JP3053420B2 - 新規なイノシン／グアノシン誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプリンヌクレオシドヒドロラーゼの阻害剤と
して有用なある種のイノシン及びグアノシン誘導体に関
する。本発明の化合物はある種の原生動物感染にかかっ
た患者を処置するのに有用である。

プリンヌクレオシドヒドロラーゼは哺乳類の細胞には
見出されていないが、種々の菌類、細菌、及び原生動物
中に存在する。これらのヒドロラーゼは種々のリボヌク
レオシド及びデオキシリボヌクレオシドを、それらの遊
離塩基と夫々のペントースへ加水分解することを触媒す
る。例えば、人のチャガ病の原因物となっている、原生
動物トリパノソマクルジ（Tripanosoma cruzi）から単
離されたイノシン／グアノシンヒドロラーゼは、イノシ
ンをヒポキサンチンとリボースに、グアノシンをグアニ
ンとリボースに、加水分解するヌクレオシドヒドロラー
ゼである。［ミラー等J.Biol.Chem.259,5073（1984）参
照］。これもトリパノソマ クルジから単離されたもの
である２′−デオキシイノシンヒドロラーゼは２′−デ
オキシイノシンをヒポキサンチンと２′−デオキシリボ
ースに加水分解する［上記文献］。T.クルジは初めから
プリンの生合成をすることが出来ないので、サルベージ
経路、例えばプリンヒドロラーゼを経由するものに依存
してその種々のプリン塩基に対する要求を供給する。従
って種々のヌクレオシドヒドロラーゼを阻害する薬剤
は、プリン塩基の源を原生動物から奪い取ってしまうこ
とによってこれらの原生動物の生育を阻止する。事実、
ヒポキサンチンの類似体のアロプリノール、そのリボヌ
クレオシド、及びフォルマイシンＢ、即ち別のイノシン
類似体は全ての選択的な抗トリパノソマ活性を有する
［上記文献］。

イノシン／グアノシンヒドロラーゼ並びに別の２′−
デオキシイノシン及び２′−デオキシグアノシンを加水
分解する別のヒドロラーゼも人の病原体であるレイシュ
マニア ドノバニから単離されている［コスザグカ及び
クレニッツキ、J.Biol.Chem.254,8185（1979）］。更に
イノシンヒドロラーゼはレイシュマニア トロピカから
単離されている［上記文献］。

これらのプリンヒドロラーゼの阻害は抗原生動物活性
を生じることが期待されると思われる十分な理由があ
る。従ってプリンヒドロラーゼの阻害は抗原性動物剤と
して有用である。

本発明は式１の新規なイノシン／グアノシン誘導体を
提供する。

式中X₁とX₂は、夫々独立に水素又はハロゲンである
が、但し少なくともX₁とX₂の一方はハロゲン原子である
ことを条件とし、 A₁とA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
キシであるが、但しA₁がヒドロキシであるときはA₂は水
素であり、A₂がヒドロキシであるときはA₁は水素である
ことを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基、又はCNH₂基であり、 Y₂は窒素又はCH基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である。

本発明の新規な化合物はプリンヌクレオシドヒドロラ
ーゼの阻害剤であり、これはある種の非哺乳類細胞、例
えば原生動物中に存在する。

本発明はまた原生動物感染にかかっている患者に治療
上有効な抗原生動物量の本発明のイノシン／グアノシン
誘導体を投与することからなる患者の原生動物感染を処
置する方法を提供する。

更に本発明は式１の化合物のプリンヌクレオシドヒド
ロラーゼ阻害有効量に原生動物を接触させることからな
る原生動物中のプリンヌクレオシドヒドロラーゼを阻害
する方法を提供する。

本明細書でハロゲン又はハロという用語は、一価のフ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子をさす。勿論当業者は
本発明のイノシン／グアノシン誘導体がケト又はエノー
ル形で存在できることを認めるであろう。便宜のため、
これらのイノシン／グアノシン誘導体の構造は、ケト型
のみとして表わされる。本発明はイノシン／グアノシン
のどのような一つの形態にも限定されるものでなく、ケ
ト及びエノール型の両方が本発明の範囲に含まれる。更
に本発明のイノシン／グアノシン誘導体が種々の立体異
性形で存在できることが認められる。本発明はどのよう
な特定の立体異性形にも限定されるものでなく全てのそ
のような立体異性形を独立のものとして又はラセミ混合
物として含むものである。

本発明のイノシン／グアノシン誘導体は、当業者に知
られ認められた手順及び技術を用いて製造できる。Ｚが
NH₂以外のものである式１のイノシン／グアノシン誘導
体を造る一般的な合成手順を反応経路Ａに述べる。この
反応経路に於いて、式１の化合物は対応する４′−ビニ
ルハロ−アデノシン誘導体から製造された。Z₁は水素又
はハロゲンをさし、全ての他の置換基は特に示されない
限り前に定義した通りである。

反応経路Ａ この反応で式１の化合物は対応する４′−ビニルハロ−
アデノシン誘導体を酸性の酸化脱アミノ化にかけること
によって造られる。

反応経路Ａに於いて４′−ビニルハロ−アデノシン誘
導体（２）は、酸性の酸化剤によって酸化的な脱アミノ
化にかけられ、対応する４′−ビニルハロ−イノシン／
グアノシン誘導体３を生じる。この反応に好ましい酸性
の酸化剤は、亜硝酸である。亜硝酸が用いられる時は
４′−ビニルハロ−アデノシン誘導体２は酢酸等の有機
酸中に溶解され、亜硝酸ナトリウムが加えられ、その場
で亜硝酸が形成される。反応は一般に環境温度で実施さ
れ、数時間内に完了する。

次の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成を
表わすものである。これらの実施例は例示の目的のみと
理解され、いかなることがあっても本発明の範囲を限定
することを意図しない。ここで使用する次の省略形は次
の意味を有している。mgはミリグラム、mmolはミリモ
ル、mlはミリリットル、ｖは容量。

実施例１ （Ｚ）−５′−フルオロ−４′,5′−ジデヒドロ−５′
−デオキシイノシン 攪拌しながら氷酢酸（10ml）中に（Ｚ）−５′−フル
オロ−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオキシアデノシ
ン（267mg、1mmol）を溶解する。この反応混合物に水
（2ml）中の亜硝酸ナトリウム（276mg、4mmol）の溶液
を加える。混合物を５時間環境温度で攪拌する。溶媒を
真空蒸発乾固し、生じる固体を沸騰アセトンとともに擦
りくだく。アセトン抽出物を蒸発乾固する。表題化合物
をエタノール／水から再結晶する。

実施例２ （Ｚ）−５′−クロロ−４′,5′−ジデヒドロ−５′−
デオキシイノシン 攪拌しながら氷酢酸（10ml）中に（Ｚ）−５′−クロ
ロ−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオキシアデノシン
（284mg、1mmol）を溶解する。この反応混合物に水（2m
l）中の亜硝酸ナトリウム（276mg、4mmol）の溶液を加
える。混合物を５時間環境温度で攪拌する。溶媒を真空
蒸発乾固し、生じる固体を沸騰アセトンとともに擦りく
だく。アセトン抽出物を蒸発乾固する。表題化合物をエ
タノール／水から再結晶する。

反応経路Ａに記載される反応で、出発物質として有用
な４′−ビニルハロ−アデノシン誘導体２は当業者によ
く知られ認められている技術及び手順を用いて造られ
る。

例えば、X₁とX₂が水素である４′−ビニルハロ−アデ
ノシン誘導体は、ハロゲン又はX_HALがフッ素、塩素、臭
素又はヨウ素原子であり、窒素が二つの基についている
三価の窒素原子をさし、全ての他の置換基が別に示され
ない限り前に定義した通りである、反応経路Ｂに述べる
一般合成手順によって合成できる。

