DE60024257T2 - Modulatoren der methylierung zur kontrolle von bakterieller virulenz - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die Erfindung betrifft die Kontrolle von bakteriellen Infektionen in Lebewesen. Sie betrifft insbesondere die Verwendung von Inhibitoren der bakteriellen Transmethylierungswege, um eine solche Infektion zu kontrollieren.
- Allgemeiner Stand der Technik
- Die Wichtigkeit von Transmethylierungsreaktionen im Metabolismus im Allgemeinen hat erhebliche Aufmerksamkeit gewonnen. Die PCT-Anmeldung WO 96/20010 und das US-Patent mit der Nummer 5,872,104, die durch Bezugnahmen in diese Anmeldung inkorporiert werden, beschreiben die Verwendung von Methylierungsinhibitoren, um die Resistenz der Mikroorganismen gegen Antibiotika zu verringern. Heithoff, D. M. et al., Science (1999) 284: 967–970, berichten über die Ergebnisse einer Studie, die zeigen, dass Salmonella typhimurium, der die DNA-Adenin-Methylase (Dam) fehlt, im Wesentlichen avirulent ist und deshalb als Lebendimpfstoff gegen das murine typhoide Fieber verwendet werden kann. Die Autoren schlussfolgerten, dass Dam die Expression von zumindest 20 Genen reguliert, für die bekannt ist, dass diese während der Infektion induziert werden, und stellten fest, dass Inhibitoren von Dam wahrscheinlich antimikrobielle Substanzen sind. Zu einem früheren Zeitpunkt konnte von Braaten, B. A. et al., Cell (1994) 76: 577–588 gezeigt werden, dass die Methylierungsmuster, die mit der DNA der Pyelonephritis-assoziierten Pili (Pap) assoziiert sind, die Genexpression in E. coli kontrollieren. Deshalb ist klar, dass in Bakterien der Methylierungsstatus wichtig ist für die Kontrolle des Metabolismus und dadurch für die Infektiosität im Allgemeinen. Die Wichtigkeit der S-Adenosyl-L-Methionin-(SAM)-abhängigen Transmethylierung in der viralen Infektion wurde ebenfalls untersucht von Liu, S. et al., Antiviral Research (1992) 19: 247–265.
- Die S-Adenosyl-Homocystein-Hydrolase (SAHH) steht in wichtiger Relation zur Transmethylierung, und zwar auf Grund von deren Fähigkeit, das Verhältnis von SAM zu S-Adenosyl-Homocystein (SAH) zu regulieren. SAHH katalysiert das Gleichgewicht zwischen SAH und deren Lyseprodukte, Adenosin und Homocystein. Sie ist auch wichtig für die Regulierung der Spiegel von Adenosin. SAHH ist als Ziel einer antiparasitären und antiviralen Chemotherapie verwendet worden, wie beschrieben in Minatto et al., Experimentel Parasitol (1998) 175–180. SAM ist die Quelle von Methylgruppen für sämtliche Methylierungsreaktionen und SAH stellt einen Methylierungsinhibitor dar. Deshalb wird eine Inhibition von SAHH, die das Verhältnis von SAM zu SAH kontrolliert, in der Modulierung des Transmethylierungsmetabolismus des Bakteriums resultieren, und in der Konsequenz in der Modu lierung der Virulenz des Bakteriums. Die Methylierungsprozesse werden ebenfalls durch die Methioninspiegel beeinflusst, und Agenzien, die Methionin depletieren, wie bspw. Methionin-α,γ-Lyase (Methioninase), sind wirksam, um ebenfalls den Methylierungsstatus zu modulieren.
- Obwohl im Allgemeinen verstanden zu sein scheint, dass der Methylierungsstatus und die Kontrolle der Transmethylierung entscheidend für den Metabolismus und den Lebenszyklus von Bakterien ist, und obwohl Mittel zur Modulierung des Methylierungsstatus und der Transmethylierung im Stand der Technik bekannt sind, wurden überraschenderweise derartige Mittel nicht dazu verwendet, um eine bakterielle Infektion zu kontrollieren oder auf andere Art und Weise zu bessern. Die vorliegende Erfindung ist darauf gerichtet, die Wichtigkeit der Methylierung zur Ausgestaltung von antibiotischen Protokollen zu nutzen.
- Offenbarung der Erfindung
- Die Erfindung stellt die Verwendung der Methioninase oder einer DNA bereit, die für die Methioninase codiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Besserung der bakteriellen Virulenz.
- Ausführungsformen der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass Transmethylierungsreaktionen und Methylierungsspiegel wichtig sind für die Kontrolle der bakteriellen Infektiosität, Proliferation und des Wachstums. Obwohl diese Erkenntnis Stand der Technik ist, wurde diese Erkenntnis nicht zur Bereitstellung von antibiotischen Protokollen zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von bakteriellen Infektionen genutzt.
- Der Beitrag der Erfindung ist insbesondere im Hinblick auf die Fähigkeit von Bakterien, Resistenzen gegenüber Antibiotika zu erwerben, wichtig, da diese Verbindungen universeller eingesetzt werden. Indem man die antibiotische Behandlung auf metabolischen Funktionen basieren lässt, auf die man bislang nicht abgezielt hatte, wird die Wahrscheinlichkeit des Erwerbs von Resistenzen über einfache Modifizierung von bereits erworbenen Resistenzwegen, minimiert.
- Methionin-α,γ-Lyase (Methioninase) ist ein Enzym, das die Bereitstellung von funktionellen Methylgruppen depletiert. Deshalb interferiert die Verabreichung von Methioninase mit den Methylierungswegen, die entscheidend sind für die Virulenz, Infektiosität oder das Wachstum und die Proliferation von Bakterien.
- Die Verwendung von Methioninase zur Behandlung von Krebs oder anderen hyperproliferativen Konditionen ist offenbart in den PCT-Veröffentlichungen WO 94/11535 und WO 96/40284. Die Behandlung von Tumoren durch Gentherapie, die die Expression der Codierungssequenz für die Methioninase involviert, wird beschrieben in dem Dokument US 09/195,055, das am 18. November 1998 eingereicht wurde. Die Erfindung betrifft deshalb die Depletierung der Quelle von Methylgruppen durch Bereitstellung von Methioninase, um die Methioninspiegel zu depletieren. Die Verwendung von Methioninase, um solch eine Depletion zu bewirken, um maligne Krankheiten zu behandeln, ist in dem US-Patent mit der Nummer 5,690,929 offenbart worden. Die dort beschriebe nen Verfahren zur Verabreichung und Formulierung sind auch hier gleichermaßen anwendbar.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als aktive Bestandteile einen oder mehrere spezifische Inhibitoren von SAHH oder Inhibitoren von SAM-abhängigen Transmethylasen im Allgemeinen aufweisen. Viele dieser Inhibitoren sind gemäß dem oben zitierten Stand der Technik offenbar Adenosinanaloga; allerdings gibt es vielzählige andere geeignete Inhibitoren, die im Stand der Technik bekannt sind.
- Methioninase kann geeigneten Subjekten entweder als einziger aktiver Bestandteil oder in Kombination mit weiteren antimicrobiellen Agenzien verabreicht werden. Allerdings ist entgegen der Beschreibung des US-Patentes 5,872,104 die kombinierte Verabreichung mit traditionellen Antibiotika nicht erforderlich. Die Natur der Formulierung und der Verabreichungsmodus hängen ab von der Natur des Subjektes, der Natur der bakteriellen Infektion, der Schwere der Infektion und von einer Vielzahl von weiteren Faktoren, die medizinischen und veterinärmedizinischen Fachleuten wohl bekannt sind. Geeignete Subjekte umfassen, zusätzlich zum Menschen, Haustiere und Vögel, Vieh, das für kommerzielle Zwecke vorgesehen ist, Versuchstiere zur Verwendung in der Forschung, und dergleichen. In Abhängigkeit der oben zitierten Parameter kann der Verabreichungsmodus systemisch oder topisch oder lokal sein. Die systemische Verabreichung kann durch Injektion oder durch transdermale, transmukosale oder orale Verabreichung erfolgen. Geeignete Formulierungen für jeden entsprechenden Modus der Verabreichung können bspw. in Remington's Pharmaceutical Sciences, letzte Auflage, Mack Publishing Co., Easton, PA, gefunden werden.
- Die Methioninase kann injiziert werden, typischerweise intravenös, und über eine geeignete Formulierung können ebenfalls andere Verabreichungswege verwendet werden. Häufig war die intranasale Verabreichung erfolgreich. Allgemein steht eine Vielfalt von Mitteln zur Verabreichung im Stand der Technik zur Verfügung. Zusätzlich kann das Protein durch Bereitstellung eines geeigneten Expressionssystemes zugeführt werden, das entweder lediglich nackte DNA verwendet, oder bei dem in die verabreichte DNA ein Mittel eingeschlossen wird, das die Integration der DNA in das genetische Material einer Zelle bewirkt, das ex vivo modifiziert und wieder verabreicht werden kann. Alternativ können virale Vektoren, wie bspw. Adenoviren, Retroviren und dergleichen direkt verwendet werden. Die Techniken für eine derartige „genetische Therapie" sind derzeit in der Entwicklung und die Techniken selbst bilden keinen Teil der Erfindung. Das heißt, dass die Erkenntnisse, die von den Erfindern hier bereitgestellt werden, Folgende sind, nämlich, dass erhöhte Spiegel von Methioninase hilfreich in der Bekämpfung von bakterieller Infektion sind, wobei diese erhöhten Spiegel auch erreicht werden.
Claims (9)
- Verwendung von Methioninase oder der DNA, die für die Methioninase codiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Besserung der Virulenz einer bakteriellen Infektion in einem Subjekt, das als ein solches identifiziert wurde, das von einer bakteriellen Infektion betroffen ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel eine pharmazeutische Zusammensetzung und das Subjekt ein Mensch ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel eine Veterinärzusammensetzung und das Subjekt ein Haustier, ein Vogel oder Vieh ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Subjekt ein Versuchstier ist, das in der Forschung verwendet wird.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Zäpfchen ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein transdermales Pflaster ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur intranasalen Verabreichung vorgesehen ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel Augentropfen sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel nackte DNA oder einen viralen Vektor aufweist.
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