DE3855470T2

DE3855470T2 - Aristeromycin/Adenosin-Derivate

Info

Publication number: DE3855470T2
Application number: DE3855470T
Authority: DE
Inventors: Esa T Jarvi; James R Mccarthy; Nellikunja J Prakash
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-08-26
Filing date: 1988-08-24
Publication date: 1997-03-13
Anticipated expiration: 2008-08-25
Also published as: ES2092981T3; ZA886216B; DK475488D0; IE882593L; GR3020849T3; HUT47954A; NO883793D0; IE81117B1; IL87532A0; KR970002660B1; US4997924B1; DK166355B; FI90876B; DK475488A; CN1033632A; EP0304889A3; NZ225906A; EP0304889A2; US4997924A; CA1315779C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

S-Adenosyl-L-methionin (AdoMet) abhängige Transmethylierungsreaktionen sind mit einer Vielzahl biologischer Vorgänge, die Wachstum und Replikation von Viren, Viren-Zelltransformation und Wachstum maligner Zellen betreffen, und mit Vorgängen, wie Chemotaxis und Sektretion in Verbindung gebracht worden [siehe P.M. Ueland, Pharm. Reviews, 34 (1982), 223]. Im allgemeinen werden diese Transmethylierungsreaktionen durch verschiedene Transmethylasen katalysiert, die AdoMet als Methyl-Donator-Substrat bei der Methylierung einer Anzahl von Methyl-Akzeptor-Substraten, wie Catechinen; Norepinephrin; Histamin; Serotonin; Tryptamin; Membran-Phospholipiden; Lysyl-, Arginyl-, Histidinyl-, Aspartyl-, Glutamyl- und Carboxylgruppen bestimmter Proteine; tRNA und mRNA; und DNA verwenden. Diese verschiedenen Transmethylasen erzeugen S-Adenosyl-L-Homocystein (AdoHcy) als Nebenprodukt bei der Übertragung einer Methylgruppe von AdoMet auf das entsprechende Methyl-Akzeptor-Substrat.
Es wurde gezeigt, daß AdoHcy ein wirksamer Rückkopplungs-Inhibitor der AdoMet abhängigen Transmethylierungsreaktionen ist. Diese Rückkopplungs-Inhibierung der Transmethylasen wird durch den biologischen Abbau von AdoHcy durch S-Adenosyl- L-Homocystein Hydrolase kontrolliert, was eine homöostatische Kontrolle der Gewebemengen von AdoHcy zur Verfügung stellt. Der Fachmann nimmt im allgemeinen an, daß die Aktivität von S-Adenosyl-L-Homocystein eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Gewebemengen von AdoHcy spielt, und daß dadurch die Aktivität der AdoMet abhängigen Transmethylierungsreaktionen kontrolliert wird.
J.L. Palmer und R.H. Abels, J. Biol. Chem., 1979, 254, 1217-1226, beschreiben 4',5'-Didehydro-5'-didehydro-5'-desoxyadenosin (d.h. die Verbindung der "Formel (1)", in der X&sub1; und X&sub2; beide Wasserstoffatome sind), als ein Substrat der S-Adenosyl-L- Homocystein Hydrolase (SAH Hydrolase).
GB-A 1384611 beschreibt eine Klasse von 4'-Fluornucleosiden, einschließlich 2'-Desoxy-4'-fluorpyrimidin Nucleosiden, die eine antibiotische Aktivität und, insbesondere, eine anti-trypanosomale Aktivität haben sollen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind S-Adenosyl-L-Homocystein Hydrolase-Inhibitoren. Diese Verbindungen inhibieren deshalb den natürlich vorkommenden biologischen Abbau von AdoHcy und ergeben erhöhte AdoHcy- Gewebespiegel. Erhöhte AdoHcy-Mengen stellen dann wiederum eine endogene Rückkopplungs-Inhibierung verschiedener AdoMet abhängiger Transmethylierungsreaktionen zur Verfügung, die im Zusammenhang mit biologischen Vorgängen stehen, die Wachstum und Replikation von Viren, Virus-Zelltransformation und Wachstum maligner Zellen betreffen und mit Vorgängen, wie Chemotaxis und Sekrektion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb als Inhibitoren dieser biologischen Vorgänge verwendbar, und sie sind bei einer Endanwendung als therapeutische Wirkstoffe bei der Behandlung von Patienten verwendbar, die an verschiedenen pathologischen Zuständen leiden, mit denen diese Vorgänge in Verbindung gebracht werden wie virale Infektionen und neoplastische Krankheitszustände.

ZUSAMMENFASSUN DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aristeromycin/Adenosin-Derivate, die als S-Adenosyl-L-Homocystein Hydrolase-Inhibitoren verwendbar und als anti-virale und anit-neoplastische Wirkstoffe verwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Aristeromycin/Adenosin-Derivate der Formel (1) zur Verfügung,
in der
V eine Oxygruppe oder eine Methylengruppe ist,
X&sub1; und X&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X&sub1; und X&sub2; immer ein Halogenatom ist,
A&sub1; und A&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Hydroxygruppe sind, mit der Maßgabe, daß, wenn A&sub1; ein Hydroxygruppe ist, A&sub2; ein Wasserstoffatom ist, und daß, wenn A&sub2; eine Hydroxygruppe ist, A&sub1; ein Wasserstoffatom ist,
Y&sub1; ein Stickstoffatom, eine CH-Gruppe, eine CCl-Gruppe, eine CBr-Gruppe oder eine CNH&sub2;-Gruppe ist,
Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe sind,
Q eine NH&sub2;-, NHOH-, NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom ist, und
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Inhibierung von AdoMet abhängiger Transmethylierungsaktivität bei einem Patienten zur Verfügung, der ihrer bedarf, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (1) umfasst.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, oder zur Wachstumskontrolle eines Neoplasma bei einem Patienten, der an einem neoplasitischen Krankheitszustand leidet, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen antineoplastischen Dosis einer Verbindung der Formel (1) umfasst.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der an einer Virusinfektion leidet, oder zur Kontrolle einer Virusinfektion bei einem Patienten, der darunter leidet, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen antiviralen Menge einer Verbindung der Formel (1) umfasst.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Begriff "Halogen" oder "XHal", wie er hier verwendet wird, betrifft ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, und der Begriff "Stickstoff" betrifft ein dreiwertiges Stickstoffatom, das an zwei Reste gebunden ist.
Die Aristeromycin/Adenosin-Derivate der Formel (1), bei denen entweder X&sub1; oder X&sub2; ein Wasserstoffatom ist, können unter Verwendung von Verfahren und Methoden hergestellt werden, die einem Durchscnittsfachmann bekannt und vertraut sind. Ein allgemeines Syntheseverfahren wird in Schema A angegeben, in dem alle Substituenten, falls nicht anders angegeben, die vorstehend angegebene Bedeutung haben. SCHEMA A SCHEMA A (Fortsetzg.) SCHEMA A (Fortsetzg.)
Im wesentlichen werden in Schritt a die reaktiven Hydroxy-, Amino- oder Hydroxylaminogruppen, außer der 5'-Hydroxygruppe, mit Standard-Blockierungsmitteln, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, blockiert. Diese Blockierungsgruppen können herkömmliche Aminoschutzgruppen für Q und Z sein (wenn Q oder Z gleich NH&sub2; sind), und herkömmliche Hydroxyschutzgruppen für die 3'-Hydroxygruppe, für A&sub1; oder A&sub2; (wenn A&sub1; oder A&sub2; gleich OH sind) und für Q sein (wenn Q eine Hydroxylaminogruppe ist). OB, A&sub1;B, A&sub2;B, QB und ZB in Schema A stellen die Gruppen 3'-Hydroxy, A&sub1;, A&sub2;, Q und Z mit der hier angegebenen Bedeutung dar, die, wo angebracht, mit einer Blockierungsgruppe blockiert sind.
Aus Gründen der Einfachheit werden in den Patentansprüchen die Blockierungsgruppen der Hydroxygruppe als B&sub1; angezeigt, während die Blockierungsgruppen der Aminoeineit als B angezeigt werden.
Die Auswahl und Verwendung besonderer Blockierungsgruppen ist dem Durchschnittsfachmann bekannt. Im allgemeinen sollten Blockierungsgruppen ausgewählt werden, die die in Frage kommenden Amino- oder Hydroxy-Gruppen während der nachfolgenden Syntheseschritte ausreichend schützen, und die unter Bedingungen, die keinen Abbau des gewünschten Produktes bewirken, leicht entfernbar sind.
Beispiele geeigneter Hydroxy-Schutzgruppen sind C&sub1;-C&sub6; Alkylreste, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, t-Butyl-, Benzyl- und Triphenylmethylgruppen. Der Begriff C&sub1;-C&sub6; Alkylrest bezieht sich auf einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Die bevorzugte Blockierungsgruppe für die 3'- Hydroxygruppe und für A&sub2; (wenn A&sub2; eine Hydroxygruppe ist) ist die 2',3'-O-Isopropylidengruppe, die durch Umsetzen der nichtblockierten Verbindung mit Aceton gebildet wird.
Beispiele geeigneter Amino-Schutzgruppen sind die Benzoyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Phthalyl-, Tosyl-, Benzolsulfonyl-, Benzyloxycarbonyl-, substituierte Bennzyloxycarbonyl- (z.B. p-Chlor-, p-Brom-, p-Nitro-, p-Methoxy-, o-Chlor, 2,4-Dichlor- und 2,6-Dichlorderivate), t-Butyloxycarbonyl- (Boc), t-Amyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, 2-(p-Biphenyl)-isopropyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Phenylthiocarbonyl- und Triphenylmethylgruppe. Die bevorzugte Amino-Schutzgruppe ist das Dibenzoylderivat, das durch Umsetzen der nichtblockierten Verbindung mit Benzoylchlorid hergestellt wird.
In Schritt b wird das geeignet blockierte 5'-Hydroxyderivat (3) zu dem entsprechenden Aldehyd (4) oxidiert. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist Dicyclohexylcarbodiimid, Methylphosphon- oder Dichloressigs;.ure und Dimethylsulfoxid.
Der Aldehyd (4) kann wahlweise derivatisiert werden, um die Handhabungseigenschaften der Verbindung zu verbessern, oder um die Reinigung davon mit Hilfe von Verfahren und Methoden zu erleichtern, die auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind. Das 5',5'-(N,N'-Diphenylethylendiamino)-Derivat kann zum Beispiel nach dem Verfahren von Ranganathan et al. [(J. Org. Chem., 39 (1974), 290] hergestellt werden.
In Schritt c wird das 5',5'-Dihalogen- (d.h. "X(Hal)(XHal)C") Derivat (5) durch Umsetzen des entsprechenden Aldehyds (4) mit Diethylamino-schwefeltrihalogenid oder einem ähnlichen halogensubstituierten Reagenz gebildet. Diethylaminoschwefeltrihalogenid ist bevorzugt.
In Schritt d wird das S,5'-Dihalogenderivat (5) dehydrohalogeniert, um das ungesättigte (d.h. "(H)(XHal)C") Derivat (6) zu bilden. Das bevorzugte Reagenz zur Durchführung der Dehydrohalogenierung ist Kalium-t-butanolat in Gegenwart von Dimethylsulfoxid.
In Schritt e werden die Hydroxy-Schutzgruppen nach herkömmlichen Verfahren und Methoden, die auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind, entfernt. Sie werden im allgemeinen, wie auf dem Fachgebiet bekannt ist, durch Behandlung mit Säuren entfernt. Die 2',3'-O-Isopropyliden-Blockierungsgruppe kann zum Beispiel durch Umsetzen von (6) mit wässriger Trifluoressigsäure entfernt werden. Die (Z)- und (E)-Isomeren, d.h. (7) bzw. (8), können herkömmlicherweise bei dieser Synthesestufe unter Anwendung herkömmlicher Isolierungsmethoden, die auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind, isoliert werden. In einer anderen Ausführungsform können die (Z)- und (E)-Isomeren nach Entblockieren der geschützten Aminogruppe, wie nachstehend für Schritt f und g beschrieben, isoliert werden.
In den Schritten f und g werden die Amino-Schutzgruppen der (Z)- und (E)- Isomeren, d.h. (7) bzw. (8), unter Verwendung von Verfahren und Methoden, die auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind, entfernt. Die Benzoylamino-Blockierungsgruppe kann zum Beispiel durch Hydrolyse mit Ammoniak entfernt werden.
Ausgangsmaterialien zur Verwendung in dem allgemeinen Syntheseverfahren, das in Schema A in groben Zügen dargestellt ist, sind für den Durchschnittsfachmann einfach erhältlich. Bestimmte Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen nach Formel (1) sind zum Beispiel in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1 Beispiele für Ausgangsmaterialien für Schema A TABELLE 1 Beispiele für Ausgangsmaterialien für Schema A
Zusätzliche Ausgangsmaterialien können durch die Verwendung von Verfahren, die entsprechend denen sind, die in Tabelle 1 beschrieben sind, sowie nach anderen herkömmlichen Verfahren, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind, hergestellt werden.
Das nachfolgende Beispiel gibt eine typische Synthese, wie sie in Schema A beschrieben ist, wieder. Es ist selbstverständlich, daß dies Beispiel nur veranschaulichend ist und in keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzen soll.

BEISPIEL 1

(Z) und (E)-4',5'-Didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin

Schritt a: N&sup6;-Benzoyl-5'-desoxy-2',3'-O-isopropyliden-5',5'-adenosin.

Wandle Adenosin in sein 2',3'-Acetonid mit anschließender Benzoylierung in das N&sup6;-Benzoylderivat entsprechend dem Verfahren von Smrt et al. [Coll. Czech. Chem. Comm, 29 (1964), 224] um.

Schritt b: N&sup6;,N&sup6;-Bis(benzoyl)-5-desoxy-2',3'-O-isopropyliden-5',5'-(N,N'-diphenylethylendiamino)adensosin.

Wandle N&sup6;-Benzoyl-5'-desoxy-2',3'-O-isopropyliden-5',5'-adenosin nach dem Verfahren von Ranganathan et al. [J. Org. Chem., 39 (1974), 290] in N&sup6;-Benzoyl-5'- desoxy-2',3'-O-isopropyliden-5',5'-(N,N'-diphenylethylendiamino) adenosin um. Gib zu 2,96 g dieses Produktes in 10 ml Pyridin, das in einem Eisbad gekühlt wird, 1,15 ml (9,9 mmol) Benzoylchlorid. Rühre das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, und gieße es in Eiswasser. Extrahiere das Produkt in 100 ml Chloroform, und trockne mit Magnesiumsulfat. Dampfe die Lösung mit einem Rotationsverdampfer ein und gib Toluol hinzu. Wiederhole die Eindampfung in vacuo und erhalte 4,07 g eines gelben Schaumes. Laß das Produkt mit 4% Ethylacetat/96% Dichlormethan durch eine 40 mm x 10 cm Flash- Kieselgelsäule laufen. Vereinige die entsprechenden Fraktionen und dampfe sie ein und erhalte ein gelbes Öl. Löse das Öl in Ethanol und dampfe dies dreimal ein, um als Ausbeute einen Feststoff zu erhalten. Verreibe den Feststoff mit 50 ml Ethanol und filtriere. Trockne den Feststoff in vacuo, wodurch 2,67 g der Titelverbindung [Smp 135-138 Grad Celsius (ºC)] erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz): δ 1,30 (3H, S), 1,50 (3H, S), 3,3-3,7 (4H, M, 4,55 (1H, M), 5,1 (2H, D, J = 2), S,65 (1H, D, J = 2), 6,1 (1H, S), 6,3-7,8 (21H, M), 8,40 (1H, S).

Fortsetzung von Schritt b: N&sup6;,N&sup6;-Bis(benzoyl)-2',3'-O-isopropylidenadenosin-5'-aldehyd)

Gib zu 2,64 g (3,73 mmol) N&sup6;,N&sup6;-Bis(benzoyl)-5'-desoxy-2',3'-O- isopropyliden-5',5'-(N,N'-diphenylethylendiamino)adenosin in 370 ml Dichlormethan bei 0ºC eine Lösung von 1,56 g (8,2 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 180 ml Aceton. Rühre das Gemisch 1,5 Stunden und filtriere. Dampfe das Filtrat mit einem Rotationsverdampfer ein und schüttele den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan und Wasser aus. Trockne die Dichlormethan-Lösung mit Magnesiumsulfat und dampfe zu einem Schaum ein. Löse 2,10 g des Schaumes in 200 ml Benzol und koche eine Stunde in einem Dean-Stark Apparat unter Rückfluß Verdampfe das Lösungsmittel, wodurch 2,06 g der Titelverbindung erhalten werden. (Das NMR-Spektrum zeigt mehr als 80% des Produktes als Aldehyd).
NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz): δ 1,40 (3H, S, 1,70 (3H, S), 4,65 (1H, S), S,3 (1H, D, J = 7), S,45 (1H, breites D, J = 7), 6,2 (1H, S), 7,2-7,8 (10H, M), 8,10 (1H, S) 8,45 (größer) und 8,55 (1H zusammen, zwei S), 9,3 (1H, S, CHO).

Schritt c: N&sup6;,N&sup6;-Bis(benzoyl)-5'-desoxy-5'-5'-difluor-2'-3'-O-isoproylidenadenosin.

Chromatographiere 6,5 g N&sup6;,N&sup6;-Bis(benzoyl)-2',3'-O-isopropylidenadenosin-5'- aldehyd mit 15% Ethylacetat/85% Dichlormethan als Lösungsmittel über eine 40 mm x 7 cm Flash-Kieselgelsäule. Vereinige alle Fraktionen und dampfe sie mit UV-aktivem Material mittels Dünnschichtchromatographie (Thin Layer Chromatographie, TLC) ein, wodurch 5,2 g eines Schaumes erhalten werden. Koche den Schaum 2 Stunden in 200 ml Benzol unter Rückfluß und dampfe dann ein und trockne in vacuo, wodurch 4,65 g des gereinigten N&sup6;,N&sup6;-Bis-benzoyl-2',3'-O-isopropylidenadenosin-5'-aldehyds erhalten werden Löse 3,90 g des 5'-Aldehyds in 25 ml Dichlormethan (über Calciumhydrid destilliert) und gib zu dieser Lösung 3,2 ml (3 Äquivalente) Diethylamino-schwefelfrifluorid. Rühre das Gemisch 6 Stunden. Verdünne das Gemisch mit Chloroform und gieße es in 50 ml gerührtes, gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat. Extrahiere das Produkt mit 400 ml Chloroform und trockne mit MgSO&sub4;. Verdampfe das Lösungsmittel, wodurch 3,60 g eines Schaumes erhalten werden. Laß das Produkt mit 4% Ethylacetat/96% Dichlormethan als Lösungsmittel durch eine 40 mm x 12 cm Flash-Kieselgelsäule laufen. Isoliere die Titelverbindung (738 mg) mittels TLC (Rf 0,6 mit 10% Ethylacetat(90% Dichlormethan als Lösungsmittel).
NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 1,42 (3H, S), 1,65 (3H, S), 4,42-4,53 (1H, drei M), 5,27 (111, DD, J = 2,7, 5,9), 5,39 (1H, DD, J = 1,7, 6,0), 5,96 (1H, TD, J = 55, 4,5), 7,34-7,52, (6H, M), 7,85 (4H, D, J = 7,2), 8,15 (1H, S), 8,67 (1H, S).
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;, 282 MHz, ppm vom externen CFCl&sub3;) -54,87 (DDD, J = 12,4, 55,2, 299,0), -50,71 (DDD, J = 10, 55,2, 299,1).
MS (FAB - XENON) (M+1)&spplus; =536
Analyse: Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;F&sub2;N&sub5;O&sub5;: C 60,56, H 4,33
Gefunden: C 60,26, H 4,44

Schritt d: N&sup6;-Benzoyl-4',5'-didehydro-2',3'-O-isopropyliden-5'-desoxy-5'-fluoradenosin

Gib unter Stickstoff zu 401 mg (0,75 mmol) zerstoßenem N&sup6;,N&sup6;-Bis(benzoyl- 5'-desoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-isopropylidenadenosin und 335 mg (4 Äquivalente) Kalium- t-butanolat 2 ml Dimethylsulfoxid (über Calciumhydrid destilliert). Rühre das Gemisch 21 Stunden unter Stickstoff. Quenche mit 4 ml gesättigtem Ammoniumchlorid und extrahiere mit Ethylacetat, wodurch als Ausbeute 274 mg eines gelben Öls erhalten werden. Laß das Öl mit 30% Ethylacetat/70% Dichlormethan durch eine 20 mm x 15 cm Flash-Säule laufen. Vereinige die Fraktionen, die zwei Flecken bei Rf = 0,55 (TLC mit Ethylacetat als Lösungsmittel) eng beieinander haben. Dampfe diese Fraktionen ein, wodurch als Ausbeute 183 mg der Titelverbindung erhalten werden, die zwei Isomere im Verhältnis 2:1 enthält.
NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 1,34 und 1,37 (kleiner) (3H zusammen; zwei S), 1,49 (3H, S), 5,35-5,38 (1H, M), 5,56 und 5,90 (1H zusammen; D, J = 4 und M, entspr.), 6,23 (breites S, kleiner) und 6,25 (1H zusammen), 6,43 (D, J = 74, größer) und 6,81 (D, J = 77; 1H zusammen), 7,39-7,98 (6H, M), 8,646 (größer) und 8,653 (kleiner; zwei S, 1H zusammen), 9,05 (1H, breit, NH).
¹&sup9;F-NMR, Lösungsmittel 282 MHz, ppm vom externen CFCl&sub3;): δ -158,94 (D, J = 74, größer); 174,4 (D, J = 77, kleiner); MS: (CI) (M+1)&spplus; = 412.

Schritt e: N&sup6;-Benzoyl-4'95'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin

Löse 178 mg N&sup6;-Benzoyl-4',5'-didehydro-2',3'-O-isopropyliden-5'-desoxy- 5'fluoradenosin (2:1 Isomerengemisch) in 2 ml kaltem Trifluoressigsäure-Wasser (4:1). Rühre das Gemisch 50 Minuten bei Raumtemperatur und dampfe dann mit einem Rotationsverdampfer ein. Chromatographiere den Rückstand mit Ethylacetat als Lösungsmittel über eine 20 mm x 14 cm Flash-Kieselgelsäule. Vereinige die Fraktionen, wodurch 3 mg des Isomers mit dem höheren Rf-Wert (Neben isomer), 58 mg eines Gemisches eines Isomers und 83 mg des Isomers mit dem niedrigeren Rf-Wert (Hauptisomer) der Titelverbindung erhalten werden.
NMR (CD&sub3;OD, Isomer mit dem höheren Rf-Wert, 90 MHz): δ 5,1 (2H, M), 6,35 (1H, D, J = 6), (1H, D, J = 74), 7,5-8,2 (5H, M), 8,63 (1H, S), 8,72 (1H, S).
NMR (CD&sub3;OD, Hauptisomer mit niedrigerem Rf-Wert, 90 MHz): δ 5,00-5,10 (2H, M), 6,37 (1H, D, J = 7), 6,48 (1H, A, J = 75), 7,54-8,19 (5H, M), 8,53 (1H, S), 8,62 (1H, S).

Schritt f: (Z)-4',5'-Didehydro-5'-Desoxy-5'-fluoradenosin.

Löse 83 mg N&sup6;-Benzoyl-4',5'-didehydro-4',5'-desoxy-5'-fluoradenosin (vorstehendes Isomer mit dem niedrigeren Rf-Wert) in absolutem Ethanol, dampfe ein und löse wieder in 6 ml Ethanol. Laß in einem 20 mm x 12 cm Carius-Rohr wasserfreies Ammoniak durch die eisgekühlte Lösung perlen. Verschließe das Rohr und entferne das Eisbad. Öffne das Rohr nach 14 Stunden bei Raumtemperatur und dampfe die Lösung ein, wodurch 87 mg des Rohproduktes erhalten werden. Verreibe mit 1 ml Methanol und filtriere den Feststoff ab. Trockne das Produkt in vacuo, wodurch 20 mg der Titelverbindung (ein weißes Pulver, erweicht bei 100-110ºC und schmilzt bei 225-230ºC) erhalten werden.
NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz): δ 5,02-5,05 (2H, M), 6,28 (1H, D, J = F), 6,65 (1H, D, J = 7,52), 8,21 (1H, S), 8,33 (1H, S).
¹&sup9;F-NMR Lösungsmittel (282 MHz, ppm von extemem CFCl&sub3;):
δ -166,76 (D,J=75,2)
MS (FAB-XENON): (M+1)&spplus; =268

Schritt g: 4',5'-Didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin, mit dem E-Isomer als Hauptkomponente.

Löse 58 mg N&sup6;-Benzoyl-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin (ein Gemisch, in dem das Isomer mit dem höheren Rf-Wert das Hauptisomer ist) in 5 ml absolutem Ethanol und laß in einem 20 mm x 12 cm Carius-Rohr drei Minuten Ammoniak durch die eisgekühlte Lösung perlen. Verschließe das Rohr und entferne das Eisbad. Öffne das Rohr nach 15 Stunden bei Raumtemperatur und dampfe die Lösung ein. Löse den Rückstand in 2 ml Methanol und chromatographiere über eine 20 mm x 12 cm Flash- Kieselgelsäule. Eluiere mit Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol/90% Ethylacetat. Vereinige die Fraktionen, die das Material mit dem Rf-Wert 0,23 (10% Methanol/90% Ethylacetat) enthalten und dampfe sie ein, wodurch als Ausbeute 30 mg des Produktes erhalten werden. Verreibe mit 12 ml Methanol und filtriere den Feststoff ab. Trockne das Produkt in vacuo, wodurch als Ausbeute 16 mg der Titelverbindung (ein weißliches Pulver) erhalten werden. Das NMR zeigt ein 4:1 Gemisch des E-Isomers zu dem Z-Isomer.
¹H-NMR (E-Isomer, CD&sub3;OD 300 MHz): δ 5,03-5,07 (2H, M), 6,21 (1H, D, J = 6,3), 7,02 (1H, D, J = 78,6), 8,20 (1H, S), 8,32 (1H, S).
¹&sup9;F-NMR (E-Isomer, CD&sub3;OD, 282 MHz, ppm von extemem CFCl&sub3;): -182,30 (D, J = 78,5).
MS (CI): (M+H)&spplus; = 268.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die denen entsprechen, die in Beispiel 1 beschrieben sind:
(Z) oder (E)-3-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-5-fluor-3H-1,2,3- triazol[4,5-d]pyrimidin-7-amin
(Z) oder (E)-4',5'-Didehydro-5'-desoxy-2,5'-difluoradenosin
(Z) oder (E)-9-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-threo-pent-4-enofuranosyl)-9H-purin-6-amin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5- (fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
(Z) oder (E)-1-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
(Z) oder (E)-3-(5-Desoxy-5-fluor.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-amin
(Z) oder (E)-9-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl-9H-purin
(Z) oder (E)-3-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H-pyrazol[4,3-djpyrimidin-7-amin
(Z) oder (E)-2-Chlor-4'5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluor-adenosin [1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5(fluormethylen)- 1,2-cyclopentandiol
(Z) oder (E)-4'5'-Didehydro-2'5'-didesoxy-5'-fluoradenosin
(Z) oder (E)-2-Amino-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-5-(fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1S-(1.alpha.,2E oder 2Z,4.beta.)]-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-(fluormethylen)cyclopentanol
[1R-(1alpha.,2.beta.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-(fluormethylen)- 1,2-cyclopentandiol
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(7-Amino-3H-1,2-triazol[4,5-d]pyrimidin-3- yl)-5-(fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1S-(1.alpha.,2E oder 2Z,4.beta.)]-4-(7-Amino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-2- (fluormethylen)cyclopentanol
[1R-(1alpha.,2.beta.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(5,7-Diamino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]- pyrimidin-3-yl)-5-(fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(5,7-Diamino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]- pyrimidin-3-yl)-5-(fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E oder 5Z)]-3-(7-Amino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-5- (fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1S-(1.alpha.,2E oder 2Z,4.beta.)]-4-(5,7-Diamino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl)- 2-(fluormethylen)-cyclopentanol
(Z) oder (E)-3-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-3H-1,2,3-triazol- [4,5-d]pyrimidin-5,7-diamin
(Z) oder (E)-N&sup6;-Methyl-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluor-adenosin
Die Aristeromycin/Adenosin-Derivate der Formel (1), in der X&sub1; und X&sub2; beide ein Halogenatom sind, können nach herkömmlichen Verfahren und Methoden, die einem Durchschittsfachmann bekannt und vertraut sind, hergestellt werden. Ein allgemeines Syntheseverfahren wird in Schema B angegeben. SCHEMA B
In Schritt a wird das Carbonsäurederivat (11), in dem die betreffenden Aminound Hydroxygruppen in einer Art entsprechend der, die in Schema A beschreiben ist, blockiert wurden, in das Säurechlond (12) umgewandelt. Das bevorzugte Reagenz für diese Umsetzung ist SOCl&sub2;. Das Carbonsäurederivat (11) kann durch Oxidation des entsprechenden Alkohols nach dem Verfahren von Haromon et al. [Chem. Ind. (London), (1969), 1141] hergestellt werden.
Das Säurechloridderivat (12) wird dann in das trihalogenierte Derivat (13) umgewandelt. Um das trifluorierte Derivat zu erhalten, kann (12) zum Beispiel mit Phenylschwefeltrifuorid zu 1,1,2-Trichlor-1,2,2-trifluorethan umgesetzt werden. Um das trichlorierte Derivat (13) zu erhalten, kann (12) mit Phosphorpentachlorid oder anderen Reagenzien, die auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind, umgesetzt werden.
In Schritt c wird das trihalogenierte (d.h. "(XHal)&sub3;C") Derivat (13) in einer Umsetzung entsprechend der, die für Schema A (Schritt d) beschreiben ist, in das 5',5'- Dihalogen-4',5'-ungesättigte Derivat (14) umgewandelt. Das bevorzugte Reagenz für Schritt c ist Kalium-t-butanolat in Dimethylsulfoxid.
Die Amino- und Hydroxy-Blockierungsgruppen können dann in einer Art, die der entspricht, die in Schema A (Schritte e, f und g) beschrieben sind, entfernt werden.
Die Ausgangsmaterialien zur Verwendung in dem allgemeinen Syntheseverfahren, das in Schema B in groben Zügen dargestellt ist, sind für den Durchschittsfachmann leicht erhältlich. Die Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1) sind zum Beispiel in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2 Beispiele für Ausgangsmaterialien für Schema B
Zusätzliche Ausgangsmaterialien können unter Verwendung von Verfahren, die denen in den Tabellen 1 und 2 entsprechen, sowie nach anderen herkömmlichen Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind, hergestellt werden.
Das nachfolgende Beispiel gibt eine typische Synthese, wie sie in Schema B beschrieben ist, wieder. Es sollte selbstverständlich sein, daß dies Beispiel nur veranschaulichend sein und in keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzen soll.

BEISPIEL 2

4'-5'-Didehydro-5'-desoxy-5'.5'-difluoradenosin

Schritte a und b: 2'.3'-O-Isopropyliden-5'-desoxy-5'.5'.5'-trifluoradenosin

Vereinige 3,32 g (0,02 Mol) Phenyl-schwefeltrifluorid [hergestellt wie bei Sheppard, JACS 84 (1962), 3058 beschrieben] mit 3,25 g (0,01 Mol) des Säurechlorids von 2',3'-O-Isopropylidenadenosin-5'-carbonsäure [hergestellt wie in Nucleic Acid Chemistry, Herausgeber: Townsend und Tipson, John Wiley, 1978, S.701 beschrieben] in 30 ml 1,1,2- Trichlor-1,2,2-trifluorethan und erhitze über Nacht auf 120ºC. Gib Chloroform zu und gieße das Gemisch in Eiswasser. Extrahiere das Gemisch mit wässrigem Natriumbicarbonat. Verdampfe die organische Phase, wodurch das Rohprodukt erhalten wird, und chromatographiere mit Ethylacetat/Methanol über Flash-Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Schritt c: 4',5'-Didehydro-2',3'-O'isopropyliden-5'desoxy-5',5'-difluoradenosin

Gib zu 300 mg (0,9 mmol) 2',3'-O-Isopropyliden-5'-desoxy-5',5'-trifluoradenosin und 410 mg (4 Äquivalente) Kalium-t-butanolat 2 ml Dimethylsulfoxid und rühre das Gemisch unter Stickstoff. Quenche mit Wasser und extrahiere mit Ethylacetat, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. Chromatographiere das Rohprodukt mit Ethylacetat über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Entblockierung: 4'-5'-Didehydro-5'-desoxy-5',5'-difluoradenosin

Behandle 100 mg 4',5'-Didehydro-2',3'-O-isopropyliden-5'-desoxy-5',5'-difluoradenosin 1 Stunde mit 2 ml Trifluoressigsäure/Wasser (4:1) und verdampfe das Lösungsmittel. Chromatographiere mit Ethylacetatimethanol über Kieselgel, wodurch 60 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die denen entsprechen, die vorstehend in Beispiel 2 beschrieben sind:
3-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-5-fluor-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
4',5'-Didehydro-5'-desoxy-2,5',5'-trifluoradenosin
9-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-threo-pent-4-enofuranosyl)-9R-purin-6-amin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
1-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin- 4-amin
3-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin 7-amin
9-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-9H-purin
3-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D.erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H- pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-amin
2-Chlor-4',5'-didehydro-5'-5'-desoxy-5',5'-difluoradenosin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-(difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
4',5'-Didehydro-2',5'-didesoxy-5',5'-difluoradenosin
2-Amino-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5',5'-difluoradenosin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(2,6-Diamino-9R-purin-9-yl)-5-(difluormethylen)-1,2- cyclopentandiol
[1S-(1.alpha.,2E,4.beta.)]-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-(difluormethylen)-cyclopentanol
[1R-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.)]-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-(difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(7-Amino-3H-1,2,3-triazol[4,5-djpyrimidin-3-yl)-5- (difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1S-(1.alpha.,4.beta.)]-4-(7-Amino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl-2-(difluormethylen)-cyclopentanol
[1R-(1.alpha.,2.beta.,3.beta.)]-3-(5,7-Diamino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5- (difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(5,7-Diamino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5- (fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(7-Amino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-5-(fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
[1S-(1.alpha.,4.beta.)]-4-(5,7-Diamino-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-2-(fluormethylen)-cyclopentanol
3-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-3H-1,2,3-triazol[4,5- d]pyrimidin-5,7-diamin
N&sup6;-Methyl-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin
Ein altematives Verfahren zur Herstellung von Adenosinderivaten der Formel (1), bei denen einer oder beide der X&sub1;- oder X&sub2;-Reste Halogenatome sind, wird in Schema C angegeben. Dies Verfahren macht die getrennte Herstellung der Adenosylbase- und Ribosyl-Einheiten erforderlich und dann das Durchführen einer Kondensation der Einheiten. SCHEMA C
Die di- oder trihalogensubstituierten Ribosyl-Derivate (15) werden nach Standardmethoden- und -verfahren hergestellt, die dem Durchschittsfachmann bekannt und vertraut sind. Diese Verbindungen können zum Beispiel nach Verfahren hergestellt werden, die der entsprechen, die von Sharma et al., (Tet. Lett. 1977, 3433) für die Herstellung von Methyl-5-desoxy-5,5-difluor-2,3-O-isopropylidenribose beschrieben sind.
Diese Derivate (15) werden in Schritt a unter Verwendung einer Säure, wie Essigsäure, hydrolysiert. Die hydrolysierten Derivate (16) werden im Anschluß in Schritt b durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in die entsprechenden Essigsäureester (17) umgewandelt.
Die Verfahren zur Herstellung des Adenin-Derivates (18) umfassen ebenfalls Standard-Methoden und -Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann bekannt und vertraut sind.
Der Essigsäureester (17) kann mit dem geeigneten Adenin-Derivat (18) durch eine Verschmelzungsreaktion oder durch eine Kondensationsreaktion in Gegenwart von bis-Trimethylsilylacetamid und einer Lewis-Säure, wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, kondensiert werden.
Das kondensierte Produkt (19) kann dann durch Hydrolyse entblockiert und dann in geeigneter Weise blockiert werden, wie in Schema A (Schritt a) beschrieben, und weiter umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel (1), wie in Schema A (Schritte d bis g) beschrieben, zur Verfügung zu stellen.
Die Ausgangsmaterialien zur Verwendung in dem allgemeinen Syntheseverfahren, das in Schema C dargelegt ist, sind für den Durchschittsfachmann einfach erhältlich. Die Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1) sind zum Beispiel in Tabelle 3 aufgeführt. TABELLE 3 Beispiele für Ausgangsmaterialien für Schema C
Zusätzliche Ausgangsmaterialien können unter Verwendung von Verfahren, die denen in den Tabellen 1 und 2 entsprechen, sowie nach anderen herkömmlichen Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und vertraut sind, hergestellt werden.
Das nachfolgende Beispiel gibt eine typische Synthese, wie sie in Schema C beschrieben ist, wieder. Es sollte selbstverständlich sein, daß dies Beispiel nur veranschaulichend sein und in keiner Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzen soll.

BEISPIEL 3

N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-5'-desoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-isopropylidenadenosin

Schritte a und b: 5-Desoxy-5.5-difluorribose und 5-Desoxy-5,5-difluor-1.2,3-tri-O- acetylribose

Löse 1,12 g (5 mmol) Methyl-5-desoxy-5,5-difluor-2,3-O-isopropylidenribose (hergestellt wie bei Sharma et al., Tet. Lett., 1977, 3433-3436 beschrieben) in 5 ml 80%iger Essigsäure und erhitze 4 Stunden auf 80ºC, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Verdampfe das Lösungsmittel, gib Toluol dazu und verdampfe wieder, wodurch 5-Desoxy-5,5-difluorribose erhalten wird. Gib zu dem Rückstand 2,55 ml (2 mmol) Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin und rühre das Gemisch über Nacht. Unterwerfe das Gemisch einer wässrigen Aufarbeitung mit anschließender Chromatographie über Flash-Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan), wodurch 5-Desoxy- 5,5-difluor-1,2,3-tri-O-acetylribose erhalten wird.

Schritt c: N&sup6;-Benzoyl-5'-desoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-acetyl-adenosin

Gib zu 1,06 g (4,4 mmol) N-Benzoyladenin in 30 mi Acetonitril 3,2 ml (13 mmol) bis-Trimethylsilylacetamid. Erhitze das Gemisch 0,5 Stunden unter Rückfluß Kühle das Gemisch und Gib 1,00 g (3,4 mmol) 5-Desoxy-5,5-difluor-1,2,3-tri-O-acetylribose hinzu und anschließend 1,5 ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat. Koche das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß, kühle ab, und gieße in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung. Extrahiere das Produkt in Chloroform, trockne und dampfe ein, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. Chromatographiere über Flash-Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Entblockierung: 5'-Desoxy-5',5'-difluoradenosin

Gib unter Eiskühlung zu 700 mg (1,5 mmol) N&sup6;-Brnzoyl-5'-desoxy-5',5'- difluor-2',3'-O-acetyladenosin in 20 ml Ethanol in einem Carius-Rohr gasförmiges Ammoniak. Verschließe das Rohr und lasse es über Nacht stehen. Öffne das Rohr und verdampfe das Lösungsmittel. Chromatographiere das Produkt über Flash-Kieselgel (Ethylacetat/Methanol), wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Blockierung: 5'-Desoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-isopropylidenadenosin

Gib unter Rühren zu 300 mg (1 mmol) 5'-Desoxy-5',5'-difluoradenosin in 3 ml Aceton, das 215 mg (1,1 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat enthält, 0,65 ml (4 mmol) Orthoameisensäurethylester. Rühre das Gemisch für 2 Std. und neutralisiere dann mit verdünntem Ammoniumhydroxid. Schüttel das Gemisch mit Wasser und Chloroform aus und verdampfe das Chloroform. Chromatographiere das Produkt über Flash-Kieselgel (Ethylacetat/Methanol), wodurch die Titelverbindung erhalten wird.

Blockierung: N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-5'-desoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-isopropylidenadenosin

Gib zu 160 mg 5'-Desoxy-5',5'-difluor-2',3'-O-isopropylidenadenosin in 1 ml Pyridin 0,17 ml Benzoylchlorid und rühre über Nacht. Schüttel das Gemisch mit Wasser und Chloroform aus Verdampfe das Chloroform und chromatographiere den Rückstand über Flash-Kieslgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Die weitere Aufarbeitung der Titelverbindung, um als Ausbeute die Verbindungen der Formel (9) und (10) zu erhalten, wird in Schema A beschrieben.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die denen entsprechen, die in Beispiel 3 beschrieben sind:
(Z) oder (E)-1-4',5'-Didehydro-5'-desoxy-2,5'-difluoradenosin
(Z) oder (E)-1-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H-imidazo[4,5- c]pyridin-4-amin
(Z) oder (E)-3-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuransoyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-7-amin
(Z) oder (E)-9-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-9H-purin
(Z) oder (E)-2-Chlor-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin
(Z) oder (E)-2-Amino-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin
(Z) oder (E)-N&sup6;-Methyl-4',5'-didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von AdoMet abhängiger Transmethylierungsaktivität bei einem Patienten, der ihrer bedarf, zur Verfügung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel (1) in einer therapeutisch wirksamen inhibierend wirkenden Menge umfasst. Der Begriff "therapeutisch wirksame inhibierend wirkende Menge" (therapeutically effective inhibitory amount) betrifft eine Menge, die hinreicht, die AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität nach einer Einfach- oder Mehrfach-Dosis-Verabreichung zu inhibieren.
Der Begriff "Patient", wie er hier verwendet wird, betrifft einen Warmblüter, wie einen Säuger, der von einem bestimmten Erkrankungszustand befallen ist. Es ist selbstverständlich, daß Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen Beispiele von Tieren innerhalb des Umfangs der Bedeutung des Begriffes sind.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (1) ihre inhibierende Wirkung auf AdoMet-abhängige Transmethylierung durch Inhibierung von AdoHcy- Hydrolase ausüben, wodurch sie eine Erhöhung der Gewebemenge von AdoHcy zur Verfügung stellen, die wiederum eine Rückkopplungs-Inhibierung der AdoMet-abhängigen Transmethylierung zur Verfügung stellt. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht durch eine bestimmte Theorie oder einen vorgeschlagenen Mechanismus begrenzt ist, um ihre Wirksamkeit bei einer Endanwendung zu erklären.
Wie dem Fachmann bekannt und vertraut ist, sind verschiedene Erkrahkungszustände, wie bestimmte neoplastische Erkrankungszustände und virale Infektionen, durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet. Der Begriff "übermäßig", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Wirkungsmenge, die es dem Erkrankungszustand erlaubt fortzuschreiten.
Noch genauer, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten zur Verfügung, der unter einem neoplastischen Erkrankungszustand leidet, der durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet ist, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen antineoplastischen Menge der Verbindung der Formel (1) umfasst. Der Begriff "neoplastischer Erkrahkungszustand" (neoplastic disease state), wie er hierin verwendet wird, betrifft einen abnormalen Zustand (state) oder Zustand (condition), der durch schnell fortschreitendes Zellwachstum oder Neoplasma gekennzeichnet ist. Zu den neoplastischen Erkrahkungszuständen, die durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet sind und für die eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1) besonders sinnvoll ist, gehören: Leukämien, wie, aber nicht begrenzt darauf, akut lymphoblastische, chronisch lymphozytische, akut myeloblastische und chronisch mylozytische; Karzinome, wie, aber nicht begrenzt darauf, solche von Cervix, Ösophagus, Magen, Dünndarm, Dickdarm und Lungen; Sarkomen, wie, aber nicht begrenzt darauf, Österom, Osteosarkom, Leprom, Liposarkom, Hämangiom und Hämangiosarkom; Melanome, einschließlich amelanotischer und melanotischer; und vermischte Arten von Neoplasien, wie, aber nicht begrenzt auf Karzinosarkom, lymphoide Gewebearten, Follikelretikulum, Zellsarkom und Hodgkin- Krankheit.
Eine therapeutisch wirksame antineoplastische Menge einer Verbindung der Formel (1) betrifft eine Menge, die bei Verabreichung als Einzel- oder Mehrfachdosis an den Patienten, bei der Kontrolle des Wachstums des Neoplasma oder bei der Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über den Zeitraum hinaus, der beim Fehlen einer solchen Behandlung zu erwarten ist, wirksam ist. "Kontrolle des Wachstums" (controlling the growth) des Neoplasma, wie es hier verwendet wird, betrifft eine Verlangsamung, Unterbrechung, einen Stillstand oder ein Auffialten seines Wachstums und Metastasenbildung und weist nicht unbedingt auf eine totale Eliminierung des Neoplasma hin.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren für die Behandlung eines Patienten zur Verfügung, der an einer Virusinfektion leidet, die durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet ist, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen antiviralen Menge einer Verbindung der Formel (1) umfasst. Der Begriff "Virusinfektion" (viral infection), wie er hier verwendet wird, betrifft einen abnormalen Zustand (state) oder Zustand (condition), der durch eine Virus-Zellumwandlung, Virus-Reduplikation und -Proliferation gekennzeichnet ist. Zu den Virusinfektionen, die durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet sind, und für die eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1) besonders nützlich ist, gehören: Retroviren, wie, aber nicht begrenzt darauf, HTLV-I, HTLV-II, Immundefekt-Viren (human immunodeficiency viruses), HTLV-III (AIDS-Viren) und dergleichen; RNA-Viren, wie, aber nicht begrenzt darauf, Influenza- Typen A, B und C, Mumps, Masern, Rhinovirus, Dengue-Fieber, Röteln, Tollwut, Hepatitis-Virus A, Enzephalitis-Virus und dergleichen; DNA-Viren, wie, aber nicht begrenzt darauf, Herpes, Impfpocken, Papillomavirus (Warze), Hepatitis-Virus B und dergleichen.
Eine therapeutisch wirksame anitivirale Menge einer Verbindung der Formel (1) betrifft eine Menge, die bei der Bekämpfung des Virus wirksam ist. Diese Virusbekämpfung betrifft eine Verlangsamung, Unterbrechung, einen Stillstand oder ein Aufhalten der Virus-Zelltransformation oder der Reduplikation oder Proliferation des Virus und weist nicht unbedingt auf eine totale Eliminierung des Virus hin.
Eine therapeutisch wirksame Dosis kann durch den behandelnden Diagnostiker als Fachmann durch die Verwendung herkömmlicher Methoden und unter Beachtung von Ergebnissen, die unter entsprechenden Umständen erhalten wurden, einfach bestimmt werden. Bei der Bestimmung der therapeutisch wirksamen Dosis werden von dem behandelnden Diagnostiker eine Anzahl von Faktoren berücksichtigt, zu denen die folgenden gehören, die aber nicht darauf begrenzt sind: die Art des Säugers; seine Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die betreffende Erkrankung; der Grad der, oder die Kompliziertheit oder Stärke der Erkrankung; Die Reaktion des einzelnen Patienten; die spezielle verabreichte Verbindung; die Art der Verabreichung; die biologischen Verfügbarkeits-Eigenschaften der verabreichten Präparation; die gewählte Dosierungsabfolge; die Verwendung begleitender medikamentöser Behandlung; und andere sachdienliche Umstände.
Es wird erwartet, daß eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm des Körpergewichts pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag variiert. Es wird erwartet, daß bevorzugte Mengen von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg/Tag variieren.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der an einem neoplastischen Krankheitszustand oder einer Virusinfektion leidet, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen antineoplastischen oder antiviralen Menge einer Verbindung der Formel (1), wobei Q gleich NH&sub2; ist, in gemeinsamer Therapie mit einer therapeutisch wirksamen inhibierenden Menge eines Adenosin-Deaminase (ADA) -Inhibitors aufweist. Der Begriff "gemeinsame Therpie" (conjunctive therapy) erwägt die gemeinsame Verabreichung von (1) zusammen mit einem ADA-Inhibitor zu im wesentlichen der gleichen Zeit, oder die Behandlung eines Patienten mit einem ADA-Inhibitor vor oder nach der Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1). Eine therapeutisch wirksame inhibierende Menge eines ADA-Inhibitors ist eine Menge, die eine wesentliche ADA-Inhibierung bei dem Patienten bewirkt. ADA desaminiert Verbindungen der Formel (1), bei denen Q gleich NH&sub2; ist, und baut dadurch die Wirkstoffe zu verhältnismäßig unwirksamen Metaboliten ab. Wenn eine Verbindung der Formel (1), bei der Q gleich NH&sub2; ist, und ein ADA-Inhibitor in gemeinsamer Therapie verabreicht werden, wird die Dosis eine geringere Menge oder Verabreichungs-Häufigkeit haben, als notwendig wäre, wenn die Verbindung der Formel (1) allein verabreicht würde.
Es können verschiedene pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische ADA- Inhibitoren verwendet werden, zu denen Desoxyformycin gehört, die aber nicht darauf beschränkt sind. Eine therapeutisch wirksame inhibierende Menge des ADA-Inhibitors variiert von etwa 0,05 mg/kg/Tag bis etwa 0,5 mg/kg/Tag und ist vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 0,3 mg/kg/Tag. Desoxycoformycin ist der bevorzugte ADA-Inhibitor zur Verwendung bei gemeinsamer Therapie mit Verbindungen der Formel (1), bei denen Q gleich NH&sub2; ist.
Bei der Durchführung einer Behandlung eines Patienten, der an einem vorstehend beschriebenen Krankheitszustand leidet, kann eine Verbindung der Formel (1) in einer beliebigen Art oder Weise, die die Verbindung in wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, einschließlich oraler oder parenteraler Wege, verabreicht werden. Verbindungen der Formel (1) können zum Beispiel oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann der Herstellung von Präparationen kann ohne weiteres die geeignet Art und Weise der Verabreichung auswählen, abhängig von den bestimmten Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderer sachdienlicher Umstände.
Die Verbindungen können allein oder in der Art einer pharmazeutischen Zubereitung in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen oder Exzipientien verabreicht werden, deren Verhältnis und Art durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und der pharmazeutischen Standardpraxis bestimmt wird. Die Verbindungen der Formel (1), bei denen Q gleich NH&sub2; ist, können außerdem wie vorstehend in einer weiteren Kombination mit einem ADA-Inhibitor verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung, obwohl sie selbst wirksam sind, können aus Gründen der Stabilität, Einfachheit der Kristallisation, der verbesserten Löslichkeit und dergleichen in der Art ihrer pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) als Beimischung oder in einer anderen Verbindung mit einer oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen oder Exzipienten umfasst. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Präparation zur Verfügung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1), in der Q gleich NH&sub2; ist, und einer pharmazeutisch wirksamen ADA-inhibierenden Menge als Beimischung oder in einer anderen Verbindung mit einer oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen oder Exzipienten umfasst. Der Begriff "therapeutisch wirksame Mengen", wie er für Verbindungen der Formel (1) verwendet wird, betrifft entsprechend wirksame inhibierende, anitneoplastische oder antivirale Mangen.
Die pharmazeutischen Präparationen werden in einer Art hergestellt, die auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt ist. Die Trägersubstanz oder das Exzipiens können ein fester, halbfester oder flüssiger Stoff sein, der als Trägersubstanz oder -mittel für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Trägersubstanzen oder Exzipientien sind auf dem Fachgebiet bekannt. Die pharmazeutische Präparation kann einer oralen oder parenteralen Verwendung angepasst werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einer eßbaren Trägersubstanz. Sie können in Gelatine eingekapselt oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können den Verbindungen Exzipientien beigemengt, und sie können in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten wenigstens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff, enthalten, können aber, abhängig von der besonderen Form, verändert werden und können günstigenfalls zwischen 4% und 70% des Gewichtes der Einheit sein. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparationen werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen 5,0-300 Milligramm einer Verbindung der Erfindung enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch einen oder mehrere der nachfolgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex: Gleitmittel, wie kolbidales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin, oder ein Geschmackstoff, wie Pfefferminz-, Methylsalicylat- oder Orangen-Geschmack können zugegeben werden. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien der vorstehenden Art, eine flüssige Trägersubstanz, wie Polyethylenglycol oder ein Fettöl enthalten. Andere Arten der Dosierungseinheiten können verschiedene andere Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit verändern, wie Überzüge. Tabletten oder Pillen können somit mit Zucker, Schellack oder anderen enterogenen Beschichtungen überzogen werden. Ein Sirup kann, zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen, Sucrose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmackstoffe enthalten. Stoffe, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht-toxisch sein.
Zum Zwecke parenteraler therapeutischer Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Präparationen sollten wenigstens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, sie können aber verändert werden, daß sie zwischen 0,1 und 50% des Gewichtes davon enthalten. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die in solchen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen nach der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 5,0 und 100 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der nachfolgenden Hilfsstoffe enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser für die Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Anitoxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung des Tonus, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparationen könnten in Ampullen, Einmalspritzen oder in Viale zur Mehffachdosierung aus Glas oder Kunststoff eingefüllt werden.
Jede der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (1), bei denen Q gleich NH&sub2; ist, enthalten, kann auch eine therapeutisch wirksame inhibierende Menge eines ADA-Inhibitors als Beimischung, oder einer anderen Assoziation mit den vorstehend beschriebenen Bestandteilen enthalten.
Wie bei jeder Klasse von strukturmäßig verwandten Verbindungen, die eine bestimmte generische Nützlichkeit besitzen, werden bestimmte Gruppen und Konfigurationen für Verbindungen der Formel (1) bei ihrer Endverwendung bevorzugt.
Bezüglich der Substituenten X&sub1; und X&sub2; werden Verbindungen, bei denen entweder X&sub1; oder X&sub2; ein Fluoratom und das andere ein Wasserstoffatom ist, im allgemeinen bevorzugt. Verbindungen, in denen X&sub1; ein Fluoratom und X&sub2; ein Wasserstoffatom ist, sind besonders bevorzugt.
Bezüglich der Substituenten A&sub1; und A&sub2; werden Verbindungen, bei denen entweder A&sub1; oder A&sub2; eine Hydroxygruppe und das andere ein Wasserstoffatom ist, im allgemeinen bevorzugt. Verbindungen, bei denen A&sub1; ein Wasserstoffatom und A&sub2; eine Hydroxygruppe ist, werden besonders bevorzugt.
Die nachfolgenden sind zusätzliche bevorzugte Ausführungsformen Verbindungen bei denen V eine Oxygruppe ist, Verbindungen, beiden Y&sub1; eine CH-Gruppe ist, Verbindungen, bei denen Y&sub2; ein Stickstoffatom ist, Verbindungen, bei denen Y&sub3; ein Stickstoffatom ist und Verbindungen, bei denen Z ein Wasserstoffatom ist.
Bezüglich Q werden schließlich Verbindungen, bei denen Q eine NH&sub2;- oder NHCH&sub3;-Gruppe ist, im allgemeinen bevorzugt, wobei die, bei denen Q gleich NH&sub2; ist, besonders bevorzugt sind.
Die nachfolgende Auflistung weist Verbindungen der Formel (1) aus, die besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind:
(Z)-4',5'-Didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin
(Z)-4',5'-Didehydro-5'-desoxy-2,5'-difluoradenosin
(Z)-9-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-threo-pent-4-enofuranosyl)-9H-purin-6-amin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.5E)-3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
(Z)-1-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erthro-pent-4-enofuranosyl)-H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E)]-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-fluormethylen)-1,2- cyclopentandiol
(Z)-4',5'-Didehydro-2',5'-didesoxy-5'-fluoradenosin
4',5'-Didehydro-5'-desoxy-5',5'-difluoradenosin
4',5'-Didehydro-5'-desoxy-2,5',5'-trifluoradenosin
9(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-threo-pent-4-enofuranosyl-9H-purin-6-amin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
1-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin- 4-amin
[1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-(difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol
4',5'-Didehydro-2',5'-didesoxy-5',5'-difluoradenosin.
Die vorstehende Auflistung soll nur besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen und es ist selbstverständlich, daß die Auflistung den Umfang der Erfindung in keiner Weise begrenzt.
Dem Fachmann ist selbstverständlich, daß der Begriff "Behandlung" jede Art von Behandlung einschließt und somit Prophylaxe, Therapie und Heilverfahren umfasst und unabhängig abdeckt.

Claims

1. Aristeromycin/Adenosin-Derivat der Formel

in der

V eine Oxygruppe oder eine Methylengruppe ist,

X&sub1; und X&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X&sub1; und X&sub2; immer ein Halogenatom ist,

A&sub1; und A&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Hydroxygruppe sind, mit der Maßgabe, daß, wenn A&sub1; eine Hydroxygruppe ist, A&sub2; ein Wasserstoffatom ist, und daß, wenn A&sub2; eine Hydroxygruppe ist, A ein Wasserstoffatom ist,

Y&sub1; ein Stickstoffatom, eine CH-Gruppe, eine CCl-Gruppe, eine CBr-Gruppe oder eine CNH&sub2;-Gruppe ist,

Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine CH- Gruppe sind,

Q eine NH&sub2;-, NHOR-, NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom ist, und

Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X&sub1; ein Fluoratom und X&sub2; ein Wasserstoffatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der X&sub2; ein Fluoratom und X&sub1; ein Wasserstoffatom ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der X&sub1; und X&sub2; jeweils Fluoratome sind.

5. Verbindung nach Anspruch 1, in der A&sub2; eine Hydroxygruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, in der A&sub1; eine Hydroxygruppe ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, in der V eine Oxygruppe ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y&sub1; eine CH-Gruppe ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y&sub2; ein Sticksotffatom ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, in der Y&sub3; ein Stickstoffatom ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z ein Wasserstoffatom ist.

12. Verbindung (Z)-4',5'-Didehydro-5'-desoxy-2,5'-difluoradenosin.

13. Verbindung (Z)-9-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-threo-pent-4-enofuranosyl)-9H-purin-6-amin.

14. Verbindung [1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E)-1-3-(4-Amino-1H- imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-fluormethylen-1,2-cyclopentandiol.

15. Verbindung (Z)-1-(5-Desoxy-5-fluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin.

16. Verbindung [1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5E)]-3-(6-Amino-9H- purin-9-yl)-5-(fluormethylen)-1,2-cyclopentandiol.

17. Verbindung (Z)-4',5'-Didehydro-2',5'-didesoxy-5'-fluoradenosin.

18. Verbindung 4',5'-Didehydro-5'-desoxy-5',5'-difluoradenosin.

19. Verbindung 4',5'-Didehydro-5'-desoxy-2,5',5'-trifluoradenosin.

20. Verbindung 9(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-threo-pent-4-enofuranosyl)-9H-purin-6-amin.

21. Verbindung [1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(4-amino-1H- imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol.

22. Verbindung 1-(5-Desoxy-5,5-difluor-.beta.-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin.

23. Verbindung [1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)]-3-(6-amino-9H-purin-9- yl)-5-(difluormethylen)-1,2-cyclopentandiol.

24. Verbindung 4',5-Didehydro-2',5'-didesoxy-5',5'-difluoradenosin.

25. Verbindung (Z)-4',5'-Didehydro-5'-desoxy-5'-fluoradenosin.

26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, das die Behandlung eines Aristeromycin/Adenosin-Derivates der Formel

in der V, X&sub1;, X&sub2;, A&sub1;, A&sub2;, Y&sub1;, Y&sub2;, Y&sub3;, Q und Z die angegebenen Bedeutung haben, B keine Bedeutung hat, wenn Q oder Z die angegebenen Bedeutung haben, aber unterschiedlich von einer Aminogruppe oder einem substituierten Aminorest sind, oder eine Aminoschutzgruppe ist oder keine Bedeutung hat, wenn Q oder Z eine Aminogruppe oder ein wie vorstehend definierter substituierter Aminorest ist, OB&sub1; eine geschützte Hydroxygruppe ist, und A&sub1; B&sub1; oder A&sub2;B&sub1; eine geschützte Hydroxygruppe ist. wenn A oder A&sub2;, oder beide gleichzeitig, eine Hydroxygruppe sind, mit einer Säure, und anschließende Entfernung der B-Reste, wenn vorhanden, durch Behandlung mit einer Base umfasst.

27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Verwendung als Arzneistoff.

28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der AdoMet abhängigen Transmethylierungsaktivität.

29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer neoplastischen Krankheit oder einer viralen Infektion.

30. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

31. Erzeugnis, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, in der Q gleich NH&sub2; ist, oder ein Arzneimittel daraus nach Anspruch 30, und einen Adenosin-Deaminase-Inhibitor umfasst, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Anwendung zur Inhibierung der AdoMet abhängigen Transmethylierungsaktivität, oder zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten oder viralen Infektionen.