入锌粉，氮气置换，搅拌均匀；然后加入所述化合物A、添加剂，升温至40～50℃进行反应，再降温至15～20℃，加入5,7-二烯中间体，再升温至20～30℃进行反应，得到所述25-羟基甾体化合物中间体。
5.25-羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、制备25-羟基甾体化合物中间体；
S2、制备格式试剂；
S3、将所述25-羟基甾体化合物中间体与所述格式试剂发生格式反应，得到25-羟基甾体化合物；
其中，步骤S1采用权利要求1-4任一项所述的制备方法。
6.根据权利要求5所述的25-羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述格式试剂由以下方法制备：
氮气保护下，在反应容器中加入四氢呋喃和镁，升温至40～45℃，通入的氯甲烷气体直至镁完全消失，得到所述格式试剂。
7.根据权利要求5所述的25-羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3具体为：氮气保护下，在反应容器中加入四氢呋喃和所述25-羟基甾体化合物中间体，降温至10℃以下，加入所述格式试剂，保温进行反应，得到所述25-羟基甾体化合物。
8.根据权利要求5所述的25-羟基甾体化合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤S4、反应结束后，加入酸溶液中，然后浓缩回收四氢呋喃，四氢呋喃回收完毕后，将体系pH调节至3～4，再过滤，水系至中性，干燥，得到25-羟基甾体化合物。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN108558664A (zh) * | 2018-07-12 | 2018-09-21 | 浙江福斯特新材料研究院有限公司 | 一种季戊四醇三丙烯酸酯的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108558664A (zh) * | 2018-07-12 | 2018-09-21 | 浙江福斯特新材料研究院有限公司 | 一种季戊四醇三丙烯酸酯的制备方法 |
| WO2021005619A1 (en) * | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Fermenta Biotech Limited | Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol |
| CN112608361A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-04-06 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 制备胆固醇、其衍生物及类似物的方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114702542A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-07-05 | 上海其正医药科技有限责任公司 | 一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法 |
| CN114702542B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-11-24 | 上海其正医药科技有限责任公司 | 一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法 |
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