DK171237B1 - Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler - Google Patents
Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler Download PDFInfo
- Publication number
- DK171237B1 DK171237B1 DK473289A DK473289A DK171237B1 DK 171237 B1 DK171237 B1 DK 171237B1 DK 473289 A DK473289 A DK 473289A DK 473289 A DK473289 A DK 473289A DK 171237 B1 DK171237 B1 DK 171237B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- adenosine
- derivative
- chloro
- compound
- methylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 171237 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler.
S-Adenosy 1 -L-methionin- (AdoMet) -afhængige transme-5 thyleringsreaktioner har været impliceret i en række forskellige biologiske processer relateret til viral vækst og formering, viral transformation af celler, vækst af maligne celler og processer, såsom kemotaxi og sekretion [jfr. P.M. Ue-land, Pharm. Reviews 34, 223 (1982)]. Almindeligvis katalyse-10 res disse transmethyleringsreaktioner af forskellige trans-methylaser, ved hvilke der anvendes AdoMet som methyl-donor-substrat ved methylering af en række methyl-acceptor-sub-strater, såsom catecholer, norepinephrin, histamin, serotonin, tryptamin, membran-phospholipider, lysyl-, arginyl-, 15 histidyl-, aspartyl-, glutamyl- og carboxylgrupper i visse proteiner, tRNA og mRNA samt DNA. Disse forskellige trans-me thylaser producerer S-adenosin-L-homocystein (AdoHcy) som biprodukt efter overførsel af en methylgruppe fra AdoMet til det pågældende methyl-acceptor-substrat.
2 0 AdoHcy har vist sig at være en kraftig feed-back- inhibitor af AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner.
Denne feed-back-inhibering af transmethylaserne reguleres af bionedbrydningen af AdoHcy ved hjælp af S-adenosyl-L--homocystein-hydrolase, som tilvejebringer en homeostatisk 25 kontrol på AdoHcy1s vævsniveauer. S-Adenosyl-L-homocystein-hydrolases aktivitet anses i almindelighed af fagfolk på området for at spille en vigtig rolle ved regulering af AdoHcy1s vævsniveauer og regulerer derved virkningen af AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen er inhibitorer af S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase. Disse forbindelser inhi-berer derfor den naturligt forekommende bionedbrydning af AdoHcy og resulterer i forhøjede vævsniveauer af AdoHcy. Forhøjede AdoHcy-niveauer giver igen en endogen feed-back-35 -inhibering af forskellige AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner, som er knyttet til biologiske processer DK 171237 B1 2 med hensyn til viral vækst og formering, viral transformation af celler, vækst af maligne celler og processer, såsom kemo-taxi og sekretion. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er derfor anvendelige som inhibitorer af disse 5 biologiske processer og anvendelige til en slutanvendelse som terapeutiske midler ved behandling af patienter, der er ramt af forskellige patologiske tilstande, hvori disse processer er impliceret, såsom virale infektioner og neoplas-tiske sygdomstilstande.
10 Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte adenosinderivater, der kan anvendes som inhibitorer af S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase og er anvendelige som anti-virale og anti-neoplastiske midler.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 15 adenosinderivater med formlen NH? 20 \ Λ w
H0CH2^^ 0 /X
V / 25 1-i
OH
/ Xi X2 1 2 3 4 5 6 hvor Xi og X2 hver er hydrogen eller halogen, forudsat at 2 mindst et af symbolerne og X2 er halogen, 3 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4
Opfindelsen angår også et farmaceutisk middel, som 5 er ejendommeligt ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv 6 mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen blandet eller på anden måde associeret med en eller flere farmaceutisk 3 DK 171237 B1 acceptable bærere eller ekscipienser.
Opfindelsen angår desuden et farmaceutisk middel, som er ejendommeligt ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen samt 5 en terapeutisk effektiv ADA-inhiberende mængde (ADA = ade-nosin-deaminase) af en ADA-inhibitor blandet eller på anden måde associeret med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller ekscipienser.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af forbindel-10 ser ifølge opfindelsen, eventuelt kombineret med en ADA--inhibitor, til fremstilling af et farmaceutisk middel til behandling af neoplastiske og virale sygdomme.
Opfindelsen angår derudover: - en fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderivat 15 ifølge opfindelsen, hvor Xi eller X2 er hydrogen, og det andet symbol er halogen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del angivne, og - en fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderivat ifølge opfindelsen, hvor og X2 begge er halogen, hvilken 20 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 9·s kendetegnende del angivne.
Som anvendt her refererer udtrykket •'halogen" til et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom.
Adenosin-derivaterne med formlen I kan fremstilles 25 ved hjælp af procedurer og metoder, der er velkendt af en almindelig fagmand på området.
En almen syntesemetode til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor både X^ og X2 er halogen, ses i reaktionsskema A. I de følgende skemaer refererer tegnet 30 "Φ" til en phenylgruppe, "Xhal" refererer til et halogenatom, og "LP=" angiver en ylid-molekyldel [f.eks. kan et difluor-methyliden-phosphonat-ylid have formlen (Φ)2P(0)=C(F)2]· o 35 DK 171237 B1 4
Reaktionsskema A
cl cl yy*.
’ A'-kr° S’ ^
Ύ\ B Ί—kH LP*C ( XhAL ) ( XHAL Γ'"^ \ H H
. ^.0 o -► o O
^ Si trin a — Si ^ / Xhal
10 -""C )““ )— XHAL
(2) (3)
Cl ,Ν ^ ^Λχ.
15 ^Lj
ao^r°S' N H ^ H
trin b 1 NN
20 / *hal xhal NH.
(4) i 2 <N _ Yx ' 'γ*5» H 'k
HO ^ ^ X M
-► Η H—/ H
trin c I xx HO C ^__ / xhal 3 0 xhal (5) I trin a kan ketonderivatet (2), f.eks. 6-chlor-9-[ (3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-/3-D-erythro-pentofuranosyljpurin, omsættes ved en reaktion af Wittig-35 typen med et dihalogenmethyliden-phosphorylid, hvilket giver det tilsvarende 2-dihalogenmethyliden-substituerede derivat (3).
5 DK 171237 B1
Phosphorylider kan fremstilles ved metoder, som er velkendte inden for kemien, såsom beskrevet af J. March i "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Struc-5 ture", McGraw-Hill Book Company, 702-710 (1968). Således kan et phosphorylid fremstilles ved at behandle et passende phosphoran- eller phosphonat-derivat med en passende base.
Der kan anvendes en lang række forskellige baser, herunder alkoxider og organometalforbindelser, såsom alkyllithium 10 eller lithiumdialkylamid. Når man ønsker en forbindelse med formlen I, hvor både og X2 er halogen, bør der til trin a anvendes et dihalogenmethyliden-phosphorylid.
Passende phosphoraner eller phosphonater kan fremstilles ved at sætte phosphiner eller phosphinoxider, såsom 15 trialkylphosphin, triarylphosphin (herunder triphenylphos-phin) og diarylphosphinoxid (herunder diphenylphosphinoxid) til et passende di- eller tri-halogenmethan-derivat. Det passende phosphoran eller phosphonat omdannes til det tilsvarende phosphorylid ved at behandle phosphoranen eller 20 phosphonatet med base. Dette kan ske ved at foretage fremstillingen af phosphoranen eller phosphonatet i nærvær af en passende base. Når man ønsker en forbindelse med formlen I, hvor både og X2 er halogen, kan en passende keton (2) omsættes med et dihalogenmethyliden-phosphorylid, der er 25 fremstillet ved at omsætte et phosphin eller phosphinoxid med en trihalogenmethan i nærvær af base.
Når man mere specifikt ønsker en forbindelse med formlen I, hvor både X^ og X2 er fluor, omsættes en passende keton (2) med et difluormethyliden-phosphorylid, fremstillet 30 ved at omsætte et phosphin eller phosphinoxid (såsom diphenylphosphinoxid) med en difluorhalogenmethan (såsom difluor-chlormethan) i nærvær af base (såsom butyllithium).
I trin b fjernes forbindelse (3)'s tetraisopropyl-disiloxan-blokeringsgruppe ifølge gængse metoder inden for 35 området, hvilket giver det afblokerede dihalogenmethyliden-derivat (4) . Tetraisopropyldisiloxan-blokeringsgruppen kan 6 DK 171237 B1 fjernes ved at omsætte forbindelsen (3) med en fluorid-anion eller syre for effektivt af fjerne den blokerende gruppe uden at nedbryde det ønskede produkt. Der kan f.eks. anvendes tetrabutylammoniumfluorid eller fortyndet saltsyre.
5 I trin c substitueres 6-chlor-molekyldelen i purin- basen (4) med NH2, hvilket giver 2'-dihalogenmethyliden-adenosinderivatet (5) ifølge den foreliggende opfindelse. Denne substituering kan ske ved hjælp af velkendte metoder inden for kemien. Forbindelsen (4) kan således omsættes med 10 methanolisk ammoniak for at udvirke substituering af en NH2-gruppe i stedet for 6-chlor-molekyldelen.
Det følgende eksempel viser en typisk syntese som beskrevet i reaktionsskema A.
15 Eksempel 1 21-Desoxv-21-difluormethvliden-adenosin
Trin a: 6-Chlor-9-f(3.5-0-tetraisoproPvldisiloxan- 1.3-divl) -fi-D-ervthro-pentofuran-2-(difluormethyli-den)osvilpurin 20 Diphenyldif luormethylphosphinoxid fremstilles på følgende måde: til en opløsning af 25 g (124 mmol) diphenyl-phosphinoxid i 600 ml tetrahydrofuran (THF), der er blevet afkølet til -50“C, sættes 70 ml af en 1,8 M opløsning af n-butyllithium i hexan, og blandingen henstår ved -50°C i 20 25 min. Der tilsættes langsomt et overskud af difluorchlor-methan, hvorefter der omrøres ved -50°C i 3 timer. Blandingen får lov at komme op på stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen opløses atter i 200 ml chloroform/vand = 1:1 (vol./vol.). Det organiske lag fra-30 skilles, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Der renses ved lynchromatografi på silicagel, idet der elueres med toluen/ethylacetat = 1:1 (vol./vol.). Omkrystallisation fra hexan/dichlormethan giver det rensede diphenyldifluormethylphosphinoxid (smp. 93-94°C).
35 1,7 ml (12 mmol) diisopropylamin i 24 ml THF afkøles til -20*C i chloroform/tøris-bad. Der tildryppes 8,88 ml 7 DK 171237 B1 1,35 M n-butyllithiumopløsning i hexan, og blandingen omrores i 20 min. Blandingen afkøles til -70eC i acetone/tøris-bad, og der tildryppes 3,02 g (12 mmol) diphenyldifluormethyl-phosphinoxid i 12 ml THF med en sådan hastighed, at blandin-5 gens temperatur ikke stiger over -65°C. Blandingen omrøres i 30 min., hvorefter der tildryppes 5,26 g (10 mmol) 6-chlor- 9-[ (3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-/3-D-ery-thro-pentofuranosyl]purin i 20 ml THF. Blandingen omrøres i én time ved -70°C, hvorefter den gradvis opvarmes til stue-10 temperatur og derefter ved tilbagesvaling i en halv time. Blandingen afkøles til stuetemperatur, der tilsættes 500 ml ethylacetat, og den organiske blanding vaskes med 100 ml mættet vandigt natriumbicarbonat. Det organiske lag skilles fra, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til 15 tørhed i vakuum. Remanensen chromatograferes på en silicagel-lynkolonne, idet der elueres med ethylacetat/hexan = 1:1 vol./vol., hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Trin b: 6-Chlor-9-r/3-D-ervthro-pentofuran-2-(difluor-20 methvliden)osvllpurin
Til en opløsning af 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (2,2 ml 2,2 mmol) sættes 560 mg (1 mmol) 6-chlor-9-[ (3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -/3-D-erythro-pento-furan-2-difluormethyliden)osyl]purin, og blandingen omrøres 25 ved stuetemperatur i to timer. Blandingen neutraliseres med eddikesyre, der sættes lynsilicagel til blandingen, og der inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen påføres på en lyn-silicagelkolonne, og der elueres med chloroform/ethanol = 9:1 (vol./vol.), hvilket giver den i overskriften nævnte 30 forbindelse.
Trin c: 21-Deoxv-2*-difluormethvliden-adenosin En opløsning af 954 mg (3 mmol) 6-chlor-9-[0-D-ery-thro-pentofuran-2-(difluormethyliden)osyl]purin i 10 ml methanolisk ammoniak, mættet ved 0eC, opvarmes i et lukket 35 glas ved 100°C i to dage. Opløsningen inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 171237 Bl 8 2 ' -Deoxy-2 ' -dichlormethyliden-adenosin kan fremstilles ved procedurer, der er analoge med de ovenfor i eksempel 1 beskrevne.
En almen synteseprocedure til fremstilling af forbin-5 delserne med formlen I, hvor enten eller X2 er hydrogen, er gengivet i reaktionsskema B.
10 15 20 25 30 35 9 DK 171237 B1
Reaktionsskema B
C1 Cl
OeS /yS
I \ H 1"' (\ H LP=C(XHAL)(S02*)'VY' \ 0 0 o C(Xhal)(S02ø) 1,1 trin a si X)~ (2) (6)
Cl .N /k (l j
X'-kf'S S
— . »Ύν* -i—-► trin b .
o o C(Xhal) (SnBu3) trin C
— Si y~ (7) hh2
Γ L
I o —i ^ w \ N " \ ^ ^ N
9v —< _ “TcrW^
0 n CH ( Χκλτ. ) > u Ί-(H
^_ trln d HO CH(Xhal) (8) (9) 10 DK 171237 B1 I trin a omsættes ketonderivatet (2), f.eks. 6-chlor- 9-[ (3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl)-2-keto-/3-D-ery-thro-pentofuranosylJpurin ved en Wittig-reaktion med et phosphorylid som beskrevet generelt for reaktionsskema A.
5 Når der ønskes en forbindelse med formlen I, hvor enten X^ eller X2 er hydrogen, kan ketonderivatet (2) omsættes med et phenylsulfonylhalogenmethyliden-phosphorylid, hvilket giver det tilsvarende 2-phenylsulfonyl-halogenmethylidenderivat (6) .
10 Det pågældende phenylsulfonyl-halogenmethyliden-phos- phorylid kan fremstilles ved procedurer, der er velkendt inden for kemien. Når der ønskes en forbindelse med formlen I, hvor enten X^ eller X2 er hydrogen, kan f.eks. den pågældende keton (2) omsættes med et phenylsulfonyl-halogen-15 methyliden-phosphorylid, der er fremstillet ved at omsætte et halogenphosphat (såsom diethylchlorphosphat) med en ha-logenmethylphenylsulfon i nærvær af en base (såsom lithium-diisopropylamid).
Når der mere specifikt ønskes en forbindelse med 20 formlen I, hvor enten X3 eller X2 er fluor, kan den pågældende keton (2) omsættes med et phenylsulfonyl-fluormethyl-iden-phosphorylid fremstillet ved at omsætte et halogenphosphat (såsom diethylchlorphosphat) med fluormethylphenyl-sulfon i nærvær af en base (såsom lithiumdiisopropylamid).
25 I trin b omdannes 2-phenylsulfonyl-halogenmethyliden- derivatet (6) til det tilsvarende 2-tributyl-tin-halogen-methyliden-derivat (7). Denne reaktion kan f.eks. foretages ved at omsætte derivatet (6) med tributyl-tin-hydrid (HSnBu3) i nærvær af 2,2'-azobis-isobutylnitril (AIBN) i et 30 passende opløsningsmiddel, såsom benzen. De geometriske isomere af 2-tributyl-tin-halogenmethyliden-derivatet (7) kan eventuelt isoleres ved hjælp af metoder og procedurer, der er kendt på området. Således kan de geometriske isomerer af derivatet (7) bekvemt fraskilles ved lynchromatografi 35 (silicagel), idet der elueres med 7% ethylacetat i hexan.
I trin c fjernes tributyl-tin-molekyldelen i derivatet DK 171237 B1 11 (7) og erstattes med et hydrogenatoro til tilvejebringelse af det tilsvarende 2-halogenmethyliden-derivatet (8). Dette kan ske ved at omsætte derivatet (7) med hexamethyldisilazan i nærvær af en katalytisk mængde ammoniak i formamid. Desuden 5 vil fagmænd på området forstå, at i løbet af fjernelsen af tributyl-tin-molekyldelen i derivatet (7) vil også 6-chlor-molekyldelen i purinbasen i derivatet (7) blive erstattet med en aminomolekyldel.
I trin d fjernes den blokerende tetraisopropyldisil-10 oxan-gruppe fra derivatet (8) som beskrevet under reaktionsskema A (trin b), hvilket giver det tilsvarende afblokerede 2'-halogenmethyliden-adenosin-derivat (9). Der kan f.eks. anvendes et fluoridsalt, såsom cæsiumfluorid. Når der ønskes en forbindelse ifølge opfindelsen, hvor Q ikke er amino, 15 kan 6-amino-molekyldelen i purinbasen i derivatet (9) substitueres med den ønskede molekyldel ved metoder, der er velkendt inden for kemien.
Som det vil være klart for en fagmand foreligger 2'-halogenmethylidenadenosin-derivaterne gengivet ved forbin-20 delsen (9) i reaktionsskema B som to geometriske isomere, der kan betegnes (Z) — og (E)-isomere. Disse isomere kan adskilles ved hjælp af gængse adskillelsesmetoder, der er velkendt på området. F.eks. kan de geometriske isomere adskilles ved søjlechromatografi ved hjælp af en Dowex 1-X2-25 harpiks (0H”form). Eventuelt kan 2-tributyl-tin-halogen-methyliden-derivatet (7) eller det tilsvarende 2-halogen-methyliden-derivat (8) bekvemt opdeles i dets geometriske isomere ved hjælp af kendte metoder. De tilsvarende geometriske isomere af 2'-halogenmethyliden-adenosin-derivater 30 (9) dannes ved at fortsætte syntesen, der er skitseret i reaktionsskema B, ved hjælp af de enkelte isomere af forbindelserne (7) eller (8).
Det følgende eksempel viser en typisk syntese som beskrevet i reaktionsskema B.
35 DK 171237 B1 12
Eksempel 2 fZl- oa fE^-2 *-deoxv-2 *-fluormethvliden-adenosin
Trin a: 6-Chlor-9-Γ(3.5-O-tetraisopropvldisiloxan- 1.3-divl) -g-D-ervthro-pentofuran-2- (2-fluor-2-phenvl-5 sulfonvlmethvliden^ osvllpurin
Diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat fremstilles på følgende måde: Til en opløsning af 2,02 g (11,6 mmol) fluormethylphenylsulfon i 23 ml tør THF, som er blevet afkølet til ca. -78 "C, i en tør 3-halset 100 ml-kolbe med 10 omrører, argonindløbsventil, termometer og gummiskillevæg sættes 4,02 g (3,37 ml, 11,6 mmol) diethylchlorphosphat ved hjælp af sprøjte. Til denne blanding sættes en opløsning af 1,3 M lithiumdiisopropylamid i cyclohexan (17,7 ml, 23 mmol) cyclohexan ved hjælp af sprøjte, hvorefter dannelsen af 15 diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat følges ved hjælp af gaschromatografi (GC).
Til diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat-opløs-ningen ovenfor, der har fået lov at varme op til 0'C, sættes en opløsning af 6,11 g (11,6 mmol) 6-chlor-9-[(3,5-0-tetra-20 isopropyldisiloxan-l,3-diyl)-2-keto-^-D-erythro-pentofura-nosyl]purin i ca. 10 ml tør THF. Reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres under argonatmosfære i 4 timer. Blandingen hældes i en mættet iskold ammoniumchloridopløsning og ekstraheres roed 3 x 75 ml ethyl-25 acetat. De organiske lag kombineres, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen chroma-tograferes på en silicagel-lynkolonne, idet der elueres med ethylacetat/hexan =1:3 (vol./vol.). Opløsningsmidlet afdampes til tørhed under formindsket tryk, hvilket giver den i 30 overskriften nævnte forbindelse som et hvidt skum. Der udrives med hexan, afkøles natten over, hvorefter der filtreres, og bundfaldet tørres, hvilket giver 4,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 13 DK 171237 B1
Trin b; 6-Chlor-9-Γ(3.5-0-tetraisopropvldisiloxan- 1.3-divl)-Æ-D-ervthro-pentofuran-2-(2-fluor-2-tribu-tvl-tin-methvliden) osvllpurin 769 mg (0,71 ml, 2,6 mmol) tributyl-tin-hydrid og 5 0,6 g (0,88 mmol) 6-chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan- 1,3-diyl) -/3-D-erythro-pentofuran-2- (2-fluor-2-phenylsulfon-ylmethyliden)osyl]purin sættes til 8,8 ml benzen, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling. Der tilsættes 35 mg (0,26 mmol) 2,2'-azobis-isobutylnitril i 0,5 ml benzen i 10 løbet af én time. Isomerene adskilles ved silicagel-lynchro-matografi, idet der elueres med 7% ethylacetat i hexan, hvilket giver 0,31 g af den først eluerende isomer (hurtig isomer) og 0,38 g af den anden eluerende isomer (langsom isomer) af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 Trin c: (Z)- oa -6-amino-9-Γ(3.5-O-tetraisopropvl- disiloxan-1.3-divlΪ-6-D-eruthro-pentofuran-2-(2-flu-ormethvliden)oxvllpurin
Hurtig isomer: 0,7 g (0,8 mmol) af den hurtige isomer af 6-chlor-9-[ (3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -/3-D-20 erythro-pentofuran-2- (2-fluor-2-tributyl-tin-methyliden) -osyl)purin og 3,5 ml hexamethyldisilazan kombineres i 1,75 ml formamid, der er blevet mættet med ammoniak. Blandingen opvarmes til 100°C i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes ved formindsket tryk, og remanensen renses ved silicagel-lyn-25 chromatografi, idet der elueres roed ethylacetat/hexan *» 1:1 (vol./vol.). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 0,165 g (0,31 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse.
Langsom isomer: 0,3 g (0,36 mmol) af den langsomme isomer af 6-chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l,3-30 diyl)-/3-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluor-2-tributyl-tin-me-thyl iden) osyl) pur in kombineres med 1,5 ml hexamethyldisilazan i 0,75 ml formamid, der er blevet mættet med ammoniak. Blandingen opvarmes til 100*C i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes ved formindsket tryk, og remanensen renses ved silicagel-35 lynchromatografi, idet der elueres med ethylacetat/hexan * 1:1 (vol./vol.). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 14 DK 171237 B1 0,065 g (0,12 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse.
Trin d: (Z)- οα (E)-21-Deoxv-21-fluormethvliden-ade- nosin
Hurtig isomer: 0,114 g (0,22 mmol) 6-amino-9-[(3,5-5 O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran- 2-(2-fluormethyliden)osyl]purin (hurtig isomer) og 1,32 g (8,7 mmol) cæsiumfluorid kombineres i 30 ml ethanol og omrøres ved omgivelsernes temperatur i ca. 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes i nærvær af silicagel, silicagel-rema-10 nensen anbringes på en lynchromatografikolonne, og der elu-eres med ethylacetat efterfulgt af 10% ethanol i ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 47 mg (0,16 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse i et samlet udbytte på 7,0%.
15 Langsom isomer: 0,206 g (0,4 mmol) 6-amino-9-[(3,5- O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran- 2-(2-fluormethyliden)osyl]purin og 2,28 g (15 mmol) cæsiumfluorid kombineres i 60 ml ethanol, og dette omrøres ved omgivelsernes temperatur i ca. 24 timer. Opløsningsmidlet 20 afdampes i nærvær af silicagel, silicagel-remanensen anbringes på en lynchromatografi-kolonne, og der elueres med ethylacetat efterfulgt af 10% methanol i ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 81 mg (0,28 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse i et samlet udbytte på 5,9%.
25 (Z)- og (E)-2'-Deoxy-2'-chlormethyliden-adenosin kan fremstilles ved metoder, der er analoge med de ovenfor i eksempel 2 beskrevne.
Selv om udgangsmaterialerne i hvert af de reaktionsskemaer, der er anført med hensyn til fremstilling af for-30 bindeiserne med formlen I, eksempelvis er anført som et 6--chlor-9- [ (3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-fi-D-erythro-pentofuranosyl]purin-derivat, vil det være klart for fagfolk på området, at forbindelserne med formlerne kan fremstilles ved hjælp af andre 9-[(3,5-O-tetraisopropyl-35 disiloxan-1,3-diyl) -2-keto-fi-D-erythro-pentofuranosyl]purin-derivater som udgangsmateriale i reaktionsskemaer, der er 15 DK 171237 B1 analoge med de gengivne.
Udgangsmaterialer til brug ved den almene syntetiske metode, der er skitseret i reaktionsskemaerne A og B, kan let fås ved hjælp af syntesemetoder og procedurer, der er vel-5 kendt af fagfolk på området. F.eks. kan 6-amino-9-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl) -2-keto-S-D-erythro-pen-tofuranosyl]purin anvendes som udgangsmateriale til forbindelserne med formlen I og kan fremstilles ud fra adeno-sin ved den metode, der er beskrevet af Usui og Ueda i Chem.
10 Pharm. Bull. 34, 15 (1986) . 6-Chlor-9-[ (3,5-0-tetraisopropyl-disiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-S-D-erythro-pentofuranosyl]purin kan fremstilles ud fra 6-chlor-9-(S-D-ribofuranosyl)purin ved en metode, der er analog med den af Usui og Ueda beskrevne. Andre 2-keto-udgangsmaterialer kan fremstilles ved 15 anvendelse af metoder, der er analoge med dem, der er beskrevet af Usui og Ueda, samt andre gængse metoder, således som det er kendt på området.
Forbindelserne med formlen I menes at udøve deres inhiberende virkning på Ado-Met-afhængig transmethylering 20 ved inhibering af AdoHcy-hydrolase, hvorved der tilvejebringes en stigning i vævets AdoHcy-niveauer, som igen tilvejebringer feed-back-inhibering af AdoMet-afhængig transmethylering. Det skal imidlertid bemærkes, at den foreliggende opfindelse ikke er begrænset af nogen speciel teori eller 25 foreslået mekanisme til forklaring af dens effektivitet til et endeligt anvendelsesformål.
Som det er velkendt og erkendt af fagfolk på området, er forskellige sygdomstilstande, såsom visse neoplastiske sygdomstilstande og virale infektioner, ejendommelige ved 30 for stor Ado-Met-afhængig transmethyleringsaktivitet. Som udtrykket "for stor" anvendes her, betyder det et aktivitetsniveau, der lader sygdomstilstanden videreudvikles.
Mere specifikt er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendelige til behandling af en patient, 3 5 der er ramt af en neoplastisk sygdomstilstand, som er karakteriseret ved en for stor AdoMet-afhængig transmethylerings- 16 DK 171237 B1 aktivitet. Udtrykket "neoplastisk sygdomstilstand", som det anvendes her, refererer til en unormal tilstand, der er karakteriseret af hurtigt proliferende cellevækst eller neoplasma. Neoplastiske sygdomtilstande, der er karakterise-5 ret ved en for stor AdoMet-afhængig transmethyleringsakti-vitet, og hvortil behandling med en forbindelse ifølge opfindelsen især vil være anvendelig, omfatter leukæmier, såsom, men ikke begrænset til lymphoblastær, kronisk lymphocyt-, akut myeloblastær og kronisk myelocyt-leukæmi; carcinomer, 10 såsom, men ikke begrænset til, i cervix, oesophagus, mavesækken, tyndtarmen, colon og lunger? sarcomer, såsom, men ikke begrænset til oesteromer, osteosarcom, lepom, liposarcom, hæmangiom og hæmangiosarcom; melanomer, herunder amelanotiske og melanotiske; samt blandede typer af neoplasi, såsom, men 15 ikke begrænset til carcinosarcom, lymphoid vævstype, fol-likulær reticulum, cellesarcom og Hodgkins sygdom.
En terapeutisk effektiv anti-neoplastisk mængde af en forbindelse med formlen I er en mængde, som er effektiv efter indgift af en enkelt eller flerdobbelt dosis til pa-20 tienten til bekæmpelse af neoplasmaets vækst eller til forlængelse af patientens levetid ud over, hvad der forventes uden en sådan behandling. Som udtrykket anvendes her, betyder "bekæmpelse af væksten" af neoplasmaen en forhaling, afbrydelse, bremsning eller standsning af dens vækst og metastaser 25 og angiver ikke nødvendigvis en total eliminering af neoplasmaen.
Endvidere er forbindelserne ifølge opfindelsen anvendelige til behandling af en patient, der er angrebet af en viral infektion, som er karakteriseret ved for stor AdoMet-30 afhængig transmethyleringsaktivitet. Udtrykket "viral infektion", som det anvendes her, refererer til en unormal tilstand, der er karakteriseret ved viral transformation af celler, viral replikation og proliferation. Virale infektioner, der er karakteriserede af en for stor AdoMet-afhængig 35 transmethyleringsaktivitet, og hvortil behandling med en forbindelse med formlen I især vil være anvendelig, omfatter: 17 DK 171237 B1 retrovirusser, såsom, men ikke begrænset til HTLV-I, HTLV-II, human immundefekt-virusser, HTLV-III (AIDS-virus) og lignende; RNA-virusser, såsom, men ikke begrænset til influenza type A, B og C, fåresyge, mæslinger, rhinovirus, 5 dengue-feber, røde hunde, hundegalskab, hepatitis virus A, encephalitis-virus og lignende; DNA-virusser, såsom, men ikke begrænset til herpes, kopper, pappilom-virus (vorter), hepatitis virus B og lignende.
En terapeutisk effektiv antiviral mængde af en for-10 bindelse med formlen I refererer til en mængde, som er effektiv til bekæmpelse af virus. Denne virale bekæmpelse refererer til forhaling, afbrydelse, bremsning eller standsning af den virale transformation af celler eller virus' replika-tion eller proliferation og angiver ikke nødvendigvis en 15 total eliminering af virus.
En terapeutisk effektiv dosis kan let bestemmes af den tilsynsførende læge, som den sagkyndige, ved hjælp af gængse metoder og ved at iagttage de resultater, der opnås under analoge omstændigheder. Ved fastlæggelsen af den te-20 rapeutisk effektive dosis overvejes en række faktorer af den tilsynsførende læge: pattedyrets art, dets størrelse, alder og almene helbredstilstand, den pågældende sygdom, sygdommens udbredelse eller sværhedsgrad, den enkelte patients reaktion, den særlige forbindelse, der indgives, ind-25 giftsmåden, det indgivne præparats biotilgængelighedskarakteristika, det valgte doseringsskema, anvendelsen af sideløbende medicinsk behandling og andre relevante omstændigheder.
En terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I forventes at variere fra ca. 0,1 mg pr. kg legems-30 vægt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mængder forventes at variere fra ca. 0,5 til ca. 10 mg/kg/ dag.
Som ovenfor anført kan forbindelser ifølge opfindelsen kombineres med en ADA-inhibitor.
35 ADA deaminerer forbindelser med formlen I og nedbryder de aktive forbindelser til forholdsvis inaktive metabolitter.
DK 171237 Bl 18 Når en forbindelse med formlen I og en ADA-inhibitor indgives i sideløbende terapi, vil dosis være mindre med hensyn til mængde eller indgiftshyppighed end det, der kræves, når forbindelsen med formlen I indgives alene.
5 Der kan anvendes forskellige farmaceutisk acceptable ikke-toksiske ADA-inhibitorer, herunder, men ikke begrænset til, deoxycoformycin. En terapeutisk effektiv inhiberende mængde ADA-inhibitor varierer fra ca. 0,05 mg/kg/dag til ca. 0,5 mg/kg/dag, fortrinsvis fra ca. 0,1 mg/kg/dag til 10 ca. 0,3 mg/kg/dag. Deoxycoformycin er den foretrukne ADA-inhibitor til brug ved sideløbende terapi med forbindelser med formlen I.
Ved etablering af en behandling af en patient ramt af en af de ovenfor beskrevne sygdomstilstande kan en for-15 bindelse med formlen I indgives på en hvilken som helst måde, som gør forbindelsen biotilgængelig i effektive mængder, herunder orale og parenterale veje. Således kan forbindelser med formlen I indgives oralt, subcutant, intramusku-lært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rectalt og 20 lignende. Oral indgift foretrækkes almindeligvis. En fagmand inden for fremstilling af tilberedninger kan let udvælge en passende form og indgiftsmåde afhængigt af den valgte forbindelses særlige karakteristika, den sygdomstilstand, der skal behandles, sygdomsstadiet og andre relevante omstæn-25 digheder.
Forbindelserne kan indgives alene eller i form af et farmaceutisk middel kombineret med farmaceutisk acceptable bærere eller ekscipienser, hvis andele og art bestemmes af den valgte forbindelses opløselighed og kemiske egenskaber, 30 den valgte indgiftsvej og farmaceutisk standardpraksis. Desuden kan forbindelser med formlen I indgives som ovenfor yderligere kombineret med en ADA-inhibitor. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, selv om de er effektive i sig selv, tilberedes og indgives i form af deres farmaceutisk acceptab-35 le syreadditionssalte af hensyn til stabilitet, let krystallisation, forøget opløselighed og lignende.
19 DK 171237 B1
De farmaceutiske midler fremstilles på en inden for det farmaceutiske område kendt måde. Bæreren eller ekscipi-ensen kan være et fast, halvfast eller flydende materiale, der kan fungere som bærer eller medium for det aktive stof.
5 Egnede bærere eller ekscipienser er velkendt på området.
Det farmaceutiske middel kan være afpasset til oral eller parenteral brug og kan indgives til patienten i form af tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, suspensioner eller lignende.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være omsluttet af gelatinekapsler eller være tabletterede. Med henblik på oral terapeutisk indgift kan forbindelserne inkorporeres roed ekscipienser 15 og anvendes i form af tabletter, dragéer, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi og lignende.
Disse præparater bør indeholde mindst 4% af forbindelsen ifølge opfindelsen, det aktive stof, men kan variere afhængigt af den særlige form og kan passende ligge mellem 4 og 20 70 vægt% beregnet på enhedens vægt. Mængden af forbindelsen i midlerne er afpasset således, at der opnås en passende dosering. Foretrukne midler og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral doseringsenhedsform indeholder mellem 5,0 og 300 mg forbindelse ifølge opfindelsen.
25 Tabletter, piller, kapsler, dragéer og lignende kan også indeholde ét eller flere af følgende hjælpestoffer: bindemidler, såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragant-gummi eller gelatine? ekscipienser, såsom stivelse eller lactose; disintegrerende midler, såsom algininsyre, Primogel, 30 majsstivelse og lignende; smøremidler, såsom magnesiumstearat eller Sterotex; giidemidler, såsom kolloid siliciumdioxid; samt sødemidler, såsom saccharose eller saccharin, kan tilsættes eller et smagsstof, såsom pebermynte, methylsalicylat eller appelsin. Når enhedsdoseringsformen er en kapsel, kan 35 den ud over materialer af den ovennævnte type desuden indeholde en flydende bærer, såsom polyethylenglycol eller en 20 DK 171237 B1 fed olie. Andre enhedsdoseringsformer kan indeholde forskellige andre materialer, som modificerer doseringsenhedens fysiske form, f.eks. overtræk. Således kan tabletter eller piller være overtrukket med sukker, shellak eller andre 5 enteriske overtræksmidler. En sirup kan ud over forbindelserne ifølge opfindelsen indeholde saccharose som sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smagsstoffer. Materialer, der anvendes ved fremstilling af disse forskellige midler, bør være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i 10 de anvendte mængder.
Med henblik på parenteral terapeutisk indgift kan forbindelserne ifølge opfindelsen inkorporeres i en opløsning eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% af en forbindelse ifølge opfindelsen, men dette kan 15 varieres til mellem 0,1 og 50 vægt% af præparatets vægt. Mængden af forbindelsen ifølge opfindelsen, der er til stede i sådanne midler, er afpasset således, at der opnås en passende dosering. Foretrukne midler og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en parenteral 20 dosisenhed indeholder mellem 5,0 og 100 mg af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Opløsningerne eller suspensionerne kan også indeholde ét eller flere af følgende hjælpestoffer: sterile fortyndingsmidler, såsom vand til injektion, saltopløsning, ikke-25 -flygtige olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylen-glycol eller andre syntetiske opløsningsmidler; antibak-terielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparaben? antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natriumbisulfit; chelateringsmidler, såsom ethylendiamintetraeddikesyre; 30 puffere, såsom acetater, citrater eller phosphater, og midler til justering af tonicitet, såsom natriumchlorid eller deks-trose. Det parenterale præparat kan være indesluttet i ampuller, éngangssprøjter eller hætteglas med flere doser og fremstillet af glas eller plast.
35 En hvilken som helst af de ovenfor beskrevne far maceutiske midler, der indeholder forbindelser med formlen 21 DK 171237 B1 I, kan ligeledes indeholde en terapeutisk effektiv inhiberen-de mængde af en ADA-inhibitor blandet eller på anden måde associeret med de ovenfor beskrevne ingredienser.
Som det gælder for en hvilken som helst gruppe struk-5 turelt beslægtede forbindelser, der er i besiddelse af en særlig generisk anvendelighed, foretrækkes visse grupper og konfigurationer til forbindelserne med formlen I ved deres endelige anvendelsesformål.
Med hensyn til substituenterne og X2 foretrækkes 10 generelt forbindelser med formlen I, hvor X^ er fluor, og X2 er hydrogen, samt sådanne, hvor X^ er hydrogen, og X2 er fluor.
De følgende forbindelser med formlen I er særlig foretrukne: 15 2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-adenosin (Z) og (E)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin
BIOLOGISKE FORSØGSRESULTATER
20 Ved en standardtest af antiproliferativ virkning viser forbindelsen ifølge opfindelsen, hvor X^ er fluor, og X2 er hydrogen, sig at inhibere væksten af HeLa-celler i kultur med en Ι050 på 1000-10.000 ng/ml. Forbindelsen ifølge opfindelsen, hvori X! er hydrogen, og X2 er fluor, viser 25 sig at inhibere væksten af HeLa-celler i kultur med en IC50 på over 10.000 ng/ml.
♦
Claims (9)
1. Adenosinderivater, kendetegnet ved, at de har formlen NH2
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Xj er fluor, og X2 er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X1 er hydrogen, og X2 er fluor.
4. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 blandet eller på anden måde associeret med én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller ekscipienser.
5. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 samt en terapeutisk effektiv ADA-inhi-berende mængde af en ADA-inhibitor blandet eller på anden måde associeret med én eller flere farmaceutisk acceptable 35 bærere eller ekscipienser.
5 I N w < i i 10 m V / H \_/ H V /Xi
15 OH X2 hvor og X2 hver er hydrogen eller halogen, forudsat at mindst et af symbolerne og X2 er halogen, 20 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1, even- DK 171237 B1 23 tuelt kombineret med en ADA-inhibitor, til fremstilling af et farmaceutisk middel til behandling af neoplastiske og virale sygdomme.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at forbindelsen er 2'-deoxy-2'-difluormethyliden-ade- nosin, (Z)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin eller (E)-2'-deoxy-2'-fluormethylidenadenosin.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderi-vat ifølge krav 1, hvor eller X2 er hydrogen, og det 10 andet symbol er halogen, kendetegnet ved, at (a) et 21-phenylsulfonyl-halogenmethyliden-adenosin-deri- vat, der bærer passende blokerende grupper, omsættes med tributyltinhydrid i nærvær af en 2,21-azobis-isobutylnitril til dannelse af det tilsvarende 2'-tributyl-tin-halogen- 15 methyliden-derivat, (b) det således dannede 2 1-tributyl-tin-halogenmethyliden-derivat omsættes med hexamethyldisilazan i nærvær af en katalytisk mængde ammoniak i formamid, og (c) de blokerende grupper fjernes.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderi- vat ifølge krav 1, hvor og X2 begge er halogen, kendetegnet ved, at (a) et 6-chlor-2'-keto-adenosin-derivat, der bærer passende blokeringsgrupper, omsættes med et dihalogenmethy- 25 liden-phosphorylid til dannelse af et 6-chlor-21-dihalogen-methyliden-adenosin-derivat, der bærer passende blokerende grupper, (b) afblokering af 6-chlor-2'-dihalogenmethyliden-adenosin-derivatet ved omsætning med syre og 30 (c) substituering af 6-chlor-molekyldelen i det af blokerede 6-chlor-2'-dihalogenmethyliden-adenosin-derivat med NH2. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24991188A | 1988-09-27 | 1988-09-27 | |
| US24991188 | 1988-09-27 | ||
| US38939189A | 1989-08-03 | 1989-08-03 | |
| US38939189 | 1989-08-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK473289D0 DK473289D0 (da) | 1989-09-26 |
| DK473289A DK473289A (da) | 1990-03-28 |
| DK171237B1 true DK171237B1 (da) | 1996-08-05 |
Family
ID=26940460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK473289A DK171237B1 (da) | 1988-09-27 | 1989-09-26 | Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0365849B1 (da) |
| JP (1) | JP2968002B2 (da) |
| KR (1) | KR0146333B1 (da) |
| CN (1) | CN1046334A (da) |
| AR (1) | AR248283A1 (da) |
| AT (1) | ATE111477T1 (da) |
| AU (1) | AU621664B2 (da) |
| CA (1) | CA1336903C (da) |
| DE (1) | DE68918215T2 (da) |
| DK (1) | DK171237B1 (da) |
| ES (1) | ES2063796T3 (da) |
| FI (1) | FI94763C (da) |
| HU (1) | HU204843B (da) |
| IE (1) | IE63561B1 (da) |
| IL (1) | IL91773A (da) |
| NO (1) | NO171857C (da) |
| NZ (1) | NZ230766A (da) |
| PT (1) | PT91803B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340816A (en) * | 1990-10-18 | 1994-08-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| ATE146183T1 (de) * | 1992-05-12 | 1996-12-15 | Merrell Pharma Inc | Verfahren zur herstellung von ribonukleotid- reduktasehemmern |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| WO1996001834A1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-01-25 | Yamasa Corporation | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside |
| JP2003501391A (ja) * | 1999-06-09 | 2003-01-14 | アンチキャンサー， インコーポレイテッド | 細菌毒力を制御するためのメチル化のモジュレーター |
| US6579857B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
| MXPA04007876A (es) * | 2002-02-14 | 2005-06-20 | Pharmasset Ltd | Analogos de nucleosido fluorado modificados. |
| CN104114568B (zh) | 2011-12-22 | 2017-09-01 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷、核苷酸及其类似物 |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL84414A0 (en) * | 1986-11-14 | 1988-04-29 | Ciba Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| ZA894534B (en) * | 1988-06-20 | 1990-03-28 | Merrell Dow Pharma | Novel neplanocin derivatives |
-
1989
- 1989-09-22 HU HU894982A patent/HU204843B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 NZ NZ230766A patent/NZ230766A/en unknown
- 1989-09-25 IL IL9177389A patent/IL91773A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 KR KR1019890013825A patent/KR0146333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 JP JP1250413A patent/JP2968002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 AT AT89117735T patent/ATE111477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 AU AU41760/89A patent/AU621664B2/en not_active Ceased
- 1989-09-26 AR AR89315002A patent/AR248283A1/es active
- 1989-09-26 ES ES89117735T patent/ES2063796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 PT PT91803A patent/PT91803B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 FI FI894546A patent/FI94763C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 EP EP89117735A patent/EP0365849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 IE IE308089A patent/IE63561B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DK DK473289A patent/DK171237B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DE DE68918215T patent/DE68918215T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 NO NO893826A patent/NO171857C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 CN CN89108169A patent/CN1046334A/zh active Pending
- 1989-09-27 CA CA000613429A patent/CA1336903C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO171857C (no) | 1993-05-12 |
| EP0365849A3 (en) | 1990-12-27 |
| PT91803B (pt) | 1995-05-31 |
| FI94763C (fi) | 1995-10-25 |
| KR900004736A (ko) | 1990-04-12 |
| FI894546A (fi) | 1990-03-28 |
| NO893826L (no) | 1990-03-28 |
| CA1336903C (en) | 1995-09-05 |
| CN1046334A (zh) | 1990-10-24 |
| IL91773A0 (en) | 1990-06-10 |
| AU621664B2 (en) | 1992-03-19 |
| DE68918215T2 (de) | 1995-02-02 |
| PT91803A (pt) | 1990-03-30 |
| IE63561B1 (en) | 1995-05-17 |
| IE893080L (en) | 1990-03-27 |
| ATE111477T1 (de) | 1994-09-15 |
| FI894546A0 (fi) | 1989-09-26 |
| JPH02160769A (ja) | 1990-06-20 |
| JP2968002B2 (ja) | 1999-10-25 |
| AU4176089A (en) | 1990-04-05 |
| FI94763B (fi) | 1995-07-14 |
| IL91773A (en) | 1994-02-27 |
| AR248283A1 (es) | 1995-07-12 |
| NZ230766A (en) | 1992-07-28 |
| NO171857B (no) | 1993-02-01 |
| EP0365849B1 (en) | 1994-09-14 |
| NO893826D0 (no) | 1989-09-26 |
| DK473289D0 (da) | 1989-09-26 |
| DK473289A (da) | 1990-03-28 |
| HU204843B (en) | 1992-02-28 |
| HUT50844A (en) | 1990-03-28 |
| EP0365849A2 (en) | 1990-05-02 |
| KR0146333B1 (ko) | 1998-08-01 |
| DE68918215D1 (de) | 1994-10-20 |
| ES2063796T3 (es) | 1995-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171844B1 (da) | 2'-Halogenmethyliden-cytidin-derivater, deres fremstilling og anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater samt 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleosid | |
| DK171237B1 (da) | Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler | |
| NO179710B (no) | Nye fosfolipidderivater av nukleosider, og legemiddel inneholdende disse | |
| US5792841A (en) | 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| US5378693A (en) | 2'-halomethylidene cytidine, uridine and guanosine compounds and their pharmaceutical compositions | |
| DK166355B (da) | Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| Génu-Dellac et al. | Systematic synthesis and antiviral evaluation of α-L-arabinofuranosyl and 2′-Deoxy-α-L-erythro-pento-furanosyl nucleosides of the five naturally occurring nucleic acid bases | |
| NZ229596A (en) | Neplanocin derivatives, preparatory derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5607925A (en) | Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides | |
| JPH02189A (ja) | １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| NO302364B1 (no) | Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |