JP2968002B2 - 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な２′−ハロメチリデン、２′−エテニ
リデン及び２′−エチニルアデノシン誘導体の製造方法
に関する。

Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（AdoMet）依存性ト
ランスメチレーション反応は、ウィルス成育及び複製、
ウィルスによる細胞の形質転換、悪性細胞の成長、及び
化学走性及び分泌等の過程と関連した種々の生物過程に
於いて関与するとされている。［P.M.ウエランド、Phar
m.Reviews,34,223（1982）を参照］。一般にこれらのト
ランスメチレーション反応は幾つかのメチル受容器基質
例えばカテコール類、ノルエピネフリン、ヒスタミン、
セロトニントリプタミン、膜ホスホリピド類、ある種の
蛋白質のリシル、アルギニル、ヒスチジル、アスパルチ
ル、グルタミル及びカルボキシ基、tRNA及びmRNA及びDN
A等のメチレーションに於けるメチル供与基質としてAdo
Metを利用する種々のトランスメチラーゼを触媒する。
これらの種々のトランスメチラーゼはAdoMetからメチル
基を適当なメチル受容器基質に変換すると、副生物とし
てＳ−アデノシン−Ｌ−ホモシステイン（AdoHcy）を生
成する。AdoHcyはAdoMet依存性トランスメチレーション
反応の強力なフィードバッグ阻害剤として示されてき
た。このトランスメチラーゼのフィードバッグ害は、組
織水準のAdoHcy阻害に対して恒常的制御を与えるＳ−ア
デノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼによってAd
oHcyの生物分解により制御される。Ｓ−アデノシル−Ｌ
−ホモシステインヒドロラーゼの活性は一般に当業者に
よりAdoHcyの組織水準を制御するのに重要な役割を果
し、従ってAdoMet依存性トランスメチレーション反応の
活性の制御に重要な役割を果すと考えられている。本発
明の化合物はＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒド
ロラーゼの阻害剤である。これらの化合物は従って天然
のAdoHcy生物分解を抑制し、そしてAdoHcyの高い組織水
準を生じる。AdoHcyの高い水準は、次に種々のAdoMet依
存性トランスメチレーション反応の内因的なフィードバ
ッグ阻害を与え、上記のトランスメチレーション反応は
ウィルス成育及び複製、ウィルスの細胞形質転換、悪性
細胞の成長、及び化学走性及び分泌等の過程と関連した
生物過程と関連している。本発明の化合物は従ってこれ
らの生物過程を抑制するのに有用であり、そして、これ
らの過程が関与している種々の病理学的な症状、例えば
ウィルス感染及び新生物症状にかかっている患者の処置
に治療剤としての有用な最終用途を有する。

〔課題を解決する手段〕

本発明はＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロ
ラーゼの阻害剤として有用であり、抗ウィルス及び抗新
生物剤として有用な新規な２′−ハロメチリデン、２′
−エテニリデン、及び２′−エチニルアデノシン誘導体
に関する。本発明は式（Ｉ） の新規な２′−ハロメチリデン誘導体、及び製薬上受入
れられるその塩を提供する。式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 X₁及びX₂はそれぞれ独立に水素又はハロゲンである
が、但しX₁とX₂の少なくとも一つはハロゲンであり、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である。

更に本発明は式（I a） の新規な２′−エテニリデン誘導体及び製薬上受入れら
れるその塩を提供する。式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 Ｒは水素又はC₁−C₄アルキルであり、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である。

更に本発明は式（I b） の新規な２′−エチニル誘導体及び製薬上受入れられる
その塩を提供する。式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素又は−Ｃ≡CR基であ
り、ここでＲは水素又はC₁−C₄アルキルであるが、但し
A₁が水素であるときはA₂は−Ｃ≡CR基であり、A₁が−Ｃ
≡CR基であるときはA₂は水素であることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である。

本発明はまた治療上有効抑制量の式（Ｉ）、（I
a）、又は（I b）の化合物を投与することからなる、必
要とする患者にAdoMetトランスメチレーション活性を抑
制する方法を提供する。

本発明の別の具体例は式（Ｉ）、（I a）、又は（I
b）の化合物の治療上有効抗新生物投与量を投与するこ
とからなる、新生物病気状態にかかった患者の新生物の
成育を抑制するのに、新生物又は新生物病気状態にかか
った患者を処置する方法に関する。

本発明の更に別の具体例は式（Ｉ）、（I a）、又は
（I b）の化合物の治療上有効抗ウィルス量を投与する
ことからなるウィルス感染にかかった患者を処置する方
法、又はウィルス感染にかかった患者のウィルス感染を
抑制する方法に関する。

本明細書で使用するハロゲンという用語は、フッ素、
塩素、臭素又はヨウ素原子をさし、窒素という用語は二
つの基に結合した三価の窒素原子をさす。C₁〜C₄アルキ
ルという用語は１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝
鎖単価水素基をさす。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の２′−ハロメチリ
デン、２′−エテニリデン及び２′−エチニルアデノシ
ン誘導体は当業者によくしられ認められた手順及び技術
を用いて製造できる。

X₁とX₂が素である式（Ｉ）の化合物の製造の為の一般
合成手順を反応経路Ａに示す。次の反応経路に於いて、
全ての置換基は特に別途記載していない限り前に定義し
た通である。更にφはフェニル基をさし、「X_HAL」とい
う用語はハロゲン原子をさせ、「LP＝」という用語はイ
リド部分をさす、（例えばジフルオロメチリデンホスホ
ネートイリドは式（φ）₂P（Ｏ）＝Ｃ（Ｆ）_２であ
る）。

段階ａに於いてケトン誘導体（２）、例えば６−クロ
ロ−９−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル−２−ケト−β−Ｄ−エリスロペント
フラノシル］プリンはウィッティヒ型の反応に於いて、
ジハロメチリデン燐イリドと反応させ、対応する２−ジ
ハロメチリデン置換誘導体（３）を生成することが出来
る。燐イリドはJ.マーチにより「アドバンストオーガニ
ックケミストリー；反応、機構、及び構造」マグローヒ
ルブックカンパニー、702−10（1968）に記載されたよ
うな化学分野に於いて良くしられ認められている手順に
したがって製造できる。例えば燐イリドは適当なホスホ
ラン又はホスホネート誘導体を適当な塩基で処理するこ
とによって製造できる。アルコキシド及び有機金属類例
えばアルキルリチウム又はリチウムジアルキルアミドを
含めた種々の塩基を使用できる。式（１）の化合物がX₁
とX₂がハロゲンである式（１）の化合物が望まれる時
は、ジハロメチリデンリイドが段階Ａで使用されるべき
である。

適当なホスホラン類又はホスホネート類がホスフィン
又はホスフィンオキシド、例えばトリアルキルホスフィ
ン、トリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィン
も含む）及びジアリルホスフィンオキシド（ジフェニル
ホスヒィンオキシドも含む）用法適当なジ又はトリハロ
メタン誘導体への添加によって製造できる。適当なホス
ホランまたはホスホネートを塩基で処理することによっ
て対応する燐イリドに転換される。これはホスホラン又
はホスホネートの製造を適当な塩基の存在下で実施する
ことによって達成できる。式（１）の化合物中X₁及びX₂
がハロゲンである化合物が望まれる時は、適当なケトン
（２）をジハロメチリデン燐イリドと反応させることが
できるが、後者はホスフィン又はホスフィンオキシドを
トリハロメタンと塩基の存在下で反応させることによっ
て造られる。

より詳しくは、X₁、X₂の両方がフッ素である式（１）
の化合物が望まれる時は、適当なケトン（２）をホスフ
ィン又はホスフィンオキシドを（例えばジフェニルホス
フィンオキシド）をジフルオロハロメタン（例えばジフ
ルオロクロロメタン）と塩基（例えばブチルチリウム）
の存在下で反応させることによって製造したジフルオメ
ロチレリデン燐イリドと反応させる。

段階Ｂに於いて（３）のテトライソプロピルジシロキ
サン封鎖基をこの技術でよく知られ、認められている慣
用の手順及び技術に従って除去し、脱封鎖されたジハロ
メチリデン誘導体（４）を生じる。テトライソプロピル
ジシロキサン封鎖基は（３）をフルオライドリンギイオ
ン又は、酸と反応させ、所望の生成物の分解無しに、効
果的に封鎖基を除去する。例えば、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド又は希塩酸を使用することが出来
る。

段階Ｃに於いて、（４）のプリン塩基の６−クロロ部
分をＱによって表される所望の部分と置換し、本発明の
２′−ジハロメチリデンアデノシン誘導体（５）を生成
する。この置換は化学分野に於いてよく知られ認められ
た手順に従って実施できる。例えばＱとしてNH₂基が望
まれる時は（４）はメタノール性アンモニアと反応さ
せ、６−クロロ部分をNH₂基で置換する。

次の実施例は、反応経路Ａに記載された典型的な合成
を表す。この実施例は、例示の目的のみであっていかな
ることがあっても本発明の範囲を限定することを意とし
ないことが理解されるべきである。

［実施例］ 実施例１ ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンアデノシ
ン 段階A:6−クロロ−９−［（3,5−０−テトライソプロ
ピルジシロキサン−1,3−ジイル−）β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラン−２−（ジフルオロメチリデン）オシ
ル］プリン 以下の用にジフェニルジフルオロメチルホスフィンオ
キシドを製造する。テトラヒドロフラン（THF）（600m
l）中のジフェニルホスフィンオキシド（25g,125mモ
ル）の溶液であって、−50℃に冷却されたものに、70ml
のヘキサン中の1.8 Mn−ブチルリチウムの溶液を加え、
−50℃で20分間放置する。過剰のジフルオロクロロメタ
ンをゆっくりと加え、−50℃で３時間攪拌する。混合物
を室温にし、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をクロロ
ホルム−水（1/1,v/v,200ml）中に溶解する。有機相を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。シリカゲル上でトロエン／酢酸エチル（1/1,v/v）
で溶離して、フラッシュクロマトグラフィーで精製す
る。ヘキサン／ジクロロメタンから再結晶し、生成した
ジフェニルジフルオロメチルホスフィンオキシドを生成
する。（融点93〜94℃）。

THF（24ml）中のジイソプロピルアミン（1.7ml,12mモ
ル）をクロロホルム／ドライアイス浴中で−20℃に冷却
する。ｍ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.35M溶液の
8.88ml）を滴下して加え、混合物を20分間攪拌する。混
合物をアセトン／ドライアイス浴中で−70℃に冷却す
る。THF（12ml）中のジフェニルジフルオロメチルホス
フィンオキシド（3.02g,12mモル）を混合物の温度が−6
5℃以上に上がらない様に滴下する。混合物を30分間攪
拌し、次にTHF（20ml）中の６−クロロ−９−［（3,5−
０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）
−２−ケトン−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］
プリン（5.26g,10mモル）を滴下する。混合物を１時間
−70℃で攪拌し、混合物を徐々に室温に温め、次に1/2
時間還流する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（50
0ml）を加え、有機混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（100ml）で洗浄する。有機相を分離し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。残留物を酢
酸エチル／ヘキサン（1/1,v/v）で溶離するシリカゲル
フラッシュカラム上でクロマトグラフィにかけ、表題化
合物を生成する。

段階ｂ ６−クロロ−９−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−
２−（ジフルオロメチリデン）オシル］プリン THF（2.2ml,2.2mモル）中の1.0Mテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドの溶液に、６−クロロ−９−［（3,
5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイ
ル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（ジフル
オロメチリデン）オシル］プリン（360mg,1mモル）を加
え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸で中
和し、混合物にフラッシュシリカゲルを加え、真空で蒸
発乾固する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムに適
用し、ジクロロメタン／エタノール（9/1,v/v）で溶離
して表題化合物を得る。

段階ｃ ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンアデノシ
ン メタノール性アンモニア（10ml.0℃で飽和）中の６−
クロロ−９−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−
（ジフルオロメチリデン）オシル］プリン（954mg,3mモ
ル）の溶液を密封管中で100℃で２日間加熱する。溶液
を蒸発乾固し、表題化合物を得る。

次の化合物は実施例１に記載したのと類似の手順で造
ることが出来る。

２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−N⁶−
メチルアデノシン ２′−デオキシ−２′−ジクロロメチリデン−アデノ
シン ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−アリ
ステロマイシン ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−４′
−チオ−アデノシン ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−８−
アミノアデノシン ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−３−
デアザアデノシン ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−１−
デアザアデノシン X₁とX₂の一つが水素である式（１）の化合物に対する
一般的な合成手順を反応経路Ｂに記載する。

段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）、例えば６−ク
ロロ−９−［（３、５−０−テトライソプロピルジシロ
キサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル］プリンをウィッテヒ反応に於いて
反応経路Ａに一般的に記載されるように燐イリドと反応
させる。X₁とX₂の一つが水素である式（１）の化合物が
望まれるときは、（２）はフェニルスルホニルハロメチ
リデン燐イリドと反応させて対応する２−フェニルスル
ホニル−ハロメチリデン誘導体（６）を生成する。

適当なフェニルスルホニル−ハロメチリデン燐イリド
は化学分野に於いて良く知られ認められた手順にしたが
って製造できる。例えばX₁とX₂の一つが水素である式
（１）の化合物が望まれるときは、適当なケトン（２）
をハロホスフェート（例えばジエチルクロロホスフェー
ト）をハロメチルフェニルスルホンと塩基（例えばリチ
ウムジイソプロピルアミド）の存在下で反応させること
によって造られたフェニルスルホニル−ハロメチリデン
燐イリドと反応させることが出来る。

より詳しくはX₁とX₂に一つがフッ素である式（１）の
化合物が望まれるときは、適当なケトン（２）を、ハロ
ホスフェート（例えばジエチルクロロホスフェート）を
フルオロメチルスルホンと塩基（例えばリチウムジイソ
プロピルアミド）の存在下で反応させることによって生
成したフェニルスルホニルフルオロメチリデン燐イリド
と、反応させることが出来る。

段階ｄに於いて、２−フェニルスルホニル−ハロメチ
リデン誘導体（６）は対応する２−トリブチル−錫−ハ
ロメチリデン誘導体（７）に転換される。例えばこの反
応は（６）を2,2′−アゾビスイソブチロニトリル（AIB
N）の存在下で適当な溶媒、例えばベンゼン中で水素化
トリブチル錫（HSnBu₃）と反応させることによって達成
することが出来る。２−トリブチル錫ハロメチリデン誘
導体（７）の幾何異性体はこの技術で知られ認められて
いる手順及び技術を用いて任意付加的に単離することも
出来る。例えば（７）の幾何異性体はヘキサン中の７％
酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィ（シ
リカゲル）によって都合良く分離することが出来る。

段階ｃに於いてトリブチル錫部分（７）は取除かれ水
素原子で置き換えられ、対応するハロメチリデン誘導体
（８）を与える。これは（７）を触媒量のホルムアミド
中アンモニアの存在下でヘキサメチルジシラザンと反応
させることによって達成することが出来る。更に当業者
はトリブチル錫部分（７）を除去する過程で、（７）の
プリン塩基の６−クロロ部分をアミノ部分で置き換えら
れることが認められる。

段階ｄに於いて、（８）テトライソプロピルジシロキ
サン封鎖基は反応経路Ａ（段階ｄ）記載されるように除
去され、対応する脱封鎖された２′−ハロメチリデンア
デノシン誘導体（９）を生成する。例えばフルオライド
塩、例えばセシウムフルオライドを使用できる。更にＱ
がアミノ以外である本発明の化合物が望まれるときは、
（Ｑ）のプリン塩基の６−アミノ部分は化学分野で良く
知られ認められた手順に従って所望の部分と置き換える
ことが出来る。当業者に明らかなように、反応経路Ｂで
化合物（Ｑ）によって表される２′−ハロメチリデンア
デノシン誘導体は二つの幾何異性体として存在し、これ
らは（Ｚ）及び（Ｅ）異性体と呼ぶことが出来る。これ
らの異性体類はこの技術で良く知られ認められた慣用の
分離技術を用いて分離出来る。例えば幾何異性体はダウ
エックス１−X2（OH^-型）樹脂を用いてカラムクロマト
グラフィによって分割することが出来る。任意付加的
に、２−トリブチル錫ハロメチリデン誘導体（７）又は
対応する２−ハロメチリデン誘導体（８）は既知の技術
を用いて幾何異性体に都合良く分割することが出来る。
２′−ハロメチリデン誘導体（９）の対応する幾何異性
体は個々の異性体（７）又は（８）を用いて反応経路Ｂ
に概略を示したように合成を続けることによって形成さ
れる。

次の実施例は反応経路Ｂに記載された典型的な合成を
示すものである。この実施例は例示のみのためのものと
理解されるべきであり、いかなることがあっても本発明
の範囲を限定する意図のものではない。

実施例２ （Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２−フルオロメ
チリデンアデノシン 段階a:6−クロロ−９−［（3,5−０−テトライソプロピ
ルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラン−２−（２−フルオロ−２−フェニルスル
ホニルメチリデン）オシル］プリン ジエチルフルオロメチルフェニルスルホニルホスホネ
ートを以下の様に製造する。乾燥THF（23ml）であっ
て、約−78℃に冷却したものの中のフルオロメチルフェ
ニルスルホン（2.02g,11.6mモル）の溶液に攪拌棒、ア
ルゴン入口弁、温度計及びゴム隔膜を有する三首100ml
フラスコ中で、注射器からジエチルクロロホスフェート
（4.02g、3.37ml、11.6mモル）を加えた。この混合物に
シクロヘキサン（17.7ml,23mモル）中の1.3Mリチウムジ
イソプロピルアミドの溶液を注射器から加え、ガスクロ
マトグラフィー（GC）によって、ジエチルフルオロメチ
ルフェニルスルホニルホスホネートの生成を追跡した。

０℃に温めた上のジエチルフルオロメチルフェニルス
ルホニルホスホネート溶液に乾燥THF（約10ml）中の６
−クロロ−９−［（3,5−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル］プリン（6.11g,11.6mモル）の
溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、アルゴン雰囲
気下で４時間攪拌した。混合物を添加アンモニウムの飽
和氷冷溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した
（３回，各々75ml）。有機相を一緒にし、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル
／ヘキサン（1/3,v/v）で溶離するシリカゲルフラッシ
ュカラム上でクロマトグラフィーにかけた。溶媒を減圧
下で蒸発乾固し、白色フォームとして表題化合物を得
た。ヘキサンと共にすりくだき、一夜冷却し、沈澱を瀘
過し、乾燥し、4.9gの表題化合物を得た。

段階b:6−クロロ−９−［（3,5−０−テトライソプロピ
ルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラン−２−（２−フルオロ−２−トリブチル−
錫−メチリデン）オシル］プリン 水素化トリブチル錫（769mg,0.71ml,2.6モル）及び６
−クロロ−９−［（3,5−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラン−２−（２−フルオロ−２−フェニルスルホニル
メチリデン）オシル］プリン（0.6g,0.88mモル）をベン
ゼン（8.8ml）に加え、還流に加熱した。ベンゼン（0.5
ml）中に2,2′−アゾビスイソブチロニトリル（35mg,0.
26mモル）を１時間かけて加えた。異性体を、７％ヘキ
サン中酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）で分離し、0.31gの最初に溶離する
異性体（早い異性体）及び0.38gの次に溶離する異性体
（遅い異性体）の表題化合物を得た。

段階c:（Ｚ）−及び（Ｅ）−６−アミノ−９−［（3,5
−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイ
ル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（２−フ
ルオロメチリデン）オシル］プリン 早い異性体：アンモニアで飽和したホルムアミド（1.
75ml）中で早い異性体の６−クロロ−９−［（3,5−０
−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−
β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（２−フルオロ
−２−トリブチル−錫−メチリデン）オシル］プリン
（0.7g,0.8mモル）及びヘキサメチルジシラザン（3.5m
l）を一緒にする。混合物を100℃に３時間加熱する。溶
媒を減圧で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル）によって酢酸エチル−ヘキサン
（1/1,v/v）で溶離することにより精製した。溶媒を蒸
発させて表題化合物を得た（0.165g,0.31mモル）。

遅い異性体：アンモニアで飽和させたホルムアミド
（0.75ml）中で早い異性体の６−クロロ−９−［（3,5
−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイ
ル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−（２−フ
ルオロ−２−トリブチル−錫−メチリデン）オシル］プ
リン（0.3g,0.36mモル）及びヘキサメチルジシラザン
（1.5ml）を一緒にする。混合物を100℃に３時間加熱す
る。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル−ヘキ
サン（1/1,v/v）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）によって精製する。溶媒を蒸発させ
て表題化合物を得る（0.065g,0.12mモル）。

段階d:（Ｚ）−及び（Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フ
ルオロメチリデン−アデノシン 早い異性体：エタノール（30ml）中で６−アミノ−９
−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−
（２−フルオロメチリデン）オシル］プリン（早い異性
体）（0.114g,0.22mモル）及び弗化セシウム（1.32g,8.
7mモル）を一緒にし、環境温度で24時間攪拌する。シリ
カゲルの存在下で溶媒を蒸発させ、シリカゲル残留物を
フラッシュクロマトグラフィーカラムにおき、そして酢
酸エチルで溶離し、つづいて酢酸エチル中の10％エタノ
ールで溶離する。溶媒を蒸発させて表題化合物を7.0％
総括収率で得る（47mg.0.16mモル）。

遅い異性体：エタノール（60ml）中で６−アミノ−９
−［（3,5−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3
−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−
（２−フルオロメチリデン）オシル］プリン（遅い異性
体）（0.206g,0.4mモル）及び弗化セシウム（2.28g,15m
モル）を一緒にし、環境温度で24時間攪拌する。シリカ
ゲルの存在下で溶媒を蒸発させ、シリカゲル残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィーカラム中に入れ、酢酸エチ
ルで溶離し、つづいて酢酸エチル中の10％メタノールで
溶離する。溶媒を蒸発させて表題化合物を得る（81mg,
0.28mモル）。総括収率5.9％。

実施例２に記載のものと類似の方法で次の化合物を製
造できる。

（Ｅ）−及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−N⁶−メチルアデノシン （Ｅ）−及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−クロロメ
チリデン−アデノシン （Ｅ）−及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−アリステロマイシン （Ｅ）−及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−４′−チオアデノシン （Ｅ）−及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−８−アミノアデノシン （Ｅ）−及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ
メチリデン−３−デアザアデノシン R₂が水素である式（1a）の化合物の製造の為の一般合
成手順を反応経路Ｃに記載する。

適当なグリニヤール試薬又は他の有機金属試薬は、化
学分野で良く知られ認められた方法及び手順に従って製
造出来、例えばジエー．マーチにより「アドバンストオ
ーガニックケミストリー：反応、機構、及び構造」、マ
グローヒルブックカンパニー、684−88及び697−98（19
68）に記載されたものに従って製造できる。例えば、ア
セチレン又はアルキル置換アルキレンのグリニヤール試
薬は、アセチレン又はアルキル置換アセチレンを臭化メ
チルマグネシウムで無水条件下で処理することによって
製造できる。当業者には、２−エチニルアルコール（1
0）が二つの幾何異性体の一つとして、即ち、エチニル
基が３−ヒドロキシル基と、フラノシル環の同じ側にあ
るもの、及びエチニル基がブリンとフラニル環の同じ側
にあるものとして存在し得ることがよく分かる。これら
の幾何異性体はそれぞれ６−クロロ−９−［（３、５−
０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）
−β−Ｄ−リボ−ペントフラ−２−（エチニル）オシ
ル］プリン及び６−クロロ−９−［（３、５−０−テト
ライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ
−アラビノ−ペントフラン−２−（エチニル）オシル］
プリンと命名できる。

段階ｂに於いて２−エチニルアルコール（10）は還元
されて２−エテニリデン誘導体（11）を生成する。この
還元は、化学分野で良く知られ認められた方法及び手
順、例えば２−エチニルアルコール（10）を水素化リチ
ウムアルミニウム及び塩化アルミニウムで処理すること
によって実施できる。

段階ｃに於いて、（11）のテトライソプロピルジシロ
キサン封鎖基は反応経路Ａ（段階ｂ）について記載され
たように除去され、対応する脱封鎖された２−エテニリ
デン誘導体（12）を生成する。

段階ｄに於いて、（12）のプリン塩基の６−クロロ部
分は、「Ｑ」によって表される所望の部分と置換されて
本発明の２′−エチニルアデノシン誘導体（13）を生成
する。この置換は反応経路Ａ（段階ｄ）について記載さ
れたように化学分野に於いて良く知られ認められた手順
にしたがって実施できる。

次の実施例は反応経路Ｃに記載された典型的な合成を
表している。この実例は例示のみのものとして理解され
るべきであり、いかなることがあっても本発明の範囲を
限定する意図のものではない。

実施例３ ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−アデノシン 段階a:6−クロロ−９−［（３、５−０−テトライソプ
ロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ
又はアラビノ）−ペントフラン−２−（エチニル）オシ
ル］プリン ０℃に於いて、THF（750ml）をアセチレンで飽和さ
せ、そしてアセチレンが溶液を通じて泡立っている間に
1.95Nの臭化メチルマグネシウム（51ml、0.1モル）を滴
下により加える。臭化メチルマグネシウムの添加が完了
した後20分たって、アセチレンの流れを止め、アルゴン
で20分間パージする。この溶液にTHF（20ml）中の６−
クロロ−９−［（３、５−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル］プリン（2.61g、5mモル）を加
え、反応混合物を室温に温め16時間攪拌する。1600mlの
酢酸エチルを加え、混合物を飽和NH₄Cl水溶液（200ml）
で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空で蒸発乾固する。酢酸エチル／ヘキサン（1/
1、v/v）で溶離するシリカゲルフラッシュカラム上で残
留物をクロマトグラフィにかけ、表題化合物を得る。

段階b:6−クロロ−９−［（３、５−０−テトライソプ
ロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラン−２−（エテニリデン）オシル］プリ
ン −０℃に冷却しておいた無水ジエチルエーテル（4m
l）中の水素化リチウムアルミニウム（76mg、2mモル）
及び塩化アルミニウム（132mg、1mモル）の攪拌溶液
に、無水ジエチルエーテル（2ml）中の６−クロロ−９
−［（３、５−０−テトライソプロピルジシロキサン−
1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ又はアラビノ）−ペン
トフラン−２−（エチニル）オシル］プリン（0.52g、1
mモル）の溶液を滴下により加える。反応混合物を１時
間攪拌し、次に反応物を10％硫酸水素カリウム（10ml）
を加えることによって停止させる。水溶液を酢酸エチル
で洗浄する（３回、各20ml）。有機相を一緒にし、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を真空で濃縮する。残
留物をシリカゲルフラッシュカラム上で酢酸エチル／ヘ
キサン（1/1,v/v）で溶離してクロマトグラフィにか
け、表題化合物を与える。

段階c:6−クロロ−９−［β−Ｄ−エリスロペントフラ
ン−２−（エテリニデン）オシル］プリン THF（2.2ml,2.2mモル）中の1.0Mテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドの溶液に、６−クロロ−９−
［（３、５−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,
3−ジイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−
（エテニリデン）オシル］プリン（542ml、1mモル）を
加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸で
中和させ、フラッシュシリカゲルを混合物に加え、真空
で蒸発乾固する。残留物をフラッシュシリカゲルカラム
に適用し、クロロホルム／エタノール（20/1,v/v）で溶
離し、表題化合物を与える。

段階d:2′−デオキシ−２′−エテニリデンアデノシン メタノール性アンモニア（10ml、０℃で飽和）中の６
−クロロ−９−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２
−（エテリニデン）オシル］プリン（882ml、3mモル）
溶液を密封管中で100℃で２日間加熱する。溶液を蒸発
乾固させ、表題化合物を得る。

実施例３に記載されたと類似の手順により次の化合物
が得られる。

２′−デオキシ−２′−エテニリデン−N⁶−メチルアデ
ノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−アリステロマイ
シン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−４′−チオ−ア
デノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−８−アミノアデ
ノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−８−クロロアデ
ノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−N⁶−ヒドロキシ
アデノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−３−デアザアデ
ノシン 式I bの化合物を製造する一般的な合成手順を反応経
路Ｄに述べる。

段階ａに於いて、ケトン誘導体（２）、例えば６−ク
ロロ−９−［（３、５−０−テトライソプロピルジシロ
キサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル］プリンは、反応経路Ｃ（段階ａ）
に記載した様に反応され、対応する２−エチニルアルコ
ール（10）を生成する。反応経路Ｃに記載した様に２−
エチニルアルコール（10）は二つの幾何異性体、即ち６
−クロロ−９−［（３、５−０−テトライソプロピルジ
シロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−リボ−ペントフ
ラン−２−（エチニル）オシル］プリン及び６−クロロ
−９−［（３、５−０−テトライソプロピルジシロキサ
ン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラン
−２−（エチニル）オシル］プリンとして存在できる。

段階ｂに於いて２−エチニルアルコール（10）は還元
され、テトライソプロピルジシロキサン封鎖基は除去さ
れて２−エチニル誘導体（14）を生成する。この還元
は、２−エチニルアルコール（10）を還元剤、例えばト
リエチルシランで酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下
で処理することにより化学分野で良く知られ、認められ
た方法及び手順にしたがって実施できる。

当業者には、２−エチニル誘導体（14）が二つの幾何
異性体、即ちエチニル基が３−ヒドロキシル基とフラノ
シル環の同じ側にあるもの及びエチニル基がプリン基と
フラノシル環の同じ側にあるものの一つとして存在でき
ることがわかる。これらの幾何異性体は６−クロロ−９
−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２（Ｒ）−（エ
チニル）オシル］プリン及び６−クロロ−９−［β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラン−２（Ｓ）（エチニル）オシ
ル］プリンとそれぞれ命名できる。

段階ｃで、（14）のプリン塩基の６−クロロ部分は、
「Ｑ」によって表される所望部分で置換され、本発明の
２′−エチニルアデノシン誘導体（15）を生成する。こ
の置換は、反応経路Ａ（段階ｄ）に記載されるように化
学分野で良く知られ認められた手順にしたがって実施で
きる。ここでも、当業者には２′−エチニルアデノシン
誘導体（14）がエチニル基が３−ヒドロキシル基とフラ
ノシル環の同じ側にあるもの、及びエチニル基がプリン
基と、フラノシル環の同じ側にあるものの一つとして存
在できることがわかる。これらの幾何異性体はそれぞ
れ、２′−デオキシ−２′−（Ｒ）エチニル−アデノシ
（即ち６−アミノ−９−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラン−２（Ｒ）−（エチニル）オシル］プリン）及び
２′−デオキシ−２′−（Ｓ）エチニル−アデノシン
（即ち６−アミノ−９−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラン−２（Ｓ）−（エチニル）オシル］プリン）と命名
される。

当業者に容易に分るように２′−エチニル−アデノシ
ン誘導体（15）の（Ｒ）及び（Ｓ）幾何異性体は慣用の
分離方法を用いて分離できる。例えば幾何異性体は、こ
の分野で良く知られ認められた方法及び技術を用いてカ
ラムクロマトグラフィで分割され得る。

次に実施例は反応経路Ｄに記載された典型的な合成を
表している。この実施例は例示のみの為であり、いかな
ることがあっても本発明の範囲を限定する意図のもので
ないことが理解されるべきである。

実施例４ ２′−デオキシ−２′−（Ｒ又はＳ）−エチニル−アデ
ノシン 段階a:6−クロロ−９−［（３、５−０−テトライソプ
ロピルジシロキサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ
又はアラビノ）−ペントフラン−２−（エチニル）オシ
ル］プリン 表題化合物は実施例３（段階ａ）に記載の通り製造す
る。

段階b:6−クロロ−９−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラン−２（Ｒ及びＳ）−（エチニル）オシル］プリン 窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（3ml）中に６−ク
ロロ−９−［（３、５−０−テトライソプロピルジシロ
キサン−1,3−ジイル）−β−Ｄ−（リボ又はアラビ
ノ）−ペントフラン−２−（エチニル）オシル］プリン
（489mg、0.94mモル）を溶解し、溶液を氷浴（０℃）中
で冷却する。トリフルオロ酢酸（0.54ml、7.08モル）を
加え、続いてトリエチルシラン（0.27ml、1.71mモル）
を加え、溶液を室温で一夜攪拌する。反応混合物を酢酸
エチル（10ml）で希釈し、氷冷1N水酸化ナトリウム溶液
で洗浄する（２回、各5ml）。有機相を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固させる。

段階d:2′−デオキシ−２′−エチニルアデノシン及び
９−（２−エチニル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ア
デニン メタノール性アンモニア（10ml、０℃で飽和）中の６
−クロロ−９−［β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２
（Ｒ及びＳ）−（エチニル）オシル］プリン（880mg、3
mモル）の溶液を、密封管中で100℃で２日間加熱する。
溶液を蒸発乾固させ、アラビノ及びリボ化２−ケト−β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］プリン合物をダウ
エックス１−X2（OH^-型）クロマトグラフィカラム上で
分離して表題化合物を与える。

次の化合物が上の実施例４に記載したものと類似の手
順により造られ得る。

２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニル−N⁶−
メチルアデノシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニル−アリ
ステロマイシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニル−４′
−チオ−アデノシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニル−８−
アミノアデノシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニル−８−
クロロアデノシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニル−N⁶−
ヒドロキシアデノシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ及びＳ）−エチニル−３−
デアザアデノシン 式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の製造に対
して定義された反応経路の各々に於いて、出発物質は６
−クロロ−９［（３、５−０−テトライソプロピルジシ
ロキサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル］プリン誘導体として例示された
が、当業者には式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合
物が呈示されたものと類似の反応経路に於いて、出発物
質として他の９−［（３、５−０−テトライソプロピル
ジシロキサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル］プリン誘導体を用いて造ら
れ得ることが容易に理解される。

反応経路Ａ〜Ｄに概略を示した一般合成手順に於いて
使用する出発物質は当業者に良くしられ認められた合成
方法及び手順の使用により容易に入手できる。例えば６
−アミノ−９−［（３、５−０−テトライソプロピルジ
シロキサン−1,3−ジイル）−２−ケト−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル］プリンは式（Ｉ）、（I
a）、又は（I b）の化合物の多くに対し出発物質として
使用出来、ウスイ及びウエダ［Chem.Pharm.Bull.34,15
（1986）］により記載された手順に従ってアデノシンか
ら製造することが出来る。６−クロロ−９−［（３、５
−０−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイ
ル）−２−ケト−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル］プリンはウスイ及びウエダによって記載されたもの
と類似の手順によって６−クロロ−９（β−Ｄ−リボフ
ラノシル）プリンから製造できる。他の２−ケト出発物
質はウスイ及びウエダによって記載されたのと類似の方
法、並びに他の慣用の方法であって、この技術で良く知
られ認められているものの使用により製造できる。

別の具体例に於いて本発明は治療上有効阻止量の式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の投与からな
る、必要とする患者に於けるAdoMet依存性トランスメチ
レーション活性の抑制方法を提供する。治療上有効阻止
量という用語は、単一又は複数投与の後で、AdoMet依存
性トランスメチレーションを抑制するのに充分な量をさ
す。

本明細書で使用する患者という用語は、特定の病気状
態にかかっている温血動物、例えば哺乳類をさす。犬、
猫、ラット、マウス、馬、牛、羊及び人はこの用語の意
味の範囲内の例である。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物はAdoHcyヒ
ドロラーゼの阻害によってAdoHcyの組織水準の増加を与
え、このことが次にAdoMet依存性のトランスメチレーシ
ョンのフィードバッグ阻害を与えることによってAdoMet
依存性のトランスメチレーションの阻害効果を発揮する
と信じられている。しかし、本発明は、最終用途の効果
を説明する、いかなる特定の理論又は提案機構にも制限
されない。

当業者に良く知られ認められるように、種々の病状、
例えばある種の新生物病、及びウィルス感染は、過剰の
AdoMet依存性トランスメチレーション活性によって特徴
付けられる。本明細書で使用する過度のという意味は、
病気の状態の進行を許す活性水準を意味する。

より詳しくは、本発明は治療上有効抗新生物量の式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物を投与すること
からなる過度のAdoMet依存性トランスメチレーション活
性によって特徴付けられている新生物病気状態にかかっ
た患者の処理法を提供する。新生物病気状態という用語
は、本明細書では、容易に増殖する細胞成育又は新生物
によって特徴付けられる異常な状態又は症状をさす。過
度のAdoMet依存性トランスメチレーション活性により特
徴付けられる新生物病気状態、そして式（Ｉ）、（I
a）、又は（I b）の化合物での処理が特に有用な病気の
状態には、白血病、例えば限定されるものでないが、急
性リンパ芽球、慢性リンパ球、急性筋原細胞及び慢性筋
原細胞の白血病；ガン、例えば限定されるものでない
が、頚部、食道、胃、小腸、結腸、及び肺のガン；肉
腫、例えば限定されるものでないが骨腫、骨肉腫、脂肪
腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫；無黒色素性及び
黒色素性を含めた黒腫；及び混合型の新生物、例えば限
定されるものでないが癌肉腫、リンパ組織型、胞状細
胞、細胞肉腫及びホジキン病が含まれる。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有
効抗新生物量とは、患者に単一または複数投与したとき
に、新生物の成育を抑制するか又はそのような処置なし
で期待されるものを越える患者の生存の長期化に於いて
有効な量をさす。本明細書で使用する、新生物の成育を
抑制するということは、成育及び転移を遅らせ、阻止
し、抑制し又は停止させる事を意味し、必ずしも新生物
の完全な除去を意味しない。

更に本発明は式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合
物の治療上有用抗ウィルス量を投与することからなる過
剰なAdoMet依存性トランスメチレーション活性によって
特徴付けられるウィルス感染にかかった患者の処置をす
る方法を提供する。ウィルス感染と言う用語は、本明細
書では、ウィルスによる細胞の形質転換、ウィルスの複
製、及び増殖によって特徴付けられる異常な状態又は症
状をさす。過度のAdoMet依存性トランスメチレーション
活性により特徴付けられ、式（Ｉ）、（I a）、又は（I
b）の化合物での処置が特に有用であるウィルス感染に
は、レトロウィルス、例えば限定されるものでないがHT
LV−Ｉ、HTLV−II、人免疫不全ウィルス、HTLV−III
（エイズウィルス）等、RNAウィルス、例えば限定され
るものでないが、Ａ、Ｂ及びＣ型のインフルエンザ、お
たふくかぜ、麻疹、ライノウィルス、デング熱、風疹、
狂犬病、肝炎ウィルスＡ、脳炎ウィルス等、DNAウィル
ス、例えば限定されるものでないが、疱疹、種痘ウィル
ス、乳頭腫ウィルス（いぼ）、肝炎ウィルスＢ等が含ま
れる。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有
効抗ウィルス量は、ウィルスを抑制するのに有効な量を
さす。このウィルス抑制は、細胞のウィルス形質転換又
は複製又はウィルスの増殖を遅らせ、抑制し、停止させ
又は止めることをさし、ウィルスの完全な除去を必ずし
も意味しない。治療上有効な量は、当業者としての面倒
をみている診断者によって、慣用の技術の使用及び類似
の状況下で得られた結果の観察によって容易に決定出来
る。治療上有効量を決定するにあたり、面倒をみている
診断者により幾つかの要因、例えば限定されるものでな
いが、哺乳類の種、その大きさ、年齢、一般健康状態、
特定の関与する病気、病気の関与の程度又はひどさ、患
者の応答、投与される特定化合物、投与方法、投与させ
る製剤の生物利用特性、選ばれる投与レギメン、同時に
投与される薬物の使用、及び他の関連する状況を含めた
幾つかの要因が考慮される。

式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有
効量は、１日体重kgあたり0.1mg〜100mgで変化すると予
想される。好ましい量は約0.5〜約10mg/kg/日で変化す
ると予想される。

追加的な具体例に於いて、本発明は、ＱがNH₂である
式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の治療上有用
抗新生物量又は抗ウィルス量を、アデノシンデアミナー
ゼ阻害剤（ADA阻害剤）の治療上有効阻害量と組合せ療
法において投与することからなる新生物病気又はウィル
ス感染にかかった患者を処置する方法に関する。組合せ
療法という用語は、ADA阻害剤と共に式（Ｉ）、（I
a）、又は（I b）の化合物の本質的な同時投与、又は式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の処置の前又は
後にADA阻害剤で患者を処置することを含める。ADA阻害
剤の治療上有効阻害量は、患者のADAを有意義に阻害す
るのに有効な量である。

ＱがNH₂である式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化
合物をADAは脱アミノ化し、それによって活性化合物を
比較的不活性な代謝物に分解する。ＱがNH₂である式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物及びADA阻害剤
が組合せ療法に於いて投与された時に、投与量は式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）が単独で投与されたとき
に要求されるよりも量が少ないか又は投与回数が少な
い。

種々の製薬上受入れられる無毒のADA阻害剤が使用さ
れ、限定されるものでないがデオキシコンフォルマイシ
ンを含む。ADA阻害剤の治療上有効阻害量は、0.05〜約
0.5mg/kg/日で変化し、好ましくは約0.1〜0.3mg/kg/日
である。デオキシコンフォルマイシンはＱがNH₂である
式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物の組合せ療法
に於いて使用するのに好ましいADA阻害剤である。

上記の病気状態にかかった患者の処置を行なうにあた
って式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物は経口及
び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物に利用可能
にするようなにんいの形態又は方法で投与できる。例え
ば式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物は、経口
的、皮下的、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸内など
で投与できる。経口投与が一般的に好ましい。処方物を
造る技術を当業者は選ばれる化合物の特定の性質、処置
される病気の状態、病気の段階、及び他の関連する状況
に依存して投与の適当な形態を容易に選択できる。化合
物は単独又は製薬上受入れられる担体又は賦形剤と組合
せて製剤の形で投与出来、比率及び性質が選ばれる化合
物の溶解度及び化学的性質、選ばれる投与経路、及び標
準の製薬方法によって決定される。更にＱがNH₂である
式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物は、上の様に
更にADA阻害剤と組合せて投与できる。本発明の化合物
はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解
度の増加等の目的で製薬上受入れられる酸付加塩の形態
で処方及び投与され得る。

別の具体例で本発明は式（Ｉ）、（I a）、又は（I
b）の化合物の治療上有効量を、１又はそれ以上の製薬
上受入れられる担体又は賦形剤と混合又は他の方法で組
合せたものからなる製剤を提供する。更に本発明は、Ｑ
がNH₂である式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物
の治療上有効量及びADA阻害量のADA阻害剤を混合又は他
の方法で１又はそれ以上の製薬上受入れられる担体又は
賦形薬と組合せたものからなる製剤組成物を提供する。
製薬上有効量という用語は、式（Ｉ）、（I a）、又は
（I b）の化合物に適用するのは、適宜有効阻害抗新生
物又は抗ウィルス量をさす。

製剤組成物は、製薬技術でよく知られた方法で製造さ
れる。担体又は賦形薬は固体、半固体又は液体物質であ
り、活性成分のビヒクル又は媒体として役立つ。適当な
担体又は賦形薬はこの技術で良く知られている。製剤組
成物は経口又は非経口用途の為に適合され、錠剤、カプ
セル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与され得
る。

本発明の化合物は経口的、例えば不活性希釈剤、又は
食べることの出来る担体とともに投与できる。これらは
ゼラチンカプセル中に包まれるか、又は錠剤に圧縮され
る。経口治療投与の目的の為には化合物は賦形薬入れら
れ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、
シロップ、ウエハー、チューインガム等の形態で使用さ
れる。

これらの製剤は少なくとも４％の本発明の化合物を含
有すべきであるが、特定の形態に依存して変化し、投与
単位物の４〜約70重量％が都合が良い。組成物中に存在
する化合物の量は、適当な投与が得られるような量であ
る。好ましい組成物及び本発明に従う製剤は、経口投与
単位形が本発明の化合物を5.0〜300mgの間で含有する。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、１又はそれ以
上の次の助剤を含有できる。結合剤、例えば微結晶セル
ロース、トラガカントガム又はゼラチン、賦形剤、例え
ば澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモ
ゲル、トウモロコシ澱粉など、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコ
ロイド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッ
カリンが加えられる。また香味剤例えばペパーミント、
サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバが加えられ
る。投与単位形がカプセルであるときは、これは上の種
類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコ
ール又は脂肪族油を含有し得る。他の投与単位形は、投
与単位の物理的形態を変更する他の種々の物質、例えば
被膜を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、糖シェラッ
ク又は他の腸溶皮被覆剤で被覆され得る。シロップは本
発明の化合物に加えて甘味剤としての蔗糖及び防腐剤、
染料及び着色及び香料を含有できる。これらの種々の組
成物を製造するのにしようする物質は、製薬学的に純粋
なもので、使用される量で無毒であるべきである。

非経口治療投与の目的の為には、本発明の化合物は溶
液又は懸濁液に入れることが出来る。これらの製剤は少
なくとも0.1％の本発明の化合物を含有すべきである
が、0.1〜約50重量％の間で変化できる。そのような組
成物中に存在する本発明の化合物の量は適当な投与量が
得られる量である。好ましい組成物及び本発明に従う製
剤は非経口投与単位が5.0〜100mgの本発明の化合物を含
有する。

溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以上の次の助剤を
含有出来る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロ
ピレングリコール又は他の合成溶剤、抗細菌剤、例えば
ベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート
化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝液、例えば
酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩、及び等張性を調節す
る為の試薬、例えば塩化ナトリウム及びデキストロー
ス。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能な注射器、
又はガラス又はプラスチック製の複数投与小瓶のなかに
封入できる。

ＱがNH₂である式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化
合物を含有する上記の製剤組成物の任意のものは上記の
成分と混合又は他の方法で組合せて治療上有効阻害量の
ADA阻害剤を含有できる。

特定の一般的な有用性を有する構造的に関連のある化
合物類の任意の群がそうであるようにある群及び立体配
置が最終用途において式（Ｉ），（I a）、又は（I b）
の化合物に対して好ましい。

置換基X₁及びX₂に関してX₁がフルオロでX₂が水素であ
る式（Ｉ）の化合物、そしてX₁が水素でX₂がフルオロで
あるものは一般に好ましい。

置換基Ｒに関して、Ｒが水素である式（I a）、又は
（I b）の化合物は一般に好ましい。

次のものは式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物
に対する追加的な好ましい具体例である。:Vがオキシで
ある化合物、Y₁がCH基である化合物、Y₂が窒素である化
合物、Y₃が窒素である化合物、及びＺが水素である化合
物は一般に好ましい。最後にＱに関して、ＱがNH₂又はN
HCH₃である式（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物が
一般に好ましく、ＱがNH₂であるのが特に好ましい。

次のリストは本発明の特に好ましい具体例である式
（Ｉ）、（I a）、又は（I b）の化合物である。

２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−アデノ
シン ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−アリス
テロマイシン ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−３−デ
アザアデノシン （Ｚ）及び（Ｅ）２′−デオキシ−２′−フルオロメチ
リデン−アデノシン （Ｚ）及び（Ｅ）２′−デオキシ−２′−フルオロメチ
リデン−アリステロマイシン （Ｚ）及び（Ｅ）２′−デオキシ−２′−フルオロメチ
リデン−３−デアザアデノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−アデノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−３−デアザアデ
ノシン ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−アリステロマイ
シン ２′−デオキシ−２′（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル−ア
デノシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル−３
−デアザアデノシン ２′−デオキシ−２′（Ｒ）及び（Ｓ）−エチニル−ア
リステロマイシン 上記は本発明の特に好ましい具体例の単なる例示であ
り、このリストがいかなることがあっても本発明の範囲
を限定しないことを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/32 Ｃ０７Ｄ 473/32 473/34 473/34 473/40 473/40 487/04 487/04 Ｃ０７Ｈ 19/04 Ｃ０７Ｈ 19/04 19/16 19/16 // Ａ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/505 31/505 31/52 31/52 31/70 31/70 (72)発明者 デイビッド エム．ステメリック アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フェアフィールド カールスバッド コ ート 5598 (72)発明者 エサ ティー．ヤルビィ アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチ セント．ジョンズ テラス 3953 (72)発明者 ネリクンジャ ジェー．ブラカシュ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ ウェンゲイト レーン 10871 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 X₁及びX₂はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるが、
   但しX₁とX₂の少なくとも一つはハロゲンであり、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である〕の化合物又は製薬
   上受け入れられるその塩。
2. 【請求項２】式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 Ｒは水素又はC₁−C₄アルキルであり、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である〕の化合物又は製薬
   上受け入れられるその塩。
3. 【請求項３】式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 A₁及びA₂は夫々独立に水素又は−Ｃ≡CR基であり、ここ
   でＲは水素又はC₁−C₄アルキルであるが、但し、A₁が水
   素であるときはA₂は−Ｃ≡CR基であり、A₁が−Ｃ≡CR基
   であるときはA₂は水素であることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である〕の化合物又は製薬
   上受け入れられるその塩。
4. 【請求項４】X₁がフルオロでX₂が水素である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】X₁が水素でX₂がフルオロである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒが水素である特許請求の範囲第２又は３
   項に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｖがオキシである特許請求の範囲第１、２
   又は３項に記載の化合物。
8. 【請求項８】ＱがNH₂である特許請求の範囲第１、２又
   は３項に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｚが水素である特許請求の範囲第１、２又
   は３項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Y₁がCH基である特許請求の範囲第１、２
    又は３項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Y₂が窒素である特許請求の範囲第１、２
    又は３項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】Y₃が窒素である特許請求の範囲第１、２
    又は３項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｚが水素である特許請求の範囲第１、２
    又は３項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】Y₂がCH基である特許請求の範囲第１、２
    又は３項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】化合物が、２′−デオキシ−２′−ジフ
    ルオロメチリデンアデノシン、 （Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロメチリデンア
    デノシン、 （Ｅ）−２′−デオキシ−２′−フルオロメチリデンア
    デノシン、 ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデンアリステ
    ロマイシン、 ２′−デオキシ−２′−ジフルオロメチリデン−３−デ
    アザアデノシン、 （Ｅ）又は（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロメ
    チリデンアリステロマイシン、及び （Ｅ）及び（Ｚ）−２′−デオキシ−２′−フルオロメ
    チリデン−３−デアザアデノシンからなる群から選択さ
    れる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】化合物が、 ２′−デオキシ−２′−エテニリデンアデノシン、 ２′−デオキシ−２′−エテニリデンアリステロマイシ
    ン、又は ２′−デオキシ−２′−エテニリデン−３−デアザアデ
    ノシンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
17. 【請求項１７】化合物が、 ２′−デオキシ−２′（Ｒ）−エチニルアデノシン、 ２′−デオキシ−２′（Ｓ）−エチニルアデノシン、 ２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−アリス
    テロマイシン、又は ２′−デオキシ−２′（Ｒ又はＳ）−エチニル−３−デ
    アザアデノシンである特許請求の範囲第３項に記載の化
    合物。
18. 【請求項１８】X₁及びX₂の一つが水素であり、他のもの
    がハロゲンである特許請求の範囲第１項に記載の２′−
    ハロメチリデンアデノシン誘導体を製造する方法に於い
    て、 （ａ）適当な封鎖基を有する２′−フェニルスルホニル
    −２−ハロメチリデンアデノシン誘導体を2,2′−アゾ
    ビスイソブチロニトリルの存在下で、水素化トリブチル
    錫と反応させて対応する２′−トリブチル−錫−ハロメ
    チリデン誘導体を形成し、 （ｂ）このようにして形成された２′−トリブチル−錫
    −ハロメチリデン誘導体を触媒量のホルムアミド中のア
    ンノモニアの存在下でヘキメチルジシラザンと反応さ
    せ、 （ｃ）封鎖基を除去することからなる製造方法。
19. 【請求項１９】式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 X₁及びX₂はそれぞれ独立に水素又はハロゲンであるが、
    但しX₁とX₂の少なくとも一つはハロゲンであり、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン又はNH₂である〕の化合物又は製薬
    上受け入れられるその塩を製造する方法に於いて、 （ａ）適当な封鎖基を有する６−クロロ−２′−ケト−
    アデノシン誘導体をジハロメチリデン燐イリドと反応さ
    せて適当な封鎖基を有する６−クロロ−２′−ジハロメ
    チリデン−アデノシン誘導体を生成し、 （ｂ）６−クロロ−２′−ジハロメチリデン−アデノシ
    ン誘導体を酸と反応させることにより脱封鎖し、そして （ｃ）脱封鎖した６−クロロ−２′−ジハロメチリデン
    −アデノシン誘導体の６−クロロ部分をＱで表される所
    望の部分で置換することからなる方法。
20. 【請求項２０】式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 Ｒは水素又はC₁−C₄アルキルであり、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕の化合物を製造
    する方法において、 （ａ）適当な封鎖基を有する６−クロロ−２′−エチニ
    ル−２′−ヒドロキシ−アデノシン誘導体を還元して適
    当な封鎖基を有する６−クロロ−２′−エテニリデン−
    アデノシン誘導体を生成し、 （ｂ）６−クロロ−２′−エテニリデン−アデノシン誘
    導体を酸と反応させることにより脱封鎖し、そして （ｃ）脱封鎖した６−クロロ−２′−エテニリデン−ア
    デノシン誘導体の６−クロロ部分をＱで表される所望の
    部分で置換することからなる方法。
21. 【請求項２１】式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン、又はチオであり、 A₁及びA₂は夫々独立に水素又は−Ｃ≡CR基であり、ここ
    でＲは水素又はC₁−C₄アルキルであるが、但し、A₁が水
    素であるときはA₂は−Ｃ≡CR基であり、A₁が−Ｃ≡CR基
    であるときはA₂は水素であることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕の化合物を製造
    する方法に於いて、 （ａ）適当な封鎖基を有する６−クロロ−２′−エチニ
    ル−２′−ヒドロキシ−アデノシン誘導体を還元して適
    当な封鎖基を有する６−クロロ−２′−エチニル−アデ
    ノシン誘導体を生成し、 （ｂ）脱封鎖した６−クロロ−２′−エテニリデン−ア
    デノシン誘導体の６−クロロ部分をＱで表される所望の
    部分で置換することからなる方法。