基本的に段階ａにおいて５′−ヒドロキシ基以外の反
応性のヒドロキシ又はアミノ基が標準のこの技術で良く
知られた封鎖基で封鎖される。これらの封鎖基は６−ア
ミノに対する慣用のアミノ保護基、及びA₁及びA₂（A₁と
A₂がOHの時）に対し、そして３′−ヒドロキシに対し、
慣用のヒドロキシ保護基であり得る。反応経路Ｂに於け
るO^B、A₁ ^B、A₂ ^B及びN^Bは適当な場合封鎖基で封鎖されて
いるここで定義した３′−ヒドロキシA₁、A₂及び６−ア
ミノ基を表わしている。

特定の封鎖基の選択及び利用は当業者に良く知られて
いる。一般に封鎖基は後の合成手順の間に問題となるア
ミノ又はヒドロキシ基を適切に保護するものとして選択
されるべきであり、そして所望生成物の分解を生じない
条件下で容易に除去できるものである。

適当なヒドロキシ保護基の例はC₁〜C₆アルキル、テト
ラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシエトキシ
メチル、ｔ−ブチル、ベンゾイル及びトリフェニルメチ
ルである。C₁〜C₆アルキルという用語は、直鎖、分枝
鎖、又は環状の形状の１〜６個の炭素原子の標準の炭化
水素基をさしている。３′−ヒドロキシ及びA₂（A₂はヒ
ドロキシ）に対する好ましい封鎖基は２′,3′−０−イ
ソプロピリデンである。（A₁がヒドロキシであるとき）
A₁に対する好ましい封鎖基及び（A₂がヒドロキシでない
とき）３′−ヒドロキシに対する好ましい封鎖基は、ベ
ンゾイルである。２′,3′−０−イソプロピリデン誘導
体は未封鎖化合物をアセトンと反応させることによって
形成できる。ベンゾイル化誘導体は未封鎖化合物をピリ
ジンの存在下で塩化ベンゾイルと反応させることによっ
て形成できる。

適当なアミノ保護基の例は、ベンゾイル、ホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル、フタリル、トシル、
ベンゼンスルホニル、ベンジロキシカルボニル、置換ベ
ンジロキシカルボニル（例えばｐ−クロロ、ｐ−ブロ
モ、ｐ−ニトロ、ｐ−メトキシ、ｏ−クロロ、2,4−ジ
クロロ、及び2,6−ジクロロ誘導体、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル（Boc）、ｔ−アミロキシカルボニル、イソ
プロピロキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニル）−イ
ソプロピロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、シ
クロペンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカル
ボニル、アダマンチルオキシカルボニル、フェニルチオ
カルボニル、及びトリフェニルメチルである。好ましい
アミノ保護化合物は、未封鎖化合物を塩化ベンゾイルと
反応させて造られるジベンゾイル誘導体及び未封鎖化合
物を無水酢酸と反応させて造られるアセチル誘導体が含
まれる。６−アミノ基をN⁶,N⁶−ジベンゾイル誘導体と
して保護するのが特に好ましい。

段階ｂに於いて適当に封鎖された５′−ヒドロキシ誘
導体６は対応するアルデヒド７に酸化される。好ましい
酸化剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、メチルホス
ホン酸、又はジクロロ酢酸及びジメチルスルホキシドで
ある。

アルデヒド７は化合物の取り扱い特性を改良する為、
又は精製を促進する為に、この技術で良く知られ認めら
れた手順及び技術によって任意付加的に誘導かできる。
例えば５′,5′−（N,N′−ジフェニルエチレンジアミ
ノ）誘導体はランガナサン等の方法によって製造できる
［J.Org.Chem.,39,290（1974）］。

段階ｃに於いて、５′,5′−ジハロ誘導体８は対応す
るアルデヒド７をジエチルアミノ硫黄トリハライド又は
類似のハロ置換試薬と反応させることによって形成され
る。ジエチルハロアミノ硫黄トリハライドが好ましい。

段階ｄに於いて、５′−ジハロ誘導体８は脱ハロゲン
化水素され、不飽和（即ち「（Ｈ）（X_HAL）Ｃ」誘導体
９を形成する。脱ハロゲン化水素を実施するのに好まし
い試薬はジメチルスルホキシドの存在下に於けるカリウ
ムｔ−ブトキシドである。

段階ｅに於いて、ヒドロキシ保護基はこの技術で良く
知られ認められた慣用の手順及び技術に従って除去され
る。例えば２′,3′−０−イソプロピリデン封鎖基は、
（９）をトリフルオロ酢酸水溶液と反応させることによ
って除去できる。（Ｚ）及び（Ｅ）は異性体、即ちそれ
ぞれ（10）及び（11）はこの技術で良く知られ認められ
るように慣用の単離技術を利用することによって合成の
この段階で都合良く単離できる。別の方法として、
（Ｚ）及び（Ｅ）異性体は、段階ｆ及びＧに対し、以下
に記載されるようにアミノ保護基を脱封鎖した後に単離
することができる。

段階ｆに於いて、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即ちそれ
ぞれ（10）及び（11）のアミノ保護基は、この技術で良
く知られ認められた手順及び技術によって除去できる。
例えばベンゾイルアミノ封鎖基は、アンモニアでのアミ
ノリシス反応によって除去できる。

反応経路Ｂに於いて概略を示した一般的合成手順に於
いて使用される出発物質は当業者に容易に入手できる。
例えば式１の種々の化合物に対するある種の出発物質は
表１に挙げられる。

追加的な出発物質は表１に記載されたものと類似の方
法を用いて、並びにこの技術で良く知られ認められる様
に他の慣用の方法を用いて造られる。

次の実施例は反応経路Ｂに記載した典型的な合成を表
わしている。この実施例は例示のためのみであり、いか
なることがあっても本発明の範囲を限定する意図でな
い。

実施例３ （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオ
キシ−５′−フルオロアデノシン 段階a:N⁶−ベンゾイル−２′,3′−０−イソプロピリデ
ン−アデノシン スマート等、［Coll.Czech.Chem.Comm.29,224（196
4）］の手順に従って、アデノシンをその２′,3′−ア
セトニドに転換し、続いてベンゾイル化し、N⁶−ベンゾ
イル誘導体にする。

段階b:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−５′−デオキシ−２′,
3′−０−イソプロピリデン−５′,5′−（N,N′−ジフ
ェニルエチレンジアミノ）アデノシン N⁶−ベンゾイル−２′,3′−０−イソプロピリデンア
デノシンをランガナサン等［J.Org.Chem.39,290（197
4）］の手順に従って、N⁶−ベンゾイル−５′−デオキ
シ−2,3′−０−イソプロピリデン−５′,5′−（N,N′
−ジフェニルエチレンジアミノ）アデノシンに転換す
る。氷浴中で冷却した10mlのピリジン中の2.96gのこの
生成物に1.15ml（9.9mモル）の塩化ベンゾイルを加え
る、混合物を室温で一夜攪拌し、氷水中に注ぐ。生成物
を100mlのクロロホルムに抽出し、そして硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶液を回転蒸発器上で蒸発し、トルエ
ンを加える。真空で蒸発を繰り返し、4.07gの黄色の泡
を集める。生成物を４％酢酸エチル/96％ジクロロメタ
ンで40mm x 10cmの新たなシリカゲルカラムを通してこ
しだす。適当なフラクションを一緒にし、蒸発させ、黄
色の油を集める。エタノール中に油を溶解し、３回蒸発
させ、固体を生じる。固体を50mlのエタノールと共に擦
りくだき濾過する。固体を真空で乾燥し、2.67gの表題
化合物を得る。融点135〜138℃。NMR（CDCl₃,90MHz）：
δ1.30（3H,S）1.50（3H,S）,3.3−3.7（4H,m）,4.55
（1H,m）,5.1（2H,d,J＝２）,5.65（1H,d,J＝２）,6.1
（1H,S）,6.3−7.8 21H,M）,8.40（1H,S）。

