CN115160199A - 一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法 - Google Patents

一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115160199A
CN115160199A CN202210963530.0A CN202210963530A CN115160199A CN 115160199 A CN115160199 A CN 115160199A CN 202210963530 A CN202210963530 A CN 202210963530A CN 115160199 A CN115160199 A CN 115160199A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
calcitriol
photochemical
intermediate compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210963530.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115160199B (zh
Inventor
邹元
候文伟
李明清
宋江源
邓联强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangxi Chundi Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Jiangxi Chundi Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangxi Chundi Biotechnology Co ltd filed Critical Jiangxi Chundi Biotechnology Co ltd
Priority to CN202210963530.0A priority Critical patent/CN115160199B/zh
Publication of CN115160199A publication Critical patent/CN115160199A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115160199B publication Critical patent/CN115160199B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法，该中间体化合物的结构为：
Figure DDA0003792345860000011
本发明以维生素D类结构的化合物作为原料，经光化反应和热异构反应后得到新的中间体化合物，通过该中间体化合物进行反应得到骨化三醇的骨架结构，再通过骨架结构与卤代物进行格式反应得到骨化三醇；本发明的方法，通过选择合适的侧链和2位取代基上接入特定的基团的反应原料，一方面缩短了反应路线，另一方面可以减少反应过程中异构体的生成，有效提高产品产率，有利于骨化三醇的产业化，为骨化三醇的合成提供了新思路。

Description

一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物 的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，更具体地，涉及一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法。
背景技术
骨化三醇又名1α,25-二羟基维生素D3，是一种天然激素类脂溶性物质，是维生素D3的主要活性代谢物，是维生素D3在体内经过肝脏和肾脏的两步连续羟基化而形成的，并通过与1α,25-二羟基维生素D3 受体(VDR)的结合来发挥作用。正常的人体可以蒋普通维生素D3 转化成活性维生素D3，但一些内脏功能受损的人群则需额外摄入活性 D3才能保障人体钙磷的正常代谢，但一些内脏功能受损的人群则需额外摄入活性D3才能保证人体钙磷的正常代谢。除经典的钙磷调节作用外，还具有抑制细胞生长、诱导细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、控制人体激素水平及免疫调节等作用。骨化三醇及其类似物常用于治疗癌症、继发性甲亢、佝偻病、牛皮藓、类风湿性关节炎、骨质疏松症、糖尿病、艾滋病，且可提高渗析患者的存活率等。
骨化三醇通过全合成、半合成获得。全合成方法通常逆合成分析手段，将骨化三醇分子拆分成两个简单的小分子片段，此类合成方法难点在于两个关键片段的合成，这两个含多个手性中心，合成路线长，非常繁琐，手性控制难度大，收率非常低，虽然很多文献有报道进行尝试，但是一半都存在工艺复杂、原料来源受限、环境不友好、存在安全风险等问题，导致基本无法产业化。目前半合成法，其合成思路主要有两类：一是以具有维生素D2母核或者类似结构化合物为原料，在其A环引入α羟基，对侧链的结构进行改造得到目标产物，此类方法面临原料价格昂贵、总收率低等问题；二是以胆固醇类似结构为起始原料，在A环引入α羟基，B环构造5,7双键，然后经过光化反应获得目标产物，而光化反应具备不可避免如能耗大、转化率低、选择性差、分离困难等的缺陷。
在骨化三醇的合成中，半合成方法显然要比全合成方法更具有应用价值，引入α羟基的方法大同小异，其难点在于寻找合适的起始原料，缩短合成路线，提高收率。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种骨化三醇的中间体化合物，该中间体化合物的结构式具有如下式II结构：
Figure BDA0003792345840000021
其中，R1为
Figure BDA0003792345840000022
Figure BDA0003792345840000023
Ac中的一种；R2为H、
Figure BDA0003792345840000024
Figure BDA0003792345840000031
TBS、TMS、TES中的一种。
本发明还提供了上述的中间体化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
将具有式I结构的化合物A经光化反应和热异构反应，得到所述中间体化合物，其中，光化反应的光照条件为：紫外光波长295～325nm，功率500～1000W；所述化合物A结构式为：
Figure BDA0003792345840000032
在一些实施方式中，所述热异构反应为：在真空度 -0.08～-0.095MPa、60～80℃条件下保温进行反应。
在一些实施方式中，该方法包括以下步骤：
光化反应：将所述化合物A溶于有机溶剂中制成化合物A溶液，在光化学反应装置中以40～60ml/min的速率加入所述化合物A溶液，在500～1000W、紫外光波长为295～325nm的光照条件下进行光化反应，得到光化学反应液；
热异构反应：将所述光化学反应液在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃条件下保温进行热异构反应，得到所述中间体化合物。
在一些实施方式中，该方法包括以下步骤：
光化反应：将所述化合物A溶于有机溶剂中制成化合物A溶液，在光化学反应装置中以40～60ml/L的速率加入所述化合物溶液，在500～1000W、紫外光波长为295～325nm的光照条件下进行光化反应，得到光化学反应液；收集光化学反应液；所述光化学反应液经浓缩并降温结晶，固液分离，得第一滤液；将所述第一滤液再浓缩并降温结晶，固液分离，得第二滤液；
热异构反应：将所述第二滤液浓缩至干，在真空度 -0.08～-0.095MPa、60～80℃条件下保温进行热异构反应，得到含所述中间体化合物的光化油。
在一些实施方式中，将所述第一滤液在30℃以下进行减压浓缩至反应液体积的1/3～1/2，-15℃下保温，固液分离，得到第一滤液；将第一滤液浓缩至所述第一滤液体积的1/20～1/15，-15℃下保温，固液分离，得到第二滤液。
在一些实施方式中，该方法还包括提纯的步骤，具体为：将所述光化油溶解于第一溶剂中，再加入水，然后以0.1～0.5℃/min的速率降温至室温后，接着以0.1～0.5℃/min的速率降温至-10℃以下，保温静置，固液分离，得到所述中间体化合物晶体。
在一些实施方式中，所述第一溶剂为丙酮。
在一些实施方式中，所述提纯的步骤具备为：将所述光化油与第一溶剂混合后，加热至50～60℃使所述光化油完全溶解，再加入水混匀，然后以0.1～0.5℃/min的速率降温至室温后，接着以0.1～0.5℃/min的速率降温至-10℃以下，保温静置，固液分离，得到所述中间体化合物晶体。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合溶液。优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯和甲醇按体积比为1：1混合的混合溶液。
在一些实施方式中，所述化合物A溶液的浓度为0.5～5wt％。
本发明的还提供了一种制备骨化三醇的方法，该方法包括上述任一项所述的其中间体化合物的制备方法中的步骤。
在一些实施方式中，所述制备骨化三醇的方法包括以下步骤：
S1、具有式II结构的中间体化合物的制备；
S2、将所述中间体化合物、二氧化硫和DCM混合，在-15℃以下进行反应，得到化合物B，所述化合物B的结构式为：
Figure BDA0003792345840000051
S3、将所述化合物B、DCM和咪唑混合，冷却至0℃以下，然后加入TBSOTF进行反应，得到化合物C；所述化合物C的结构式为：
Figure BDA0003792345840000052
S4、将所述化合物C溶于第二溶剂中，加入碳酸氢钠，升温，进行反应，得到化合物D，所述化合物D的结构式为
Figure BDA0003792345840000061
S5、将所述化合物E加入第三溶剂中，再加入二氧化硒、NMO和咪唑，升温进行反应，得到化合物E，所述化合物E的结构式为：
Figure BDA0003792345840000062
S6、将所述化合物E加入DCM中，再加入咪唑，冷却至0℃以下，加入TBSOTF进行反应，得到化合物F，所述化合物F的结构式为
Figure BDA0003792345840000063
S7、将所述化合物F和9-乙酰基蒽溶于第四溶剂中，加入三乙胺，光照进行反应得到化合物G，所述化合物G的结构式为：
Figure BDA0003792345840000071
S8、将镁屑、THF混合，加热，然后加入化合物H进行反应，待镁屑反应完后，接着将反应体系降温至-10℃以下，加入氯化铜和氯化锂的混合液，进行反应，再加入所述化合物G，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，加入饱和氯化铵淬灭反应，有机相加入四丁基氯化铵，加热进行反应，得到骨化三醇；所述化合物H的结构式为
Figure BDA0003792345840000072
其中，X＝Cl、Br、I中的一种，R3为TBS、TMS、TES 中的一种。
在一些实施方式中，步骤S2中，具体为：在-30℃以下条件下，在反应容器中将SO2冷凝为液体，然后加入DCM稀释，将所述中间体化合物通入所述反应容器中，再升温至-20℃～-15℃进行反应，得到所述化合物B的粗品。
在一些实施方式中，还包括通过重结晶得到所述化合物B的步骤，具体为：将所述化合物B的粗品溶于乙酸乙酯中，然后加入石油醚，在0～5℃下静置，再固液分离，得到所述化合物B；其中，所述乙酸乙酯和所述石油醚的体积比为1：5。
在一些实施方式中，步骤S4中，所述第二溶剂为乙醇溶液，所述乙醇的质量浓度为95～98％；和/或，硅胶粒度为200～300目，洗脱剂中，按体积比，PE：EA＝50：1。
在一些实施方式中，步骤S5中，硅胶粒度为200～300目，洗脱剂中，按体积比，PE：EA＝20～30：1。
在一些实施方式中，步骤S5中，所述第三溶剂为DCM和甲醇的混合溶液；优选的，所述DCM和甲醇的体积比为1:1～4：1。
在一些实施方式中，步骤S7中，所述第四溶剂为甲苯。
在一些实施方式中，步骤S8中，将镁屑和THF混合，加热至55～60 ℃，然后加入所述化合物H，待镁屑反应完后，将反应体系降温至-10 ℃以下，加入所述混合液进行反应，再加入所述化合物G，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，降温至-10℃以下，加入饱和氯化铵淬灭反应，分液，有机相加入四丁基氯化铵，再加热至60℃进行反应，反应完毕后，降温至室温，浓缩至干，经硅胶柱层析提纯，得到骨化三醇。
在一些实施方式中，步骤S8中，所述硅胶柱层析提纯过程中，硅胶粒度为200～300目，分别用第一洗脱剂和第二洗脱剂吸脱，其中，按体积比计，第一洗脱剂中，PE：EA＝1～2：1，第二洗脱剂中，DCM： MeOH＝20:1。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明通过将骨化三醇拆分为骨架结构和侧链，通过以具有维生素D类结构的化合物作为原料，经光化反应和热异构反应生成新的中间体化合物；通过选择侧链和2位取代基上接入了特定基团的化合物作为反应原料，可有效提高所述中间体化合物的收率；所述中间体化合物再经特定的制备路线进行反应后得到骨化三醇的骨架结构，并通过与卤代物发生反应将侧链与骨架结构连接，实现骨化三醇的制备，从而提高骨化三醇的收率。
本发明的方法，缩短了骨化三醇的合成路线，提高了产品收率且纯度高，并且原料易得，制备过程工艺参数简单，适于工业化生产。
本发明的方法，为骨化三醇的工业生产提供了新的合成思路。
附图说明
图1为实施例1中化合物2的氢谱图；
图2为实施例1中化合物2的碳谱图。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
本实施例提供的制备骨化三醇的方法，其反应路线如下：
Figure BDA0003792345840000101
具体工艺流程如下：
(1)化合物2的制备
Figure BDA0003792345840000102
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯 +6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在80％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为45g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为10g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2的光化油，光化油的质量为245g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，有固体析出，此固体为化合物2结晶；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2晶体210g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,2H),7.28(d,2H),6.11(d, 1H),5.91(d,1H),4.95(s,1H),4.71(s,1H),3.89(m,3H),2.37(s,3H), 2.16–1.14(m,20H),0.90(m,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.12(s),144.67(s),141.11(s),135.79 (s),132.99(s),129.77(s),127.84(s),121.91(s),117.87(s),112.33(s), 75.56(s),69.17(s),67.87(s),55.83(s),52.10(s),45.90(s),45.72 (s),40.11(s),36.46(s),35.22(s),32.13(s),28.82(s),26.82(s),25.55(s), 23.34(s),22.14(s),21.58(s),16.92(s),11.91(s).
所述化合物2的碳谱和氢谱分别如图1和图2所示。
(2)化合物3的制备
Figure BDA0003792345840000121
将100mL的三口瓶放入冷阱中降温至-30℃，将SO2气体通入三口瓶中，SO2气体冷凝为液体，在三口瓶中通入SO2气体，待冷凝液达 20mL时，停止通气；加入10mL的DCM稀释，磁力搅拌，将20g的化合物2加入到三口瓶中，升温至-15℃进行反应，TLC监控至反应完毕，然后通入N2以排出剩余的SO2，尾气用碱液(氢氧化钠溶液)吸收；反应体系升温至室温并加入10g硅胶旋干，旋干的硅胶用100mL 乙酸乙酯提取，抽滤，滤液旋干，得到化合物3的粗品22g；
将化合物3的粗品用30mL的乙酸乙酯溶解后，再加入150ml的石油醚，放入冰箱中，在0～5℃中静置，有大量固体析出，抽滤，得到 20g的化合物2。
(3)化合物4的制备
Figure BDA0003792345840000122
搅拌下，将10g的化合物3、60mL的DCM和1.8g的咪唑加入反应瓶中，冷却至0℃，滴加6.5g的TBSOTF，反应液有变浑现象，TLC 监控反应，反应2h后反应完毕，依次用水洗涤，饱和食盐水洗涤，再无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到无色油状物化合物4粗品11.5g。
(4)化合物5的制备
Figure BDA0003792345840000131
将10g的化合物4加入到170ml的95％乙醇中，再加入10.9g的碳酸氢钠，加热至75℃(±2℃)进行反应，反应体系逐渐变为淡黄色， TLC监控反应，3h左右反应完毕(TLC监控为准)，反应体系过滤，滤液旋干后用60ml的DCM溶解，滤饼用DCM打浆，过滤，有机相合并，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品8.8g,柱层析(硅胶：200～300目，洗脱剂(按体积比)：PE:EA＝50:1)提纯得到7.0g的化合物5油状物。
(5)化合物6的制备
Figure BDA0003792345840000141
将7g的化合物5加入到由84ml的DCM与14ml的MeOH混合的混合溶液中，搅拌均匀，将1.2g的二氧化硒、2.1g的NMO和0.7g 的咪唑加入到反应体系中，加热至45℃(±1℃)进行反应，溶液逐渐变成黄色并逐渐加深，TLC监控反应的进行(PE:EA:DCM＝5:1:2)，当杂质点加深时停止反应，降温至室温，反应体系依次用水洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干，硅胶柱层析(硅胶：200～300目，洗脱剂：PE：EA＝30:1)提纯得到无色油状物 4.2g的化合物6。
(6)化合物7的制备
Figure BDA0003792345840000142
将4.2g的化合物6加入到50ml的DCM中，搅拌下加入0.5g咪唑，冷却至0℃以下，滴加2g的TBSOTF，反应液有变浑现象，TLC 监控反应，反应完毕后，依次用水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物7粗品，粗品结晶；
将2.4g的粗品加入10ml的石油醚中，溶解，再加入20ml无水乙醇中，在冰箱中冷冻保持(0～5℃)过夜，抽滤，少量冷乙醇洗涤，干燥，得白色固体1.3g，收率：52.1％。
(8)化合物8的制备
Figure BDA0003792345840000151
将1g的化合物7和0.5g的9-乙酰基蒽溶于50ml的甲苯中，滴加3滴三乙胺，混合均匀，分装入反应瓶中，置于光照反应仪中，照射反应(光波长为365nm)，HPLC监控，反应完毕后，浓缩干溶剂，再经硅胶柱层析(硅胶：200～300目；洗脱剂(按体积比)：PE:EA＝100:1)进行提纯得到淡黄色油状物0.7g的化合物8。
(9)骨化三醇的制备
Figure BDA0003792345840000152
将0.5g镁屑、15ml的THF加入反应瓶中，加热至55℃，而后滴加4.1g的化合物9，待镁屑反应完后，将反应体系降温至-10℃，滴加 5ml的由0.1g/mL氯化铜与0.1g/mL氯化锂混合的混合液，滴加完毕后，反应10min，而后加入1g的化合物8，保持体系0-5℃，TLC监控，反应完毕后，降温至-10℃，滴加5ml的饱和氯化铵淬灭反应，分液，有机相加入1g的四丁基氟化铵，加热至60℃，TLC监控，反应完毕后，降至室温，减压浓缩至干，柱层析提纯(硅胶：200～300目，第一洗脱剂和第二洗脱剂(按体积比)分别为：PE:EA＝2:1；DCM：MeOH＝20:1) 得到白色固体0.4g骨化三醇。
实施例2
本实施例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1a的结构式为
Figure BDA0003792345840000161
化合物2a的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1a按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1a溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1a溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在80％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1a和第一滤液，化合物1a的质量为50g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1a和第二滤液，化合物1a质量为10g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2a的光化油，光化油的质量为240g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，有固体析出，此固体为化合物2a结晶；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2a 晶体205g。
实施例3
本实施例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1b的结构式中， R1＝Ac；
化合物2b的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1b按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1b溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1b溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在75％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1b和第一滤液，化合物1b的质量为57g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1b和第二滤液，化合物1b质量为8g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2b的光化油，光化油的质量为235g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，有固体析出，此固体为化合物2b结晶；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2b 晶体193g。
实施例4
本实施例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1c的结构式中， R2为
Figure BDA0003792345840000181
化合物2c的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1c按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1c溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1c溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在80％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1c和第一滤液，化合物1c的质量为40g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1c和第二滤液，化合物1c质量为7g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2c的光化油，光化油的质量为253g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，无固体析出；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2c晶体190g。
实施例5
本实施例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1d的结构式中， R2为
Figure BDA0003792345840000191
化合物2d的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1d按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1d溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1d溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在80％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1d和第一滤液，化合物1d的质量为42g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，过滤，无固体，得到第二滤液；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2d的光化油，光化油的质量为258g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，无固体析出；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2d晶体186g。
对比例1
本对比例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1e的结构式中， OR1＝Br，化合物2e的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯 +6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1e溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1e溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在40％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1e和第一滤液，化合物1e的质量为40g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1e和第二滤液，化合物1e质量为7g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2e的光化油，光化油的质量为253g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，无固体析出；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，无固体析出，难结晶。
对比例2
本对比例和实施例1的区别在于，起始原料化合物1f的结构式为
Figure BDA0003792345840000211
化合物2f的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1f按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1f溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1f溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在40％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1f和第一滤液，化合物1f的质量为50g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1f和第二滤液，化合物1f质量为10g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2f的光化油，光化油的质量为240g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，无固体析出；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2f结晶40g。
对比例3
本对比例的化合物1结构和实施例1的化合物1的结构相同，化合物2的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯 +6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为250W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在60％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为58g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为21g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2的光化油，光化油的质量为221g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，无固体析出；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2晶体134g。
对比例4
本对比例的化合物1结构和实施例1的化合物1的结构相同，化合物2的制备如下：
光化反应：将300g的化合物1按3wt％浓度溶解于由6L乙酸乙酯+6L甲醇混合得到的溶剂中，得到化合物1溶液；开启光化学反应器冷凝器、氮气、高压汞灯，高压汞灯功率为1500W，紫外光波长 295～325nm；在室温下以40mL/min的速度加入化合物1溶液进行光化学反应，收集光化学反应液，TLC检测转化率在80％左右，在30℃以下进行减压浓缩至光化学反应液总体积的1/3，-15℃下保温4h，抽滤，减压烘干，得原料化合物1和第一滤液，化合物1的质量为20g；第一滤液进一步浓缩至第一滤液总体积的1/20，-15℃下保温6h，抽滤，减压烘干，得化合物1和第二滤液，化合物1质量为5g；
热异构反应：将第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、 60～80℃下保温2h进行热异构反应，得含化合物2的光化油，光化油的质量为275g；
结晶：向光化油中加入6倍体积的丙酮(1440mL)，加热至50℃并搅拌溶解，滴加1倍体积的纯水(240mL)，搅拌均匀后，缓慢降至室温，降温速度为0.3℃/min，无固体析出；进一步以0.3℃/min的速度降温至-10℃，保温4h，抽滤，得化合物2晶体142g。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (15)

1.一种骨化三醇的中间体化合物，其特征在于，具有以下式II结构：
Figure FDA0003792345830000011
其中，R1为
Figure FDA0003792345830000012
Figure FDA0003792345830000013
Ac中的一种；R2为H、
Figure FDA0003792345830000014
Figure FDA0003792345830000015
TBS、TMS、TES中的一种。
2.权利要求1所述的骨化三醇的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式I结构的化合物A经光化反应和热异构反应，得到所述中间体化合物，其中，光化反应的光照条件为：紫外光波长295～325nm，功率500～1000W；所述化合物A结构式为：
Figure FDA0003792345830000016
3.根据权利要求2所述的骨化三醇的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述热异构反应为：在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃条件下保温进行反应。
4.根据权利要求2或3所述的骨化三醇的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
光化反应：将所述化合物A溶于有机溶剂中制成化合物A溶液，在光化学反应装置中以40～60ml/min的速率加入所述化合物A溶液，在500～1000W、紫外光波长为295～325nm的光照条件下进行光化反应，得到光化学反应液；
热异构反应：将所述光化学反应液在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃条件下保温进行热异构反应，得到所述中间体化合物。
5.根据权利要求4所述的骨化三醇的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
光化反应：将所述化合物A溶于有机溶剂中制成化合物A溶液，在光化学反应装置中以40～60ml/L的速率加入所述化合物A溶液，在500～1000W、紫外光波长为295～325nm的光照条件下进行光化反应，得到光化学反应液；收集光化学反应液；所述光化学反应液经浓缩并降温结晶，固液分离，得第一滤液；将所述第一滤液再浓缩并降温结晶，固液分离，得第二滤液；
热异构反应：将所述第二滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa、60～80℃条件下保温进行热异构反应，得到含所述中间体化合物的光化油。
6.根据权利要求5所述的骨化三醇的中间体化合物的制备方法，其特征在于，还包括提纯的步骤，具体为：将所述光化油溶解于第一溶剂中，再加入水，然后以0.1～0.5℃/min的速率降温至室温后，接着以0.1～0.5℃/min的速率降温至-10℃以下，保温静置，固液分离，得到所述中间体化合物晶体。
7.根据权利要求4所述的骨化三醇的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合溶液。
8.一种制备骨化三醇的方法，其特征在于，包括权利要求2-7任一项所述的骨化三醇的中间体化合物的制备方法的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、具有式II结构的中间体化合物的制备；
S2、将所述中间体化合物、二氧化硫和DCM混合，在-15℃以下进行反应，得到化合物B，所述化合物B的结构式为：
Figure FDA0003792345830000031
S3、将所述化合物B、DCM和咪唑混合，冷却至0℃以下，然后加入TBSOTF进行反应，得到化合物C；所述化合物C的结构式为：
Figure FDA0003792345830000032
S4、将所述化合物C溶于第二溶剂中，加入碳酸氢钠，升温，进行反应，得到化合物D，所述化合物D的结构式为
Figure FDA0003792345830000041
S5、将所述化合物E加入第三溶剂中，再加入二氧化硒、NMO和咪唑，升温进行反应，得到化合物E，所述化合物E的结构式为：
Figure FDA0003792345830000042
S6、将所述化合物E加入DCM中，再加入咪唑，冷却至0℃以下，加入TBSOTF进行反应，得到化合物F，所述化合物F的结构式为
Figure FDA0003792345830000043
S7、将所述化合物F和9-乙酰基蒽溶于第四溶剂中，加入三乙胺，光照进行反应，得到化合物G，所述化合物G的结构式为：
Figure FDA0003792345830000051
S8、将镁屑、THF混合，加热，然后加入化合物H进行反应，接着将反应体系降温至-10℃以下，加入氯化铜和氯化锂的混合液，进行反应，再加入所述化合物G，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，加入饱和氯化铵淬灭反应，有机相加入四丁基氯化铵，加热进行反应，所述化合物H的结构式为
Figure FDA0003792345830000052
其中，X为Cl、Br、I中的一种，R3为TBS、TMS、TES中的一种。
10.根据权利要求9所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S2中，具体为：在-30℃以下条件下，在反应容器中将SO2冷凝为液体，然后加入DCM稀释，将所述中间体化合物通入所述反应容器中，再升温至-20℃～-15℃进行反应，得到所述化合物B的粗品。
11.根据权利要求9所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S2中，还包括通过重结晶得到所述化合物B的步骤，具体为：将所述化合物B的粗品溶于乙酸乙酯中，然后加入石油醚，在0～5℃下静置，再固液分离，得到所述化合物B；其中，所述乙酸乙酯和所述石油醚的体积比为1：5。
12.根据权利要求9所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S4中，所述第二溶剂为乙醇溶液，所述乙醇溶液的质量浓度为95～98％；和/或，硅胶粒度为200～300目，洗脱剂中，按体积比，PE：EA＝50：1。
13.根据权利要求9所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S5中，硅胶粒度为200～300目，洗脱剂中，按体积比，PE：EA＝20～30：1。
14.根据权利要求9所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S8中，将镁屑和THF混合，加热至55～60℃，然后加入所述化合物H，待镁屑反应完后，将反应体系降温至-10℃以下，加入所述混合液进行反应，再加入所述化合物G，在0～5℃下进行反应，反应完毕后，降温至-10℃以下，加入饱和氯化铵淬灭反应，分液，有机相加入四丁基氯化铵，再加热至60℃进行反应，反应完毕后，降温至室温，浓缩至干，经硅胶柱层析提纯，得到骨化三醇。
15.根据权利要求14所述的制备骨化三醇的方法，其特征在于，步骤S8中，所述硅胶柱层析提纯过程中，硅胶粒度为200～300目，分别用第一洗脱剂和第二洗脱剂吸脱，其中，按体积比计，第一洗脱剂中，PE：EA＝1～2：1，第二洗脱剂中，DCM：MeOH＝20:1。
CN202210963530.0A 2022-08-11 2022-08-11 一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法 Active CN115160199B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210963530.0A CN115160199B (zh) 2022-08-11 2022-08-11 一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210963530.0A CN115160199B (zh) 2022-08-11 2022-08-11 一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115160199A true CN115160199A (zh) 2022-10-11
CN115160199B CN115160199B (zh) 2024-06-04

Family

ID=83479815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210963530.0A Active CN115160199B (zh) 2022-08-11 2022-08-11 一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115160199B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213301A (zh) * 2021-12-24 2022-03-22 江西淳迪生物科技有限公司 一种维生素d3的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213301A (zh) * 2021-12-24 2022-03-22 江西淳迪生物科技有限公司 一种维生素d3的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRZEJ KUTNER，等: "Novel Convergent Synthesis of Side-Chain-Modified Analogues of 1a, 25-Dihydroxycholecalciferol and la, 25-Dihydro~yergocalciferol", J. ORG. CHEM, vol. 53, no. 15, pages 3450 - 3457, XP002674535, DOI: 10.1021/jo00250a009 *
LARS KATTNER, 等: "Development of Efficient Chemical Syntheses of Vitamin D Degradation Products", ANTICANCER RESEARCH, vol. 35, pages 1205 - 1210 *
ROBERT M. MORIARTY，等: "Synthesis of 1a-hydroxyvitamin d5 using a modified two wavelength photolysis for vitamin d formation", J. ORG. CHEM., vol. 70, no. 19, pages 7624 - 7626 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115160199B (zh) 2024-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940002981B1 (ko) 1α-히드록시 비타민 D₃유도체의 제조방법
CN102850248A (zh) 一种制备维生素d3的工艺
CN109761867B (zh) 一种以羊毛脂为原料生产维生素d3的工业化新方法
CN109651225B (zh) 一种1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法
CN111518006A (zh) 25-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3及其同位素内标化合物的制备方法
CN112851744B (zh) 一种28-高芸苔素内酯的合成方法
CN112745253B (zh) 一种以豆甾醇为原料制备维生素d3的工业化新方法
CN115160199B (zh) 一种制备骨化三醇的方法及其中间体化合物和中间体化合物的制备方法
CN112194655A (zh) 一种恩格列净中间体的制备方法
CA3136913A1 (en) Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol
CN109320564B (zh) 一种l-来苏糖的制备工艺
EP1047671B1 (en) Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds
CN114213301B (zh) 一种维生素d3的制备方法
CN117624004A (zh) 一种制备骨化三醇的方法
Mehta et al. Novel polyquinanes from a caged hexacyclic [4.4. 2] propellane system
CN107200770B (zh) 特拉司酮合成中环氧异构体的高效分离和循环利用方法
JPS5846505B2 (ja) １χ、２４−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの製法
CN114409579B (zh) 一种利用维生素d3副产物提高维生素d3收率的方法
CN111320664A (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN104119312A (zh) 一种25-羟基维生素d3的合成方法
CN113979835B (zh) 一种帕唑帕尼三聚体杂质中间体的合成方法
CN112811980B (zh) 一种绿色光氧化连续制备大麻二酚中间体的方法
JPS6345249A (ja) 活性型ビタミンｄ３のフッ素誘導体
CN115010635B (zh) 一种(E)-β-硒乙烯基砜类化合物的合成方法
CN110218169B (zh) 手性4-（n-苄氧羰基）吡咯烷酮的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant