JPS59104358A - １α，２４−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ルの一水塩及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｌα，２４−ジヒドロキシコンカルシフェロ
ールの新誘導体及びその製造法に関するものである。更
に詳細には、１α，２４　−：、＞ヒドロキシフレカル
シフェロールの一水塙及Ｕ’　ソの製造法に関するもの
である。

１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフェロールは、そ
の有益な薬理学的性ｙ７、特に小腸からの高度なカルン
ウム吸収能及び骨塩溶ｊ９Ｔ作用を有し、医薬品として
すぐれた効果を持つ化合物として知られていろ。

ｌα，２４−シヒト゛ロキンコレ力ルシフエｐ　一ルは
複雑な化学構造の物質であって、これまで知られていた
合成法では製薬学的に計容できる形態で結晶化させるこ
とが困芽な物戸である。

他方、１α，２４ｇ−ジヒド０痺シコレカルノフエロー
ルの類似物として知らＡしる１α，２５−２ヒドロキシ
コレ力ルシフエロールのｉＭ　晶化法トして、特開昭５
５−１６０７５８号公報には、ｌα。

２５−ジヒドロキシコレカルシツユ−ロールを７七トン
ある（・はエチルエーテルの溶媒に溶解し、次いで水を
添加して１α，２５−ジヒトＩｙキシコレカルシフエロ
ールの一水塩を結晶形で得る方法が記載されている。

しかしながら、ｌα、２４−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールは溶液としての安定性が悪いためこの方法をそ
のままで適用することはできない。そこで本発明者は、
優れた医薬品としての１α１２４％−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールを結晶形で得る方法を見い出すべく鋭
意研究した結果、ｌα、２４−ジヒドロキシコレカルシ
フェロールをメタノール、エタノールなどの低級アルコ
ールＶＣｎ＝”　Ｍ　−ｔ＝　Ｌめ、次いで水を添加す
ることによって、１α、２４−ジヒドロキシコレカルシ
フェロールの一水塩が結晶形で得られ、かかる化合物が
医薬品として極めて有用であることを見い出し本発明に
到達したものである。

すブエわち、本発明は、１α、２４−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールの一水塩、及ヒ１α、２４−ジヒドロ
キシコレカルシフェロールの低級アルコール溶液に水を
添加し、１α、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルの一水塩ヲ結晶形で得ることを特徴とする１α、２４
−ジヒドロキシコレカルシフェロールの一水塩の製造法
−Ｃ−する。

本発明の化合物１α、２４−ジヒドロキンコレカルシフ
ェロールの一水塩は、非常に大きな工業的利益を有する
。即ち、これは光合に結晶化し、非常に可溶性であり、
純粋な形で容易に得ることがでなる。もちろん、分子内
での水の４１４在は、化合物が生体に投力されたときに
厄介な副作用をもたらさない。また本発明においては１
α、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロールの２４位
の水酸基の配置はＲ，Ｓ、あるいはＲ。

Ｓの混合物のいずれでもよいが、特に１α、２４（Ｒ）
−ジヒドロキシコレカルシフェロールが好マしい。

本発明の化合物は、ｌα、２４−ジヒドロキノコレカル
シフェロールと同様に、顕著なヒタミン活性を示す。す
なわち小腸からのカルンウム吸収能及び骨塩溶解作用を
有する。＜ｌｔつてカルシウム代謝異常によって起る抽
々の障害、例えば腎不全患者の骨病変、副甲状腺機能低
下症。

くる病などに有効な医薬品として期待されているもので
ある。一方、本発明の化合物は安全性の高いものである
。

本発明の化合物は、１α、２４−ジヒドロキンコレカル
シフェロールを低級アルコールに溶解し、得られた溶液
に水を添加することにより１α、２４−ジヒドロキンコ
レカルシフェロールの一水塩を結晶形として得ることが
できる。

低級アルコールとしては、好ましくはメタノール若しく
はエタノールのような低級アルコールであるＱ特にアル
ゴンあるいは窒素で脱酸素したメタノールが好ましい。

使用する溶媒量は１α、２４−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール１　ｊｉｔ−Ｇｔ部に対シて３０〜１００重
量部、特に６０〜８０重量部の範囲で溶解することが好
ましい。これに対し水添加量は、１α、２４−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール１１部に対して２０〜Ｂ　ｏ
　Ｊ（’Ｂ（部、行に４０〜６０　′＠量部の範囲で添
加することが好まし号・。

１α、２４−９ヒドロキシロし力ルノフェロールは非常
に不安定な物質で４←）るため、溶解温度は１０〜６０
′°Ｃ１好ましくは２０〜４０℃の範囲で低級アルコー
ルに溶解し、水添加後よりかきまぜた後、１０〜４０°
Ｃ，ｌｆましくは２０〜３０℃の範囲で１日〜２日静ｔ
Ｉｆ（Ｌ　＆δ晶をゆっくり成長させた後、ｄコ過し結
晶を低級アルコールと水混合液で洗滌後、室温で乾１．
′Ｉ′キしイ：１着水及び低級アルコールを除云１−る
。

以上に詳述したように本発明によれば、結晶形で１α、
２４羽−ジヒドロキシコレカルシフェロールの一水塩が
得られ、ががろ化合物は医薬品として極めて有用なもの
である。

以下実施例をあげて本発明を具体的に詳述するが、本発
明は何らこれらに限定されるオ、のではない。

実施例−１ 高速渣体クロマトグラフィーで分取精製した１αｌ　２
４　Ｑｔｌ−ジヒドロキシコレ力ルシフエ【１−／ｌ／
　５２５１！１！／を４２　ｍｌのｈ′、Ａ！！メタノ
ールをカｌえ３０℃で／Ｌ后１’］・トする。次にこの
ｌｄ′ｔｊ、に２９ｍの蒸留水を除々に加え３０℃の湯
浴で１進拌均一層とする。これを２５゛Ｃの恒温室で２
日間静置結晶を析出させる。得らＪした側晶状結晶なｔ
」過、メタノール４部９蒸留水３部の混合７７５１２　
ｍｌで２回洗滌する、結晶は２５℃で水酸化カリウムの
存在下真墾乾燥する。これにより２８８〃夕の１α。

２４　（Ｉ（）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの
一水塩を得た３゜ このものはＦ記の９り性を持ち、１α、２４■−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールの一水塩の構造を支持する
。

ｌＪＶ　　；　Ｃ，Ｈ，０）１人ｍａｘ　（ｎｍ）　２
６５ＣＪ（、ＯＨ人ｍｉｎ　（ｎｍ）　２２　ｓＭａｓ
ｓ　；　　（ｍ／′ｅ）　４１６　（Ｍ−ＴＩ、０３　
＋、　３９８　ＣＭ−２Ｂ、０）−２ＦＩＯ ＮＭＲ；（アセトン−ｄ６１　　δ（１１１−）　）０
．５９　（３Ｉ−ｉ、　ｓ、　Ｃ−１８−ＣＨ，）０．
８７　（６Ｒ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｃ−２６，２７−
ＣＨ，）３．２０（＋１（、、ｂ、Ｃ−２４−１−１）
４．１４（ＩＨ，ｂ、　　Ｃ−１−１１）４．４２（＋
Ｈ，ｂ、　　Ｃ−３−１１）４．８７（ＩＨ，問、Ｃ−
１９−ｎ） ｓ、３２（Ｉｎ、ｍ、Ｃ−１９−Ｈ） ６．０８　（ＬＩｌ、　ｄ、　Ｊ：＝ｌ　１ｔｌｙ、、
　Ｃ−６又はＣ−７−）Ｉン ６．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　ｌ　１ｌｌｚ、　Ｃ
−６又はＣ−Ｃ−７− Ｈ）；９２〜９４℃ 元素分析；Ｃ７４，５％（Ｃ２７Ｈ４４０ｓ・■■２０
としての理論Ｍ７４．６係） ）１１０．７％（ＣｚＪＬ４０ｓ・１１２０としての理
論量１０．７％） 実施例−２ 実施例−１と同様精製したｌα、　２４　（Ｒ１−ジヒ
ドロキシコレカルシフェロール２４０ｍ９にメタノール
１９．２晟ｔと蒸留水１２．７晟ｔを〃１１え同様処理
により実施例−１と同一の物性をもつＩα、２４（Ｒ）
−ノヒトロキシコレ力ルシフエロールの一水塩９６■を
伊た。

実施例−３ 実施例−１，−２の結晶を１別した９°１液を濃縮シ【
得た。油状物質をシリカゲルのプレバラテイフ薄層クロ
マトグラフィー（ベンゼン２：ｌ酢酸エナル２回展開）
で注意深（分離した１α、　２４　（Ｒ）−ジヒドロキ
シコレカルシフェロール３０５１ｎｙに）夕／−ル２４
，４＋ｎｊ！と蒸留水１７．４ｍ（を加え実施例−１と
同様処理により、実施例−１と同一の物性をもつｌα、
２４（５）−ジヒドロキシコレカルシフェロールの一水
塩１４８ダを得た。

’ｌ！ｌＲ′Ｆ出願人　帝人株式会社 Ｗｊ技術開発事業団 帝人医薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 】、　１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール
   の一水塩。 λ　１α，２４−ジヒトＴコキシコレ力ルシフェロール
   の低級アルコール溶液に水を添加し、ｌα，２４−ジヒ
   ドロキシコレカルシフェロールの一水塩を結晶形で得る
   ことを特徴とするｌα，２４−ジヒドロキシコレカルシ
   フェロールの一水塩の８！造法。 ３　低級アルコールがメタノールである特許請求の範囲
   第２項記載の１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフェ
   ロールの一水塩の製造法。