段階ｂ続き:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−２′,3′−０−イ
ソプロピリデンアデノシン−５′−アルデヒド ０℃で370mlのジクロロメタン中の2.64g（3.73mmol）
のN⁶,N⁶−ビスベンゾイル−５′−デオキシ−２′,3′
−０−イソプロピリデン−５′,5′−（N,N′−ジフェ
ニルエチレンジアミノ）アデノシンに180mlのアセトン
中の1.56g（8.2mmol）のｐ−トルエンスルホン酸モノハ
イドレートの溶液を加える。混合物を1.5時間攪拌し、
濾過する。回転蒸発器上で濾液を蒸発させ、残留物を20
0mlのジクロロメタンと水に分配する。ジクロロメタン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させてフォー
ムにする。200mlのベンゼン中で2.10gのフォームを溶解
し、１時間ディーンスターク装置中で還流する。溶媒を
蒸発させ2.06gの表題化合物を得る。（NMRスペクトルは
80％以上の生成物がアルデヒドであることを表わしてい
る）。

NMR（CDCl₃,90MHz）：δ1.40（3H,S）1.70（3H,S）,4.6
5（1H,S）,5.3（1H,d,J＝７）,5.45（1H,broad d,J＝
７）,6.2（1H,S）,7.2−7.8（10H,m）,8.10（1H,s）,8.
45（major）及び8.55（1H together,二つのＳ）.9.3（1
H,S,CHO）。

段階C:N⁶,N⁶−ビス−ベンゾイル−５′−デオキシ−
５′,5′−ジフルオロ−２′,3′−０−イソプロピリデ
ンアデノシン 6.5gのN⁶,N⁶−ビスベンゾイル−２′,3′−０−イソ
プロピリデンアデノシン−５′−アルデヒドを、40mm x
7cmフラッシュシリカゲルカラム上で15％酢酸エチル/8
5％ジクロロメタン溶媒でクロマトグラフィにかける。
薄層クロマトグラフィ（TLC）上でUV活性物質を有する
全てのフラクションを一緒にして蒸発させ、5.2gの泡を
与える。200mlのベンゼン中で２時間フォームを還流
し、次に蒸発させ、真空で乾燥させ、4.65gの精製したN
⁶,N⁶−ビスベンゾイル−２′,3′−０−イソプロピリデ
ンアデノシン−５′−アルデヒドを得た。25mlのジクロ
ロメタン中に５′−アルデヒド3.90gを溶解し（水素化
カルシウムから蒸留）、そしてこの溶液に3.2（３当
量）のジエチルアミノ硫黄トリフルオライドを加えた。
３′−０−イソプロピリデンアデノシン−５′−アルデ
ヒドを得た。25mlのジクロロメタン中に５′−アルデヒ
ド3.90gを溶解し（水素化カルシウムから蒸留）、そし
てこの溶液に3.2（３当量）のジエチルアミノ硫黄トリ
フルオライドを加えた。混合物を６時間攪拌した。混合
物をクロロホルムで希釈し、50mlの攪拌した飽和重炭酸
ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を400mlのクロロホ
ルム中に抽出し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ3.6
0gのフォームを得た。生成物を40mm x 12cmシリカゲル
フラッシュカラムを通して４％酢酸エチル/96％ジクロ
ロメタン溶媒でこしだした。表題化合物（738mg）をTLC
で単離した（溶媒として10％酢酸エチル/90％ジクロロ
メタン、Rf0.6）。

NMR（CDCl₃,300MHz）：δ1.42（3H,S）1.65（3H,S）4.4
2−4.53（1H,三つのｍ）,5.27（1H,dd,J＝2.7,5.9）,5.
39（1H,dd,J＝1.7,6.0）,5.96（1H,td,J＝55,4.5）,7.3
4−7.52（6H,m）,7.85（4H,d J＝7.2）,8.15（1H,S）,
8.67（1H,S）。¹⁹ F−NMR（CDCl₃、282MHz,外部CFCl₃からのppm）−54.8
7（ddd,J＝12.4,55.2,299.0）−50.71（ddd,J＝10,55.
2,299.1） MS（FAB−XENON）Ｍ＋１＝536 分析 C₂₇H₂₃F₂N₅O₅ 計算値:C 60.56,H 4.33 実測値:C 60.26,H 4.44 段階d:N⁶ベンゾイル−４′,5′−ジデヒドロ−２′,3′
−０−イソプロピリデン−５′−デオキシ−５′−フル
オロアデノシン 窒素下で401mg（0.75mモル）の粉砕したN⁶,N⁶−ビス
−ベンゾイル−５′−デオキシ−５′,5′−ジフルオロ
−２′,3′−０−イソプロピリデンアデノシン及び355m
g（４当量）のカリウムｔ−ブトキシドに、2mlのジメチ
ルスルホキシド（水素化カルシウムから蒸留したもの）
を加えた。混合物を窒素下で21時間攪拌した。4mlの飽
和塩化アンモニウムで停止させ、そして酢酸エチルで抽
出し、274mgの黄色の油を生じた。油を20mm x 15cmフラ
ッシュカラムを通して30％酢酸エチル/70％ジクロロメ
タンでこしだした。Rf＝0.55に於いて、近接している二
つのスポットを有しているフラクションを一緒にした
（酢酸エチルを溶媒として行ったTLC）。三つのフラク
ションを蒸発させ、183mgの2:1の比の二つの異性体を含
有する表題化合物138mgを生じた。

NMR（CDCl₃、300MHz）：δ1.34及び1.37（minor）3H to
gether二つのS.）,1.49（3H,s）.5.35−5.38（1H,m）,
5.56及び5.90（1H together;それぞれd,J＝４及びｍ）,
6.23（broad s,minor）及び6.25（1H together）,6.43
（d,J＝74,major）及び6.81（d,J＝77;1H together）,
7.39−7.98（6H,m）,8.646（major）及び8.653（minor;
二つのs,1H together）,9.05（1H,broad,NH）。

NMR¹⁹F,282MHz,外部CFCl₃からのppm）：δ−158.94（d,
J＝74major）,174.4（d,J＝77,minor）MS:（Cl）Ｍ＋１
＝412. 段階e: N⁶−ベンゾイル−４′,5′−ジデヒドロ−５′
−デオキシ−５′−フルオロアデノシン 178mgのN⁶−ベンゾイル−４′,5′−ジデヒドロ−
２′,3′−０−イソプロピリデン−５′−デオキシ−
５′−フルオロアデノシン（異性体の2:1混合物）を2ml
の冷たいトリフルオロ酢酸−水（4:1）中に溶解する。
混合物を室温で50分攪拌し、回転蒸発器上で蒸発する。
残留物を20mm x 14cmフラッシュシリカゲルカラム上で
溶媒として酢酸エチルでクロマトグラフィにかける。フ
ラクションを集め3mgのより高いRf異性体（マイナーな
異性体）、58mgの異性体の混合物及び83mgのより低いRf
の異性体（主要異性体）の表題化合物を与える。

NMR（CD₃OD,より高いR_f異性体,90MHz）：δ5.1（2H,
m）,6.35（1H,d,J＝６），（1H,D,J＝74）,7.5−8.2（5
H,m）,8.63（1H,s）,8.72（1H,s）。

NMR（CD₃OD,主要なよりR_fの低い異性体,90MHz）：δ5.0
0−5.10（2H,m）,6.37（1H,d,J＝７）,6.48（1H,a,J＝7
5）,7.54−8.19（5H,m）,8.53（1H,s）,8,62（1H,s）． 段階f: （Ｚ）−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオキ
シ−５′−フルオロアデノシン 83mgのN⁶−ベンゾイル−４′,5′−ジデヒドロ−５′
−デオキシ−５′−フルオロアデノシン（上記Rfのより
低い異性体）を無水エタノール中に溶解し、蒸発させて
6mlのエタノール中に再溶解する。無水アンモニアを20m
m x 12cmカリウス管中で氷冷溶液を通して泡立てる。管
を密封し、氷浴を除去する。室温で14時間後管を開き、
溶液を蒸発させ、87mgの粗生成物を得る。1mlのメタノ
ール中ですり砕き、固体を濾去する。真空で生成物を乾
燥し、20mgの表題化合物を得る（白色粉末100〜110℃で
軟化し225〜230℃で溶融）。

NMR（CD₃OD,300MHz）：δ5.02−5.05（2H,m）,6.28（1
H,d,J＝Ｆ）,6.56（1H,d,J＝7.52）,8.21（1H,s）8.33
（1H,s）．¹⁹ F−NMR（282MHz,CFCl₃からのppm）：−166.76（d,J＝
75.2） MS:（FAB−XENON）Ｍ＋１＝268 段階f: Ｅ−異性体を主要成分とした、４′,5′−ジデ
ヒドロ−５′−デオキシ−５′−フルオロアデノシン、 58mgのN⁶−ベンゾイル−４′,5′−ジデヒドロ−５′
−デオキシ−５′−フルオロアデノシン（混合物中より
高いRfの異性体が主要成分）を5mlの無水エタノール中
に溶解し、20mm x 12cmカリウス管中で、アンモニアを
氷冷溶液を通して３分間泡立てる。管を密封し、氷浴を
除去する。室温で15分後管を開き、溶液を蒸発させる。
2mlのメタノール中に残留物を溶解し、20mm x 12cmシリ
カゲルフラッシュカラム上でクロマトグラフィにかけ
る。酢酸エチルで溶解し、続いて10％メタノール/90％
酢酸エチルで溶離する。Rf0.23における物質を含有して
いるフラクションを一緒にして蒸発し（10％メタノール
/90％酢酸エチル）、30mgの生成物を生じる。12mgのメ
タノール中ですり砕き、固体を瀘去する。生成物を真空
で乾燥し、16mgの表題化合物を生じる（灰白色の粉
末）。NMRはＥ−異性体対Ｚ−異性体の混合物4:1を示
す。¹ H−NMR（Ｅ−異性体CD₃OD 300MHz）：δ5.03−5.07（2
H,m）6.21（1H,d,J＝6.3）,7.02（1H,d,J＝78.6）,8.20
（1H,s）,8.32（1H,s）．¹⁹ F−NMR（Ｅ−異性体,CD₃OD,282MHz,外部CFCl₃からのp
pm）：−182.30（d,J＝78.5）． MS:（Cl）mH＋＝268. 次の特定の化合物が上の実施例３に記載されたのと類
似の手順で造られ得る。

（Ｅ）及び（Ｚ）−５′−ブロモ−４′,5′−ジデヒド
ロ−５′−デオキシアデノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−クロロ−４′,5′−ジデヒド
ロ−５′−デオキシアデノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−ブロモ−４′,5′−ジデヒド
ロ−２′,5′−ジデオキシアデノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−クロロ−４′,5′−ジデヒド
ロ−２′,5′−ジデオキシアデノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−フルオロ−４′,5′−ジデヒ
ドロ−２′,5′−ジデオキシアデノシン。

これらのアデノシン誘導体を次に反応経路Ａに記載さ
れた手順を用いることによって式１の適当なイノシン／
グアノシン誘導体に転換し、次の特定化合物を生じる。

（Ｅ）及び（Ｚ）−５′−ブロモ−４′,5′−ジデヒド
ロ−５′−デオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−クロロ−４′,5′−ジデヒド
ロ−５′−デオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−フロオロ−４′,5′−ジデヒ
ドロ−５′−デオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−ブロモ−４′,5′−ジデヒド
ロ−２′,5′−ジデオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−クロロ−４′,5′−ジデヒド
ロ−２′,5′−ジデオキシイノシン （Ｅ）及び（Ｚ）−５′−フルオロ−４′,5′−ジデヒ
ドロ−２′,5′−ジデオキシイノシン X₁とX₂の一つが水素であり、他方がハロゲンである式
１の４′−ビニルハロ−イノシン／グアノシン誘導体は
別の方法として反応経路Ｃに記載された手順によって造
ることが出来、ここで全ての用語は前に定義した通りで
あり、「４−MeO−φ」は４−メトキシフェニル基をさ
す。

段階ａに於いて、５′−ヒドロキシ以外の、適当なイ
ノシン／グアノシン誘導体14の反応性のヒドロキシル基
は、反応経路Ｂに記載されたようにこの技術でよくしら
れた標準封鎖剤を用いて封鎖される。A₂がヒドロキシで
あるときは、２′−及び３′−ヒドロキシル基を、
２′,3′−０−イソプロピリデン封鎖基で封鎖するのが
好ましい。A₂がヒドロキシでないときは、３′−ヒドロ
キシ及び任意の２′−ヒドロキシ（A₁がヒドロキシであ
るとき）をベンゾイル基で封鎖するのが好ましい。
２′,3′−０−イソプロピリデン封鎖基が使用されない
ときは、３′−ヒドロキシ及び任意の２′−ヒドロキシ
（A₁がヒドロキシであるとき）を段階ｂに記載した反応
の後に封鎖するのが好ましい。

段階ｂにおいて適当に封鎖した５′−ヒドロキシ誘導
体15の５′−ヒドロキシは、アルキルチオ基が５′−ヒ
ドロキシ基を置き換えて対応するスルフィド16を形成す
る置換反応にかけられる。好ましいスルフィドは、トリ
ブチルホスフィンの存在下で適当に封鎖した５′−ヒド
ロキシ誘導体15を４−メトキシフェニルスルフィドと反
応させることによって形成され得る、４−メトキシフェ
ニルスルフィドである。

段階ｃに於いて、グアニン又はデオキシグアニンの２
−アミノ基等の任意の反応性のアミノ基は、反応経路Ｂ
に記載したように封鎖できる。グアニン又はデオキシグ
アニンの２−アミノ基をアセチル基で封鎖するのが好ま
しい。更に２′,3′−０−イソプロピリデン封鎖基が、
段階ａで使用されないときは、３′−ヒドロキシ及び任
意の２′−ヒドロキシ（Ｈがヒドロキシのとき）は上記
の様に封鎖できる。

段階ｄに於いて、適当に封鎖したスルフィド17は３−
クロロ過安息香酸などのこの技術でよく知られ認められ
た標準の酸化剤を用いて対応するスルフィニル誘導体18
に酸化される。

段階ｅに於いてスルフィニル誘導体18の５′炭素はフ
ッ素化剤ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（DAST）
などのハロゲン化剤、又は塩素化剤塩化スルフィニル等
をピリジン等の塩基の存在下で使用してハロゲン化さ
れ、対応する５′−ハロ−スルフィニル誘導体19を生じ
る。好ましいフッ素化剤はDASTであり、好ましい塩素化
剤は塩化スルフリルである。フッ素化剤としてDASTが使
用されるときはフッ素化生成物は５′−ハロスルフィニ
ル誘導体19を与える為に、３−クロロ過安息香酸などの
酸化剤の等モル量とともにDASTを処理した後に、再酸化
されなければならない。

段階ｆに於いて、スルフィニル基を次に除去し、ジイ
ソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、５′−
ハロ−スルフィニル誘導体19を加熱することによって適
当に封鎖された４′−ハロ誘導体20及び21を生じる。段
階ｇに於いて、適当に封鎖された４′−ビニルハロ誘導
体20と21が反応経路Ｂで記載された様な、この技術で良
く知られ認められた慣用の手順及び技術に従って除去さ
れる。４′−ビニルハロイノシン／グアノシン誘導体の
又は４′−ビニルハロデオキシイノシン／グアノシン誘
導体の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即ち（12）及び（13）
がこのように形成される。これらの異性体はこの技術で
良く知られ、認められた慣用の分割技術によって分離さ
れ得る。

反応経路Ｃに概略を示した一般合成手順に於いて使用
される出発物質は、この技術の当業者に容易に利用でき
る。例えば、A₂がＨ又はOH、Y₁がCH、Y₂がＮ、ＺがＨで
ある式１の種々の化合物に対するある出発物質は市販さ
れている。追加的な出発物質はこの技術で良く知られ認
められている慣用の方法及び類似技術の使用によって製
造できる。

次の実施例は反応経路Ｃによって記載される典型的な
合成を与えている。この実施例は例示のみのものであっ
て、本発明の範囲を限定する意図では全くない。

実施例４ （Ｚ）−及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デ
オキシ−５′−フルオログアノシン 段階a: ２′,3′−０−イソプロピリデン−グアノシン 表題化合物は市販されている。

段階b: ５′−デオキシ−２′,3′−０−イソプロピリ
デン−５′−［（４−メトキシフェニル）チオ］グアノ
シン 乾燥ピリジン（125ml）中の２′,3′−０−イソプロ
ピリデングアノシン（16.1g、0.05モル）及び４−メト
キシフェニルジスルフィド（26.0g、0.094モル）の混合
物に、注射器からトリブチルホスフィン（23.3ml、0.09
4モル）を加える。窒素下で一夜攪拌する。水を加え、
真空で溶媒を廻転蒸発器で除去する。残留物を水とシク
ロヘキサンの混合物中で攪拌する。シクロヘキサン層を
傾斜する。シクロヘキサン抽出を更に２回繰返す。水層
を酢酸エチルで抽出する。MgSO₄で酢酸エチル溶液を乾
燥し、濃縮して100ml又はそれ以下にする。クロロホル
ムを酢酸エチル溶液に加え、冷却する。表題化合物の結
晶を集める。

段階c: N²−アセチル−５′−デオキシ−２′,3′−０
−イソプロピリデン−５′−［（４−メトキシフェニ
ル）チオ］グアノシン 50mlのピリジン中の５′−デオキシ−２′,3′−０−
イソプロピリデン−５′−［（４−メトキシフェニル）
チオ］グアノシン（10g、0.022モル）に4.1ml（２当
量）の無水酢酸を加え、一夜攪拌する。混合物を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物をMgSO
₄で乾燥し、真空で溶媒を除去し、表題化合物を得る。

段階d: N²−アセチル−５′−デオキシ−２′,3′−０
−イソプロピリデン−５′−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］グアノシン 氷浴中で冷却した40mlのジクロロメタン中のN²−アセ
チル−５′−デオキシ−２′,3′−０−イソプロピリデ
ン−５′−［（４−メトキシフェニル）チオ］グアノシ
ン（5g、0.01モル）の溶液に、滴下により40mlのジクロ
ロメタン中の2.0g（0.01モル）の85％３−クロロ過安息
香酸の溶液を滴下する。反応混合物を２時間攪拌し、40
0mlのクロロホルム及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の
混合物に分配する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、溶液を
蒸発乾固する。残留物を200gのシリカゲル上で酢酸エチ
ル／メタノールで溶離してクロマトグラフィにかける。
溶出液を濃縮し、表題化合物を生じる。

段階e:N²−アセチル−５′−デオキシ−５′−デヒドロ
−２′,3′，−０−イソプロピリデン−５′−フルオロ
−５′−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グアノ
シン 15mlの1,2−ジクロロエタン中の3.0gのN²−アセチル
−５′−デオキシ−２′,3′−０−イソプロピリデン−
５′−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グアノシ
ン（5.96mモル）に3.15ml（23.8mモル）のジエチルアミ
ノ硫黄トリオキシド加える。反応混合物を45℃で２時間
攪拌し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注
ぐ。混合物を200mlのクロロホルムで抽出する。抽出物
をMgSO₄上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発する。残留物を
ジクロロメタン中に再溶解し、溶媒を真空で蒸発する。
残留物を25mlのジクロロメタン中に溶解し、氷浴中に冷
却する。この溶液に0.97gの85％の３−クロロ過安息香
酸の溶液を滴下し、２時間攪拌する。反応混合物を200m
lのクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に
分配する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固
する。残留物を100gのシリカゲル上でクロマトグラフィ
にかけ、順次、シクロヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチ
ル、そして酢酸エチル／メタノールで溶離し、表題化合
物を得る。

段階f: （Ｚ）及び（Ｅ）−N²−アセチル−５′−デオ
キシ−４′,5′−ジデヒドロ−２′,3′−０−イソプロ
ピリデン−５′−フルオログアノシン 35mlのジグリム及び2.5gのジイソプロピルエチルアミ
ン中の1.8gのN²−アセチル−５′−デオキシ−５′−デ
ヒドロ−２′,3′−０−イソプロピリデン−５′−フル
オロ−５′−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グ
アノシンの溶液を24時間還流する。溶媒を蒸発でクーゲ
ルロア装置上で1mmHgで除去する。50gのシリカゲル上で
残留物をクロマトグラフィにかけ、順次、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル、酢酸エチル、及び酢酸エチル／メタノ
ールで溶離し、表題化合物の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体混
合物を与える。

段階g: （Ｚ）及び（Ｅ）−５′−デオキシ−４′,5′
−ジデヒドロ−５′−フルオログアノシン ０℃に冷却され圧力管中でアンモニアで飽和した15ml
のエタノール中に0.5gの（Ｚ）及び（Ｅ）−N²−アセチ
ル−５′−デオキシ−４′,5′−ジデヒドロ−２′,3′
−０−イソプロピリデン−５′−フルオログアノシン
（0.136mモル）を入れる。管にキャップをし、これを室
温で一夜保つ。溶媒を蒸発させ、残留物を数mlの酢酸エ
チル中で攪拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキ
を5mlのトリフルオロ酢酸／水（4/1、v/v）中に溶解す
る。混合物を室温で１時間攪拌し、真空で蒸発させる。
残留物を数mlの酢酸エチル中で攪拌し、瀘過し、表題化
合物の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、夫々2:1混合物を与え
る。デッカーによってグアノシンについて記載された条
件下で、Bio−Rad AG 1−1X樹脂（OH型）上で異性体を
分離する。［J.Am.Chem.Soc.87,4027−29（1965）］。
次の特定の化合物が実施例８に記載されたのと類似の手
順によって造られ得る。

（Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオ
キシ−５′−クロロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオ
キシ−５′−クロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−２′,5′−
ジデオキシ−５′−クロロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−２′,5′−
ジデオキシ−５′−クロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオ
キシ−５′−フルオロイノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−２′,5′−
ジデオキシ−５′−フルオロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−２′,5′−
ジデオキシ−５′−フルオロ−イノシン X₁とX₂が両方ともハロゲンである式１の４′−ビニル
ハロイノシン／グアノシン誘導体は、反応経路Ｄに記載
の手順に従って製造できる。この手順は（１）X₁とX₂が
同じハロゲンである式１の化合物、ならびにX₁とX₂が異
なるハロゲンである式１の化合物を提供するのに利用で
きる。この手順はX₁とX₂の両方が塩素原子であるか、X₁
とX₂の一方がフッ素原子で他方が塩素原子である式１の
化合物を提供するのに特に有用である。

段階ａに於いて、反応経路Ｃで記載されたように製造
されるスルフェニル誘導体18の５′−炭素はハロゲン化
剤を用いてハロゲン化され対応する５′−ハロスルフィ
ニル誘導体19を生じる。フッ素化が望まれるときには、
スルフィニル誘導体18をフッ素化剤DASTで処理し、続い
て３−クロロ過安息香酸反応経路Ｃに記載したように再
酸化するのが好ましい。塩素化が望まれるときは、スル
フィニル誘導体18をピリジンのような塩基の存在下で塩
素化剤塩化スルフィニルで処理するのが好ましい。段階
ｂに於いて、５′−ハロスルフィニル誘導体19の５′−
炭素のハロゲン化は５′,5′−ジハロスルフィニル誘導
体22を提供する為に続けられる。X₁とX₂が両方とも塩素
原子である式１の化合物が望まれるときは、段階ａで描
かれたスルフィニル誘導体18が２当量の塩化スルフィニ
ルで処理され、対応する５′,5′−ジクロロスルフィニ
ル誘導体を生じる。X₁とX₂が異なるハロゲンである式１
の化合物が望まれるときにはスルフィニル誘導体18は、
１当量の適当なハロゲン化剤で処理される。５′−ハロ
スルフィニル誘導体は単離され、次に１当量の適当な異
なるハロゲン化剤で処理される。

例えばX₁とX₂の一方がフッ素原子であり、他方が塩素
原子である式１の化合物が望まれるときは、スルフィニ
ル誘導体18は１当量のフッ素化剤、例えばDASTで処理さ
れ、上記の様に再酸化された対応する５′−フルオロス
ルフィニル誘導体を生じる。５′−フルオロスルフィニ
ル誘導体を次に１当量の塩素化剤、例えば塩化スルフィ
ニルで塩素化し、対応する５′−フルオロ−５′−クロ
ロスルフィニル誘導体を生じる。例えば５′−フルオロ
スルフィニル誘導体19はピリジンの存在下でジクロロメ
タン中で塩化スルフィニルと反応させることが出来る。

段階ｃに於いて、５′,5′−ジハロスルフィニル誘導
体22のスルフィニル基は、反応経路Ｃ、段階ｆに記載し
たように除去され、適当に封鎖された４′−ビニルジハ
ロ誘導体23を生じる。段階ｄに於いて、適当に封鎖され
た４′−ビニルジハロ誘導体23の封鎖基は反応経路Ｃ、
段階ｇに記載したように除去され、４′−ビニルジハロ
誘導体24を生じる。

勿論X₁とX₂がそれぞれ異なるハロゲンである場合に
は、４′−ビニルジハロ誘導体24は（Ｚ）及び（Ｅ）異
性体の混合物で存在するであろうことが理解される。こ
れらの異性体は当技術で良く知られ認められた慣用の技
法及び手順で容易に分離できる。

次の実施例は反応経路Ｃに記載された典型的な合成を
与えている。この実施例は例示のためのみであり、本発
明の範囲を限定する意図では全くない。

実施例５ （Ｚ）及び（Ｅ）−４′,5′−ジデヒドロ−５′−デオ
キシ−５′−フルオロ−５′−クロロ−グアノシン 段階a: N²−アセチル−５′−デオキシ−２′,3′−０
−イソプロピリデン−５′−フルオロ−５′−［４−メ
トキシフェニルスルホキシル］グアノシン 15mlの1,2−ジクロロエタン中の3.0gのN²−アセチル
−５′−デオキシ−２′,3′−０−イソプロピリデン−
５′−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グアノシ
ン（5.96mモル）に3.15ml（23.8ミリモル）のジエチル
アミノ硫黄トリフルオライドを加える。反応混合物を45
℃で２時間攪拌し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液中に注ぐ。混合物を200mlのクロロホルムで抽出す
る。抽出物をMgSO₄上で乾燥し、真空で溶媒を蒸発す
る。残留物をジクロロメタン中に再溶解し、真空で溶媒
を蒸発させる。残留物を25mlのジクロロメタン中に溶解
し、氷浴中で冷却する。この溶液に0.97gの85％３−ク
ロロ過安息香酸の溶液を滴下し、２時間攪拌する。反応
混合物を200mlのクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム
水溶液の間に分配する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、溶
媒を蒸発乾固する。残留物を100gのシリカゲル上でクロ
マトグラフィにかけ、順次シクロヘキサン／酢酸エチ
ル、酢酸エチル、及び酢酸エチル／メタノールで溶離
し、表題化合物を得る。

段階b:N²−アセチル−５′−デオキシ−２′,3′−０−
イソプロピリデン−５′−フルオロ−５′−クロロ−
５′−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グアノシ
ン 6.5mlの乾燥ジクロロメタン中の、N²−アセチル−
５′−デオキシ−２′,3′−０−イソプロピリデン−
５′−フルオロ−５′−［４−メトキシフェニルスルホ
キシル］グアノシン（0.89g、1.7mモル）に0.32ml（4.0
mモル）のピリジンを加え、混合物を氷浴中で窒素下で
冷却する。この混合物に0.18ml（1.9mモル）のSO₂Cl
₂（塩化スルフリル）を加え、混合物を20分間攪拌す
る。真空で溶媒を除去し、フォームを生じる。生成物を
シリカゲルカラムを通してジクロロメタンで溶出してこ
しだし、続いて酢酸エチル／ジクロロメタン（1:4、v/
v）で溶離する。こしだし手順を繰り返して表題化合物
をフォームとして生じる。生成物をジクロロメタン／シ
クロヘキサンと共に擦り砕いて固体を生じる。

段階c: （Ｚ）及び（Ｅ）−N²−アセチル−５′−デオ
キシ−４′,5′−ジデヒドロ−２′,3′−０−イソプロ
ピリデン−５′−フルオロ−５′−クロロ−グアノシン 35mlのジグリム及び2.5gのジイソプロピルアミン中の
1.5gのN²−アセチル−５′−デオキシ−２′,3′−０−
イソプロピリデン−５′−フルオロ−５′−クロロ−
５′−［４−メトキシフェニルスルホキシル］グアノシ
ンの溶液を24時間還流する。溶媒をクーゲルロア装置上
で1mmHgで蒸発により除去する。残留物を50gのシリカゲ
ル上で順次、シクロヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチ
ル、及び酢酸エチル／メタノールで溶離するクロマトグ
ラフィにかけ、（Ｚ）及び（Ｅ）表題化合物の混合物を
与える。

段階d: （Ｚ）及び（Ｅ）−５′−デオキシ−４′,5′
−ジデヒドロ−５′−フルオロ−５′−クロロ−グアノ
シン ０℃に冷却し、圧力管中でアンモニアで加圧した15ml
のエタノール中の0.4gの（Ｚ）及び（Ｅ）−N²−アセチ
ル−５′−デオキシ−４′,5′−ジデヒドロ−２′,3′
−０−イソプロピリデン−５′−フルオロ−５′−クロ
ロ−グアノシン（1.0mモル）を圧力管中に入れる。管に
キャップをし、室温で一夜保つ、溶媒を蒸発させ、残留
物を数mlの酢酸エチル中で攪拌する。混合物を濾過し、
フィルターケーキを5mlのトリフルオロ酢酸／水（4/1、
v/v）に再溶解する。混合物を室温で１時間攪拌し真空
で蒸発する。残留物を数mlの酢酸エチル中で攪拌し、瀘
過して表題化合物の（Ｚ）および（Ｅ）異性体の混合物
を与える。Bio−Rad AG 1−1X樹脂（OH型）上で異性体
をデッカーによってグアノシンについて記載された条件
下で分離する。［J.Am.Chem.Soc.87,4027−29（196
5）］。

次の特定の化合物は、実施例８に記載のものと類似の
手順によって作られる。

（Ｚ）及び（Ｅ）−５′−デオキシ−４′,5′−ジデヒ
ドロ−５′−フルオロ−５′−クロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２′,5′−ジデオキシ−４′,5′−
ジデヒドロ−５′−フルオロ−５′−クロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２′,5′−ジデオキシ−４′,5′−
ジデヒドロ−５′−フルオロ−５′−クロロ−グアノシ
ン （Ｚ）及び（Ｅ）−５′−デオキシ−４′,5′−ジデヒ
ドロ−５′−ジクロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２′,5′−ジデオキシ−４′,5′−
ジデヒドロ−５′,5′−ジクロロ−イノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−５′−デオキシ−４′,5′−ジデヒ
ドロ−５′,5′−ジクロロ−グアノシン （Ｚ）及び（Ｅ）−２′,5′−ジデオキシ−４′,5′−
ジデヒドロ−５′,5′−ジクロロ−グアノシン 本発明はさらに、式１の化合物の治療上有効な抗原生
動物量を原生動物感染にかかった患者に投与する事から
なる、該患者を処置する方法を提供する。

本発明に従えば、原生動物感染にかかっている患者は
抗原生動物効果を提供することによって処置される。原
生動物感染にかかっている患者の処置は、患者に治療上
有効な抗原性動物量の式１の化合物を投与することによ
って行なわれる。この抗原生動物効果はプリンヌクレオ
シドヒドロラーゼの阻害を通じて生じると信じられる
が、本発明は作用するどんな提案された機構にも限定さ
れない事を理解されるべきである。

抗原生動物効果という用語は、治療が存在しないとき
に期待される程度を越えて原生動物の成育を抑制するか
または原生動物の増殖を抑制し、または患者の生存を長
引かせる効果をさす。原生動物の成育または増殖は、成
育又は増殖を遅らせ、抑制し止めまたは、さえぎること
によって抑制される。従って、原生動物の成育又は増殖
を抑制するという用語はかならずしも原生動物の完全な
除去を示さない。

本明細書で使用する患者という用語は、原生動物感染
にかっている例えば哺乳類等の温血動物をさす。人がこ
の用語の意味の範囲内に含まれることが理解される。

多くの原生動物は、寄生性であり、人などの温血動物
などにおいて原生動物感染を生じる。この寄生性の原生
動物は、患者又は宿主動物中で細胞内又は細胞外のいず
れかで生きることが出来、種々の認められた病気の原因
となる。例えば次の属に分類される原生動物は、寄生性
であって、温血動物に感染する。

プラスモジューム（ビバックス、マラリアエ、オバー
レ、ファルシパルム、クノウレシ、ベルゲイ、ビンクエ
イ、チャバウディ、ガリナセウム及びロップラエを含
む） レイシュマニア（ドノマニ、トロピカ、ブラジルエンシ
ス、メキシカナ等の種を含む） バベシア（ボビス、ロドハニ、及びミクロチ等の種を含
む） トリパノソマ（クルジー等のステルコラリア、クラス抗
の種、及びロデシエンセ、ガンビエンセ、ブルセイ、エ
バンシ、エクイナム、エクイペルダム、コンゴレンセ、
及びビバック等のサリバリア抗の種を含む） トキソプラズマ（ゴンディイ等の種を含む） テイレリア（パルバ等の種を含む） トリコモナス（ファギナリス、フォエタス、及びガリナ
エ等の種を含む） エンタモエバ（ヒストリティカ及びインバデンス等の種
を含む） ニュウモシスチス（カリニイ等の種を含む） エイメリア（テネラ、ネクタリックス、及びブルネッテ
ィ等の種を含む） ギアルディア（ランブリア等の種を含む） 及びクリプトスポリジア。

全ての前記の原生動物は、温血動物に感染することが
知られ、これらの原生動物が原因となる特定の病気は良
く知られ、診断の分野の当業者によって容易に同定でき
る。式１の化合物の最終用途における特に重要なものと
しては、マラリアにかかった患者の処置である。マラリ
アは種々のパラスモジウム属の種々の原生動物によって
そして、ビバックス、マラリアエ、オバレ及びファルシ
バルムなどの種によって人の宿主の感染により生じう
る。人でない宿主のマラリアは、プラスモジウム属の種
々の原生動物及びクノウレシ、ベルゲイ、ビンクケイ、
チャバウディ、ガリラセウム、及びロプラエ等の種によ
って感染することによって生じうる。

更に他の特に重要な病気であって、人の原生動物感染
によって生じる物には、トリパノソミアシス（トリパノ
ソマ属の原生動物で人宿主が感染することによって生じ
る）、チャガ病（トリパノソマクルジで人宿主が感染す
ることによって生じる）、レンシュマニアシス（レンシ
ュマニア属の原生動物で人宿主が感染することによって
生じる）、アメビアシス（エンタモエバ属の原生動物で
人宿主が感染することによって生じる）、トキソプラス
モシス（トキソプラズマ属の原生動物で人宿主が感染す
ることによって生じる）ならびにニュウモシスチスカリ
ニイによる人宿主の日和見感染が含まれる。

上記の病気の状態にかかった患者を処置するのに式１
の化合物は、経口及び非経口経路を含めた治療上有効抗
原生動物量で化合物が生物に利用出来るようにする、任
意の形態又は方法で投与できる。例えば式１の化合物は
経口的、局所的、皮下的、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻
内、直腸内などで投与できる。経口投与は一般に好まし
い。当業者は選ばれた化合物の特定の特性に処置される
べき病気の段階及び他の関連状況に依存して、投与され
る適当な形態及び方法を容易に選択できる。

本明細書で治療上有効な抗原生動物量とは、抗原生動
物効果を与えるのに有効な式１の化合物の量をさす。治
療上有効な原生動物量は当業者としての面倒をみている
診断者によって容易に、そして既知の技術の使用及び類
似の状況化で得られた結果を観測することによって容易
に決定できる。治療上有効な抗原生動物量を決定するに
当り、限定されるものではないが、哺乳類の種、大き
さ、年齢、一般的な健康状態、慣用する特定の病気、慣
用する程度、病気のひどさ、個々の患者の応答、投与さ
れる特定の化合物、投与方法、投与される製剤の生物可
能特性、選ばれる投与レギメン、同時の薬物投与の使
用、及び他の関連状況を含めた数多くの要因が面倒をみ
ている診断者によっ、考慮される。

式１の治療上有効な抗原生動物量は約0.1mg/kg〜体重
kg〜１日当り〜約100mg/kg/日である。好ましい量は、
約１〜約20mg/kg/日であると予測される。これらの範囲
は特に経口投与したときの有効量を反映するものである
が、非経口投与の作用可能な範囲も反映する。

化合物は単独又は製薬上受入れられる担体又は賦形剤
と組合せて製剤の形で投与出来、比率及び性質が選ばれ
る化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれる投与経路、
及び標準の製薬方法によって決定される。本発明の化合
物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶
解度の増加等の目的で製薬上受入れられる酸付加塩の形
態で処方及び投与され得る。

別の具体例で本発明は式（１）の化合物の治療上有効
量を、１又はそれ以上の製薬上受入れられる担体又は賦
形剤と混合又は他の方法で組合せたものからなる製剤を
提供する。これらの組成物は、例えば検定標準として、
送ったりする場合の嵩を与える手段として、又は製造組
成物として有用である。式（１）の化合物の検定可能な
量は、当業者によって良く知られ認められている標準の
検定手順及び技術で容易に測定できる量である。式
（１）の化合物の検定可能な量は一般に重量で組成物の
約0.001％〜約75％である。不活性担体は式（１）の化
合物を劣化させず、またこれらと共有結合でそれ以外に
反応しない任意の物質であり得る。適当な不活性担体の
例は水、水性緩衝液、例えば、高性能液体クロマトグラ
フィ（HPLC）で一般に有用なもの等、有機溶媒、例えば
アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど、及び製薬
上受入れられる担体又は賦形剤である。これらの組成物
は式（１）の化合物を、この分野で良く知られ認められ
た技術と方法を用いて、不活性担体と混合することによ
り製造される。より詳しくは、本発明は１又はそれ以上
の製薬上許される担体又は賦形剤と混合その他の方法で
組合せた式１化合物の治療上有効な抗原生動物量を含む
製剤組成物を提供する。製剤組成物は、製薬技術でよく
知られた方法で製造される。担体又は賦形薬は固体、半
固体又は液体物質であり、活性成分のビヒクル又は媒体
として役立つ。適当な担体又は賦形薬はこの技術で良く
知られている。製剤組成物は経口又は非経口用途の為に
適合され、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液等の形
で患者に投与され得る。

本発明の化合物は経口的、例えば不活性希釈剤、又は
食べることの出来る担体とともに投与できる。これらは
ゼラチンカプセル中に包まれるか、又は錠剤に圧縮され
る。経口治療投与の目的の為には化合物は賦形薬入れら
れ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、
シロップ、ウエハー、チューインガム等の形態で使用さ
れる。これらの製剤は少なくとも４％の本発明の化合物
を含有すべきであるが、特定の形態に依存して変化し、
投与単位物の４〜約70重量％が都合が良い。組成物中に
存在する化合物の量は、適当な投与が得られるような量
である。好ましい組成物及び本発明に従う製剤は、経口
投与単位形が本発明の化合物を5.0〜300mgの間で含有す
る。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、１又はそれ以
上の次の助剤を含有できる。結合剤、例えば微結晶セル
ロース、トラガカントガム又はゼラチン、賦形剤、例え
ば澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモ
ゲル、トウモロコシ澱粉など、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコ
ロイド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッ
カリンが加えられる。また香味剤例えばペパーミント、
サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバが加えられ
る。投与単位形がカプセルであるときは、これは上の種
類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコ
ール又は脂肪油を含有し得る。他の投与単位形は、投与
単位の物理的形態を変更する他の種々の物質、例えば被
膜を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、糖シェラック
又は他の腸液皮被覆剤で被覆され得る。シロップは本発
明の化合物に加えて甘味剤としての蔗糖及び防腐剤、染
料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組
成物を製造するのにしようする物質は、製薬学的に純粋
なもので、使用される量で無毒であるべきである。

非経口治療投与の目的の為には、本発明の化合物は溶
液又は懸濁液に入れることが出来る。これらの製剤は少
なくとも0.1％の本発明の化合物を含有すべきである
が、0.1〜約50重量％の間で変化できる。そのような組
成物中に存在する本発明の化合物の量は適当な投与量が
得られる量である。好ましい組成物及び本発明に従う製
剤は非経口投与単位が5.0〜100mgの本発明の化合物を含
有する。

溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以上の次の助剤を
含有出来る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール、クレセリン、プロ
ピレングリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えば
ベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート
化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝液、例えば
酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩、及び等張性を調節す
る為の試薬、例えば塩化ナトリウム及びデキストロー
ス。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能な注射器、
又はガラス又はプラスチック製の複数投与小瓶のなかに
封入できる。

更に、本発明は有効プリンヌクレオシドヒドロラーゼ
阻害量の式（１）の化合物を原生動物と接触させること
からなる、原生動物中のプリンヌクレオシドヒドロラー
ゼを阻害する方法を提供する。プリンヌクレオシドヒド
ロラーゼ阻害有効量の式１の化合物を接触させることに
よって、原生動物のプリンヌクレオシドヒドロラーゼが
阻害され、それによって抗原生動物効果が提供される。
式１の化合物は上記の様に投与される、化合物を原生動
物のまわりの媒体に存在させることによって、原生動物
は式１の化合物と接触される。原生動物が宿主動物を感
染すると、化合物は細胞内又は細胞外の何れかで、上記
の様に感染動物に投与されることによってまわりの媒体
中に存在させられる。有効なプリンヌクレオシドヒドロ
ラーゼ阻害量という用語は、抗原生動物効果を与えるよ
うに原生動物中のプリンヌクレオシドヒドロラーゼを実
質的に阻害するのに有効な式１の化合物の量である。有
効なプリンヌクレオシドヒドロラーゼ阻害量を与えるま
わりの媒体中の式１の化合物の濃度は、一般に約10nMか
ら約10μＭであり、好ましくは約10nMから約0.1μＭで
ある。

所望の抗原生動物効果を得る為に、原生動物は式１の
化合物と種々の方法で接触できる。例えば、式１の化合
物の溶液を原生動物上に直接そして原生動物をとりまい
て存在させることが出来る。しかし、好ましい接触の方
法は宿主の全身的循環系を通じて化合物が運ばれ、それ
によって宿主内の原生動物と接触そるよう存在できるよ
うに、原生動物感染にかかった宿主に式１の化合物を投
与することである。宿主と云う用語は、血液又は他の組
織中に原生動物が感染している、人を含めた温血動物を
さす。式１の化合物は例えば局所、経口、又は非経口投
与を含めた、化合物を有効量で生物に利用できるように
する任意の方法で宿主に投与できる。

特定のゼネリックな有用性を有する構造的に関連した
化合物の任意の群がそうであるように、ある種の基及び
立体配置は式（１）の化合物に対して好ましい。

置換基X₁とX₂に関し、X₁がフルオロでX₂が水素である
式１の化合物、X₁が水素でX₂がフルオロである式１の化
合物が一般に好ましい。置換基A₁に関し、A₁が水素であ
る式１の化合物が好ましい。置換基A₂に関し、A₂がヒド
ロキシである式１の化合物が好ましい。更にY₁がCH基で
Y₂が窒素である式１の化合物が一般に好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/708 Ａ６１Ｋ 31/708 Ａ６１Ｐ 33/02 Ａ６１Ｐ 33/02 (72)発明者 ジェームス レイ マッカーシー アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエストチェスター フォックスビュー ブレイス 6448 (72)発明者 アラン ジョセフ ビトンティ アメリカ合衆国 45039 オハイオ州 マイネビレ キャラウェイ コート 7854 (72)発明者 ラッセル ジェフリー バウマン アメリカ合衆国 45238 オハイオ州 シンシナチ ウッディーヒル ドライブ 684 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 19/16,19/23 A61K 31/706,31/7064 A61K 31/7076,31/708 A61P 33/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中X₁とX₂は、夫々独立に水素又はハロゲンである
   が、但し少なくともX₁とX₂の一方はハロゲン原子である
   ことを条件とし、 A₁とA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロキ
   シであるが、但しA₁がヒドロキシであるときはA₂は水素
   であり、A₂がヒドロキシであるときはA₁は水素であるこ
   とを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基、又はCNH₂基であり、 Y₂は窒素又はCH基であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕 の化合物。
2. 【請求項２】Y₁がCH基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Y₂がCH基である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Y₂が窒素である請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】A₁が水素、A₂がヒドロキシである請求項４
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】X₁がハロゲン、X₂が水素である請求項５に
   記載の化合物。
7. 【請求項７】X₁が水素、X₂がハロゲンである請求項５に
   記載の化合物。
8. 【請求項８】X₁が塩素である請求項６記載の化合物。
9. 【請求項９】X₂が塩素である請求項７記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｚが水素である請求項８又は９記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】ＺがNH₂である請求項８又は９記載の化
    合物。