CN1023561C - 新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物的制备方法 - Google Patents
新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1023561C CN1023561C CN88106240A CN88106240A CN1023561C CN 1023561 C CN1023561 C CN 1023561C CN 88106240 A CN88106240 A CN 88106240A CN 88106240 A CN88106240 A CN 88106240A CN 1023561 C CN1023561 C CN 1023561C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deoxidation
- adenosine
- compound
- fluorine
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物的制备方法,其中包括将相应的N-苯甲酰化隐陡头霉素/腺苷衍生物与碱反应。这些化合物可用于抑制依赖AdoMet的转甲基作用和治疗肿瘤病或病毒病。
Description
依赖S-腺苷基-L-蛋氨酸(AdoMet)的转甲基反应和与病毒的生长及复制、细胞中病毒的转化、恶性细胞的生长有关的各种生物学过程有联系,并且也和趋化性及分泌作用等过程有关[见P.M.Ueland,Pharm.Reviews,34,223(1982)]。一般而言,这些转甲基反应被各种转甲基酶催
化,转甲基酶在许多甲基-受体底物的甲基化作用中使用AdoMet作为甲基-给体底物。这里所说的甲基-受体底物例如是儿茶酚、去甲肾上腺素、组胺,S-羟色胺、色胺、膜磷脂、某些蛋白质的赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、天门冬氨酰基、谷氨酰基及羧基、转移核糖核酸(tRNA)及信使核糖核酸(mRNA),及脱氧核糖核酸(DNA)。在甲基从AdoMet转移到适当的甲基-受体底物的转移过程中,这些各种各样的转甲基酶产生S-腺苷-L-高半胱氨酸(AdoHcy)作为付产物。
AdoHcy被证明是依赖AdoMet转甲基反应的一种强力的反馈抑制剂。在S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶作用下AdoHcy的生物降解作用控制了转甲基酶的这种反馈抑制。S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶控制着AdoHey在组织内水平的体内平衡。熟悉本领域的人一般认为,S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的活性在调节组织内AdoHcy的水平及因之控制依赖AdoMet的转甲基反应方面起重要作用。
本发明的化合物是S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制剂。因之,这些化合物抑制AdoHey的天然存在的生物降解作用并导致提高了组织中AdoHey的水平,这又提供了一种对于各种依赖AdoMet的转甲基反应的内源性反馈抑制作用。上述转甲基反应是和与病毒的生长及复制、细胞中病毒的转化、恶性细胞的生长有关的生物学过程有联系,并且也和趋化性及分泌作用的过程有关。因之,本发明的化合物可用作这些生物学过程的抑制剂,并且在治疗患各种病理学状态疾病的病人时最终用作治疗剂。在上述情况下,其生物学过程是和如病毒的感染及肿瘤疾病有关的。
本发明涉及新颖的隐陡头霉素(aristeromycin)/腺苷衍生物,它用作S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制剂,并且用作抗病毒及抗肿瘤药物。
本发明提供了如式(1)的新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物或其药物学上可接受的盐。
其中:
V是氧或亚甲基,
X1和X2各自为氢或卤素,条件是X1和X2中至少一个总是卤原子,
A1和A2各自为氢,卤素或羟基,条件是当A1是羟基时,A2是氢,当A2是羟基时,A1是氢,
Y1是氮,CH基,CCl基,CBr基或CNH2基,
Y2和Y3各自为氮或CH基,
Q是NH2,NHOH,NHCH3或氢,和
Z是氢,卤素或NH2。
本发明还提供了一种在需要时在病人体内抑制依赖AdoMet转甲基反应活性的方法,因之包括服用如式(1)的治疗上有效抑制量的化合物。
本发明的另一个实施方案是治疗患肿瘤病的病人或在患肿瘤病的病人体内控制肿瘤生长的方法,即服用在治疗学上有效的抗肿瘤剂量的式(1)化合物。
本发明的再一个实施方案是治疗病毒感染的病人或控制这种病人的病毒感染,即服用治疗学上有效的抗病毒量的式(1)化合物。
本文所用的术语“卤素”或者“XHal”是指氟、氯、溴或碘原子,术语“氮”是指和两个基团相连的三价氮原子。
式(1)中X1及X2的无论那个是氢的隐陡头霉素/腺苷衍生物均由可本技术领域中普通技术人员所熟知的方法及技术来制备。在反应流程式A中列出了一般的合成步骤,其中除另指出以外,所有取代基都如上所定义。
反应流程式A
反应流程式A(续)
反应流程式A(续)
在步骤a中,除了5′-羟基以外的其他活泼的羟基、氨基或羟氨基基本上均用本技术中熟知的标准保护剂保护起来。对Q及Z(Q或Z是NH2)来讲,这些保护基通常是氨基保护基;对于3′-羟基,A1或A2(A1或A2是OH)及Q(此外Q是羟氨基)这些保护基通常是羟基保护基。反应流程式A中的OB,A1,A2,QB及ZB代表如本文所定义的、用适当的保护基所保护的3′-羟基,A1,A2,Q及Z基。
选择和使用特殊的保护基是本技术领域中普通技术人员所熟知的。一般而言,保护基应选择为:它在其后的合成步骤中能较好地保护所需保护的氨基或羟基,并且在不引起所需产品降解的条件下,很容易被除掉。
合适的羟基保护基的例子是C1-C6的烷基、四氢吡喃基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、叔丁基、苄基及三苯甲基,C1-C6的烷基是指直链,支链或环状的1-6个碳原子的饱和烃基。对于3′-羟基及A2(A2是羟基)的较好的保护基是2′,3′-O-异亚丙基,它是由未保护的化合物和丙酮反应形成的。
合适的氨基保护基的例子是苯甲酰基,甲酰基,乙酰基,三氟乙酰基,邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、苄氧羰基,取代的苄氧羰基(例如对-氯,对-溴,对-硝基,对-甲氧基,邻-氯,2,4-二氯,及2,6-二氯衍生物)、叔-丁氧羰基(Boc),叔戊氧羰基,异丙氧羰基,2-(对-二联苯基)异丙氧羰基,烯丙氧羰基,环戊氧羰基,环己氧羰基,金刚烷氧羰基,苯硫羰基及三苯甲基,较好的氨基保护基是使未保护的化合物和苯甲酰氯反应得到的二苯甲酰衍生物。
在步骤b中,适当被保护了的5′-羟基衍生物(3)被氧化成相应的醛(4)。较好的氧化剂是二环己基碳化二亚胺、甲基膦酸或二氯乙酸及二甲亚砜。
醛(4)能任选地被衍生化以便能改进该化合物的处理特性或用本工艺中熟知的方法和技术使其容易提纯。例如,用Ranganathan等人[J.Org.Chem,39,290(1974)]提出的方法可以制备成5′,5′-(N,N′-二苯基乙二氨基)衍生物。
在步骤c中,使相应的醛(4)和二乙氨基硫三卤化物或类似的卤-取代试剂反应,生成5′,5′-二卤(即“(XHal)(XHal)C”)衍生物(5)。用二乙氨基硫三卤化物较好。
在步骤d中,将5′-二卤衍生物(5)脱卤化氢形成不饱和的(即“(H)(XHal)C”)衍生物(6)。脱卤化氢所用的较好的试剂是在二甲亚砜中的叔丁醇钾。
在步骤e中,按照本工艺中熟知的常规方法及技术除掉羟基的保护基。例如,使化合物(6)和三氟乙酸水溶液反应可以除去2′,3′-O-异亚丙基保护基。用本艺中熟知的常规分离技术,可以在这个合成步骤中将异构体(Z)和(E),也就是分别将(7)和(8)很容易地分开。另外,也可以在下述的f和g步骤的除掉氨基保护基以后把(Z)和(E)异构体分开。
在步骤f和g中,使用本工艺中熟知的方法和技术可以把(Z)和(E)异构体,也就是分别将(7)和(8)氨基的保护基除去。例如使用氨进行水解可将苯甲酰氨基保护基除去。
反应流程式A中所述的一般合成方法中所用的原料对于本技术领域中普通技术人员来讲是很容易得到的。例如为合成式(1)的各种化合物所需
