NO168361B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye adenosinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye adenosinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168361B NO168361B NO883793A NO883793A NO168361B NO 168361 B NO168361 B NO 168361B NO 883793 A NO883793 A NO 883793A NO 883793 A NO883793 A NO 883793A NO 168361 B NO168361 B NO 168361B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- deoxy
- adenosine
- didehydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- NAWIFPQLACUTSO-LQAWNUHNSA-N (2r,3r,4s,5e)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(fluoromethylidene)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O\C(=C\F)[C@@H](O)[C@H]1O NAWIFPQLACUTSO-LQAWNUHNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 5
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Cl)C1=O PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 4
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 3
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- WJQFNAMWTYWFPY-LBACSGLVSA-N (2r,3r,4s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(difluoromethylidene)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1OC(=C(F)F)[C@@H](O)[C@H]1O WJQFNAMWTYWFPY-LBACSGLVSA-N 0.000 description 2
- STMUIVWQDNMZCA-CRKDRTNXSA-N (2s,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-2-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O STMUIVWQDNMZCA-CRKDRTNXSA-N 0.000 description 2
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N trifluoro(phenyl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)C1=CC=CC=C1 AECHPKVYOLOZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 description 1
- NAWIFPQLACUTSO-BRDIYROLSA-N (2r,3r,4s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(fluoromethylidene)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1OC(=CF)[C@@H](O)[C@H]1O NAWIFPQLACUTSO-BRDIYROLSA-N 0.000 description 1
- NAWIFPQLACUTSO-QCUWZOMOSA-N (2r,3r,4s,5z)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(fluoromethylidene)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O\C(=C/F)[C@@H](O)[C@H]1O NAWIFPQLACUTSO-QCUWZOMOSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZFXCSCVQYQCJAT-UHFFFAOYSA-N CCN([S])CC Chemical compound CCN([S])CC ZFXCSCVQYQCJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101100348097 Mus musculus Ncor2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylthiohydroxylamine Chemical compound CCN(S)CC XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPRGOCGZXAXOA-PBFPGSCMSA-N n-[9-[(2r,3r,4s)-5-(fluoromethylidene)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purin-6-yl]benzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C(=CF)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 JBPRGOCGZXAXOA-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
S-adenosyl-L-methionin- (AdoMet) avhengige transmethyleringsreaksjoner er implisert i et utall biologiske prosesser beslektet med viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler, og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon (Se P. M. Ueland, Pharm. Réviews, 34, 223
(1982)). Generelt er disse transmethyleringsreaksjoner katalysert av forskjellige transmethylaser som utnytter AdoMet som et methyl-donorsubstrat ved methyleringen av et utall methyl-akseptorsubstrater slik som catecholer; norepinefrin; histamin; serotonin; tryptamin; membran-fosfolipider; lysyl, arginyl, histidyl, aspartyl, glutamyl, og carboxylgrupper av visse proteiner; tRNA og mRNA; og DNA. Disse forskjellige transmethylaser produserer S-adenosin-L-homocystein (AdoHcy) som et biprodukt etter overføringen av en methylgruppe fra AdoMet til det egnede methyl-akseptorsubstrat.
AdoHcy har vist seg å være en kraftig "feed-back"-inhibitor av de AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner. Denne "feed-back"-inhibering av transmethylasene reguleres av bionedbrytningen av AdoHcy av S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase som tilveiebringer en homøostatisk kontroll av vevnivåene av AdoHcy. Aktiviteten av S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase betraktes generelt av fagmannen å spille en viktig rolle ved regulering av vevnivåene av AdoHcy, og derved regulering av aktiviteten av de AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase. Disse forbindelser inhiberer derved den naturlig forekommende bic-nedbrytning av AdoHcy og resulterer i forhøyede vevnivåer av AdoHcy. Forhøyede nivåer av AdoHcy tilveiebringer i sin tur en endogen "feed-back"-inhibering av forskjellige AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner som er forbundet med biologiske prosesser beslektet med viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler, og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er derfor anvendbare som inhibitorer av disse biologiske prosesser og er anvendbare i et sluttelig anvendelsesområde som terapeutiske midler for behandling av pasienter angrepet av forskjellige patologiske tilstander hvori disse prosesser er implisert, slik som virale infeksjoner og neoplastiske sykdomstilstander.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeut-
isk aktive adenosinderivater av formelen
hvori
X- og X er hver uavhengig hydrogen eller fluor, forutsatt 1 at minst én av xx og X., alltid er et fluoratom.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at et N-benzoylert adenosinderivat av formel
hvori B er en beskyttende gruppe, omsettes med base.
En generell synteseprosedyre er angitt i reaksjonsskjema A hvori alle substituenter er som tidligere definert med mindre annet er angitt.
I trinn a blokkeres generelt reaktive hydroxy-, amino- eller hydroxylaminogrupper forskjellig fra 5<1->hydroxygruppen med standardblokkerende midler velkjente innen faget. Disse blokkerende grupper kan være konvensjonelle aminobeskyttende grupper og konvensjonelle hydroxybeskyttende grupper for 3<1->hydroxy og for A^ eller A^
(hvori Ai eller A2 er OH), 0B, , A2<B>, NHB
i reaks j onsskj ema A representerer 3"-hydroxy, A-^-, A2- og NH-grupper som her definert, blokkert med en blokkerende gruppe hvor dette er hensiktsmessig.
Valg og anvendelse av bestemte blokkerende grupper er velkjent for fagmannen. Generelt skal det velges blokkerende grupper som fyldestgjørende beskytter de angjeldende amino- eller hydroxygrupper under etterfølgende syntesetrinn, og som lett kan fjernes under betingelser som ikke vil forårsake nedbrytning av det ønskede produkt.
Eksempler på egnede hydroxybeskyttende grupper er C^-Cg-alkyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxy-ethoxymethyl, t-butyl, benzyl og trifenylmethyl. Uttrykket C-^-Cg-alkyl angir et mettet hydrocarbylradikal med 1 til 6 carbonatomer av rettkjedet, forgrenet eller cyklisk konfigurasjon. Den foretrukne blokkerende gruppe for 3'-hydroxy og for A2 (hvori A2 er hydroxy) er 2',3'-0-isopropyliden dannet ved omsetning av den ublokkerte forbindelse med aceton.
Eksempler på egnede aminobeskyttende grupper er benzoyl, formyl, acetyl, trifluoracetyl, fthalyl, tosyl, benzensulfonyl, benzyloxycarbonyl, substituert benzyloxycarbonyl (f.eks. p-klor-, p-brom-, p-nitro-, p-methoxy-, o-klor-, 2,4-diklor- og 2,6-diklorderivater), t-butoxycarbonyl (Boe), t-amyloxycarbonyl, isopropyloxy-carbonyl, 2-(p-bifenyl)-isopropyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxy-carbonyl, adamantyloxycarbonyl, fenylthiocarbonyl og - trifenylmethyl. Den foretrukne aminobeskyttende gruppe er dibenzoylderivatet dannet ved omsetning av den ublokkerte forbindelse med benzoylklorid.
I trinn b oxyderes det egnede blokkerte 5<1->hydroxyderivat (3) til det tilsvarende aldehyd (4). Det foretrukne oxydasjonsreagens er dicyclohexylcarbodiimid, methylfosfon- eller dikloreddiksyre og dimethylsulfoxyd.
Aldehydet (4) kan eventuelt derivatiseres for å forbedre håndteringsegenskapene av forbindelsen eller for å lette rensingen av denne, ved hjelp av prosedyrer og teknikker vel kjent innen faget. Eksempelvis kan 5' ,5' -
(N,N'-difenylethylendiamino)-derivatet fremstilles ved metoden ifølge Ranganathan et al. (J. Org. Chem. , 3_9, 290
(1974)).
I tinn c dannes 5<1>,5<1->di-halo (dvs. "X (Ha i) (Xjj^) C" )-derivatet (5) ved omsetning av det tilsvarende aldehyd (4) med diethylaminosvoveltrihalogenid eller lignende halogen-substituerende reagens. Diethylaminosvoveltrihalogenid er foretrukket.
I trinn d, dehydrohalogeneres 5<1->di-halo-derivatet (5) under dannelse av det umettede (dvs. 11 (H) (Xpja^ ) C" )-derivat (6). Det foretrukne reagens for å bevirke dehydrohalogeneringen er kalium-t-butoxyd i nærvær av dimethylsulfoxyd.
I trinn e fjernes de hydroxybeskyttende grupper i henhold til konvensjonelle prosedyrer og teknikker vel kjent innen faget. Eksempelvis kan den 2',3<1->0-isopropyliden-blokkerende gruppe fjernes ved omsetning av (6) med vandig trifluoreddiksyre. (Z)- og (E)-isomerene, dvs. (7) og (8), kan konvensjonelt isoleres ved dette trinn av syntesen ved anvendelse av konvensjonelle isoleringsteknikker
som er vel kjent innen faget. Alternativt kan (Z)- og
(E)-isomerene isoleres etter avblokkering av de amino-beskyttende grupper som beskrevet i det etterfølgende
for trinn f og g.
I trinn f og g fjernes de amino-beskyttende grupper av (Z)- og (E)-isomerene, dvs. (7) og (8), under anvendelse av prosedyrer og teknikker vel kjent innen faget. Eksempelvis kan de benzoylaminoblokkerende grupper fjernes ved hydrolyse med ammoniakk. Utgangsmaterialer for anvendelse ved den generelle synteseprosedyre vist i reaksjonsskjema A, er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er visse utgangsmaterialer for forskjellige forbindelser av formel (1) oppført i tabell 1.
Ytterligere utgangsmaterialer kan fremstilles under anvendelse av metoder analoge med de som er beskrevet i tabell 1, såvel som andre konvensjonelle metoder som er vel kjent innen faget.
Det etterfølgende eksempel representerer en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjerna A.
Eksempel 1
( Z) og ( E)- 4', 5- didehydro- 5'- deoxy- 5'- fluoradenosin
Trinn a: N^- benzoyl- 5'- debxy- 2', 3'- 0- isopropyliden- 5', 5'-adenosin.
Omdann adenosin til dets 2<1>,3'-acetonid etterfulgt av benzoylering til N^-benzoylderivatet i henhold til prosedyren ifølge Smrt. et al. (Coll. Czech. Chem. Comm. 29, 224 (1964)).
Trinn b: . N6, N6- bis- benzoyl- 5- deoxy- 2', 3'- O- isopropyliden-5', 5'-( N, N'- difenylethylendiamino)- adenosin.
Omdann N^-benzoyl-5'-deoxy-2',3'-O-isopropyliden-adenosin til N^-benzoyl-5'-deoxy-2',3'-O-isopropyliden-51,51 -(N,N'-difenylethylendiamino)-adenosin i henhold til prosedyren ifølge Ranganathan et al. (J. Org. Chem. 3j), 290
(1974)). Tilsett til 2,96 g av dette produkt i 10 ml pyridin, avkjølt på et isbad, 1,15 ml (9,9 mmol) benzoylklorid. Omrør blandingen over natten ved romtemperatur og hell den over i isvann. Ekstraher produktet i 100 ml kloroform og tørk med magnesiumsulfat. Fordamp løsningen på en rotasjonsfordamper og tilsett toluen. Gjenta fordampningen i vakuum og oppsaml 4,07 g av et gult skum. Perkoler produktet gjennom en 40 mm x 10 cm silicagel flashkolonne med 4% ethylacetat/96% diklormethan. Kombiner og fordamp de egnede fraksjoner og oppsaml en gul olje. Oppløs oljen i ethanol og fordamp tre ganger under dannelse av et fast materiale. Triturer det faste materiale med 50 ml ethanol og filtrer. Tørk det faste materiale i vakuum under
dannelse av 2,67 g av tittelforbindelsen, (smp. 135-138
grader Celsius (°C)).
NMR (CDCI3, 90 MHz): 81,30 (3H, S) lt50 (3H, S) , 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J = 2), 5,65 (1H, d, J
= 2), 6,1 (1H, S), 6,3-7,8 21H, M), 8,40 (1H, S).
Trinn b fortsatt: N6, N6- bis- benzoyl- 2', 3'- 0- isopropyliden-adenosin- 5'- aldehyd.
Tilsett til 2,64 g (3,73 nunol) N<6>,N<6->bis-benzoyl-5'-deoxy-2<1>,3'-0-isopropyliden-5<1>,5'-(N,N'-difenylethylen-diamino ) -adenosin i 370 ml diklormethan ved 0°C, en løsning av 1,56 g (8,2 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 180 ml aceton. Omrør blandingen i 1,5 time og filtrer. Fordamp filtratet på en rotasjonsfordamper og fordel residuet mellom 200 ml diklormethan og vann. Tørk diklormethanløsningen med magnesiumsulfat og fordamp til et skum. Oppløs 2,10 g av skummet i 200 ml benzen og kok under tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-apparatur i en time. Fordamp løsningsmiddelet under dannelse av 2,06 g av tittelforbindelsen.
(NMR-spekteret viste mer enn. 80% av produktet som aldehyd.)
NMR (CDCI3, 90 MHz): .8 1,40' ({3K„ S) 1,70 (3H, S), 4,65
(1H, S), 5,3 (1H, d, J = 7), 5,45 (1H, bred d, J = 7),
6,2 (1H, S), 7,2-7,8 (10H, m),, 8,10 (1H, S), 8,45 (hoved)
og 8,55 (1H sammen, to S). 9,3 (1H, S, CHO).
Trinn _ c: N6, N6- bis- benzoyl- 5'- deoxy- 5', 5'- difluor- 2', 3'-0- isopropylidenadenosin.
Kromatografer 6,5 g N<6>,N6-bis-benzoyl-2<1>,3'-0-isopropylidenadenosin-5<1->aldehyd på en 40 ml x 7 cm silica-qel flashkolonne med 15% ethylacetat/85% diklormethan-løsningsmiddel. Kombiner og fordamp alle fraksjoner med UV-aktivt materiale ved tynnskiktskromatografi (TLC) under dannelse av 5,2 g av et skum. Kok skummet under tilbake-løpskjøling i 200 ml benzen i 2 timer og fordamp deretter og tørk i vakuum under dannelse av 4,65 g renset N^,N^-bis-benzoyl-2<1>,3'-0-isopropylidenadenosin-5<1->aldehyd. Oppløs
3,90 g av 5'-aldehydet i 25 ml diklormethan (destillert fra calciumhydrid) og tilsett til denne løsning 3,2 ml (3 ekvivalenter) diethylaminosvoveltrifluorid. Omrør blandingen i 6 timer. Fortynn blandingen med kloroform og hell over i 50 ml omrørt, mettet, vandig natriumbicarbonat. Ekstraher produktet i 400 ml kloroform og tørk med MgSO^. Fordamp løsningsmiddelet under dannelse av 3,60 g av et skum. Perkoler produktet gjennom en 40 mm x 12 cm silicagel flashkolonne med 4% ethylacetat/96% diklormethanløsnings-middel. Isoler tittelforbindelsen (738 mg) ved TLC (Rf = 0,6 med 10% ethylacetat/90% diklormethan som løsnings-
middel ).
NMR (CDC13, 300 MHz): 8 1,42 (3H, S) 1,65 (3H, S) 4,42-4,53 (1H, tre m), 5,27 (1H, dd, J = 2,7, 5,9), 5,39 (1H, dd, J = 1,7, 6,0), 5,96 (1H, td, J = 55, 4,5), 7,34- 7,52 (6H, m), 7,85 (4H, d J = 7,2), 8,15 (1H, S), 8,67 (1H, S).
19F-NMR (CDCI3, 282 MHz, ppm fra eksternt
CFCI3)- 54,87 (ddd, J = 12,4, 55,2, 299,0)
- 50,71 (ddd, J = 10, 55,2, 299,1)
MS (FAB - XENON) M + 1 = 536
Anal.: Beregn, for C27<H2>3F2N505. C 60.56, H 4.33
Funnet: C60.26, H.4.44
Trinn d: N^- benzoyl- 4', 5'- didehydro- 2', 3'- 0- isopropyliden-5'- deoxy- 5'- fluoradenosin.
Tilsett til 401 mg (0,75 mmol) knust N<6>,N<6->bis-benzoyl-5'-deoxy-5',5'-difluor-2',3<1->0-isopropyliden-adenosin og 335 mg (4 ekvivalenter) kalium-t-butoxyd under nitrogen, 2 ml dimethylsulfoxyd (destillert fra calciumhydrid). Omrør blandingen under nitrogen i 21 timer. Tilsett 4 ml mettet ammoniumklorid og ekstraher med ethylacetat under dannelse av 274 mg gul olje. Perkoler oljen gjennnom en 20 mm x 15 cm flashkolonne med 30% ethylacetat/70% diklormethan. Kombiner fraksjoner som har to flekker nær hverandre ved Rf = 0,55 (TLC med ethylacetat som løsningsmiddel). Fordamp disse fraksjoner under dannelse av 183 mg av tittelforbindelsen inneholdende to isomerer et 2:l-forhold.
NMR (CDC13, 300 MHz): gl,34 og 1,37 (mindre) 3H sammen,
to S), 1,49 (3H, s), 5,35-5,38 (1H, m), 5,56 og 5,90
(1H sammen; d, J=4 og m, resp.), 6,23 (bred s, mindre)
og 6,25 (1H sammen), 6,43 (d, J=74, hoved) og 6,81 (d, J=77; 1H sammen), 7,39-7,98 (6H, m), 8,646 (hoved) og
8,653 (mindre; to s, 1H sammen), 9,05 (1H, bred, NH)
NMR <19>F,(282 MHz, ppm fra eksternt CFC13): g- 158,94 (d, J=74 hoved), 174,4 (d, J=77, mindre) MS: (CI) M+l = 412.
Trinn e: N6- benzoyl- 4', 5'- didehydro- 5'- deoxy- 5'- fluoradenosin
Oppløs 178 mg N6-benzoyl-4',5 *-didehydro-2',3'-0-isopropyliden-5<1->deoxy-5<1->fluoradenosin (2:1-blanding av isomerer) i 2 ml kald trifluoreddiksyre-vann (4:1). Omrør blandingen ved romtemperatur i 50 minutter og fordamp deretter på en rotasjonsfordamper. Kromatografer residuet på en 20 mm x 14 cm silicagel flashkolonne med ethylacetat som løsningsmiddel. Kombiner fraksjoner under dannelse av 3 mg av isomeren med høyere Rf (biisomer), 58 mg av en blanding av isomerer og 83 mg av isomeren med lavere Rf (hovedisomer) av tittelforbindelsen.
NMR (CD30D, isomer med høyere Rf, 90 MHz): S 5,1 (2H, m), 6,35 (1H, d, J=6), (1H, D, J=74), 7,5-8,2 (5H, m), 8,63 (1H, s), 8,72 (1H, S) .
NMR (CD3OD, hovedisomer med lavere Rf, 90 MHz): 5 5,00-5,10 (2H, m), 6,37 (1H, d, J=7), 6,48 (1H, a, J=75), 7,54-8,19 (5H, m) , 8,53 (1H, s) , 8,62 (1H, s).
Trinn f: ( Z)- 4', 5'- didehydro- 5'- deoxy- 5'- fluor-
adenosin.
Oppløs 83 mg av N^-benzoyl-41,5'-didehydro-51 - deoxy-5'-fluoradenosin (den ovenfor angitte isomer med
lavere Rf) i absolutt ethanol, fordamp og oppløs på nytt i 6 ml ethanol. Boble vannfritt ammoniakk gjennom den isavkjølte løsning i et 20 mm x 12 cm Cariusrør. Forsegl røret og fjern isbadet. Åpne røret etter 14 timer ved romtemperatur og
fordamp løsningen under dannelse av 87 mg
urent produkt. Triturer i 1 ml methanol og filtrer fra det faste materiale. Tørk produktet i vakuum under dannelse av 20 mg av tittelforbindelsen (et hvitt pulver, mykner ved 100-110°C og smelter ved 225-230°C).
NMR (CD30D, 300 MHz): 8 5,02-5,05 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=F), 6,56 (1H, d, J=7,52), 8,21 (1H, s), 8,33 (1H, s).
19F-NMR (282 MHz, ppm fra eksternt CFC13):
-166,76 (d, J=75,2)
MS: (FAB-XENON) M + 1 = 268
Trinn q: 4', 5'- didehydro- 5'- deoxy- 5'- fluoradenosin med E- isomeren som hovedkomponent.
Oppløs 58 mg N^-benzoyl-4<1>,5'-didehydro-5<1->deoxy-5<1->fluoradenosin (en blanding hvor isomeren med høyere Rf er hovedisomeren) i 5 ml absolutt ethanol, og boble ammoniakk gjennom den isavkjølte løsning i et 20 mm x 12 cm Cariusrør i 3 minutter. Forsegl røret og fjern isbadet. Åpne røret etter 15 timer ved romtemperatur og fordamp løsningen. Oppløs residuet i 2 ml methanol og kromatografer på en 20 mm x 12 cm silicagel flashkolonne. Eluer med ethylacetat, etterfulgt av 10% methanol/90% ethylacetat.
Kombiner og fordamp fraksjoner inneholdende materiale ved Rf = 0,23 (10% methanol/90% ethylacetat) under dannelse av 30 mg produkt. Triturer i 12 mg methanol og filtrer fra det faste materiale. Tørk produktet i vakuum under dannelse av 16 mg av tittelforbindelsen (som et off-hvitt pulver). NMR indikerer en 4:l-blanding av E-isomer til Z-isomer. •H-NMR (E-isomer CD3OD 300 MHz): 85,03-5,07 (2H, m) 6,21 (1H, d, J=6,3), 7,02 (1H, d, J=78,6), 8,20 (1H, s), 8,32 (1H, s).
19F-NMR (E-isomer, CD3OD, 282 MHz, ppm fra eksternt CFC1 ): - 182,30 (d, J=78,5). MS: (CI) mH+=268.
Aristeromycin/adenosin-derivatene av formel (1) hvori X± og X2 begge er fluor, kan fremstilles i henhold til konvensjonelle prosedyrer og teknikker vel kjent innen faget. En generell synteseprosedyre er angitt i reaksjonsskjerna B.
I trinn a omdannes carboxylsyrederivatet (11) hvori de egnede amino- og hydroxygrupper er blitt blokkert på analog måte med hva som er beskrevet i reaksjonsskjema A, til syrekloridet (12). Det foretrukne reagens for denne reaksjonen er SOCI2. Carboxylsyrederivatet (11) kan fremstilles ved oxydasjon av den tilsvarende alkohol i henhold til metoden ifølge Harmon et al. (Chem. Ind. (London) 1141
(1969)).
Syrekloridderivatet (12) omdannes deretter til trihaloderivatet (13). For å oppnå trifluorderivatet kan f.eks. (12) omsettes med fenylsvoveltrifluorid i 1,1,2-triklor-1,2,2-trifluorethan. For å oppnå triklorderivatet (13) kan (12) omsettes med fosforpentaklorid eller andre reagenser vel kjent innen faget.
I trinn c omdannes trihalogenid- (dvs. '^Hal^3<c>"^ derivatet (13) til det 5',5'-di-halo-4<1>,5'-umettede deri-vat (14) ved en reaksjon analog med den som er beskrevet for reaksjonsskjema A (trinn d). Det foretrukne reagens for trinn c er kalium-t-butoxyd i dimethylsulfoxyd.
De amino- og hydroxyblokkerende grupper kan deretter fjernes på analog måte med hva som er beskrevet for reaksjonsskjema A (trinn e, f og g).
Utgangsmaterialer for anvendelse ved den generelle synteseprosedyre som er illustrert i reaksjonsskjema B, er lett tilgjengelige for fagmannen.
Det etterfølgende eksempel representerer en typisk syntese som illustrert ved reaksjonsskjema B.
Eksempel 2
4',5'- didehydro- 5'- deoxy- 5', 5'- difluoradenosin
Trinn a <p>g b: 2', 3'- 0- isopropyliden- 5'- deoxy- 5', 5', 5'-trifluoradenosin
Kombiner 3,32 g (0,02 mol) fenylsvoveltrifluorid (fremstilt som beskrevet av Sheppard, JACS 84' 3058 (1962)) med 3,25 g (0,01 mol) av syrekloridet av 2',3'-0-isopropyliden-adenosin-5<1->carboxylsyre (fremstilt som beskrevet i Nucleic Acid Chemistry, red.: Townsend og Tipson, John Wiley, 1978, s. 701) i 30 ml 1,1,2-triklor-l,2,2-trifluor-ethan og oppvarm over natten til 120°C. Tilsett kloroform og hell blandingen over i isvann. Ekstraher blandingen med vandig natriumbicarbonat. Fordamp det organiske lag under dannelse av det urene produkt og kromatografer på flash silicagel med ethylacetat/methanol under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: 4', 5'- didehydro- 2', 3'- 0- isopropyliden- 5'- deoxy-5', 5'- difluoradenosin
Tilsett til 300 mg (0,9 mmol) 2',3'-0-isopropyl-idin-5'-deoxy-5',5',5'-trifluoradenosin og 410 mg (4 ekvivalenter) kalium-t-butoxyd, 2 ml dimethylsulfoxyd og omrør blandingen under nitrogen. Tilsett vann og ekstraher med ethylacetat under dannelse av det urene produkt. Kromatografer det urene produkt på silicagel med ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
Avblokkering: 4', 5'- didehydro- 5'- deoxy- 5', 5'- difluoradenosin
Behandle 100 mg 4<1>,5'-didehydro-2',3'-0-isopropyliden-5'-deoxy-551-difluoradenosin med 2 ml trifluoreddiksyre/vann (4:1) i 1 time og fordamp løsningsmiddelet. Kromatografer på silicagel med ethylacetat/methanol under dannelse av 60 mg av tittelforbindelsen.
En metode for inhibering av AdoMet-avhengig-transmethyleringsaktivitet i en pasient med behov for dette omfatter administrering av en forbindelse av formel (1) i en terapeutisk effektiv, inhiberende mengde. Utrykket
"terapeutisk effektiv, inhiberende mengde" angir en mengde tilstrekkelig til å inhibere AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet etter administrering av en enkelt dose eller multiple doser.
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" et varmblodig dyr slik som et pattedyr med en bestemt sykdomstilstand. Det skal forstås at hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for betydningen av uttrykket.
Forbindelsene av formel (1) er antatt å utvise sin inhiberende effekt på AdoMet-avhengig transmethylering ved inhibering av AdoHcy-hydrolase og derved tilveiebringe en økning i vevnivåer av AdoHcy som i sin tur tilveiebringer "feedback"-inhibering av AdoMet-avhengig transmethylering. Det skal imidlertid forstås at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset av noen bestemt teori eller foreslått mekanisme for å forklare effektiviteten ved den sluttelige anvendelse.
Som vel kjent innen faget er forskjellige sykdomstilstander, slik som visse neoplastiske sykdomstilstander og virale infeksjoner, karakterisert ved kraftig AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet. Som anvendt her, angir uttrykket "kraftig" et nivå av aktivitet som muliggjør at sykdomstilstanden får forløpe.
En metode for behandling av en pasient med en neoplastisk sykdomstilstand som er karakterisert ved kraftig AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet, omfatter administrering av en terapeutisk effektiv anti-neoplastisk mengde av forbindelsen av formel (1). Uttrykket "neoplastisk sykdomstilstand" som anvendt her, angir en abnormal tilstand karakterisert ved hurtig formerende cellevekst eller svulst. Neoplastiske sykdomstilstander som er karakterisert ved en kraftig AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet, og for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1) vil være særlig anvendbar, innbefatter: leukemier slik som akutt lymfoblastisk, kronisk lymfo-cyttisk, akutt myloblastisk og kronisk mylocyttisk; car-cinomaer slik som de i cervix, oesofagus, mage, tynntarm, tykktarm og lunger; sarcomaer slik som oesteroma, osteo-sarcoma, lepoma, liposarcoma, hemangioma og hemangiosarcoma; melanomaer innbefattende amelanotisk og melanotisk; og blandede typer av neoplasiaer, slik som carcinosarcoma, lymfoid vevtype, folicullær reticulum, cellesarcoma og Hodgkins sykdom.
En terapeutisk effektiv anti-neoplastisk mengde av en forbindelse av formel (1) angir en mengde som er effektiv etter enkel eller multippel doseadministrering til pasienten, til å regulere veksten av svulsten eller for å forlenge overlevelsesevnen for pasienten utover den som forventes i fravær av slik behandling. Som anvendt her, angir "regulering av veksten" av svulster reduksjon, avbrytelse, stansing av veksten og metastaser, og indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av svulsten.
En metode for behandling av en pasient angrepet av en viral infeksjon, som er karakterisert ved kraftig AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet, omfatter administrering av en terapeutisk effektiv antiviral mengde av en forbindelse av formel (1). Uttrykket "viral infeksjon" som anvendt her, angir en unormal tilstand karakterisert ved viral transformasjon av celler, viral replikasjon og formering. Virale infeksjoner som er karakterisert ved en kraftig AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet, og for hvilke behandling med en forbindelse av formel (1) vil være særlig anvendbar, innbefatter: Retrovirus slik som HTLV-I, HTLV-II, humane immunosvekkende virus, HTLV-III (AIDS-virus) og lignende; RNA-virus slik som influensa type A, B og C, kusma, meslinger, rhinovirus, den gule feber, rubella, rabies, hepatitis-virus A, encefalitis-virus og lignende; DNA-virus slik som herpes, vaccinia, pappiloma-virus (vorte), hepatitis-virus B og lignende.
En terapeutisk effektiv antiviral mengde av en forbindelse av formel (1) angir en mengde som er effektiv til å kontrollere viruset. Denne virale kontroll angir en nedsettelse, avbrytelse eller stopping av den virale transformasjon av celler eller replikasjonen og formeringen av viruset, og indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av viruset.
En terapeutisk effektiv dose kan lett bestemmes av legen under anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive dose tas et utall faktorer i betraktning av legen, innbefattende arten av pattedyr, dets størrelse, alder og generelle helse, den spesifikke sykdom som er involvert, graden av eller omfanget eller strengheten av sykdommen, responsen av den individuelle pasient, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte, biotilgjengelighets-karakteristika for det administrerte preparat, det valgte dosesystem, anvendelse av ledsagende medikamentering, og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) er forventet å variere fra 0,1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder er forventet å variere fra 0,5 til 10 mg/kg/dag.
En metode for behandling av en pasient med
en neoplastisk sykdomstilstand eller en viral infeksjon, omfatter administrering av en terapeutisk effektiv anti-neoplastisk eller anti-viral mengde av en forbindelse av formel (1) sammen med behandling med en terapeutisk effektiv inhiberende mengde av en Adenosin Deaminase (ADA)-inhibitor. Uttrykket "ledsagende behandling" tar i betraktning co-administrering av (1) sammen med en ADA-inhibitor hovedsakelig samtidig, eller behandling av pasienten med en ADA-inhibitor før eller etter behandling med en forbindelse av formel (1). En terapeutisk effektiv inhiberende mengde av en ADA-inhibitor er en mengde som er effektiv til signifikant å inhibere ADA i pasienten.
ADA deaminerer forbindelser av formel (1)
og nedbryter derfor de aktive forbindelser til relativt inaktive metabolitter. Når en forbindelse av formel (1) og en ADA-inhibitor administreres
ved en ledsagende behandling, vil dosen være mindre i mengde eller administreringshyppighet enn hva som kreves når forbindelsen av formel (1) administreres alene.
Forskjellige farmasøytisk akseptable ikke-toksiske ADA-inhibitorer kan anvendes, innbefattende deoxycoformycin. En terapeutisk effektiv inhiberende mengde av ADA-inhibitoren vil variere fra 0,05 mg/kg/dag til 0,5 mg/kg/dag, og vil fortrinnsvis være fra 0,1 mg/kg/dag til 0,3 mg/kg/dag. Deoxycoformycin er den foretrukne ADA-inhibitor for anvendelse ved ledsagende behandling med forbindelsene av formel (1).
Ved utførelse av behandlingen av en pasient
med en av de ovenfor angitte sykdomstilstander, kan forbindelsen av formel (1) administreres i en hvilken som helst form eller på en hvilken som helst måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende oral og parenteral administrering. Eksempel-
vis kan forbindelsene av formel (1) administreres oralt, subcutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering er generelt foretrukket. Fagmannen innen fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse og den sykdomstilstand som skal be-handles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter .
Forbindelsene kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, og mengden og arten av disse bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. I tillegg kan forbindelsene av formel (1), administreres som ovenfor
angitt i kombinasjon med en ADA-inhibitor. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive i seg selv, kan disse formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av stabilitetsformål, krystalliseringsenkelhet, forøket løselighet og lignende.
Et farmasøytisk preparat omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blanding eller assosiasjon med én eller flere farmasøytisk ^ akseptable bærere eller eksipienter. Et farmasøytisk preparat omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1), og en terapeutisk effektiv ADA-inhiberende mengde av en ADA-inhibitor, i blanding eller i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" som anvendt på forbindelsene av formel (1), angir effektive inhiberende, anti-neoplastiske eller anti-virale mengder.
De farmasøytiske preparater fremstilles på en måte som er vel kjent innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipienten kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienter er vel kjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan tilpasses for oral eller parenteral bruk, og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løs-ninger, suspensjoner eller lignende. '
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatin-kapsler eller presses til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4% av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom 4 til 70 vekt% av enheten. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i preparatene, er slik at en egnet dose vil bli oppnådd. Foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles slik at en oral doseringsenhetform inneholder mellom 5,0 og 300 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Tablettene, pillene, kapslene og pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragant eller gelatin; eksipienter slik som stivelse eller lactose, oppbrytende midler slik som algin-syre, "Primogel", maisstivelse og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller "Sterotex"; glidemidler slik som colloidalt siliciumdioxyd; og søtningsmidler slik som sucrose eller saccharin kan tilsettes, eller et smaksgivende middel slik som peppermynte, methylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer slik som polyethylenglycol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, shellac eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til foreliggende forbindelser inneholde sucrose som søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, farve-stoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til mellom 0,1 og 50% av vekten derav. Mengden av den nye forbindelse tilstedeværende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli oppnådd. Foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles slik at en parenteral doserings-enhet inneholder mellom 5,0 og 100 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynnings-midler slik som vann for injeksjon, saltløsning, fikserte oljer, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller methylparaben; anti-oxydanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelaterende midler slik som ethylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater, og midler for å justere tonisiteten slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, éngangssprøyter eller multiple doseringsampuller fremstilt av glass eller plast.
Hvilke som helst av de ovenfor beskrevne farma-søytiske preparater inneholdende forbindelser av formel (1) kan også inneholde en terapeutisk effektiv
inhiberende mengde av en ADA-inhibitor i blanding eller assosiasjon med de ovenfor beskrevne bestanddeler.
Foretrukne forbindelser er: (Z)-4',5'-didehydro-5'-deoxy-5'-fluoradenosin og
(E)-4',5'-didehydro-5'-deoxy-5'-fluoradenosin.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater av formelen
hvori og X2 er hver uavhengig hydrogen eller fluor, forutsatt
at minst én av X^ og X2 alltid er et fluoratom,karakterisert ved at et N-benzoylert adenosinderivat av formel
hvori B er en beskyttende gruppe, omsettes med base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ( Z)-4',5'-didehydro-51-deoxy-5'-fluoradenosin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-4',5'-didehydro-5'-deoxy-5'-fluoradenosin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8969387A | 1987-08-26 | 1987-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883793D0 NO883793D0 (no) | 1988-08-25 |
| NO883793L NO883793L (no) | 1989-02-27 |
| NO168361B true NO168361B (no) | 1991-11-04 |
| NO168361C NO168361C (no) | 1992-02-12 |
Family
ID=22219090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883793A NO168361C (no) | 1987-08-26 | 1988-08-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye adenosinderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997924B1 (no) |
| EP (1) | EP0304889B1 (no) |
| JP (1) | JP2722215B2 (no) |
| KR (1) | KR970002660B1 (no) |
| CN (1) | CN1023561C (no) |
| AR (1) | AR244229A1 (no) |
| AT (1) | ATE141282T1 (no) |
| AU (1) | AU613660B2 (no) |
| CA (1) | CA1315779C (no) |
| DE (1) | DE3855470T2 (no) |
| DK (1) | DK166355C (no) |
| ES (1) | ES2092981T3 (no) |
| FI (1) | FI90876C (no) |
| GR (1) | GR3020849T3 (no) |
| HU (1) | HU199153B (no) |
| IE (1) | IE81117B1 (no) |
| IL (1) | IL87532A (no) |
| NO (1) | NO168361C (no) |
| NZ (1) | NZ225906A (no) |
| PH (1) | PH25533A (no) |
| PT (1) | PT88340B (no) |
| ZA (1) | ZA886216B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH02215781A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-28 | Toyo Jozo Co Ltd | ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法 |
| US5100896A (en) * | 1989-07-24 | 1992-03-31 | Glaxo Group Limited | Carbocyclic analogues of 7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidine furanosides |
| ZA907998B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
| NZ235577A (en) * | 1989-10-11 | 1993-01-27 | Merrell Dow Pharma | 4'-vinylhalo-inosine/guanosine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| ZA908001B (en) * | 1989-10-11 | 1991-08-28 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as immunosuppressive agents |
| DE4005275A1 (de) * | 1990-02-20 | 1991-08-22 | Grundmann Ewald | Verwendung von s-adenosylmethionin als mittel gegen virale infektionen durch retroviren |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| US5618704A (en) * | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
| ZA916350B (en) * | 1990-08-16 | 1992-05-27 | Merrell Dow Pharma | 5'-vinylhalo-aristeromycin/adenosine analogs as immunosuppressants |
| US5514688A (en) * | 1990-09-14 | 1996-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5244896A (en) * | 1990-09-14 | 1993-09-14 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| EP0690068A4 (en) * | 1993-03-18 | 1996-07-31 | Akira Matsuda | NOVEL 2'-METHYLIDENENUCLEOTIDE COMPOUND, PROCESS FOR OBTAINING THIS COMPOUND AND ITS PHARMACEUTICAL USE |
| EP0630897A3 (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
| US6579857B1 (en) * | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
| JPS5651414A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Toyo Jozo Co Ltd | Antibiotic substance neplanocin preparation |
| US4543255A (en) * | 1984-05-10 | 1985-09-24 | Southern Research Institute | Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides |
-
1987
- 1987-08-23 NZ NZ225906A patent/NZ225906A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-22 ZA ZA886216A patent/ZA886216B/xx unknown
- 1988-08-22 CA CA000575389A patent/CA1315779C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-23 AR AR88311731A patent/AR244229A1/es active
- 1988-08-23 IL IL87532A patent/IL87532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 AU AU21438/88A patent/AU613660B2/en not_active Ceased
- 1988-08-23 FI FI883889A patent/FI90876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 EP EP88113788A patent/EP0304889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 AT AT88113788T patent/ATE141282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 ES ES88113788T patent/ES2092981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 DE DE3855470T patent/DE3855470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 HU HU884455A patent/HU199153B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 KR KR88010802A patent/KR970002660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 NO NO883793A patent/NO168361C/no unknown
- 1988-08-25 PT PT88340A patent/PT88340B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 DK DK475488A patent/DK166355C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 CN CN88106240A patent/CN1023561C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 IE IE259388A patent/IE81117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 PH PH37465A patent/PH25533A/en unknown
- 1988-08-26 JP JP63210913A patent/JP2722215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-29 US US07445892 patent/US4997924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402206T patent/GR3020849T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO168361B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye adenosinderivater | |
| US5464826A (en) | Method of treating tumors in mammals with 2',2'-difluoronucleosides | |
| JP3142128B2 (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| DK171645B1 (da) | Adenosinderivater samt farmaceutisk præparat | |
| CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
| HU205134B (en) | Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR0139808B1 (ko) | 네플라노신 유도체 | |
| JP2968002B2 (ja) | 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues | |
| US5521162A (en) | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions | |
| KR900006748B1 (ko) | 플루오르화 디아미노알킨 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR102202556B1 (ko) | 카보사이클릭 뉴클레오사이드 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스제 | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| Scheuer-Larsen et al. | 2-Deoxy-3-C-(hydroxymethyl)-D-pentofuranose Derivatives: Stereoselective Synthesis and Conversion into a Novel Class of Nucleoside Analogs | |
| JP3053420B2 (ja) | 新規なイノシン／グアノシン誘導体類 | |
| NO153172B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive decarboxylaseinhiberende fluorerte alkandiaminderivater |