JPH03133994A - 新規なイノシン／グアノシン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプリンヌクしオシドホスホリラーゼの阻害剤と
して有用なある種のイノシン及びグアノシン誘導体に関
する。本発明の化合物は白血病、黒色腫、癌、肉腫、及
び混合新生物を含めたある種の新生物病にかかった患者
を処置するのに有用である。

プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）は咄乳類
の細胞中に存在する酵素であって、動物、ｔｆｌ　ｍが
グアニンとヒボキサンチンのりボヌクレオシトとデオキ
シリボヌクレオシト（叩ちグアノシン／デオキシグアノ
シン、及びイノシン／デオキシイノシン）を遊離塩基及
びそれぞれのペン）−クー１−ホスフェート類に分解す
る主要なり１構を与えている。ＰＮＰによって触媒され
るこの反応は容易に可逆である。帰々の方面で、証１処
によって、ＰＮＰの阻害剤が冶僚活性を有するという結
論が導かれている。例えは、パークス等［「プリンヌク
レオシドホスホリラーゼ及び５′−メチルチオアデノシ
ンホスホリラーゼ：化学療法の標的」、モレキュラーア
クションズアンドターゲツツフオーキャンサーケモセラ
ピューテイツクエージエンツ（１９８１）、アカデミツ
クプレスインコーホレーテッド］によって、遺伝可能な
ＰＮＰ欠失のある子供は、正常な体液性（液素性）免疫
はあるが細胞性免疫に欠陥を示すので、またＴリンパ球
中のＰＮＰの活性がＢリンパ球よりも高いので、Ｐ　Ｎ
　Ｐの阻害はＴリンパ球及び細胞て媒介される免疫に対
し特異の効果を有することが予測される（上記文献の２
３１・２３２頁）。又過剰のデオキシグアノシントリフ
オスフェート（ｄＧＴＰ）がＰＮＰ欠失の個体のそしき
に蓄積することが発見されている。

［上記文献の２３２頁コ。ヌクレオシドのｄＧＴＰは、
ＤＮＡ合成の間にデオキシリポスクレオチドの合成に対
ずろ必須の酵素であるリボヌクレオチドレダクターゼの
、強力なフィードバック阻害剤である。

従ってＰＮＰ阻害は急速に分割している細胞の増殖を阻
害することが予測されるという十分な理由が存在する。

従ってＰＮＰ阻害剤は抗新生物剤として有用であり、Ｐ
ＮＰ阻害剤は種々の新生物病の治療に於ける有効な療法
を与えるであろう。

本発明は式ｌの新規なイノシン／グアノシン誘導体を提
供する。

であるが、回し少なくともＸ、とＸ２の一方はハロゲン
原子であることを条件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであり、 Ｙｌは窒素、ＣＨ基、ＣＣ＋基、ＣＢｒ基、又はＣＮＨ
２基であり、 Ｙ２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ２である。

これらの化合物はプリンヌクレオシドホスホリラーゼの
阻害剤である。本発明は患者に治療上有効な抗新生物徴
の式ｌの化合物を投与することからなる新生物病にかか
った患者の治療方法を提供する。

本発明はまた患者に有効なプリンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ阻害量の式ｌの化合物を投与することからなる、
必要とする患者におけるプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼの阻害方法を提供する。

本明！＋１１１でハロゲン又は八日という用語は、価の
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子をさす。

勿論当業者は本発明のイノシン／グアノシン誘導体がケ
ト又はエノール形で存在できることを認めるであろう。

便宜のため、これらのイノシン／グアノシン誘導体の構
造は、ケト型のみとして表わされる。本発明はイノシン
／グアノシンのとのような一つの形態にも限定されるも
のでなく、ケト及びエノール型の両方が本発明の範囲に
含まれる。

更に本発明のイノシン／グアノシン誘導体が種々の立体
異性形で存在できることが認められる０本発明はどのよ
うな特定の立体異性形にも限定されろものでなく全ての
そのような立体異性形を独立のものとして又はラセミ混
合物として含むものである。

本発明のイノシン／グアノシン誘導体は、当業者に知ら
れ認められた手順及び技術を用いて製造できる。

ＺがＮＨ２以外のものである式１のイノシン／グアノシ
ン誘導体を造る一般的な合成手順を反応経路Ａに述べる
。この反応経路に於いて、式ｌの化合物は対応する４′
−ビニルハローアデノシン誘導体から製造された。Ｚ、
は水素又はハロゲンをさし、全ての曲の置換基は特に示
されない限り前に定義した通りである。

反応＆１路Ａ ０１（Ａ２ （２ン この反応で式１の化合物は対応する４′−ビニルハロー
アデノシン誘導体を酸性の酸化脱アミノ化にかけろこと
によって造られる。

反応経ｒ３　Ａに於いて４′−ビニルハローアデノシン
誘導体は、酸性の酸化剤によって酸化的な脱アミノ化に
かけられ、対応する「−ビニルハロ・イノシン／グアノ
シン誘導体３を生じる。この反応に好ましい酸性の酸化
剤は、亜硝酸である。亜硝酸が用いられろ時は４′−ビ
ニルハローアデノシン誘導体２は酢酸等の有機酸中に溶
解され、亜硝酸すトリウムが加えられ、その場で亜硝酸
が形成され名。

反応は一般に環境温度で実施され、数時間内に完了する
。

次の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成を表
わすものである。これらの実施例は例示の目的のみと理
解され、いかなることがあっても本発明の範囲を限定す
ることを意図しない。ここで使用する次の省略形は次の
意味を有している。

ｍ　ｇはミリグラム、ｍｍｏｌはミリモル、ｍ＋はミリ
リットル、■は容量。

実施１クリ　１ （Ｚ）−５’−フルオロ−４′、５°−ジデヒドロ−５
゛−デオキシイノシン 撹拌シｆｔ　カラ１ｃｍ’ＦＭ　（１０ｍ１）　４ＮＺ
　（Ｚ）−５’−７ルオｌ：Ｉ−４’、５’−ジデヒド
ロ−５′−デオキシアデノシン（２６７ｍｇ、　Ｉｎ＋
ｍｏｌ）を溶解する。この反応混合物に水（２ｍｌ）中
の亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液
を加える。混合物を５時間環境温度で撹拌する。溶媒を
真空蒸発乾固し、生じる固体を沸騰アセトンとともに擦
りくだく。アセトン抽出物を蒸発乾固する。表題化合物
をエタノール／水から再結晶する。

実施例２ （Ｚ）−５’−クロロ−４’、５’−ジデヒドロ−駅−
デオキシイノシン 攪拌しなから氷酢酸（１０ｍｌ）中に（Ｚ）−５’−ク
ロロ−４“５１−ジデヒドロ−５′−デオキシアデノシ
ン（２８４ｍｇ、ｌ　ｍｍｏ　Ｉ　）を溶解する。この
反応混合物に水（２１）中の亜硝酸ナトリウム（２７６
ｍｇ、４ｍｍｏ　Ｉ　）の溶１αを加える。混合物を５
時間環境温度で攪拌する。溶媒を真空蒸発乾固し、生し
る固体を情味アセトンとともに擦りくだく。アセトン抽
出物を蒸北乾固する。表題化合物をエタノール／水から
再結晶する。

反応経路Ａに記載される反応で、出発物質として有用な
４°−とニルハローアデノシン誘導体２は当業者によく
翔られ認められている技術及び手１１１ａを用いて造ら
れる。

１５１１えば、Ｘ、とＸ２が水素である４“−ビニルハ
ローアデノシン誘導体は、ハロゲン又はＸ　ＨＡＬかフ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、窒素が二つの
基についている三価の窒素原子をざし、全ての他の置換
基が別に示されない限り前に定義した通りである、反応
経路Ｂに述べる一般合成手１１ｊ６によって合成できる
。

反応経路Ｂ ＨＡ２ ０１ｊ゛”　（７）　　ゴ呵７− Ｈ ２ （１υ） 基本的に段階ａにおいて５゛−ヒドロキシ基以外の反応
性のヒドロキシ又はアミノ基が標準のこの技゛術で良く
知られた封鎖基で封鎖される。これらの封鎖基は６−ア
ミノに対する慣用のアミノ１采謹基、及びＡ１及びＡ２
（ＡＩとＡ２が０８０時）に対し、そして１−ヒドロキ
シに対し、慣用のヒドロキシ保護基てあり得る。反応経
路Ｂに於ける０８、ＡｌＢ、Ａ２８及びＮＢは適当な場
合封鎖基で封鎖されているここで定義した３′−ヒドロ
キシＡ１、Ａ２及び６−７ミノ基を表わしている。

特定の封鎖基の選択及び利用は当業者に良く知られてい
る。一般に封鎖基は後の合成手順の間に問題となるアミ
ノ又はヒドロキシ基を適切に保護するものとして選択さ
れるへきてあり、そして所望生成物の分解を生しない条
注下で容易に除去できろものである。

過当なヒドロキシ保護基の例はＣ１〜Ｃ６アルキル、テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシエトキ
シメチル、ｔ−ブチル、ベンゾイル及びトリフェニルメ
チルである。Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は、直鎖、
分枝鎖、又は環状の形状の１−ＧＩＩＩの炭素原子の標
準の炭化水素基をさしている。３°−ヒドロキシ及びＡ
　２　（Ａ　２はヒドロキシ）に対する好ましい封鎖基
は２’、３’−０−イソプロピリデンである。（Ａ　＋
がヒドロキシであるとき）Ａ１に対ずろ好ましい封鎖基
及び（Ａ　２がヒドロキシてないとき）３゛−ヒドロキ
シに対する好ましい封鎖法は、・ベンゾイルである。２
゛、３°−０−イソプロピリデン誘導体は未封鎖化合物
をアセトンと反応させることによって形成できる。ｌ＼
ンゾイル化誘導体は未封鎖化合物をピリジンの存在下で
塩化ベンソイルと反応させることによって形成できる。

適当なアミノＩ’ｊＪ基の例は、ベンゾイル、ホルミル
、アセチル、！・リフルオロアセチル、フタリル、！・
シル、ベンゼンスルホニル、ベンジロキシカルボニル、
置換ベンジロキシカルボニル（例えばｐ−クロロ、ｐ−
ブロモ、１）−ニトロ、ｐ−メトキシ、０−クロロ、２
，４−ジクロロ、及び２．６−ジクロロ誘導１本、ｔ−
フ′チルオキシカルボニル ロキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、２−
（ｐ−ビフェニル）−イソプロビロキシカルボニル、ア
リロキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、
シクロへキシロキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
ルボニル、フェニルチオカルボニル、及びトリフェニル
メチルである。好ましいアミノ（采護化合物は、未封鎖
化合物を塩化へンゾイルと反応させて遣られるジベンゾ
イル誘導体及び未封鎖化合物を無水酢酸と反応させて造
られるアセチル誘導体が含まれる。６−７ミノ基をＮ１
３，Ｎ６ーシ・＼ンソイル誘導体として保護するのが特
に好ましい。

段階かに於いて適当に封鎖された５゛−ヒ）・ロキシ誘
導体６は対応するアルデヒド７に酸化される。

好ましい酸化剤はジシクロ・＼キシルカル、１てジイミ
ド、メチルホスホン酸、又はジクロロ酢酸及びジメチル
スルホキシドである。

アルデヒド７は化合物の取り扱い特性を改良する為、又
は積装を１尾道する為に、この技ｉｔｉて良く知られ認
められた手順及び技１トｉによってＩＩ：意１寸加的に
誘導かできる。例えば５゛，５°−（Ｎ，Ｎ’−ジフェ
ニルエチレンジアミノ）誘導体はランガナサン等の方法
によって製造できる［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　
３９．２９０　　（１９７４）コ。

段階Ｃに於いて、５°、５゛−ジハロ誘導体８は対応す
るアルデヒド７ｔｉニジエチルアミノ硫黄トリハライド
又は類１りの八日置換試薬と反応させろことによって形
成されろ。ジエチルハロアミノ硫黄トリハライドが好ま
しい。

段階ｄに於いて、５′〜ジハロ誘導体８は脱ハロゲン化
水素され、不飽Ｊｏｎ！ＩＩち’　（Ｉｔ）（Ｘ　）４
ＡＬ）　ＣＪ誘導体９を形成する。脱ハロゲン化水素を
実施するのに好まし・い試薬はジメチルスルホキシドの
存在下に於けるカリウムｔ−７トキシトである。

段階ｅに於いて、ヒドロキシ１采護基はこの技術で良く
知られ認められた慣用の手順及び技術に従って除去され
る。例えば２１　、３１−　、）−インブａビリデン月
鎖基は、（９）をトリフルオロ酢酸水溶を余と反応させ
ることによって除去できろ。（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、
即ちそれぞれ（ｌＯ）及び（１１）はこの技術で良＜　
′Ｉｎられ認められろように慣用の単ｊｔ！技術を利用
することによって合成のこの段階で都合良く単離できる
。別の方法として、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体は、段階ｆ
及びＧに対し、以下に記載されるように７ミノ保護基を
脱封鎖した後に単離することができろ。

段階ｆに於いて、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即ちそれぞ
れ（１０）及び（１１）のアミノ保護基は、この技ｖＦ
ｉて良く知られ認められた手順及び技術によって除去で
きる。例えはベンゾイルアミノ封鎖基は、）′ンモニア
でのアミツリシス反応によって除去できる。

反応経路りに於いて概略を示した一般的合成手順に於い
て使用される出発物質は当業者に容易に人手できる。例
えは式ｌの種々の化合物に対するある種の出発物質は表
１に挙げられる。

表１ 反応経路日の出発物質の例 下記の物質を含む式（１）の化合物 Ａ　　　Ａ　　　Ｙ、　　Ｙ　　　Ｚ　　　出発物質の
、給源Ｉｆ　　　　　Ｉ’ｌｌ　　　　Ｃ１ｌ　　　　
Ｃ）ｌ　　　　Ｈｊ、Ｆｌｅｄ、ＣＩ＋ｅｍ、２５゜６
２１４（ＩＵ８２） ０１１　　　ｔｌ　　　　＋、Ｉｔ　　　Ｎ　　　　Ｈ
１ｌｅｔ、Ｃｈｅｍ、１４゜１！１１５（＋０７７） Ｉｆ　　　　　ＨＣＩＩＮ　　　　　ｔｌ　　　　　２
−ｉ−オ＜ノ？テ゛Ｊノシ市販 ＋１　　１１　　　　ＣＨＮ　　　　Ｆ　　　　ＪＡＣ
Ｓ８Ｕ、＋２４２（１９６４）追加的な出発物質は表１
に記載されたものと類似の方法を用いて、並びにこの技
術で良く知られ認められる擾に曲の慣用の方法を用いて
造られる。

次の実ｆｉ　１５＋１は反応経路Ｂに記載したＦｓ型的
な合成を表わしている。この実施例は例示のためのみて
あり、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する
意図でない。

実施１５１３ （Ｚ）及び（Ｅ１４Ｚ５’−ジデヒドロ−５゛−デオキ
シ−５°−フルオロアデノシン 段階ａ：　Ｎ８−ベンゾイル−２’、３’−０−イソプ
ロピリデン−アデノシン スマート等、［Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｌ＋、　Ｃｈｅｍ
、　Ｃｏｍｍ、　２９゜２２４　（１９０４）］の手順
に（ｒｌ’って、アデノシンをその２”、３“−アセト
ニドに転換し、続いてヘンゾイル化し　Ｎ６−ヘンジイ
ル誘導体にする。

段階ｂ：　Ｎ１３．Ｎ’−ビスヘンソイル−５゛−デオ
キシ−２°。

３゛−０−イソプロピリデン−５’　、５’−（Ｎ、Ｎ
’−ジフェニルエチレンジアミノ）アデノシン Ｎ６−ヘンゾイルー２’、３’−０−イソプロピリデン
アデノシンをランカナサン等［Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣＩ＋
ｅｍ、　３４１．２００（＋！３７４）コの手１１１（
ｉにｉｒｔって、Ｎ６−ヘンライルー５′−デオキシ−
２，３’−ＣＩ−イソプロピリデン−５′、５°−（Ｎ
、Ｎ’−ジフェニルエチレンジ７ミノ）アデノシンに転
換する。水浴中で冷却した１０ｍ１のピリジン中の２　
、０６ｇのこの生成物に１．１５ｍ１　（０，９＋ｎモ
ル）の塩１ヒヘンゾイルを加える。混合物を室温で一夜
攪拌し・、氷水中に注く。生成物を１００ｍ　Ｉのクロ
ロホルノ、に抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥す
るａ溶液を回転蒸発器上で蒸発し、トルエンを加える。

真空で蒸発を繰り返し、４．０７ｇの黄色の泡を集める
。

生成物を４ｚ酢酸エチル／９６ｚジクロロメタンで４０
ｍｍ　ｖ　ｌ０ｃｍの新たなシリカゲルカラムを通して
こしだす。適当なフラクションを一緒にし、蒸発させ、
黄色の油を集める。エタノール中に油を溶解し、３回前
発させ、固体を生しる。固体を５０１のエタノールと共
に擦りくだき濾過する。固体を真空で乾燥し、２　、　
Ｇａｇの表題化合物を得る。融点１３５〜１３ｇ−Ｃ，
Ｎ）＋Ｒ（（：［Ｉ　３．　９０ＭＩＩｚ）：　δ　１
．３０　　（３１１，５）　　１．５０（３１１，Ｓ）
、　３．３−３．７　（４Ｎ、　ｍ）、　４．５５　（
Ｉｌｌ、　ｍ）、　５．１（２１１，ｄ、　Ｊ＝　２）
、　５．６５　（Ｉｌｌ、　＋Ｊ、　Ｊ　＝２）、　０
．１　（ＩＨ。

Ｓ）、　０．３−７．８２１８．　Ｍ）、　８．４０　
（ＩＩＩ、　Ｓ）。

段階　ｂ続き＋　１１６．Ｎ８−ビスベンゾイル−２’
、３’−０−イソプロピリデンアデノシン−５′−アル
デヒド０°Ｃで３７０ｍ１のジクロロメタン中の２．１
３４ｇ　（３，７３ｍｍｏｌ）の１１８．Ｎ６−ピスベ
ンゾイルー５′−デオキシ−２′、３゛−０−イソブａ
ピリテン−５”、５’−（Ｎ、Ｎ’−シフ　エニー　ル
エチレンジアミノ）アデノシンに１８０ｍ　ｌのアセト
ン中の１．５６ｇ　（８，２ｍｍｏｌ）のｐ−トルエン
スルホン酸モノハイドレートの溶１αを加える。混合物
を１．５時間撹拌し、濾過する。回転蒸発器上で濾液を
蒸発させ、残留物を２００ｍ１のジクロロメタンと水に
分配する。ジクロロタン溶ンαを硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発させてフオームにするｅ　２００ｍのｌ＼
ンゼン中で２．　ｌｏｇのフオームを溶解し、１時間デ
ィーンスターク装置中で還流する。溶媒を蒸発させ２．
０（３ｇの表題化合物を得る。（ＮＭＲスペクトルは８
０％以上の生成物がアルデヒドであることを表わしてい
る）。

噌ＭＲ（ＣＤＣ１ｔ、　りＯＭＩ＋２）：　８１．４０
　（３＋１．　Ｓ）　１．７０　（３１１゜Ｓ）、　４
．［；５　（ｌ）１．　Ｓ）、　５．３　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ　＝７）、　５．４５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｄ、　
Ｊ　＝　７）、　６．２　（ＩＩＩ、　Ｓ）、　７．２
−７．８（＋０１１．　ｍ）＋　８．１０　（ＩＮ、　
ｓ）、　８．４５　（ｍａｊｏｒ）及び８．５５　（Ｉ
Ｎ　ｔｏｇｅｔ、ｌ＋ｅｒ、二つのＳ）、　９．３　（
ＩＨ，Ｓ、　ＣＨＵ）。

段階Ｃ：Ｎ’、Ｎ’−ビスーヘンソイル−５″−デオキ
シ−５′。

５゛−ジフルオロ−２’、３’−０−イソプロピリデン
アデノシン ６．５８の１１６．Ｎ６−ピスヘンゾイルー２’、３’
−０−イソプロピリデンアデノシン−５１−アルデヒド
を、４０ｍｍ　ｘ７ｃｍフラッシュシリカゲルカラム上
て１５Ｘ酢酸エチル／８５χジクロロメタン溶媒でクロ
マトグラフィにかける。ＲＮクロマトグラフィ（ＴＬＣ
）上でｔＪ　Ｖ活性物質を有する全てのフラクションを
一緒：こして蒸発させ、５．２８の泡を与えろ。２００
ｍ　ｌのベンセン中で２時間フオームを還流し、次に蒸
発させ、真空で乾燥させ、４．６５ｇの精製したＮ６．
ＮＧ−ビスヘンソイル−２’、３’−０−イソプロピリ
デンアデノシン−５゛−アルデヒドを得た。２５１のジ
クロロメタン中に５′−アルデヒド３．９０ｇを溶解し
く水素化カルシウムから蒸留）、そしてこの溶液に３．
２（３当量）のジエチルアミノ硫黄トリフルオライドを
加えた。

混合物を６時間撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈
し、５０ｎ１の撹拌した飽和重炭酸ナトリウム７１（ｆ
７液に注いた。生成物を４００＋ｎｌのクロロホルム中
に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ３．
ＧＯｇのフオームを得た。生成物を４０ｍｍ入１２ｃｒ
ｒｌシリカゲルフラッシュカラムを通して４ｔｌ’ｉ′
ＦＭエチル／９６ｚジクロロメタン溶媒でこしだした。

表題化合物（７３８ｍｇ）をＴＬＣて１１１ｇｆｆした
（＋？７媒として１０χ酢酸エチル／９ｏｚジクロロメ
タン、Ｒｆｏ、６）　。

ＮＭＲ（ＣＤｃｌｊ、　ｒＪＯｏ　ＭＨｚ）：　δ１．
４２　（３Ｈ，Ｓ）　１．６５（３１１，Ｓ）　４．４
２−４．５３　（ＩＩＩ、三つのｍ）、　５．２７　（
ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ　＝　２．７．５．９）、　５．３９　（Ｉ
ＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ　：　１．７゜６．０）、　５．９
６　（ＩＨ，ｔｄ、　Ｊ：５５．４．５）、７．３４−
７．５２（Ｇｌｌ、　ｍ）、　７．８５　（４１１，ｄ
　Ｊ　”　７．２）、　８．１５　（ＩＩＩ、　Ｓ）。

８、Ｃ７（ＩＩＩ、　Ｓ）。

””Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２８２　ＭＨｚ、外部Ｃ
ＦＣｌ３からのｐｐｍ）−５４，８７（ｄ＋ｌｄ、　　
Ｊ　　＝　）２．４．　５５．２．　２９９．０）−５
０，７１（＋ｌｄｄ、　Ｊ　＝　１０．５５．２．２９
９．１）ＭＳ　　（ＦＡＢ　　−ＸＥＮＯＮ）　　Ｍ　
　＋　　１　　＝　　５３６分析　イ：２７１１２３Ｆ
２Ｎ５０６　　計算値：Ｃ６０，５ａ、　ｕ　４．３３
実測値：ＣＧｏ、２Ｇ、　１１４．４４段階＋ｌ：Ｎ６
ヘンゾイルー４°、５”−ジデヒドロ−２’、３’−０
−イソプロピリデン−５゛−デオキシ−５′−フルオロ
アデノシン 窒素下で４０１ｍｇ　（０，７５ｍモル）の粉砕したＮ
６．Ｎ６−ピスーｌ＼ンゾイルー５′−デオキシ−５’
、５’−ジフルオロー２°、３’−０−イソブＯビリデ
ンアデノシン及び３５５１ａｇ（４当量）のカリウムｔ
−ブトキシドに、２１のジメチルスルホキシド（水素化
カルシウムから蒸留したもの）を加えた。混合物を窒素
下で２１時間攪拌した。４１の飽和塩化アンモニウムで
停止させ、そして酢酸エチルで抽出し、２７４ｍｇの黄
色の油を生じた。油を２０ｍｍ　ｘ　　１５ｃｍフラッ
シュカラムを通して３０！酢酸゛エチル／７ｏｚジクロ
ロメタンでこしだした。　Ｒｆ＝０．５５に於いて、近
接している二つのスポットを有しているフラクションを
一緒にしたく酢酸エチルを溶媒として行ったＴＬＣ）、
三つのフラクションを蒸発させ、ＩＦ１３ｍｇの２：１
の比の二つの異性体を含有する表題化合物１３８ｍｇを
生じた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００　Ｍ１１２）：　δ１．３
４及び１．３７（ｍｉｎｏｒ）３Ｈｔｏｇｅｔｂｅｒ二
つのＳ、）、　１．４９　（３Ｈ，ｓ）、　５．３５−
５゜３８（ＩＩＬ　＋ｎ）、　５．５６及び５．９０　
（ＩＨｔｏｇｅＬｌ＋ｅｒ；それぞれｄ、　Ｊ　＝　４
及びｍ）＋　０．２３　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　ｍ１ｎｏ
ｒ）及び０．２５　　（Ｉｌｌ　　ｔｏｇｅｔｌ＋ｅｒ
）、　　６．４３　　（ｄ、　　Ｊ＝７４．　　ｎ＋ａ
ｊｏｒ）及び６．８１　（ｄ、　Ｊ＝７７；　Ｉｌｌ　
ｔｏｇｅｔｂｅｒ）、　７．３９−７．９８（６Ｎ、ｍ
）、　８．６４６　（ｍａｊｏｒ）及び８．６５３　（
ｍｉｎｏｒ；二つのｓ、Ｉｌｌ　　ｔｏｇｅｔｌ＋ｅｒ
）、９．０５　　（ｌｔｌ、ｂｒｏａｄ、ＮｉＮ１１）
ａＮ　”Ｆ＋　２８２　Ｍ）Ｉｚ、外部ＣＦＣＩ　３か
らのｐｐｍ）：δ−１５８，９４（ｒｌ、　　Ｊ＝７４
　ｍａｊｏｒ）、　　１７４．４　　（＋Ｉ、　　Ｊ＝
７７゜ｍｉｎｏｒ）ＭＳ：　　（ＣＩ）Ｍ＋１　　＝　
　４１２゜段階ｅ：　　Ｎ６−ヘンゾイルー４′、５°
−ジデヒドロ−５゛−デオキシ−５′−フルオロアデノ
シン １７８　ｍｇのＮ６−ペンゾイルー４１，５″−ジデヒ
ドロ−２＋。

３　’　−１）−イソプロピリデン−５′−デオキシ−
５′−フルオロアデノシン（異性体の２：１混合物）を
２ｍｌの冷たいトリフルオロ酢酸−水（４：Ｉ）中に、
′１Ｊ解する。

混合物を室温で５０分攪拌し、回転蒸発器上で蒸発する
。残留物を２０ｍｍ　Ｗ　１４ｃｍフラッシュシリカゲ
ルカラム上で溶媒として酢酸エチルでクロマトグラフィ
にかける。フラクションを集め３＋Ｈのより高いＲｆ異
性体（マイナーな異性体）　、５８Ｂの異性体の）・に
合物及び８３ｍｇのより低いＲｆの異性体く主要異性体
）の表題化合物を与える。

ＮＭＲ（ＣＤ３００．より高いＲ２異性体、９０旧１２
）：δ５．１（２）１．　ｍ）、　６．３５　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝６）、　（ＩＩＩ、　Ｏ，Ｊ＝７４）。

７．５−８．２　（５Ｈ，ｍ）、　８．６３　（Ｉｌｌ
、　ｓ）、　８．７２　（Ｉｔｌ、　Ｓ）。

ＮＭＲ（１：Ｄ３０Ｄ、主要なよりＲ１の低い異性体、
９０ＭＩＩｚ）：δ５．００−５．１０　　（２）１．
ｍ）、６．３７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７）、６．４８（
Ｉｌｌ、ａ、Ｊ＝７５）、７．５４−８．１９（５）１
．ｍ）、８．５３（Ｉ）ｌ、ｓ）。

８．６２　　（ＩＨ，ｓ）。

段階　ｆ：　　（Ｚ１４°、５°−ジデヒドロ−５゛−
デオキシ−５′−フルオロアデノシン ８３ｍｇのＮ’−’＼ンゾイルーＰ、５°−ジデヒドロ
−５′−デオキシ・５゛−フルオロアデノシン（上記Ｒ
ｆのより低い異性１本）を無水エタノール中に溶解し、
蒸発させてＧ１のエタノール中に再、′ＹＩ解する。無
水アンモニアを２０ｍｍ　ｘ　１２ｃｍカリウス管中で
水冷溶液を通して泡立てろ。管を密封し、水浴を除去す
る。

室温で１４時間後管を開き、溶Ｃ夜を蒸発させ、８７ｍ
ｇの粗生成物を得る。１１のメタノール中ですり砕き、
固体を濾去する。真空で生成物を乾燥し、２０ｍｇの表
題化合物を得ろ（白色粉末１００〜１１０℃で軟化し２
２５〜２３０Ｃで、盲り。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　３００　ＭＢ２）：δ５．０２
・Ｆｉ、０５　（２１１，ｍ）。

（ｉ、２８（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ：Ｆ）、　（ｉ、５１
ｉ　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝７．５２）、　８．２１（
Ｉｌｌ、　Ｓ）　８．３３　（Ｉｌｌ、　Ｓ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、　ＣＦＣＩ、からのｐ
ｐｍ）：１６６．７６　　（＋Ｉ、ｊ＝７５．２）ＭＳ
：　（ＦＡＢＸＥＮＱＮ）　Ｍ　＋　ｌ　＝２６８段階
ｆ：Ｅ−異性体を主要成分とした、４’、５’−ジデヒ
ドロ−５°−デオキシ−５°−フルオロアデノシン、５
８月のＮ６−ヘンシイルー４　＋　、　５１−ジデヒド
ロ−５゛−デオキシ−５′−フルオロアデノシン（ｊ捏
合物中より高いＲｆの異性体が主要成分）を５ｍｌの無
水エタノール中に溶解し、２０ｎｏｎ　ｘ　１２ｃｍカ
リウス管中で、アンモニアを水冷溶液を通して３分間泡
立てる。管を密封し、水浴を除去する。室温で１５分後
管を開き、溶液を蒸発させる。２ｍｌのメタノール中り
こ残留物を溶解し、２０ｍｍ　ｘ　１２ｃｍシリカゲル
フラ・ブシュカラム上でクロマトグラフィにかける。酢
酸エチルて溶離し、続いてｌｏｚメタノール７９ｏｚ酢
酸エチルて溶離する。Ｒｆ　Ｏ，２３における物質を含
有しているフラクションを一緒にして蒸発しく＋０４メ
タノール／り０１酢酸エチル）　、　３０ｍｇの生成物
を生じろ。！２ｍｇのメタノール中ですり砕き、固体を
１去する。生成物を真空で乾燥し、１６ｍｇの表１題１
ヒ合物を生しる（灰白色の粉末）。ＮＭＲはＥ−異性体
対Ｚ−異性体の混合物４：１を示す。

’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｅ−異性体（ｏ３１’）Ｉ）　３００
　Ｍｌ目Ｅδ５．０３−５．０７（２１１，ｍ）　６．
２１　（ＩＨ，ｄ、　ｊ＝＋３．３）、　７．０２　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７８．６）、　８．２０　（Ｉｌｌ、
　ｓ）、　８．３２　（Ｉｌｌ、　ｓ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｅ−異性体、ＣＤ３０ｎ、　２８２　
Ｍｌｌｚ、外部ＣＦＣＩ　。

からのＩ）ｒｌｍ）ニー　１８２．３０　（ｄ、　Ｊニ
ア８．５）。

ＭＳ：　（ｆｉｌ　）　ｍｌｌ＋＝２６８゜次の特定の
化合物が上の実施例３に記載されたのと頂１りの手順で
造られ得ろ。

（Ｅ）及び（Ｚ）−５’−ブロモ−４１、５１−ジデヒ
ドロ−５′−デオキシアデノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５’−クロ０−４’、５’−ジデヒ
ドロ−５′−デオキシアデノシン （Ｅ）及Ｕ　（Ｚ）−５’−ブロモ−４’、５°−ジデ
ヒドロ−２’、５’−ジデオキシアデノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５“−クロロ−４’、５’−ジデヒ
ドロ−２’、５’−ジデオキシアデノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５’−フルオロ−４°、５°−ジデ
ヒドロ−２′。

５′−ジデオキシアデノシン。

これらのアデノシン誘導体を次に反応経路Ａに記載され
た手順を用いることによって式ｌの適当なイノシン／グ
アノシン誘導体に転換し、次の特定化合物を生じる。

（Ｅ）及び（Ｚ）−５’−ブロモ−４’、５’−ジデヒ
ドロ−５゛−デオキシイノシン （ε）及び（Ｚ）−５’−りＣ１口・４’、５’−ジテ
ｔ＝トｃ：ｌ−５’−デオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５’−フルオロ−４’、５’−ジデ
ヒドロ−５゛−デオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５’−ブロモ−４”５１−ジデヒド
ロ−２１，ｓｌ−ジデオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５’−クロロ・４°、５”−ジデヒ
ドロ−２’、５’−ジデオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５°−フルオＣ１−４’、５’−ジ
デヒＦロー２’。

５°−ジデオキシイノシン Ｘ、とｘ２の一つが水素であり、他方がハロゲンである
式１の４′−ビニルハローイノシン／グアノシン誘導体
は別の方法として反応経路Ｃに記載された手順によって
造ることが出来、ここて全ての用語は前に定義した通り
であり、ｒ４−Ｍｅｏ−φ」４−メトキシフェニル基を
さす。

反応経路Ｃ は ＨＡ２ Ｑｌ（Ａ２＋− Ｏ ０’　　Ａ２’ （２１） 段階ａに於いて、５′−ヒドロキシ以外の、適当なイノ
シン／グアノシン誘導体１４の反応性のヒドロキシル基
は、反応経路Ｂに記載されたようにこの技術てよくしら
れた１票準封鎖剤を用いてｉ１鎖される。Ａ２がヒドロ
キシであるときは、２゛−及び３′−ヒドロキシル基を
、２’、３’−０−イソプロピリデン封鎖基で封鎖する
のが好ましいｅＡ２がヒドロキシてないときは、３′−
ヒドロキシ及び任意の２’−ヒドロキシ（Ａｔがヒドロ
キシであるとき）をベンゾイル基で封鎖するのが好まし
い、　２’、３’−０−イソプロピリデン封鎖基が使用
されないときは、３′−ヒトロキシ及び任意の２′−ヒ
ドロキシ（Ａ　ｓがヒドロキシであるとき）を段階１）
に記載した反応の後に封鎖するのが好ましい。

段階すにおいて適当に封鎖した５′−ヒドロキシ誘導体
１５の５′−ヒドロキシは、アルキルチオ基が５′・ヒ
ドロキシ基を置き喚えて対応するスルフィド１６を形成
する置換反応にかけられる。好ましいスルフィドは、ト
リブチルホスフィンの存在下で適当に封鎖した５゛−ヒ
ドロキシ誘導体１５をトメトキシフェニルジスルフィド
と反応させることによって形成され得る、４−メトキシ
フェニルスルワイドである。

段階Ｃに豹いて、グアニン又はデオキシグアニンの２・
アミノ基等の任意の反応性のアミノ基は、反応経路Ｂに
ｉａ載したように封鎖できる。グアニン又はデオキシグ
アニンの２−アミノ基をアセチル基で封鎖するのが好ま
しい。更に２’、３’−０−イソプロピリデン封鎖基が
、段階ａで１吏用されないときは、３°−ヒドロキシ及
び任意の２′・ヒドロキシ（１１がヒドロキシのとき）
は上記の様に封鎖できろ。

段ＰＪ　ｄに於いて、適当に封鎖したスルフィｌ”　１
７は３−クロロ過安息香酸なとのこの技術でよく知られ
認められた標準の酸化剤を用いて対応するスルフィニル
誘導体１８に酸化される。

段階ｅに於いてスルフィニル誘導体１８の５′炭素はフ
ッ素化剤ジエチルアミノ硫黄トリフルオライ）’　（ｒ
）ＡＳＴ）なとのハロゲン化剤、又はｊ１素化剤塩化ス
ルフィニル等をピリジン等の塩基の存在下で使用してハ
ロゲン化され、対応する５′−ハロースルフィニル誘導
体１９を生しる。好ましいフッ素化剤はＤＡＳＴてあり
、好ましい塩素化剤は塩１ヒスルフリルである。フッ素
化剤としてり、八ＳＴか１史用されるときはフッ素化生
成物は５′−ハロスルフィニル誘導１木１９を与える為
に、３・グロロ過安店、香酸などの酸化剤の等モル童と
ともにＤＡＳＴを処理した漫に、再酸化されなければな
らない。

段階ｆに於いて、スルフィニル基を次に除去し、ジイソ
プロピルエチルアミンなとの塩基の存在下で、５′−ハ
ロースルフィニル誘導体１９を加熱することによって適
当に封鎖された４′・ハロ誘導体２０及び２１を生しる
。段階ｇに於いて、適当に封鎖された４′−ビニルハロ
誘導体２０と２１が反応経路Ｂて記載された様な、この
技術で良く知られ認められた慣用の手順及び技術に従っ
て除去される。４′−ビニルハロイノシン／グアノシン
誘導体の又は４′−ビニルハロデオキシイノシシ／グア
ノシン誘導体の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即ち（１２）
及び（１３）がこのように形成される。これらの異性体
はこの技術で良く知られ、認められた慣用の分割技術に
よって分離され肖る。

反応経路Ｃに概略を示した一般合成手順に於いて吏用さ
れる出発物質は、この技術の当業者に容易に利用できる
。例えば、Ａ２がＨ又はＯＨ，ＹｓがＣＨ，Ｙ２がＮ、
ＺがＨである式ｌの種々の化合物に対するある出発物質
は市販されている。追加的な出発物質はこの技術で良く
知られ認められている慣用の方法及び類似技術の使用に
よって製造できる。

次の実施例は反応経路Ｃによって記載されろ典型的な合
成を与えている。この実施例は例示のみのものであって
、本発明の範囲を限定する意図では全くない。

実施例４ （Ｚ）−及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−５′−
デオキシ−５１−フルオログアノシン 段階ａ：　　２’、３’−０−イソプロピリデン−グア
ノシン 表題（ヒ金物は市販されている。

段階ｌ＋：　　５’−デオキシ−２’、３’−０−イソ
プロピリデン−５”−［（４−メトキシフェニル）チオ
コグアノシン乾燥ピリジン（１２５ｍｌ）中の２’、３
’−０−イソプロピリデングアノシン（ＨＬＩｇ、０．
０５モル）及び４−メトキシフエニルジスルフィト（２
ｃ、ｏｇ、０．０’ｌ１４モル）の混合物に、注射器か
らトリブチルホスフィン（２３，３ｍｌ、０．０９４モ
ル）を加える。窒素下で一夜攪拌する。水を加え、真空
で溶媒を廻転蒸発器て除去する。残留物を水とシクロヘ
キサンの混合物中で撹拌する。シクロヘキサン層を傾斜
する。

シクロヘキサン抽出を更に２回繰返す、水層を酢酸エチ
ルで抽出する。ｈ＋ｇｓｏ４て酢酸エチル溶液を乾燥し
、濃縮してｌｏｏｍｌ又はそれ以下にする。

クロロホルムを酢酸エチル溶Ｉｌ！に加え、冷却する。

表題化合物の結晶を集めろ。

段階ｃ：Ｎ２−７セチルー５°−デオキシ−２’、３’
−０−イソプロピリデン−５’４（４−メトキシフェニ
ル）チオコクアノシン ５０ｍ１のピリジン中の５゛−デオキシ−２’、３’−
１）−イソプロピリデン−５”［（４−メトキシフェニ
ル）チオコグアノシン（１０８，０，０２２モル）に４
．１ｍｌ　（２当量）の無水酢酸を加え、−夜撹拌する
。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物をＭｇＳＯ４て乾燥し、真空で溶媒を除去し
、表題化合物を１与る。

段階ｄ：　　Ｎ２−７セチルー５′−デオキシ−２’、
３’−０−イソプロピリデン−５”−［り４−メトキシ
フェニル）スルホニルコグアノシン 水浴中で冷却した４０１のジクロロメタン中の９２−ア
セチル−５°−デオキシ−２’、３’−０−イソプロピ
リデン−５’−［（４−メトキシフェニル〉チオコグア
ノシン（５ｇ、０．０１モル）の溶液に、滴下により４
０ｍ１のジクロロメタン中の２．０ｇ　（０，０１モル
）の８５″ｇ３−クロロ過安息香酸の溶液を滴下する。

反応混合物を２時間撹拌し、４００１のクロロホルム及
び飽和重炭酸ナトリウム水溶Ｉαの混合物に分配する。

有機（口をＮ１ｇＳＯ４上で乾燥し、溶液を蒸発乾固す
る。残留物＠　２００ｇのシリカゲル上で酢酸エチル／
メタノールて溶離してクロマトグラフィにかける。溶出
液を１縮し、表止化合物を生しる。

段１１！　ｅ：　Ｎ２−ア七チルー５′−デオキシ−５
゛・デしドロー２’、３’−０−イソプロピリデン−５
°−フルオロ−５’−［４−メトキシフェニルスルホキ
シルコグアノシン１５ｍ１の１．２−ジクロロエタン中
の３．０ｇのＮ２−７セチルー５゛−デオキシ−２’、
３’−０−イソプロピリデン−５“−［４−メトキシフ
ェニルスルホキシル］グアノシン（５，９０ｍモル）に
３．１５ｍ１　（２３，８ｍモル）のジエチルアミノ硫
黄トリオキシド加える。反応混合物を４５℃て２時間撹
拌し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぐ。

ｉ昆金物を２００ｍ　ｌのクロロホルムで抽出する。抽
出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発する。

残留物をジクロロメタン中に再溶解し、溶媒を真空で蒸
発する。残留物を２５ｍ１のジクロロメタン中に溶解し
、水浴中に冷却する。この溶液に０．９７ｇの８５１の
３−クロロ過安息香酸の溶液を滴下し、２時間撹拌する
。反応混合物を２００１のクロロホルムと飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液の間に分配する。有機ｔ１１をＭｇＳＯ
４上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固する。残留物を＋００ｇ
のシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、順次、シク
ロヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル、そして酢酸エチ
ル／メタノールて溶離し、表題化合物を得る。

段階　ｒ：　　＜ｚ＞及Ｕ　（Ｅ）−Ｎ２−７４！　ｆ
　Ｌ−５’−テ、ｔ　キシ−４°、５°−ジデヒドロ−
２’、３’−０−イソプロピリデン−５１−フルオログ
アノシン ３５ｍ１のジグリム及び２．５ｇのジイソプロピルエチ
ルアミン中の１．８８のＮ２−７セチルー５′−デオキ
シ−５′−デヒドロ−２’、３’−０−イソプロピリデ
ン−５′−フルオロ−５’−［４−メトキシフェニルス
ルホキシルコグアノシンの溶液を２４時間還流する。溶
媒を蒸発てクーゲルロア装置上でｌｍｍＨｇで除去する
。５０ｇのシリカゲル上で残留物をクロマトグラフィに
かけ、順次、シクロヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル
、及び酢酸エチル／メタノールて濱離し、表題化合物の
（Ｚ）及び（Ｅ）異性体混合物を与える。

Ｆ’よ階ｇ：　　（Ｚ）及び（Ｅ）−５°−デオキシ−
４’、５’−ジデヒドロ−５′−フルオログアノシン ０゛（］゛に冷却され圧力管中でアンモニアで飽和した
１５ｍ１のエタノール中に０．５ｇの（Ｚ）及び（Ｅ）
−Ｎ”−アセチル−５゛−デオキシ−４’、５’−ジデ
ヒドロ−２’、３’−Ｑ−イソプロピリデン−５′−フ
ルオログアノシン（０，１３６ｍモル）を入れる。管に
キャップをし、これを室温で一夜保つ。１宴媒を蒸発さ
せ、残留物を数ｒｎ　Ｉのｉｌ！￥酸エチ酸中チル中す
る。混合物を濾過し、フィルターケーキを５１のトリフ
ルオロ酢酸／水（４／ｌ、Ｖ／ν）中に溶解する。混合
物を室温で１時間撹拌し、真空で蒸発させろ。残留物を
数１の酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、表題化合物の（
Ｚ）及び（Ｅ）異性体、夫々２：ｌ混合物を与える。デ
ツカ−によってグアノシンについて記載された条件下で
、Ｂｉｏ−Ｒａ〔ｌ　ＡＧ　１−ＩＸ樹脂（ＯＨ型）上
で異性体を分離する。［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　８７．４０２７−２９（１９６５）コ。

次の特定の化合物が実施例８に記載されたのと類似の手
順によって造られ１４る。

（Ｚ）及び°（Ｅ１４’　、５’−ジデヒドロ−５１−
デオキシ−５′−クロロ・グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５°−ジデヒドロ−５°−デ
オキシ−５′−クロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−２’　、
５’−ジデオキシ−５゛−クロロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−２’、５
’−ジデオキシ・５′−クロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−５′−デ
オキシ−５’−フルオロイノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−２°、５
′−ジデオキシ−５′−フルオロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−２’、５
’−ジデオキシ−５゛−フルオロ−イノシン ｘｉとＮ２が両方ともハロゲンである式１の４′−ビニ
ルハロイノシン／グアノシン誘導体は、反応経路りに記
載の手順に従−りて製造できる。この手順は（１）Ｘｌ
とＮ２が同しハロゲンである式１の化合物、ならびにＸ
、とＮ２が異なるハロゲンである式１の化合物を提供す
るのに利用できろ。この手順はＸ＋とＮ２の両方が塩素
原子であるか、ＸｌとＮ２の一方がフッ素原子で他方が
塩素原子である式１の化合物を提供するのに特に有用で
ある。

反応経路Ｄ ０”　　Ａ２’ ０ ０’　　Ａ２” 段階ａに於いて、反応経路Ｃて記載されたように製造さ
れるスルフェニル誘導体１８の５１−炭素はハロゲン化
剤を用いてハロゲン化され対応する５１−ハロスルフィ
ニル誘導体１９を生しる。フッ素化が望まれるときには
、スルフィニル二秀導１本１８をフッ素化剤ＤＡＳＴで
処理し、続いて３−りｒ３コ過安息香酸反応経路Ｃに記
載したように再酸化するのが好ましい。塩素化が望まれ
るときは、スルフィニル誘導体１Ｂをピリジンのような
塩基の存在下で塩素止剤塩化スルフィニルで処理するの
が好ましい０段階すに於いて、５°−ハロスルフィニル
９ 誘導゛１−６５′−炭素のハロゲン化は５’、５’−ジ
ハロスルフィニル誘導体２２を提供する為に続けられる
。

Ｘｌとｘ２が両方とも塩素原子であろ式ｌの化合物が望
まれるときは、段１１１ａで描かれたスルフィニル誘導
体１８が２当量の塩化スルフィニルで処理され、対応す
る５’、５’−ジクロロスルフィニル誘導体を生しろ。

Ｘ、とＸ２が異なるハロゲンである式ｌの化合物が望ま
れるときはスルフィニル誘導体！８は１当量の適当なハ
ロゲン化剤で処理される。

５゛−ハロスルフィニル誘導体は単離され、次に１当量
の適当な異なるハロゲン化剤で処理される。

１ウリえばＸ、とＸ２の一方がフッ素原子てあり、他方
が塩素原子である式】の１ヒ金物が望まれるときは、ス
ルフィニル誘導１木１日は１当盾のフッ素化剤、例えば
ＤＡＳＴで処理され、上記の様に再酸化され対応する５
゛−フルオロスルフィニル誘導体を生じる。５゛−フル
オロスルフィニル誘導体を次に１当量の塩素化剤、例え
ば塩化スルフィニルで塩素化し、対応する５゛−フルオ
ロ−５゛−クロロスルフィニル誘導体を生じろ。例えば
５゛−フルオロスルフィニル誘導体１９はピリジンの存
在下でジクロロメタン中て塩ｆヒスルフィニルと反応さ
せることが出来る。

段階Ｃに於いて、５′、５°−ジハロスルフィニル誘導
体２２のスルフィニル基は、反応経路Ｃ１段階ｆに記載
したように除去され、適当に封鎖された４′−とニルジ
ハロ誘導体２３を生しる。段階ｄに於いて、適当に封鎖
された４′−ビニルジハロ誘導１４：　２３の圭ｊ鎖基
は反応経路Ｃ１段階ｇに記載したように除去され、４′
・ビニルジハロ誘導体２４を生し・る。

勿論Ｘ１とｘ２がそれぞれ異なるハロゲンである場合に
は、４′−ビニルジハロ誘導体２４は（Ｚ）及び（Ｅ）
異性体の混合物で存在するであろうことが理解される。

これらの異性体は当技漸で良く知られ認められた慣用の
技法及び手＋１１（ｌで容易に分離できる。

次の実権例は反応経路Ｃに記載された典型的な合成を与
えている。この大晦１９すは例示のためのみてあり本発
明の範囲を限定する意図では全くない。

実施例５ （Ｚ）及び（Ｅ）−４°、５°−シブヒトｌ１ｆｆ−５
’−デオキシ−５１−フルオロ・５′−クロローグアノ
シン 段階ａ：　　Ｎ２−アセチル−５′−デオキシ−２’、
３’−０−イソプロピリデン−５′−フルオロ−５’−
［４−メトキシフェニルスルホキシルコグアノシン １５ｍ１の１，２−ジクロロエタン中の３．０ｇのＮ２
−７セチルー５′−デオキシ−２’、３’−０−イソプ
ロピリデン−５′−［４−メトキシフェニルスルホキシ
ルコグアノシン（５，９１Ｅｇモル）に３．ｌ５ｍ１　
（２３，８ミリモル）のジエチルアミノ硫黄トリフルオ
ライドを加える。反応混合物を４５°Ｃて２時間撹拌し
、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶イα中に注ぐ。混
合物を２００１のクロロホルムで抽出する。抽出物をＭ
ｇＳＯ４上で乾燥し、真空で溶媒を蒸発する。残留物を
ジクロロメタン中に再溶解し、真空で溶媒を蒸発させる
。

残留物を２５１のジクロロメタン中に溶解し、水浴中で
冷却する。この溶液に０．９７＄の８５ｚ３−クロロ過
安息香酸の溶液を滴下し、２時間撹拌する。反応混合物
を２００ｍ１のクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水
ｉ？７１αの間に分配する。有機層をＭｇ５０４上で乾
燥し、溶媒を蒸発乾固する。残留物を１００ｇのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィにかけ、順次シクロヘキサン
／酢酸エチル、酢酸エチル、及び酢酸エチル／メタノー
ルで溶離し、表題化合物を得る。

段階ｈ：　Ｎ２−７セチルー５°−デオキシ−２’、３
’−０−イソプロピリデン−５′−フルオロ−５′−ク
ロロ−５’−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グ
アノシン１３．５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の、Ｎ２
−アセチル−５′−デオキシ−２’、３’−０−イソプ
ロピリデン−５′−フルオロ−５°−［４−メトキシフ
ェニルスルホキシル］グアノシン（０，８９ｇ、　１．
７ｍモル）に０．３２ｍ１　（４，０ｍモル）のピリジ
ンを加え、混合物を水浴中で窒素下で冷却する。この混
合物にＯ，１８ｍ１　（１，９ｍモル）の５Ｏ２Ｃ１２
（塩１ヒスルフリル）を加え、混合物を２０分間撹拌す
る。真空で溶媒を除去し、フオームを生しろ。生成物を
シリカゲルカラムを通してジクロロメタンで溶出してこ
しだし、続いて酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４．
ｖ／ｖ）て溶離する。こしたし手順を繰り返して表題化
合物をフオームとして生じる。生成物をジクロロメタン
／シクロヘキサンと共に擦り砕いて固体を生しる。

段階ｃ：　　（Ｚ）及び（Ｅ）−Ｎ２−アセチル−５′
−デオキシ−４’、５’−ジデヒドロ−２’、３’−０
−イソプロピリデン−５′−フルオロ−５′−クロロ−
グアノシン ３５ｍ１のジグリム及び２．５８のジイソプロピルアミ
ン中の１　、；ｇのＮ２−７セチルー５′−デオキシ−
２’、３’−０−イソプロピリデン・５′−フルオロ−
５′−クロロ−５’　−［４−メトキシフェニルスルホ
キシルコグアノシンの溶、αを２４時間還流する。溶媒
をクーゲルロア装置上てｌｍｍ１ｌｏて蒸発により除去
する。残留物を５０ｇのシリカゲル上で順次、シクロヘ
キサン／酢酸エチル、酢酸エチル、及び酢酸エチル／メ
タノールで溶離するクロマトグラフィにかけ、（Ｚ）及
び（Ｅ）表題化合物の混合物を与えろ。

段階ｄ：　　（Ｚ）及び（Ｅ）−５’−デオキシ・４’
、５’−ジデヒドロ−５゛−フルオロ−５゛−クロロ−
グアノシン０′Ｃに冷却し、圧力管中でアンモニアで加
圧した１５ｍ１のエタノール中の０．４ｇの（Ｚ）及び
（Ｅ）−Ｎ２・アセチル−５°−デオキシ−４’、５’
−ジデヒドロ−２’、３’−０−イソプロピリデン・５
′−フルオロ−５゛−クロロ−グアノシン（１，０ｍモ
ル）を圧力管中に入れる。管にキャップをし、室温で一
夜１呆つ、溶媒を蒸発させ、残留物を数ｍ１の酢酸エチ
ル中で撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを
５１のトリフルオロ酢酸／水（４／１．ｖ／ｖ）に再溶
解する。混合物を室温で１時間攪拌し真空で蒸発する。

残留物を数１の酢酸エチル中で撹拌し、濾過して表題化
合物の（Ｚ）および（Ｅ）異性体の混合物を与える。Ｂ
　ｉ　ｏ　−Ｒａｄ　Ａｔ；　１−ＬＸ樹脂（０１１型
）上で異性体ヲテツカーニヨってグアノシンについて記
載された条注下で分離する。［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ
、　Ｓｏｃ、　８７．４０２７−２！ｊ（１！］ｆｉ５
）コ。

次の特定の化合物は、実施例８に記載のものど類１以の
手順によって作られる。

＜２＞及Ｕ　（Ｅ）−５’−ｆ　オキ’／−４’、５’
−シテヒｉ’　ＣＩ　−５’−フルオロ−５′−クロロ
−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２’　、５’−ジデオキシ−４°、
５゛−ジデヒドロ−５′−フルオロ−５′−クロロ−イ
ノシン（Ｚ）及ヒ（Ｅ）−２’、５’−シブ、ｔ　４　
シー４’、５°−ジデヒドロ−５゛−フルオロ−５°−
°クロローグアノシン（Ｚ）及Ｕ　（Ｅ）−５’−デオ
キシ−４’、５’−ジブヒト［：Ｉ−５”−５′−シク
ロローイノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２’　、５’−ジデオキシ・４’、
５’−ジデヒドロ−５’、５’−ジクロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−５’−デオキシ−４″、５゛−ジデ
ヒドロ−５′。

５°−ジクロロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２°、５゛−ジデオキ’ｉ−４’、
５’−ジデヒドロ−５１、５１−ジクロロ−グアノシン 本発明は冶僚上有効抗所生物量の式（１）の化合物を想
１者に投与することからなる、新生物病気状態にかかっ
た患者の処置法を提供する。新生物病にかかった想１者
に、治療上有効な抗新生物量の式ｌの化合物を投与する
ことによって、抗新生物効果が提供される。この抗新生
物効果はプリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害を通
じて生じると１言しられるがこの発明は提案された機構
に限定されるものではない。

新生物病気状態という用語は、本明細書では、セ、連に
増殖する細胞成育又は新生物によって特徴付けられる異
常な状態又は症状をさす。当業者に認められた標準の実
験室での試験技術及び手順に基づいて、並びに既知の化
合物の有用性と比較して、式ｌの化合物は成長がプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼに依存している新生物病に
かかった患者の処置に有用である。そのような新生物病
気状態病には、白血病、例えば限定されるものてないが
、急性リンパ芽球、慢性リンパ球、急性筋原細胞及び慢
性筋細胞の白血病；カン、例えば限定されるものてない
が、頚部、食道、胃、／７１腸、結腸、及び肺のカン；
肉腫、例えば限定されるものでないか骨腫、骨肉腫、脂
肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫；無黒邑素性及
び黒色素性をきめた黒腫：及び混合型の新生物、例えば
限定されるものでないが癌肉腫、リンパ組織型、小１１
２！細網、細胞肉腫及びホジキン病が含まれる。勿論、
当業者は、式１の全部の化合物が各々の新生物病に効果
的であるのではなく、最も適当な化合物のｊ１４択は当
業者の選択できる範囲内のことであり、標準の動物腫瘍
モデルで帰られる結果の評圃を含めた種々の要因に依存
するものであることを認めるであろう。

抗新生物効果という用５／Ｊは、治療が存在しないとき
に期待される程度を越えて新生物の成長又は増殖を抑制
するか、患者の生存を長引かせる効果をさす。新生物の
成長または増殖は、その成長、増殖、又は転移を遅らせ
、１１１１制し止めまたは、さえぎることによって抑制
される。従って、新生、物の成長又は増殖を抑制すると
いう用語はがならずしも新生物の完全な除去を示さない
。患者の生存を長引かせることはそれ自体有意義な効果
であるが、また新生物の成長が抑制されることを示す。

成長、増殖、又は転移に急速増殖細胞又は新生物内でプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ活性が斐求されろとき
、新生物病は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼに依
存する。

本明細書で使用する思考という用語は、プリンヌクレオ
シドホスホリラーゼに依存する特定の新生物病にかかっ
ている温血動物、例えば人をさす。

この用語の意味の範囲内に人が含まれると理解される。

上記の病気の状態にかかった患者を処置するのに式ｌの
化合物は、経口及び非経口経路を含めた治療上有効な抗
新生物量で化合物が生物に利用出来ろようにする、任意
の形態又は方法で投与できる。例えば式１の化合物は経
口的、局所的、皮下的、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻内
、直腸内なとて投与できる。経口投与は一般に好ましい
。当業者は選ばれた化合物の特定の特性に処置されるべ
き病気の段階及び曲の関連状況に依存して、投与される
適当な形態及び方法を容易に選択できる。

本明細書で治療上有効な抗新生物量とは、抗新生物効果
を与えるのに有効な式ｌの化合物の慣をさす。治療上有
効な原生動物量は当業者としての而１ｆ′ｌＩをみてい
る診断者によって容易に、そして既知の技術の使用及び
類似の状況化て冴られた結果を観測することによって容
易に決定できる。

治療上有効な抗新生物量を決定するに当り、限定される
ものではないが、哺乳類の種、大きさ、年齢、−船釣な
健康状態、慣用する特定の病気、慣用する程度、病気の
ひどさ、口々の患者の応答、投与される特定の１合物、
投与方法、投与される製剤の生物可能特性、選ばれる投
与レギメン、同時の葉物投与の使用、及び他の関連状況
を含めた数多くの要因が面ｆｆ’ｌをみている診断者に
よつ、考慮される。

式１の治療上有効な抗新生物量は約０．１ｍｇ／に８〜
体ｍＫｇ〜１日当り〜約１００ｍｇ／に８１日である。

好ましい量は、約１〜約２０ｍｇ／に８１日であると予
測されろ。これらの範囲は特に経口投与したときの有効
量を反映するものであるが、非経口投与の作用可能な範
囲も反映する。

化合物は単独又は製薬上受入れられる担体又は賦形剤と
組合せて製剤の形で投与出来、比率及び性質が選はれる
化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれろ投与経路、及
び標準の製薬方法によって決定される０本発明の化合物
はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解
度の増加等の目的で製薬上受入れられろ酸は加塩の形態
で処方及び投与され得る。

式（１）の化合物は、式（１）の化合物の治療上有効量
を、ｌ又はそれ以上の製薬上受入れられる担体又は賦形
剤と混合又は池の方法で組合せたものからなる製剤を提
供する。これらの組成物は、例えば検定標準として、送
ったりする場合の嵩を与える手段として、又は製造組成
物として有用である。式（１）の化合物の検定可能な量
は、当業者によって良く知られ認められている標準の検
定手順及び技術で容易に測定できる量である。式（１）
の化合物の検定可能な量は一般に重量で組成物の約０．
００１χ〜約７５工である。不活性担体は式（１）の化
合物を劣化させず、またこれらと共有結合でそれ以９ト
に反応しない任意の物質であり得る。適当な不活性担体
の１９１１は水、水性緩ｉ！ｉ液、１クリえは、高性能
Ｉ々体クロマトグラフィ（）ＩＰＬｃ）で−般に有用な
もの等、有機溶媒、例えば７セトニトリル、酢酸エチル
、ヘキサンなど、及び製薬上受入れられる担体又は賦形
剤である。これらの組成物は式（１）の化合物を、この
分野で良く知られ認められた技術と方法を用いて、不活
性担体と混合することにより製造されろ。

より詳しくは、式（１）の化合物は、式（１）の化合物
の抗新生物有効量を、１又はそれ以上の製薬上受入れら
れる担体又は賦形剤と混合又は池の方法で組合せたもの
からなる製剤を提供する。

製剤組成物は、製薬技術でよく知られた方法で製造され
る。担体又は賦形薬は固体、半固体又は液体物質であり
、活性成分のビヒクル又は媒体として没立つ。］の当な
担体又；ｉ賦形某はこの技術で良くグロられている。製
剤組成物は経口又は非経口用途の為に適合され、錠剤、
カプセル、座薬、溶液、懸濁ｉ々等の形で患者に投与さ
れ得る。

本発明の化合物は８Ｍ口的、例えは不活性希釈剤、又は
食べろことの出来ろ担体とともに投与できる。

これらはゼラチンカプセル中に包まれるか、又は錠剤に
圧縮されろ。経口治療投与の目的の為には化合物は賦形
薬入れられ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、
懸濁液、シロップ、ウェハーチューインカム等の形態で
使用される。これらの製剤６．を少なくとも４°この本
発明の化合物を含有すべさであるが、特定の形枯に１に
存して変化し、投与単位物の４〜約７０１ｆｔ％が都合
が良い。組成物中に存在する１ヒ合物の量！；ｔ、！当
な投与が得られるような量である。好ましい組成物及び
本発明に従う製剤は、経口投与単位形が本発明の化合物
を５．０〜３００ｍｇの間で含有する。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、ｌ又はそれ以上
の次の助剤を汁有できる。結合剤、例えば徹結晶セルロ
ース、トラガカントガム又はゼラチン、賦形剤、例えは
澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルキン酸、ブライモゲ
ル、トウモロコシ、ね扮など、潤滑剤、例えはステアリ
ン酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコ
ロイド状二故１ヒ珪素、及び甘味剤、例えば蔗糖又はサ
ッカリンが加えられる。また香味剤例えばペパーミント
、サリチル酸メチル、又はオレンジフレ〜ハが加えられ
る。投与単位形がカプセルであるときは、これは上の４
煩の物質に加えて１α体担体、例えばポリエチレングリ
コール又は脂肪油を含有し・辱る。

曲の投与単ＩＪ形は、投与単位の物理的杉油を変更する
曲の種々の物質、例えば波膜を含有できる。

従って錠剤又は丸薬は、糖シＩラック又は池の腸溶皮Ｔ
１１ｆ′ｌ［剤て被覆され得る。シロップは本発明の化
合物に加えて甘味剤としての蔗糖及び防腐剤、染料及び
着色剤及び香料を含有できる。これらのｌ々の組成物を
製造するのにしようする物質は、製薬学的に純粋なもの
で、使用される量で無毒であるへきである。

非経口治療投与の目的の為には、本発明の１ヒ合物は溶
液又は懸濁液に入れることが出来る。これらの製剤は少
なくとも０．１χの本発明の化合物を含有すべきである
が、０．１〜約５０重量％の間で変化できろ。その上う
な組成物中に存在する本発明の化合物の量は適当な投与
量が得られる量である。

好ましい組成物及び本発明に従う製剤は非経口投与単に
が５．０〜１００Ｂの本発明の化合物を含有する。

溶液又は懸濁）αはまた、１又はそれ以上の次の助剤を
含有出来る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、
不揮発油、ボＩ７エチレングリコール、グリセリン、プ
ロピレンクリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例え
はベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、
例えばアスコルビン酸又は重錘硫酸ナトリウム、キレー
ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝ｉα、例
えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩、及び等悟性な調
節する為の試薬、例えは塩化ナトリウム及びデキストロ
ース。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能な注１器
、又はガラス又はプラスチック製の複数投与小瓶のなか
に刺入できる。

更に、本発明は有効プリンヌクレオシドホスボッラーゼ
阻害量の式く１）の化合物を患者に投与することからな
る。成長がプリンヌクレオシドホスホリラーゼに依存す
る新生物病にかかった患者の新生物中のプリンヌクレオ
シドホスポリラーゼを阻害する方法を提供する。プリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ阻害有効量の式１の化合物
をｔ（与することによって、新生物のプリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼが阻害され、それによって抗新生物効
果が提供されろ。式］の化合物は上記の様に投与される
。有効なプリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害量とい
う用語は、抗新生物効果を与えるように患者の新生物中
のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを実質的に阻害す
るのに有効な式１の化合物の量である。有効なプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ阻害量は上記治療上有効な抗
新生物償と同しである。

特定のゼネリックな有用性を有する構造的に関連した化
合物の任意の群がそうであるように、ある（小の基及び
立体配置は式（１）の化合物に対して好ましい。

置換基Ｘ、とＮ２に関して、Ｘ、がフルオロてＮ２が水
素てあろ式１の化合物、ｘｌが水素でＮ２がフルオａで
ある式１の化合物が一般に好ましい。置換基Ａ１に関し
て、Ａ１が水素である式ｌの化合物か好ましい、置換基
Ａ２に間して、Ａ２がヒドロキシであろ式１の化合物が
好ましい。史にＹｌがＣＨ基でＮ２が窒素である式１の
１ヒ合物が一般に好ましい。

出、願人　メしル　タウ　ファーマスーティ力ルズイン
コーボレーテット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＿１とＸ＿２は、夫々独立に水素又はハロゲン
   であるが、但し少なくともＸ＿１とＸ＿２の一方はハロ
   ゲン原子であることを条件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであり、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮ
   Ｈ＿２基であり、 Ｙ＿２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の化合物の
   治療上有効な抗新生物量を、新生物病にかかった患者に
   投与することからなる、新生物病にかかった患者の治療
   方法。 ２、新生物病が白血病である請求項１に記載の方法。 ３、新生物病が黒色腫である請求項１に記載の方法。 ４、新生物病が癌である請求項１に記載の方法。 ５、新生物病が肉腫である請求項１に記載の方法。 ６、新生物病が混合種の新生物病である請求項１に記載
   の方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＿１とＸ＿２は、夫々独立に水素又はハロゲン
   であるが、但し少なくともＸ＿１とＸ＿２の一方はハロ
   ゲン原子であることを条件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであり、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮ
   Ｈ＿２基であり、 Ｙ＿２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の化合物の
   プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害有効量を患者に
   投与することからなる、成長がプリンヌクレオシドホス
   ホリラーゼに依存する新生物病にかかった患者の新生物
   のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを阻害する方法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＿１とＸ＿２は、夫々独立に水素又はハロゲン
   であるが、但し少なくともＸ＿１とＸ＿２の一方はハロ
   ゲン原子であることを条件とし、 Ａは水素又はヒドロキシであり、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮ
   Ｈ＿２基であり、 Ｙ＿２は窒素又はＣＨ基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の化合物の
   、新生物病にかかった患者を処置するための医薬製造に
   於ける用途。