的某些原料列于表1中。(表见文后)
其他原料能用和表1中所述的类似的方法及本工艺中所熟知的其他常规方法来制备。
下述实例是按照反应流程A所述的典型的合成方法实施的。实例仅是对该合成方法的一个阐明,并不是限制本发明的范围。
实例1
(Z)和(E)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷步骤a:N6-苯甲酰-5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5′,5′-腺苷
按照Smit等人的方法[Coll.Czech.Chem.Comm.29,244(1964)]将腺苷转化成它的2′,3′-丙酮化合物,随后苯甲酰化成N6苯甲酰衍生物。
步骤b:N6,N6-双-苯甲酰基-5-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5′,5′-(N,N′-二苯基乙二氨基)腺苷
按照Ranganathan等人的方法[J.Org.Chem.39,290(1974)]将N6-苯甲酰基-5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基腺苷转化成N6-苯甲酰基-5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5′,5′-(N,N′-二苯基乙二氨基)腺苷。将1.15ml(9.9mmol)的苯甲酰氯加入到在冰浴中冷却的、溶于10ml吡啶中的2.96g该产品中,室温将混合物搅拌过夜,再倒入冰水中。用100ml氯仿提取产品并用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中蒸发该溶液后再加入甲苯,于真空下再重蒸一次。得到4.07g黄色沫状物,用40mm×10cm的快速(flash)硅胶柱渗滤该产品,用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷作洗脱剂。将洗脱下的适当部分合并并蒸发得到黄色油状物,将该油状物溶于乙醇中并蒸发三次得到一固体产品,用50ml乙醇研磨该固体并过滤,于真空下干燥该固体得到2.67g标题化合物[m.p135-138℃]
NMR(CDCl3,90MHz):
δ1.30(3H,s),1.50(3H,s),3.3-3.7(4H,m),4.55(1H,m),5.1(2H,d,J=2),5.65(1H,d,J=2),6.1(1H,s),6.3-7.8(21H,M),8.40(1H,s)。
步骤b续:N6,N6-双-苯甲酰基-2′,3′-O-异亚丙基腺苷-5′-醛
将1.56g(8.2mmol)-水合对甲苯磺酸溶于180ml丙酮中的溶液加入到冷至0℃的,溶在370ml二氯甲烷中的2.64g(3.73mmol)N6,N6-双-苯甲酰基-5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5′,5′-(N,N′-二苯基乙二氨基)腺苷中,将混合物搅拌1.5小时后过滤,于旋转蒸发器中蒸发滤液,再将残余物在200ml二氯甲烷和水之间进行分配。用硫酸镁干燥所得到的二氯甲烷溶液,蒸发得到一沫状物。再将得到的2.10g该沫状物溶于200ml苯中并在迪安-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)中回流1小时,蒸掉溶剂后得到2.06g标题化合物(NMR谱证明80%以上的产品是醛)
NMR(CDCl3,90MHz):
δ1.40(3H,s),1.70(3H,s),4.65(1H,s),5.3(1H,d,J=7),5.45(1H,宽,d,J=7),6.2(1H,s),7.2-7.8(10H,m),8.10(1H,s),8.45(较大)及8.55(共1H,二个S)9.3(1H,S,CHO)
步骤c:N6,N6-双-苯甲酰基-5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-O-异亚丙基腺苷
将6.5gN6,N6-双-苯甲酰基-2′,3′-O-异亚丙基-腺苷-5′-醛在40mm×7cm的快速硅胶柱上进行色谱提纯,用15%乙酸乙酯/85%二氯甲烷混合溶剂洗脱,合并并蒸发在薄层色谱(TLC)中含紫外活性物的各部分,得到5.2g沫状物。在200ml苯中将该沫状物回流2小时,然后蒸发并于真空下干燥给出4.65g纯的N6,N6-双-苯甲酰基-2′,3′-O-异亚丙基腺苷-5′-醛。将3.90g5′-醛溶解在25ml二氯甲烷中(从氢化钙蒸出来的),并向该溶液中加入3.2ml(3个当量)的二乙氨基硫三氟化物,将混合物搅拌6小时,再用氯仿稀释该混合物并将其倒入50ml搅拌着的饱和的碳酸氢钠水溶液中,用400ml氯仿提取产品并用MgSO4干燥,蒸掉溶剂得到3.60g沫状物。通过40mm×12cm快速硅胶柱渗滤该产物,用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷作洗脱剂。用薄层色谱法(TLC)离析出标题化合物(738mg)(Rf=0.6,10%乙酸乙酯/90%二氯甲烷为溶剂)
NMR(CDCl3,300MHz):
δ1.42(3H,s),1.65(3H,s),4.42-4.53(1H三m),5.27(1H,dd,J=2.7,5.9),5.39(1H,dd,J=1.7,6.0),
5.96(1H,td,J=5.5,4.5),7.34-7.52(6H,m),7.85(4H,d,J=7.2),8.15(1H,s),8.67(1H,s)
19F-NMR(CDCl3,282MHz,ppm外标为CFCl3)
-54.87(ddd,J=12.4,55.2,299.0)
-50.71(ddd,J=10,55.2,299.1)
Ms(FAB-氙)M+1=536
元素分析:
计算值(C27H23F2N5O5)
C60.56,H4.33
测定值C60.26,H4.44
步骤d:N6-苯甲酰基-4′,5′-二脱氢-2′,3′-O-异亚丙基-5′-脱氧-5′-氟腺苷
在氮气保护下,将2ml二甲亚砜(从氢化钙中蒸出来的)加入到401mg(0.75mmol)的压碎的N6,N6-双-苯甲酰基-5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-O-异亚丙基腺苷及335mg(4当量)的叔丁醇钾中,于氮气保护下将混合物搅拌21小时,加入4ml饱和氯化铵使反应停止,再用乙酸乙酯提取得到274mg黄色油状物:渗滤该油状物,采用20mm×15cm的快速柱及30%乙酸乙酯/70%二氯甲烷为溶剂。合并其Rf=0.55的两个紧靠在一起的斑点的部分(薄层色谱(TLC)用乙酸乙酯作溶剂)。蒸发合并的部分得到183mg标题化合物,含两种异构体比例为2∶1。
NMR(CDCl3,300MHz):
δ1.34及1.37(较小)(共3H,两个单峰),
1.49(3H,s),5.35-5.38(1H,m),
5.56及5.90(共1H,分别为d,J=4及m),
6.23(宽s,较小),6.25(共1H),
6.43(d,J=74,较大)及6.81(d,J=77;共1H),
7.39-7.98(6H,m),8.646(较大)及8.653(较小,两个s,共1H),
9.05(1H,宽,NH)
NMR19F(282MHz,ppm外标为CFCl3)
δ-158.94(d,J=74,较大),
174.4(d,J=77,较小)
MS(Cl)M+1=412
步骤e:N6-苯甲酰基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷
将178mgN6-苯甲酰基-4′,5′-二脱氢-2′,3′-O-异亚丙基-5′-脱氧-5′-氟腺苷(异构体2∶1的混合物)溶于2ml冷的三氟乙酸-水(4∶1)中,于室温下搅拌该混合物50分钟,再于旋转蒸发器内蒸发,用20mm×14cm的快速硅胶柱及乙酸乙酯为溶剂将上述残留物进行色谱提纯,合并洗脱部分得到3mg标题化合物的Rf值较大的异构体(数量较小的异构体),58mg两种异构体的混合物及83mgRf值较小的异构体(主要产物)
NMR(CD3OD,Rf较高异构体,90MHz):
δ5.1(2H,m),6.35(1H,d,J=6),
(1H,D,J=7.4),7.5-8.2(5H,m),
8.53(1H,s),8.62(1H,s)
步骤f:(Z)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷
将83mgN6-苯甲酰基-4′-5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷(上述Rf较低的异构体)溶于无水乙醇中,蒸发,然后再溶于6ml乙醇中,将无水氨通入用冰冷却的上述溶液并将溶液吹入一个20mm×12cm的卡里乌斯(Carius)管中。封闭该管后移走冰浴,室温放置14小时后,打开封闭的管并蒸发其中的溶液得到87mg粗产品,在1ml甲醇中研磨并滤出固体,在真空中干燥产品得到20mg标题化合物(白色粉末,于100-110℃软化,225-230℃熔化)
NMR(CD3OD,300MHz):
δ5.02-5.05(2H,m),6.28(1H,d,J=6),
6.56(1H,d,J=7.52),8.21(1H,s),
8.33(1H,s)
19F-NMR(282MHz,ppm外标为CFCl3):
-166.76(d,J=75.2)
MS(FAB-氙)M+1=268
步骤g:4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷,E异构体为主要成份
将58mgN6-苯甲酰基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷(Rf值较高的异构体为主要成份
的混合物)溶于5ml无水乙醇中,放入20mm×12cm卡里鸟斯(Carius)管中,并用冰冷却上述溶液,通入三分钟氨气封闭该管并移掉冰浴,室温放置15小时,打开封管并蒸发溶液,再将残留物溶于2ml甲醇中,用20mm×12cm的快速硅胶柱进行色谱提纯,用乙酸乙酯,随后再用10%甲醇/90%乙酸乙酯洗脱,合并并蒸发含Rf=0.23(10%甲醇/90%乙酸乙酯)的组份。得到30mg产品,在12mg甲醇中研磨并过滤出固体。在真空中干燥产品得到16mg标题化合物(灰白色粉末),NMR(证明是4∶1的E-异构体-Z异构体的混合物。
1H-NMR(E-异构体,CD3OD,300MHz):
δ5.03-5.07(2H,m),6.21(1H,d,J=6.3),
7.02(1H,d,J=78.6),8.20(1H,s),
8.32(1H,s)
19F-NMR(E-异构体,282MHz,ppm外标为CFCl3):
-182.30(d,J=78.5)
MS(Cl)M+1=268
下列的各个化合物能用类似于上述例1中所述的方法制备。
(Z)或(E)-3-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-5-氟-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-7-胺
(Z)或(E)-4′,5′-二脱氧-5′-脱氧-2,5′-二氟腺苷
(Z)或(E)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺
[1R(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
(Z)或(E)-1-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
(Z)或(E)-3-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
(Z)或(E)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤
(Z)或(E)-3-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
(Z)或(E)-2-氯-4′,5′-二脱氢-5′-氟-腺苷
[1R-(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
(Z)或(E)-4′,5′-二脱氢-2′,5′-二脱氧-5′-氟-腺苷
(Z)或(E)-2-氨基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷
[1R-(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
[1S-(1α,2E或2Z,4β)]-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亚甲基)环戊醇
[1R-(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
[1R-(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(7-氨基-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
[1S-(1α,2E或2Z,4β)]-4-(7-氨基-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-(氟亚甲基)-环戊醇
[1R-(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(5,7-二氨基-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
[1R-(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(5,7-二氨基-3H-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
[1R-(1α,2α,3β,5E或5Z)-3-(7-氨基-3H-咪唑并[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
[1S-(1α,2E或2Z,4β)]-4-(5,7-二氨基-3H-1,2,2-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-(氟亚甲基)-环戊醇
(Z)或(E)-3-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤式-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二胺
(Z)或(E)-N6-甲基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5-氟腺苷。
其中X1和X2两者都是卤素的式(1)的隐陡头霉素/腺苷衍生物可以用常规的方法及技术制备,这些方法及技术是本领域中普通技术人员熟知的。在反应流程式B中提出了一般的合成方法。
反应流程式B
在步骤a中,羧酸衍生物(11)被转化成酸的酰氯(12),其中的某些氨基及羟基是按照反应流程式A中所述的类似的方法已经被保护了的。对于此反应较好的试剂是SOCl2。按照Harmon等人[Chem.Ind(London)1141(1969)]的方法,氧化相应的醇可制备羧酸衍生物(11)。
然后再将酸的酰氯衍生物(12)转化成三卤衍生物(13)。例如,为了制备三氟衍生物,可在1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷中将(12)和苯基硫三氟化物一起反应。为了制备三氯衍生物(13),可将(12)和五氯化磷或本技术中熟知的其他试剂进行反应。
在步骤c中,使用方案A(步骤d)中所述的类似的反应,三卤(即(“XHal)3C”)衍生物(13)被转化被5′,5′-二卤-4′,-不饱和衍生物(14),步骤c中所用的较好的试剂是在二甲亚砜中的叔丁醇钾。
然后,氨基及羟基保护基可用反应流程式A(步骤e,f或g)中所述的类似的方法除掉。
反应流程式B所述的一般合成方法中用的原料是本领域中普通技术人员很容易得到的。例如,式(1)的各种化合物的原料列于表2中。(见文后)
其他原料可采用表1及表2中所述的类似的方法制备,也可以依本技术领域中熟知的其他常规方法制备。
下述实例是反应流程B中所述方法的典型的合成方法,此例仅可理解为对本方法的一个阐明,并不是限制本发明的范围。
实例2
4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷
步骤a及b:2′,3′-O-异亚丙基-5′-脱氧-5′,5′,5′-三氟腺苷
在30ml1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷中,混合3.32g(0.02mole)的苯基硫三氟化物[Sheppard,JACS84,3058(1962)]和3.25(0.01mole)的2′,3′-O-异亚丙基腺苷-5′-羧酸[“核酸化学”编者:Townsend and Tipson,John Wiley,1978.P.701]的酰氯。然后于120℃加热过夜。再加入氯仿并将混合物倒入冰水中,用碳酸氢钠水溶液提取该混合物。蒸发有机相后即得到粗产品,在快速硅胶柱上并用乙酸乙酯/甲醇为溶剂进行色谱提纯后即得到标题化合物。
步骤c:4′,5′-二脱氢-2′,3′-O-异亚丙基-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷
将2ml的二甲亚砜加入到300mg(0.9mmole)的2′,3′-O-异亚丙基-5′-脱氧-5′,5′,5′-三氟腺苷和410mg(4当量)的叔丁醇钾中,在氮气保护下搅拌该混合物,加水中止反应后用乙酸乙酯提取,得到粗产品,用硅胶柱及乙酸乙酯为溶剂将粗产品进行色谱提纯即得到标题化合物。
脱保护基:4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷
用2ml三氟乙酸/水(4∶1)处理100mg4′,5′-二脱氢-2′,3′-O-异亚丙基-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷1小时,然后蒸掉溶剂。用硅胶柱及乙酸乙酯/甲醇为溶剂进行色谱提纯得到60mg标题化合物。
下述各个化合物能用上面例2中所述的类似的方法制备。
3-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-5-氟-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺,
4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-2,5′,5′-三氟腺苷,
9-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯
基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺,
9-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺,
[1R-(1α,2α,3β)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-(二氟亚甲基-1,2-环戊二醇),
1-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺,
3-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺,
9-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤,
3-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺,
2-氯-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷,
[1R-(1α,2α,3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇,
4′,5′-二脱氢-2′,5′-二脱氧-5′,5′-二氟腺苷,
2-氨基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷,
[1R-(1α,2α,3β)-3-(2,6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇,
[1S-(1α,2E,4β)]-4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亚甲基)环戊醇,
[1R-(1α,2β,3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇,
[1R-(1α,2α,3β)-3-(7-氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇,
[1S-(1α,4β)]-4-(7-氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2-(二氟亚甲基)环戊醇,
[1R-(1α,2β,3β)-3-(5,7-二氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇,
[1R-(1α,2α,3β)-3-(5,7-二氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇,
[1R-(1α,2α,3β)-3-(7-氨基-3H-三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇,
[1S-(1α,4β)-4-(5,7-二氨基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2-(氟亚甲基)环戊醇,
3-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二胺,
N6-甲基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷。
制备X1和X2中1个或2个是卤素的通式为(1)的腺苷衍生物的另一方法用反应流程式C说明。该方法包括分别制备该腺苷基碱和核糖基部分,然后,将这两部分进行缩合。
反应流程式C
二或三卤取代的核糖基衍生物按照标准技术和方法制备,这对该技术领域的普通技术人员是熟悉的和可以理解的。例如,这些化合物可以通过Sharma等制备甲基-5-脱氧-5,5-二氟-2,3-异亚丙基核糖的类似方法制备。
衍生物(15)在步骤a中用酸如乙酸水解。水解后的衍生物(16)接着在步骤b中与吡啶中的乙酸酐反应转化为相应的乙酸酯(17)。
制备腺苷衍生物(18)的方法也是该技术领域普通技术人员熟悉和可理解的标准技术和方法。
通过熔融反应或通过在双-三甲基硅烷基乙酰胺和路易氏酸如三氟甲磺酸三甲基硅烷酯的存在下的缩合反应,乙酸酯(17)可以与相应的腺苷衍生物(18)缩合。
缩合产物(19)通过水解可以去保护基,然后,以反应流程式A(步骤a)所述方法适当地保护并按反应流程式A(步骤d-g)所述方法进一步反应得到通式(1)的化合物。
反应流程式C描述的一般合成方法中所用的原料对于熟悉该技术领域的普通技术人员来说是容易得到的。例如,通式(1)的各种化合物的原料列在表3中。(表见文后)
另外的原料可以通过类似表3所述方法及该技术领域普通技术人员熟悉和理解的方法制备。
下面的实例代表反应流程式C所述的典型合成,该实例仅仅为了说明本发明而不限制本发明的范围。
实例3
N6,N6-双苯甲酰基-5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-O-异亚丙基腺苷
步骤a及b:5-脱氧-5,5-二氟核糖和5-脱氧-5,5-二氟-1,2,3-三-O-乙酰基核糖
将1.12g(5mmol)甲基-5-脱氧-5,5-二氟-2,3-异亚丙基核糖(以Sha ma等在Tet,Lett,1977,3433-3436中所述方法制备)溶解于5ml80%乙酸中并于80℃下加热4小时,然后于室温下搅拌过夜。蒸除溶剂,加甲苯再蒸除,得5-脱氧-5,5-二氟核糖。向残留物中加2.55ml(2mmol)乙酸酐和10ml吡啶并搅拌此混合物过夜。将此混合物转入水溶液,接着,作快速硅胶色谱(环己烷/二氯甲烷),得到5-脱氧-5,5-二氟-1,2,3-三-O-乙酰基核糖。
步骤c:N6-苯甲酰基-5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-二-O-乙酰基腺苷
将3.2ml(13mmol)双-三甲基硅烷乙酰胺加到1.06g(4.4mmol)N-苯甲酰基腺嘌呤与30ml乙腈中。加热回流此混合物0.5小时。冷却此混合物并加1.00g(3.4mmol)5-脱氧-5,5-二氟-1,2,3-三-O-乙酰基核糖,接着,加1.5ml三氟甲磺酸三甲基硅烷酯。回流此混合物5小时,冷却后倾入饱和碳酸氢钠溶液中。以氯仿提取,干燥并蒸发,得到粗产品。经快速硅胶色谱分离得到标题化合物。
去保护基:5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷
在冰浴冷却下通气态氨于卡氏管中的700mg(1.5mmol)N6-苯甲酰基-5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-二-O-乙酰基腺苷与20ml乙醇中。密封卡氏管并放置过夜。打开卡氏管并蒸除溶剂。以硅胶色谱分离产物(乙酸乙酯/甲醇),得到标题的化合物。
保护:5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-O-异亚丙基腺苷
在搅拌下加0.65ml(4mmol)原甲酸乙酯于含有215mg(1.1mmol)对一甲苯磺酸单水合物的300mg(1mmol)5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷与3ml丙酮中。搅拌此混合物2小时,然后用稀氢氧化铵中和。在水和氯仿之间分配此混合物并蒸除氯仿。以快速硅胶色谱分离产物(乙酸乙酯/甲醇),得到标题的化合物。
保护:N6,N6-双苯甲酰基-5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-O-异亚丙基腺苷
加0.17ml苯甲酰氯于160mg5′-脱氧-5′,5′-二氟-2′,3′-O-异亚丙基腺苷与1ml吡啶中并搅拌此混合物过夜。于水和氯仿之间分配此混合物。蒸除氯仿,以快速硅胶色谱分离,得标题化合物。
进一步处理此标题化合物,得到反应流程式A中所述的通式(9)和(10)化合物。
通过类似实例3所示的方法,可制得下列化合物:
(Z)或(E)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氢-2,5′-二氟腺苷
(Z)或(E)-1-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
(Z)或(E)-3-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-胺
(Z)或(E)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤
(Z)或(E)-2-氯-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷
(Z)或(E)-2-氨基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷
(Z)或(E)-N6-甲基-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷
本发明的另一实施方案,提供了在需要时抑制
患者依赖AdoMet转甲基活性的方法,即给予治疗上有效抑制量的通式(1)化合物。术语“治疗上有效抑制量”是指在单-或多剂量给药后,足以抑制依赖AdoMet转甲基活性所需的量。
这里所用的术语“患者”是指患有特别疾病的温血动物如哺乳动物。这样的动物包括例如狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人。
通式(1)化合物对于依赖AdoMet的转甲基作用具有抑制效果,它是通过抑制AdoHcy水解酶而增加组织上的AdoHcy水平,进而对依赖AdoMet的转甲基作用产生反馈抑制。不过,需要说明,本发明不受任何特殊理论和为解释实际应用中的有效性而提出的机理的限制。
熟悉该技术领域的人都知道和理解,各种疾病如某些肿瘤病和病毒传染病的特征是依赖AdoMet的转甲基活性过大。这里所用的术语“过大”是指所得疾病发展的活性水平。
更具体地说,本发明提供了一种治疗肿瘤病的方法,这种肿瘤病态是以依赖AdoMet的转甲基活性过大为特征,该方法是给予有效抗肿瘤量的通式(1)化合物。这里所用的术语“肿瘤病态”是指一种不正常状态,其特征是细胞或赘生物的迅速地增殖。以依赖AdoMet的转甲基活性过大为特征的肿瘤病态和用通式(1)化合物治疗的这类疾病包括:白血病例如但不限于急性成淋巴细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病;癌症例如但不限于子宫颈癌,食管癌,胃癌,小肠癌,结肠癌和肺癌;肉瘤例如但不限于卵巢瘤,骨肉瘤,lepoma,脂肪瘤,血管瘤和血管肉瘤;黑色素瘤包括无黑色素型和黑素沉着型;和混合型肿瘤病例如但不限于癌肉瘤,淋巴组织瘤,卵泡网状组织瘤,细胞肉瘤和何术金氏病。
通式(1)化合物治疗上有效抗肿瘤是是指不论单剂给药或多剂给药,在控制肿瘤生长或延长患者生命方面超过预期没有这样治疗时所需的剂量。这里所说的“控制肿瘤生长”是指减慢,中断、抑制或停止其生长和转移但不一定是指肿瘤全部消除。
另外,本发明提供了一种治疗病毒传染病的方法,这类传染病的特征是依赖AdoMet的转甲基活性过高,该方法是给予治疗上有效抗病毒量的通式(1)化合物。这里所用的术语“病毒传染”是指细胞的病毒性转化,病毒复制和增殖。以依赖AdoMet的转甲基活性过大为特征的病毒传染病和以通式(1)化合物治疗特别适合的病毒传染病包括:Retrovirues例如但不限于HTLV-1,HTLV-Ⅱ,人免疫缺陷病毒,HTLV-Ⅲ(爱滋病毒)等;RNA病毒例如但不限于A、B和C型流感病毒,流行性腮腺炎,麻疹,鼻病毒,登革热,风疹,狂犬病,A型肝炎病毒,大脑炎病毒等;DNA病毒例如但不限于疱疹,牛痘,乳头状瘤病毒,B型肝炎病毒等。
通式(1)化合物治疗上有效的抗病毒量是指有效的控制病毒的量。所说的病毒控制是指减慢,中断,抑制或停止细胞的病毒转化或复制和病毒的增殖而不一定指全部消除病毒。
专业诊断人员如熟悉该技术领域者通过常规技术和在类似情况下观察到的结果,很容易确定治疗上有效的剂量。在确定治疗上有效剂量时,疹断医师考虑的一些因素包括但不限于:哺乳动物的种类;其大小、年龄和健康状况;所得疾病种类;病情;个别患者的反应;所给的特定化合物;给药方式;所给制剂的生物利用度;所选的剂量范围;辅助药物的使用;和其它相关因素。
通式(1)化合物治疗上的有效剂量预计约为0.1-100毫克/公斤体重/日,最好是约0.5-10毫克/公斤体重/日。
在另一具体实施方案中,本发明与治疗肿瘤病或病毒传染病的方法有关,该方法是给予治疗上抗肿瘤或抗病毒有效量的通式(1)化合物(其中Q为NH2)和联合以治疗上有效抑制量的腺苷脱氨酶(ADA)抑制剂。所谓“联合疗法”是指在基本上同时给予化合物(1)和ADA抑制剂或在以通式(1)化合物治疗之前或以后用ADA抑制剂治疗。治疗上ADA抑制剂的有效抑制量是指显著抑制患者的ADA的量。
Q为NH2的通式(1)化合物经ADA脱氨基,从而该活性化合物降解为相应的灭活代谢产物。当Q为NH2的通式(1)化合物和ADA抑制剂以联合疗法给药时,给药量或频度会比单独给通式(1)化合物时剂量要少。
可以使用的各种药学上可接受的无毒ADA抑制剂包括但不限于deoxycoformycin。在治疗上,ADA抑制剂的有效剂量约为0.05-0.5毫克/公斤
体重/日,最好是约0.1-0.3毫克/公斤体重/日。以联合疗法与Q为NH2的通式(1)化合物一起使用的Deoxycoformycin是最可取的ADA抑制剂。
在治疗上述病症的患者时,通过(1)化合物可以以生物有效量的任何形式或方式给药,包括口服和胃肠外给药。例如,通式(1)化合物可以经口服、皮下、肌内、静脉、经皮、鼻内、直肠等给药。一般来说,口服给药最可取。熟悉药物制剂的人员根据所选特定化合物的性质、要治疗的疾病、病程和其它有关因素很容易选择合适的给药形式和方式。
这些化合物可以单独给药或与药学上可接受的载体或赋形剂结合为药物组合物给药。载体和赋形剂的比例和性质由所选化合物的溶解性和化学性质、所选的给药方式和标准的药物实践(SPP)来确定。此外,Q为NH2的通式(1)化合物可以与ADA抑制剂联合给药。本发明的化合物不仅化合物本身是有效的,还可以做成制剂并且为了稳定,便于结晶,增加溶解性等而以其药学上可接受的酸加成盐的形式给药。
在另一具体方案中,本发明提供了一种药物组合物,其含有治疗上有效量的通式(1)化合物的混合物或者另外结合有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。此外,本发明提供了一种药物组合物,即治疗上有效量的Q为NH2的通式(1)化合物和治疗上有效的抑制ADA的ADA抑制剂的混合物或另外结合有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。术语“治疗上有效量”的通式(1)化合物是指有效的抑制,抗肿瘤或抗病毒的量。
药物组合物的制备方法熟悉该技术领域的人员都知道。所用载体或赋形剂,是可用作活性组分的赋形剂或介质的固体,半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂熟悉该技术领域的人员都知道。该药物组合物可适合于口服或胃肠外给药,可以以片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、悬浮液等形式给药。
本发明的化合物可以口服给药,例如,与惰性稀释剂或与可食的载体一起口服。它们可被封于明胶胶囊中或压入片剂中。为了口服给药,本发明的化合物可与赋形剂搀合并以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂,口香糖等形式使用。这些制剂至少含4%本发明化合物作活性组分,但可以根据特定的剂型改变,其合宜的范围为4%-约70%(重量)。组合物中该化合物的量应保证得到相应的剂量。按照本发明制备的组合物和制剂最好使口服剂量每单位剂型含有5.0-300毫克本发明的化合物。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可以含一种或多种如下辅药:粘合剂如微晶纤维素,西黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖;崩解剂如藻酸,Primogel,玉米淀粉等;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex;助流剂如胶态的二氧化硅;和甜味剂如蔗糖或糖精,也可以加矫味剂如欧薄荷,水杨酸甲酯或橙香料。当剂量单位形式是胶囊时,除了上述物质外还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以含改进剂量单位物理形式的其它各种物质例如包衣材料。这样,片剂或丸剂可以用糖,虫胶或其它肠包衣剂。糖浆除了含本发明的化合物外可以含作为甜味剂的蔗糖和一些防腐剂,染剂和着色剂和矫味剂。在制备各种药物组合物时所用的这些物质应是药学上纯的且在该用量范围内是无毒的。
为了胃肠外治疗给药,本发明的化合物可以混合成溶液或悬浮液。这些制剂至少含有0.1%(重量)的本发明化合物,而且可在0.1%至约50%(重量)范围内变动。在这样的组合物中本发明化合物的量应满足相应的剂量要求。按照本发明制备的化合物和制剂,胃肠外剂量单位最好含5.0-100毫克的本发明化合物。
溶液或悬浮液也可以含有一种或多种如下辅药;无菌稀释剂如注射用水,盐水溶液,固定油类,聚乙二醇,甘油,丙二醇或其它合成溶剂;抗细菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐,柠檬酸盐或磷酸盐和调节渗透压剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以包封在安瓿中,一次性注射器或者用玻璃或塑料制成的多剂量瓶中。
上述任何药物组合物均含有Q为NH2的本发明化合物,也可含有治疗上有效抑制剂的ADA抑制剂或同时含有上述的组分。
如同结构相关的化合物上具有某种基团,具有特定的普通效用,在实际应用上通式(1)的具有某些基团或构型的化合物是最可取的。
就取代基X1和X2而言,一般来说,X1和X2之一是氟和另一个是氢的化合物是可取。X1是氟和X2是氢的化合物特别好。
就取代基A1和A2而言,A1和A2之一是羟基和另一个是氢的化合物,一般来说较好。A1是氢和A2是羟基的化合物特别好。
下面是另外的最佳方案:V是氧的化合物,Y1是CH基的化合物,Y2是硝基的化合物,Y3是硝基的化合物和Z是氢的化合物。
最后,就Q而论,Q是NH2或NHCH3的化合物一般来说较好,Q是NH2的化合物最好。
下面列出在本发明特别好的实施方案中的通式(1)化合物:
(Z)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷
(Z)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-2′,5′-二氟腺苷
(Z)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺
[1R-(1α,2β,3β,5E)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
(Z)-1-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
[1R-(1α,2α,3β,5E)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亚甲基-1,2-环戊二醇
(Z)-4′,5′-二脱氢-2′,5′-二脱氧-5′-氟腺苷
4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷
4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-2′,5′,5′-三氟腺苷
9-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-苏-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺
[1R-(1α,2α,3β)-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
1-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
[1R-(1α,2α,3β)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇
4′,5′-二脱氢-2′,5′-二脱氧-5′,5′-二氟腺苷
上面所列化合物仅仅为了说明本发明的特别好的方案而不是限制本发明的范围。
表1
反应流程式A所用原料的实例
式(1)的化合物,其中 原料来源
V A1A2Y1Y2Y3Z Q
O H OH CH N CH H NH2j.Med.Chem.25.
626(1982)
O OH H CH N N H NH2Het.Chem.14,
195(1977)
CH2H OH CH N N H NH2jACS 88,3885
(1966)
O H H CH N N H NH22′-DeoxYadeno-
sine(commer-
ciallY available)
CH2H OH CH N CH H NH2J Med.Chem.25
626(1982)
O OH H CH N N F NH2jA CS 86,1242
(1964)
O H OH CH CH N H NH2Nucleosides&
Nucleotides,
1985,p 625
CH2H OH CH N N H NH2j.Pharm.Sci.62.
1252(1973)
表1(续)
式(1)的化合物,其中 原料来源
V A1A2Y1Y2Y3Z Q
CH2H CH2CH N N NH2NH2j.Med.Chem.27,
670(1984)
CH2H H CH N N H NH2j.Med.Chem.27.
1416(1984)
CH2OH H CH N N H NH2j.Med.Chem.20.
612(1977)
CH2H OH N N N H NH2j.Het.Chem.10.
601(1973)
CH2H H N N N NH2NH2j.Med.Chem.27.
1416(1984)
CH2H H N N N H NH2j.Het.Chem.10.
601(1973)
CH2H H N N N NH2NH2j.Med.Chem.27.
1416(1984)
CH2H OH N N N NH2NH2j.Med.Chem.27.
670(1984)
CH2OH H N N N NH2NH2j.Pharm.Sci.69.
1019(1980)
表1(续)
式(1)的化合物,其中 原料来源
V A1A2Y1Y2Y3Z Q
CH2H OH CH CH N H NH2Nucleosides
Nucleotides 3,
345(1984)
CH2H OH CH CH N H NHCH3jACS 85,193
(1963)
CH2H OH CBr CH N H NH2jACS 86,1242
(1964)
Claims (24)
2、按照权利要求1的方法,其中制备(Z)-4′,5′-二脱氢-2,5′-二脱氧-5′-氟腺苷,该方法包括N6-苯甲酰基4′,5′-二脱氢-5-脱氧-5-氟腺苷与氨反应。
3、权利要求1的方法,其中通式中X1是氟和X2是氢。
4、权利要求1的方法,其中通式中X2是氟和X1是氢。
5、权利要求1的方法,其中通式中X1和X2都是氟。
6、权利要求1的方法,其中通式中A2是羟基。
7、权利要求1的方法,其中通式中A1是羟基。
8、权利要求1的方法,其中通式中V是氧。
9、权利要求1的方法,其中通式中Y2是氮。
10、权利要求1的方法,其中通式中Y3是氮。
11、按照权利要求1的方法,制备化合物(Z)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-2,5′-二氟腺苷。
12、按照权利要求1的方法,制备化合物(Z)-9(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
13、按照权利要求1的方法,制备化合物[1R-(1α,2α,3β,5E)]-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇。
14、按照权利要求1的方法,制备化合物[1R-(1α,2α,3β,5E)]-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(氟亚甲基)-1,2-环戊二醇。
15、按照权利要求1的方法,制备化合物(Z)-1-(5-脱氧-5-氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
16、按照权利要求1的方法,制备化合物4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′,5′-二氟腺苷。
17、按照权利要求1的方法,制备化合物4′,′-二脱氢-5′-脱氧-2,5′,5′-三氟腺苷。
18、按照权利要求1的方法,制备化合物9(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-苏-戊-4-烯基呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
19、按照权利要求1的方法,制备化合物[1R-(1α,2α,3β)]-3-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇。
20、按照权利要求1的方法,制备化合物1-(5-脱氧-5,5-二氟-β-D-赤-戊-4-烯基呋喃糖基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
21、按照权利要求1的方法,制备化合物[1R-(1α,2α,3β)]-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(二氟亚甲基)-1,2-环戊二醇。
22、按照权利要求1的方法,制备化合物4′,5′-二脱氢-2′,5′-二脱氧-5′,5′-二氟腺苷。
23、按照权利要求1的方法,制备化合物(Z)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷。
24、按照权利要求1的方法,制备化合物(E)-4′,5′-二脱氢-5′-脱氧-5′-氟腺苷。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8969387A | 1987-08-26 | 1987-08-26 | |
US089,693 | 1987-08-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1033632A CN1033632A (zh) | 1989-07-05 |
CN1023561C true CN1023561C (zh) | 1994-01-19 |
Family
ID=22219090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN88106240A Expired - Fee Related CN1023561C (zh) | 1987-08-26 | 1988-08-25 | 新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物的制备方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4997924B1 (zh) |
EP (1) | EP0304889B1 (zh) |
JP (1) | JP2722215B2 (zh) |
KR (1) | KR970002660B1 (zh) |
CN (1) | CN1023561C (zh) |
AR (1) | AR244229A1 (zh) |
AT (1) | ATE141282T1 (zh) |
AU (1) | AU613660B2 (zh) |
CA (1) | CA1315779C (zh) |
DE (1) | DE3855470T2 (zh) |
DK (1) | DK166355C (zh) |
ES (1) | ES2092981T3 (zh) |
FI (1) | FI90876C (zh) |
GR (1) | GR3020849T3 (zh) |
HU (1) | HU199153B (zh) |
IE (1) | IE81117B1 (zh) |
IL (1) | IL87532A (zh) |
NO (1) | NO168361C (zh) |
NZ (1) | NZ225906A (zh) |
PH (1) | PH25533A (zh) |
PT (1) | PT88340B (zh) |
ZA (1) | ZA886216B (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
JPH02215781A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Toyo Jozo Co Ltd | 6’―デオキシ―6’―ハロゲノネプラノシンaおよびその製造法 |
IE902671A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-02-27 | Glaxo Group Ltd | Cyclopentane derivatives |
NZ235577A (en) * | 1989-10-11 | 1993-01-27 | Merrell Dow Pharma | 4'-vinylhalo-inosine/guanosine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
ZA908001B (en) * | 1989-10-11 | 1991-08-28 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as immunosuppressive agents |
ZA907998B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
DE4005275A1 (de) * | 1990-02-20 | 1991-08-22 | Grundmann Ewald | Verwendung von s-adenosylmethionin als mittel gegen virale infektionen durch retroviren |
JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 2―フルオロネプラノシンaおよびその製造法 |
US5618704A (en) * | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
ZA916350B (en) * | 1990-08-16 | 1992-05-27 | Merrell Dow Pharma | 5'-vinylhalo-aristeromycin/adenosine analogs as immunosuppressants |
US5514688A (en) * | 1990-09-14 | 1996-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
US5244896A (en) * | 1990-09-14 | 1993-09-14 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
EP0690068A4 (en) * | 1993-03-18 | 1996-07-31 | Akira Matsuda | NOVEL 2'-METHYLIDENENUCLEOTIDE COMPOUND, PROCESS FOR OBTAINING THIS COMPOUND AND ITS PHARMACEUTICAL USE |
EP0630897A3 (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
US6579857B1 (en) * | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
JPS5651414A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Toyo Jozo Co Ltd | Antibiotic substance neplanocin preparation |
US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
-
1987
- 1987-08-23 NZ NZ225906A patent/NZ225906A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-22 ZA ZA886216A patent/ZA886216B/xx unknown
- 1988-08-22 CA CA000575389A patent/CA1315779C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-23 FI FI883889A patent/FI90876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 AU AU21438/88A patent/AU613660B2/en not_active Ceased
- 1988-08-23 IL IL87532A patent/IL87532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 AR AR88311731A patent/AR244229A1/es active
- 1988-08-24 DE DE3855470T patent/DE3855470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-24 AT AT88113788T patent/ATE141282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 ES ES88113788T patent/ES2092981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 EP EP88113788A patent/EP0304889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-25 KR KR88010802A patent/KR970002660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 HU HU884455A patent/HU199153B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 DK DK475488A patent/DK166355C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 CN CN88106240A patent/CN1023561C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 PT PT88340A patent/PT88340B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 IE IE259388A patent/IE81117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 NO NO883793A patent/NO168361C/no unknown
- 1988-08-26 JP JP63210913A patent/JP2722215B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-26 PH PH37465A patent/PH25533A/en unknown
-
1989
- 1989-11-29 US US07445892 patent/US4997924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402206T patent/GR3020849T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1023561C (zh) | 新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物的制备方法 | |
CN1020194C (zh) | 二氟核苷衍生物的制备方法 | |
CN1069321C (zh) | 新的血小板凝集抑制剂 | |
CN1267446C (zh) | 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物 | |
CN1220695C (zh) | 核苷代谢的抑制剂 | |
CN1045088C (zh) | 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物 | |
CN1109108C (zh) | 核苷对映体的外消旋混合物的拆分方法 | |
CN1023804C (zh) | 新型炔属、氰基芒霉素/腺苷衍生物的制备方法 | |
CN1190401A (zh) | C-4′修饰的腺苷激酶抑制剂 | |
CN88102038A (zh) | 脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其制备方法药物组合物、用于核酸顺序和用作抗病毒剂 | |
CN1022248C (zh) | 新2′-卤代亚甲基胞苷、尿苷和乌苷衍生物制备方法 | |
CN1268140A (zh) | 单环l-核苷、类似物及其应用 | |
CN1093707A (zh) | 亚乙烯基氮杂吲哚衍生物及其制备方法 | |
CN1863813A (zh) | 作为治疗剂的新型三环核苷或核苷酸 | |
CN1612889A (zh) | 3-β-呋喃核糖基噻唑并[4,5-d]嘧啶核苷及其应用 | |
CN1285843A (zh) | 化合物 | |
CN101044151A (zh) | 抗病毒的4'-叠氮基-核苷 | |
CN1516590A (zh) | 4′-取代的核苷 | |
CN1871250A (zh) | 用于治疗病毒感染的核苷化合物 | |
CN1055182A (zh) | N-(吡咯并《2,3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物 | |
CN1302300A (zh) | 吡咯并[1,2-b]哒嗪sPLA2抑制剂 | |
CN101043893A (zh) | 治疗RNA-依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷 | |
CN1387517A (zh) | 作为环加氧酶-2抑制剂的5-芳基-1h-1,2,4-三唑化合物及含有它们的药物组合物 | |
CN100339379C (zh) | 2-吡啶基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-а]嘧啶-4-酮和7-吡啶基-2,3-二氢咪唑并[1,2-а]嘧啶-5(1H)酮衍生物 | |
CN1946732A (zh) | 腺苷受体激动剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |