CN112625002B - 一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括以下步骤：步骤一、在反应器中加入粗品2‑巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2‑巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量。本发明实现了“一锅法”有粗M制备医药级可用的精品DM，本发明方法成本低，即可制得高纯度符合医药使用的精品DM，又绿色环保；本发明适用于制备符合医药使用的高纯度精品DM。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成领域，具体涉及一种高纯度精品二硫化二苯并噻唑(DM)的制备方法。
背景技术
DM，化学名称为：二硫化二苯并噻唑，化学结构式如下所示：
产品的性能、用途
硫化促进剂DM为淡黄色晶体，微毒，无臭，略有苦味，是目前应用广泛的通用型噻唑类促进剂，也是一种非常重要的药物合成中间体。作为天然胶、合成胶和再生胶通用型硫化促进剂，一般温度下可使橡胶快速硫化，硫化曲线较为平坦，DM本身在胶料中易分散，不污染，其硫化临界温度较高(130℃)，温度高于140℃时活性增强，有显著的后效性，操作安全。
精品硫化促进剂DM是用于合成头孢类抗生素药物前驱体AE活性酯的关键原料。头孢类药物是当前临床使用最多的抗生素，因此追求高品质的DM具有十分重要的药用价值。
目前，医药级精品二硫化二苯并噻唑的制备主要有两种途径：1、将粗品M(2- 巯基苯并噻唑)用碱性物料溶解后加吸附剂脱除未溶解物质，然后再用强酸调节PH 析出精品M，精品M在有机溶剂系中，滴加双氧水氧化制备精品DM；2、用工业级粗品DM，用甲苯等溶剂高温溶解加吸附剂脱色，降温析出精品DM。
途径1产生大量的废盐，固液处理成本较高，途径2存在使用的溶剂有毒、难回收，反应能耗高等问题；如：
1)CN1876698A，提供了一种橡胶硫化促进剂的生产方法，该方法是将粗M用碱性钠溶液溶解成M-Na盐，滴加双氧水和硫酸的混合液将M氧化成DM，该方法制备的 DM初熔点仅173℃，同时产生大量的硫酸钠废盐，固废处理复杂。
2)CN101899019A,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是将粗M用碱性钠溶液溶解，加入异丙醇溶剂，滴加双氧水和硫酸的混合液将M氧化成DM，该方法制备的DM初熔点可达178℃，但是该工艺同样存在产生大量废固，回收困难的难题。
3)CN102285938A，提供了一种DM的精致方法，该方法是将工业级的粗品DM，加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中，升温溶解，加入活性炭脱色，过滤，降温析晶得到医药级DM，产品熔点180℃以上，产品收率96％。该方法是先合成粗品DM在精致成医药级DM的方法，虽然该方法得到了适用于医药级的DM，但是由于两步法，产品总体收率偏低，且工艺过程需要高温条件，达到了溶剂的回流温度，能耗高。
4)CN102863401B,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是在异丙醇体系中，加入精品M，加入三乙基苄基氯化铵作为催化剂，滴加双氧水将M氧化成DM，该方法制备的DM熔点178℃，收率为96％以上。该方法的特点是使用了提高氧化性的催化剂，但是该工艺需使用精品M，否则产品颜色，甚至含量均不能保证。
5)CN107365281A,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是将M溶于氨水，加入乌洛托品和1-氨基-2萘芬-4-磺酸作为催化剂，滴加双氧水氧化M制成粗品DM, 将粗DM用丙酮或甲苯升温再降温析晶的方式，精致成医用DM，该方法制备的产品熔点仅到173℃-176℃，熔点低，其两步操作总体收率偏低，同时使用了较危险的丙酮和甲苯溶剂。
粗M精致成精M的两种途径，1、将粗M用碱溶解，脱色，再用酸调节PH析出精 M，这样做产生大量的废水以及难回收的废盐，每制备1吨精M大约产生20吨的废水，产生425kg的硫酸钠或350kg的氯化钠。2、将粗M用丙酮溶解，脱色后加水析出的方法，这样做并不能去除粗M中的有色基团，制备的精M仍是黄色而不是白色(酸碱法为白色)，并且溶解粗M需要至少5倍的溶剂量，而加水反析出精M，加水量至少是M的10倍以上，废水量巨大，难处理，并且丙酮为易制毒，且价格相对较高。
精M制备DM，一般采用在有机相中，加入硫酸铁、硫酸铜、硫酸钴等作为催化剂，滴加双氧水氧化M成DM，由于催化剂为有色金属盐，残存至产品中容易带色，且重金属离子废水中处理困难；也有报道采用三乙基苄基氯化铵做催化剂，但是其价格相对较贵。
总的来说，现有工艺均不能一锅法制备精品DM，酸碱法制备精M得到的产品较好，但是水相中无法将M继续氧化为DM；用溶剂精致M的方法，去除不了有色基团，脱色效果差，制备的DM为淡黄色，影响下游制备AE活性酯的颜色。
因此，本领域急需一种可以在低成本、绿色环保的前提下，实现“一锅法”制备高纯度符合医药使用的精品DM。
发明内容
本发明提供一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，实现了“一锅法”由粗M 制备医药级可用的精品DM，本发明方法成本低，即可制得高纯度符合医药使用的精品DM，又绿色环保。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、在反应器中加入粗品2-巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；
步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；
步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；
步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2-巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；
步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量。
进一步地，步骤一中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，其用量比例是2-巯基苯并噻唑投料质量的3-15倍。
进一步地，步骤一中的水为混合溶剂体积的1％-10％；溶解粗2-巯基苯并噻唑的温度为40℃-70℃。
进一步地，步骤二中还原剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫化氢中的一种或多种，其用量为粗2-巯基苯并噻唑投料质量的0.5％-15％。
进一步地，步骤三中的吸附剂为活性炭，所述活性炭用量为粗2-巯基苯并噻唑质量的2％-10％。
进一步地，步骤四中乙醇胺的添加量为粗2-巯基苯并噻唑投料质量的0.5％-10％。
进一步地，步骤四中双氧水与粗2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1-1.5:1，滴加时间为1-4h。
进一步地，步骤四中氧化过程中温度为40℃-70℃。
进一步地，步骤四中降温养晶的温度为5℃-25℃，养晶时间为30分钟。
进一步地，步骤五中母液需要过0.45um的滤芯。
其与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明采用醇类溶解和水组成的混合溶剂溶解M，替代了丙酮溶剂溶解M，降低了成产安全风险和溶剂使用成本，省略了酸碱法制备精M过程，不会产生大量的难处理盐类；脱色过程加入了还原剂，将粗M中的带有色基团的杂质还原掉，保证了有机体系中的脱色效果；滴加双氧水前加入价格较低的乙醇胺，替代了价值较高的三乙基苄基氯化铵，保证了催化氧化的反应效果，乙醇胺作为一种表面活性剂，既提高了氧化效果，又保证了体系的分散效果；产生的母液过滤后，不经溶剂回收直接套用至溶解体系，不仅减少了溶剂的使用，而且母液中未氧化完全的M得到了充分的循环利用；综上，采用上述方法，实现了“一锅法”由粗M制备医药级可用的精品DM，本发明方法成本低，即可制得高纯度符合医药使用的精品DM，又绿色环保，适用于制备符合医药使用的高纯度精品DM。
具体实施方式
以下结合优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。
实施例1
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入80ml乙醇，5ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至65℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g保险粉，反应30分钟，料液颜色逐渐变浅。
(3)加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温65℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml，占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至19℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM9.25g，纯度99.2％，熔点179.2℃-180.1℃。
实施例2
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入100甲醇，10ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至56℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入1ml亚硫酸，搅拌反应30分钟，料液颜色逐渐变为淡黄色。
(3)加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温56℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和甲醇的混合液，其中双氧水的量为4.6ml，占混合液的12.6％，甲醇占混合液的54％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至17℃养晶30分钟，过滤，水洗涤、甲醇洗涤，烘干得到干品DM9.12g，纯度99.4％，熔点179.5℃-180.7℃。
实施例3
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入50ml乙醇和70ml异丙醇，5ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至65℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g保险粉，反应30分钟，料液颜色逐渐变浅。
(3)加入1.0活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温65℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml,占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至20℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM9.30g，纯度99.2％，熔点179.5℃-180.3℃。
实施例4
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入80ml乙醇，5mml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至65℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.3g保险粉和0.2g亚硫酸氢钠，反应30分钟，过滤。
(3)加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温65℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml，占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至15℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM9.26g，纯度99.2％，熔点179.0℃-180.3℃
实施例5
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入80ml乙醇，5ml水，10g粗品M(20-巯基苯并噻唑)，升温至40℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g保险粉，反应30分钟，料液颜色逐渐变浅。
(3)加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温40℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml，占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至20℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM8.75g，纯度97.3％，熔点176.8℃-177.3℃。
实施例6
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入80ml乙醇，5ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至70℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g保险粉，反应30分钟，料液颜色逐渐变浅。
(3)加入活性炭1.0g，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温70℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml，占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至20℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM9.10g,纯度99.0％，熔点179.0℃-179.8℃。
实施例7
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入80ml乙醇，5ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至65℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g保险粉，反应30分钟，料液颜色逐渐变浅。
(3)加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温65℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml，占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至9℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM8.93g，纯度98.6％，熔点178.6℃-179.3℃。
实施例8
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入80ml乙醇，5ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至65℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g保险粉，搅拌30分钟，过滤。
(3)加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温65℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml，占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至5℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM7.68g,纯度97.6％，熔点176.1℃-177.0℃。
实施例9
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入80ml乙醇，5ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至65℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g保险粉，反应30分钟，料液颜色逐渐变浅。
(3)加入1.0g活性炭，搅拌30分钟，过滤。
(4)控温65℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和乙醇的混合液，其中双氧水的量为4.8ml,占混合液的13.2％，乙醇占混合液的52％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至25℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM9.03g,纯度99.0％，熔点179.8℃-180.5℃。
实施例10
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括如下步骤：
(1)在250ml反应瓶中，加入120ml异丙醇，5ml水，10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至63℃，快速搅拌至溶清。
(2)加入0.5g焦亚硫酸钠，料液颜色逐渐变浅。
(3)加入1.0g活性炭脱色，搅拌反应30分钟，过滤。
(4)控温63℃，加入0.5ml乙醇胺，向滤液中滴加双氧水和异丙醇的混合液，其中双氧水的量为4.6ml，占混合液的12.6％，异丙醇占混合液的54％，滴加时间120分钟，搅拌反应30分钟。
(5)将温度降至13℃养晶30分钟，过滤，水洗涤，烘干得到干品DM9.31，纯度99.4％，熔点180.5℃-181.2℃。
实施例11
一种医药级二硫化苯并噻唑的制备方法，实施例10母液循环利用，包括如下步骤：
(1)监测实施例10母液的水为2.7％，取一半量的母液(70ml)。
(2)补加55ml异丙醇，3ml水，加入10g粗品M(2-巯基苯并噻唑)，升温至63℃溶解。
(3)后面的步骤同实施例10，得到产品9.35g，纯度99.36％，熔点180.2℃ -181.0℃。
经验证，母液连续使用4批，产品的收率、纯度及熔点变化不大。具体如下表：
| 批次 | 外观 | 收率 | 纯度 | 熔点 |
| 实施例3 | 白色粉末 | 93.1％ | 99.4％ | 180.5-181.2℃ |
| 实施例4 | 白色粉末 | 93.5％ | 99.36％ | 180.2-181.0℃ |
| 母液套用-3 | 白色粉末 | 92.8％ | 99.42％ | 179.8-180.9℃ |
| 母液套用-4 | 白色粉末 | 93.0％ | 99.35％ | 180.1-180.9℃ |
| 母液套用-5 | 白色粉末 | 93.2％ | 99.30％ | 180.2-181.1℃ |
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求保护的范围之内。
Claims (1)
1.一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、在反应器中加入粗品2-巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；
醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，其用量比例是2-巯基苯并噻唑投料质量的3-15倍；
水为混合溶剂体积的1%-10%；溶解粗2-巯基苯并噻唑的温度为40℃-70℃；
步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；
还原剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸氢钠、硫化氢中的一种或多种，其用量为粗2-巯基苯并噻唑投料质量的0.5%-15%；
步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；
吸附剂为活性炭，所述活性炭用量为粗2-巯基苯并噻唑投料质量的2%-10%；
步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2-巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；
乙醇胺的添加量为粗2-巯基苯并噻唑投料质量的0.5%-10%；
双氧水与粗2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1-1.5:1，滴加时间为1-4h；氧化过程中温度为40℃-70℃；
降温养晶的温度为5℃-25℃，养晶时间为30分钟；
步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量；母液需要过0.45um的滤芯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A preparation method for pharmaceutical grade dibenzothiazole disulfide Effective date of registration: 20230904 Granted publication date: 20220607 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: HEBEI HEJIA PHARMATECH GROUP CO.,LTD. Registration number: Y2023980055239 |