DK171844B1 - 2'-Halogenmethyliden-cytidin-derivater, deres fremstilling og anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater samt 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleosid - Google Patents
2'-Halogenmethyliden-cytidin-derivater, deres fremstilling og anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater samt 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleosid Download PDFInfo
- Publication number
- DK171844B1 DK171844B1 DK570089A DK570089A DK171844B1 DK 171844 B1 DK171844 B1 DK 171844B1 DK 570089 A DK570089 A DK 570089A DK 570089 A DK570089 A DK 570089A DK 171844 B1 DK171844 B1 DK 171844B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkoxy
- methylidene
- halogen
- diyl
- cytidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 171844 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2'-halogenmethyliden-cytidin-derivater, der kan anvendes som antivirale og antineoplastiske midler. Opfindelsen angår også disse derivaters fremstilling og anvendelse til frem-5 stilling af farmaceutiske præparater og et sådant præparat samt hidtil ukendte 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleo-sider, hvilke sidstnævnte kan anvendes til fremstillingen af 2'-halogenmethyliden-cytidin-derivaterne.
Opfindelsen angår således hidtil ukendte 2'-halogenme- 10 thyliden-cytidin-derivater med den almene formel A" HOCH2 o V /
H \ / H
20 OH /C\ / X1 X2 i hvilken 25 og X2 hver for sig betyder hydrogen eller halogen, idet mindst én af substituenterne X^ og X2 betyder halogen, Y4 betyder hydrogen, C1-C4-alkyl, C^-C^-alkoxy eller halogen, og Y5 betyder amino eller C1-C4-alkoxy, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
30 Fra WO 88/07049 Al er det kendt, at 21-desoxy-21- -methyliden-cytidin har antiviral virkning. Forbindelserne ifølge opfindelsen, der i forhold hertil har et halogenatom i methylidengruppen i stedet for et hydrogenatom, udviser imidlertid en overraskende kraftig inhiberende virkning på 35 HeLa-celleproliferation in vitro, jf. de i det følgende angivne inhiberingsdata for forbindelser ifølge opfindelsen DK 171844 B1 2 i forbindelse tned HeLa-celleproliferation in vitro.
Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte 2'-arylsul-fonylhalogenmethyliden-nucleosider med den almene formel 5 Y5 tf 10 HOCH^^O^^· V /
H \ / H
I \ S02Ar i hvilken 20 Y4 og Y5 har den ovenfor angivne betydning, XHAL betyder halogen, og Ar er en Cg-C^-arylgruppe, hvilke forbindelser kan anvendes som mellemprodukter ved syntesen af de her omhandlede 2'-halogenmethyliden-cytidin-25 -derivater.
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav 4's kendetegnende del angivne, og anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen (jf. krav 1-5) er defineret i krav 9.
30 Det her anvendte udtryk "halogen" refererer til et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom. Udtrykket "C1-C4-alkyl" refererer til en mættet, ligekædet eller forgrenet carbon-hydridgruppe med 1-4 carbonatomer og omfatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert.butyl.
35 Udtrykket "Cg-C^-arylgruppe" refererer til en aroma tisk carbonhydridgruppe med fra 6 til 12 carbonatomer, f.eks.
DK 171844 B1 3 phenyl-, naphthyl- eller phenylalkyl-grupper, hvor grupperne eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 C^-C^-alkylgrupper. Udtrykket "phenyl-C^-C^-alkyl" refererer til en phenylgruppe substitueret med en Ci-C^alkylgruppe, her-5 under phenylmethyl- og phenylethylgrupper. Udtrykket "C2-C4-alkoxy" refererer til en C^-C^alkylgruppe, der bærer et oxygenatom, og omfatter methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy.
2'-Halogenmethyliden-cytidin-derivaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved anvendelse af fremgangsmåder 10 og metoder, der er velkendte og anerkendte af fagfolk på området.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en forbindelse med formlen A"
20 HOCH2^^ O
V / i—\
25 OH
/ Xl X2 i hvilken og X2 hver betyder halogen, 30 Y4 betyder hydrogen, 02-04-alkyl, C].-C4-alkoxy eller halogen, og Y5 betyder amino eller 02-04-alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, er ejendommelig ved, at man DK 171844 Bl 4 a) omsætter en 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl-2-keto-4-alkoxy-substitueret pyrimidon med et dihalogen-methyliden-phosphor-ylid til dannelse af en 3,5-0-tetraiso-propyldisiloxan-1,3-diyl-2-dihalogenmethyliden-4-alkoxy- 5 substitueret pyrimidon, b) eventuelt omsætter 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan- 1,3-diy1-2-dihalogenmethyliden-4 -alkoxy-substitueret pyrimi-donen med methanolisk ammoniak til dannelse af den tilsvarende 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl-2-dihalogenmethyl- 10 iden-cytidin, og c) omsætter 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl- 2-dihalogenmethyliden-nucleosidet med en fluoridanion eller syre, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en forbindelse med formlen 15 Y5 XΎ
HOCH2 o 0 N
20 V / I i 25 0H X, X2 i hvilken en af substituenterne og X2 betyder halogen, og den anden betyder hydrogen, 30 Y4 betyder hydrogen, Cj-C^alkyl, (^-04-alkoxy eller halogen, og Y5 betyder amino eller ^-04-alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, er ejendommelig ved, at man a) omsætter en 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3- 35 diyl-2-keto-4-alkoxy-substitueret pyrimidon med et arylsulfo-nylhalogenmethyliden-phosphor-ylid til dannelse af en 3,5- DK 171844 B1 5 O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl-2-arylsulfonylhalogen-methyliden-4 -alkoxy-substitueret pyrimidon, b) omsætter 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl- 2-arylsulfonylhalomethyliden-4-alkoxy-substitueret pyrimido- 5 nen med en fluoridanion eller syre til dannelse af den tilsvarende 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-4-alkoxy-substitue-rede pyrimidon, c) omsætter 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-4-alkoxy-substitueret pyrimidonen med et aluminium-kviksølv-amalgam, 10 et natrium-kviksølv-amalgam eller et tributyltinhydrid-azo-bisisobutylnitril, efterfulgt af behandling med vandig syre til dannelse af den tilsvarende 2-halogenmethyliden-4-alkoxy--substituerede pyrimidon, og d) eventuelt omsætter den 2-halogenmethyliden-4-alk-15 oxy-substituerede pyrimidon med ammoniak til dannelse af den tilsvarende 2-halogenmethyliden-cytidin.
Phosphor-ylider kan fremstilles ved metoder, der er velkendte og anerkendte i kemien, f.eks. de metoder, der er beskrevet af J. March i "Advanced Organic Chemistry: Reac-20 tions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, 702-710 (1968). Eksempelvis kan et phosphor-ylid fremstilles ved behandling af et passende phosphoran- eller phosphonat-derivat med en passende base. Der kan anvendes et bredt udvalg af baser, herunder alkoxider og organometalliske 25 baser, f.eks. alkyllithium eller lithium-dialkylamid. Når der ønskes en forbindelse, i hvilken både og X2 betyder halogen, anvendes der et dihalogenmethyliden-phosphor-ylid.
Egnede phosphoraner eller phosphonater kan fremstilles ved tilsætning af phosphiner eller phosphinoxider, f.eks.
30 trialkylphosphin, triarylphosphin, herunder triphenylphos-phin, og diarylphosphinoxid, herunder diphenylphosphinoxid, til et egnet di- eller trihalogenmethan-derivat. Den egnede phosphoran eller det egnede phosphonat omdannes til det tilsvarende phosphor-ylid ved behandling af phosphoranen eller 35 phosphonatet med base. Dette kan udføres ved at gennemføre fremstillingen af phosphoranen eller phosphonatet i nærvæ- DK 171844 B1 6 relse af en passende base. Når der ønskes en forbindelse i hvilken både X^ og X2 betyder halogen, kan en passende keton omsættes med et dihalogenmethyliden-phosphorylid, der er fremstillet ved omsætning af en phosphin eller et phosphin-5 oxid med en trihalogenmethan i nærværelse af en base.
Mere specifikt kan det angives, at når der ønskes en forbindelse i hvilken både X^ og X2 betyder fluor, omsættes den egnede keton med et difluormethyliden-phosphorylid, fremstillet ved omsætning af en phosphin eller et phosphin-10 oxid, f.eks. diphenylphosphinoxid, med en difluorhalogen-methan, f.eks. difluorchlormethan, i nærværelse af base, f.eks. butyllithium.
De følgende udførelseseksempler illustrerer typiske synteser ifølge opfindelsen. Disse eksempler tjener blot 15 til illustration.
Eksempel 1 2'-Deoxv-2'-difluormethvlidencvtidin Trin a: 4-ethoxv-l-Γ (3.5-0-tetraisopropvldisiloxan-1.3-divl) -20 S-D-ervthro-pentofuran-2- (difluormethvliden) -osvll -2 (IH) -ovrimidon
Diphenyldif luormethylphosphinoxid fremstilles på følgende måde: Til en opløsning af 25 g (124 mmol) diphenylphosphinoxid i 600 ml tetrahydrofuran (THF), der er afkølet 25 til -50°C, sættes der 70 ml af en opløsning af 1,8 molær n-butyllithium i hexan, og opløsningen får lov at henstå ved - 50°C i 20 minutter. Der tilsættes langsomt et overskud af difluorchlormethan, og der omrøres ved -50°C i 3 timer. Blandingen får lov at komme op på stuetemperatur, og opløs-30 ningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen genopløses i 200 ml af en blanding af chloroform og vand i rumfangsforholdet 1:1. Det organiske lag skilles fra, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Der renses ved flash-chromatografi på silicagel, idet der elueres med en 35 blanding af toluen og ethylacetat i rumfangsforholdet 1:1.
Ved omkrystallisation fra en blanding af hexan og dichlorme- DK 171844 B1 7 than fås det rensede diphenyldifluormethylphosphinoxid med smp. 93-94°C.
1,7 ml (12 mmol) diisopropylamin afkøles til -20°C i 24 ml THF i et chloroform-tøris-bad. Der tilsættes 8,88 ml 5 n-butyllithium i form af en 1,35 molær opløsning i hexan, idet tilsætningen sker dråbevis, og blandingen omrøres i 20 minutter. Blandingen afkøles til -70°C i et acetone-tøris-bad. Der tilsættes 3,02 g (12 mmol) diphenyldifluormethylphosphinoxid i 12 ml THF dråbevis og med en sådan hastighed, 10 at blandingens temperatur ikke stiger over -65°C. Blandingen omrøres i 30 minutter, hvorpå der dråbevis tilsættes 5,12 g (10 mmol) 4-ethoxy-l-[(3,5-O-tetaisopropyldisiloxan-l,3-diyl)-2-keto-S-D-erythro-pentofuranosyl]-2(IH)-pyrimidon i 20 ml THF. Blandingen omrøres i 1 time ved -70°C, blandingen 15 opvarmes gradvist til stuetemperatur, og den tilbagesvales derefter i M time. Blandingen afkøles til stuetemperatur, der tilsættes 500 ml ethylacetat, og den organiske blanding vaskes med 100 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning.
Det organiske lag skilles fra, tørres med vandfrit magnesium-20 sulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen chromato-graferes på en silicagel-flash-søjle under eluering med en blanding af ethylacetat og hexan i rumfangsforholdet 1:1, hvorved der fås den i overskriften angivne forbindelse.
25 trin b: 21-Deoxv-21-difluormethvlidencytidin
Til en opløsning af 2,2 ml (2,2 mmol) 1,0 M tetrabu-tylammoniumfluorid i THF sættes der 546 mg (1 mmol) 4-ethoxy-1- [ (3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -β-D-erythro-pen-tofuran-2- (difluormethyliden) -osyl] -2 (IH) -pyrimidon, og 30 blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen neutraliseres med eddikesyre, der sættes flash-silicagel til blandingen, og der inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen påføres en flash-silicagel-søjle og elueres med en blanding af chloroform og ethanol i rumfangsforholdet 9:1, 35 hvorved der fås 4-ethoxy-l-[fi-D-erythro-pentofuran-2-(difluormethyliden) -osyl]-2(IH)-pyrimidon.
DK 171844 B1 8
En opløsning af 909 mg (3 mmol) 4-ethoxy-l-[S-D-ery-thro-pentofuran-2-(difluormethyliden)-osyl]-2(IH)-pyrmidon i 10 ml methanolisk ammoniak (mættet ved 0°C) opvarmes i et lukket rør ved 100°C i 2 dage. Opløsningen inddampes til 5 tørhed, hvorved der fås den i overskriften angivne forbindelse .
De i det følgende angivne forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er analoge med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde: 10 2'-deoxy-2'-difluormethyliden-5-methylcytidin og 21-deoxy-2'-difluormethyliden-cytidin.
Eksempel 2 (Z)- οσ (E)-21-Deoxv-21-fluormethyliden-cvtidin 15 Trin a: 4-Ethoxv-l-Γ (3.5-O-tetraisopropvldisiloxan-l.3-divl) -£ - D - e rvt hr o - pentof uran- 2 - (2 - f luor- 2 -phenvl sul f onvlme t hvl i -den)-osyll-2(IH)-pvrimidon
Diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat fremstilles på følgende måde: Til en opløsning af 500 mg (2,87 mmol) 20 fluormethylphenylsulfon i 30 ml tør tetrahydrofuran, der er afkølet til ca. -60°C i en trehalset 100 ml-kolbe med omrø-rerstang, argontilførselsventil, termometer og gummilukke, sættes der 500 mg (0,42 ml eller 2,87 mmol) diethylchlor-phosphat ved hjælp af en injektionssprøjte. Til denne blan-25 ding sættes der en opløsning af 1,65 M lithiumdiisopropylamid i 3,48 ml (5,74 mmol) cyclohexan ved hjælp af en injektions-sprøjte, og dannelsen af diethylfluormethylphenylsulfony1-phosphonat følges ved gas-væske-chromatografi (GLC).
Til den ovennævnte diethylfluormethylphenylsulfonyl-30 phosphonat-opløsning sættes der en opløsning af 732 mg (2 mmol) 4-ethoxy-l-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl)- 2-keto-S-D-erythro-pentofuranosyl]-2(IH)-pyrimidon i ca. 5 ml tør THF, og reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur natten over under en argonatmosfære. Blandin-35 gen udhældes i en mættet, iskold opløsning af ammoniumchlo-rid, og blandingen ekstraheres med 3 gange 75 ml ethylacetat.
DK 171844 B1 9
De organiske lag kombineres, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen chromatograferes på en silicagel-flash-søjle under eluering med en blanding af ethylacetat og hexan i rumfangsforholdet 1:1, hvorved 5 der fås den i overskriften angivne forbindelse.
Trin b: 4-Ethoxv-1-fg-D-ervthro-pentofuran-2-(2-fluor-2- phenvlsulfonvlmethvliden)-osvil -2(IH)-ovrimidon
Til en opløsning af 2,2 ml (2,2 mmol) 1,0 M tetrabu-10 tylammoniumfluorid i THF sættes der 668 mg (1 mmol) 4-ethoxy-1- [ (3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -β-D-erythro-pentofuran-2- (2-f luor-2-phenylsulfonylmethyliden) -osyl] -2(IH)-pyrimidon, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen neutraliseres med eddikesyre, og der 15 sættes flash-silicagel til blandingen og inddampes til tørhed 1 vakuum. Remanensen påsættes en flash-silicagelsøjle og elueres med en blanding af chloroform og ethanol i rumfangsforhold 20:1, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse.
20
Trin c: (Z)- οα (E)-21-deoxv-21-fluormethvliden-cvtidin
Til en opløsning af 854 mg (2 mmol) 4-ethoxy-l-[S-D-erythro-pentofuran-2- (2-fluor-2-phenylsulfonylmethyliden) -osyl]-2(IH)-pyrimidon i 100 ml 10%'s vandig tetrahydrofuran 25 under en nitrogenatmosfære sættes der aluminium-amalgam fremstillet ud fra 0,04 g aluminium i 2%'s vandig HgCl2.
Der omrøres, og blandingen afluftes under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen filtreres, og det meste af tetrahydrofu-ranen afdampes i vakuum. Remanensen ekstraheres med 3 gange 30 2 5 ml ethylacetat, de organiske lag kombineres, og der tørres med vandfrit natriumsulfat. Der inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen sættes til en flash-silicagelsøjle, og der elueres med en blanding af chloroform og ethanol i rumfangsforholdet 9:1, hvorved der fås (Z)- og (E)-4-ethoxy-l-35 [S-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluormethyliden)-osyl]-2(IH)- pyrimidon i form af en blanding af geometriske isomere.
DK 171844 B1 10
En opløsning af 858 mg (3 mmol) (Z) - og (E) -4-ethoxy-1- [S-D-erythro-pentofuran-2- (2-f luormethyliden) -osyl] -2 (IH) -pyrimidon i 10 ml methanolisk ammoniak (mættet ved 0°C) opvarmes i et lukket rør ved 100°C i 2 dage. Opløsningen 5 inddampes til tørhed, og (Z) - og (E) -isomerene af den i overskriften angivne forbindelse adskilles ved chromatografi ved tilførsel af remanensen til en søjle, der er pakket med Dowex 1-X2 (OH"-form) og eluering med methanol.
10 Analvsedata:
(Z)-2'-DEOXY-2'-FLUORMETHYLIDEN-CYTIDIN
1H NMR (DMSO-dg): 6 3,48-3,58(m,1); 3,60-3,70(m,2); 4,63- 4,72 (m, 1) ; 4,87 (t, 1) ; 5,67(d,l); 5,72(d,l); 6,74(m,l); 6,88(dt,1); 7,22(hr d,2); 7,43(d,l).
15 19F NMR (DMSO)-dg): 6-130,54(d,J=81Hz).
MS(NEG CI/CH4)m/z 257 (M-).
HRMS Beregnet: 258,0890; Fundet: 258,0898.
(E)-21-DEOXY-21-FLUORMETHYLIDEN-CYTIDIN
20 Smp. 166-168°C (skum og gulfarvning).
IH NMR (DMSO-dg): 6 3,48 - 3,62 (m,2) ; 3,73-3,78 (m,1) ; 4,73- 4 , 7 8 (m, 1) ; 4, 95 (t, 1,J = 5, 6Hz) ; 5,65(d,1,J=6,9Hz); 5,73(d,1,J=7,6Hz); 6,65-6,68(m,1); 6,77(dt,1,J=81,3,2,0Hz); 7,25(br/s,1); 7,54(d,1,J=7,3Hz).
25 13C NMR (CDCI3): 6 60,89, 68,04, 82,25, (J=10,2Hz),86,14, 94,94, 125,39 (J=8,8Hz), 141,72, 145,75, 149,21, 155,08, 165,58.
19F NMR (CDCI3): 6-130,05(d,J=80,9Hz).
MS (NEG C1/CH4)257(M-).
30 Analyse:
Beregnet for Ο10Η12ΡΝ3Ο4: C, 46,70; H, 4,70; N, 16,34 Fundet: C, 46,62; H, 4,75; N, 16,23.
De følgende forbindelser kan fremstilles ved metoder, der er analoge med de metoder, der er beskrevet ovenfor i 35 eksempel 4: (E)- og (Z)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-5-methyl-cy- DK 171844 B1 11 tidin og (E)- og (Z)-21-deoxy-2'-chlormethyliden-cytidin. Analvsedata:
5 (E)-2»-DEOXY-21-CHLORMETHYLIDEN-CYTIDIN
Smp. 110-112°C.
^H NMR (DMSO-d6) : 6 3,30-3,65(111,2); 3,66-3,74(m,1) ; 4,35(t,1); 4,58-4,67(m,l) ; 4,84(t,l); 5,70 (d,1) ; 5,82(d,l); 6,43(8,1); 6,5 2(m,1) ; 7,22(hrd,2); 7,38(d,l).
10 MS (C1/CH4) m/z 274(MH+), 256(MH+-H20).
HRMS beregnet: 274,0595; Fundet: 274,0580.
Udgangsmaterialer til anvendelse ved de generelle syntesemetoder, der er angivet ovenfor, er let tilgængelige ved anvendelse af syntesemetoder, der er velkendte i teknik-15 ken. Eksempelvis kan 4-ethoxy-l-[(3,5-0-tetraisopropyldi-siloxan-l, 3-diyl) -2-keto-S-D-erythro-pentofuran-osyl] -2 (IH) -pyrimidon anvendes som udgangsmateriale til fremstilling af mange af forbindelserne, og kan fremstilles ud fra uridin ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af Matsuda et al., 20 jf. Chem. Pharm. Bull. 36., 945 (1988). Andre 2-keto-udgangs-materialer kan fremstilles ved anvendelse af metoder, der er analoge med de ovenfor beskrevne metoder, samt ved andre konventionelle metoder, der er velkendte i teknikken, f.eks. som beskrevet af Hansske og Robins, jf. Tetrahedron Lett.
25 24., 1589 (1983) .
En patient, der lider af en neoplastisk sygdomstilstand, kan behandles ved indgivelse af en terapeutisk virksom antineoplastisk mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen. Udtrykket "neoplastisk sygdomstilstand" som her anvendt 30 refererer til en unormal tilstand, der er karakteristisk ved hurtigt formerende vækst af celler eller neoplasma. Neoplastiske sygdomstilstande, for hvilke behandling med en forbindelse ifølge opfindelsen vil være specielt anvendelige, omfatter følgende: Leukæmier, f.eks. akut lymphoblastisk, 35 kronisk lymphocytisk, akut myloblastisk og kronisk mylocytisk leukæmi, carcinomer, f.eks. i halsen, spiserøret, maven, DK 171844 B1 12 tyndtarmen, tarmen og lungerne, sarkomer, f.eks. oesteroma, osteosarkoma, lepoma, liposarkoma, hemangioma og hemangiosar-koma, melanomer, herunder amelanotisk og melanotiske melano-mer, samt blandede typer af neoplasmer, f.eks. men ikke 5 begrænset til carcinosarkom, lymphoid vævstype, folikullær reticulum, celle-sarcom og Hodgkins' sygdom. Forbindelser ifølge opfindelsen, der særligt foretrækkes til behandling af neoplastiske sygdomstilstande, omfatter følgende: 2'-deoxy-2'-difluormethyliden-cytidin og 10 (Z)- og (E)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-cytidin.
Det her anvendte udtryk "patient” refererer til et varmblodet dyr, f.eks. et menneske, der er angrebet af en bestemt neoplastisk eller viral sygdomstilstand.
En terapeutisk virksom antineoplastisk mængde af en 15 forbindelse ifølge opfindelsen er en mængde, der ved indgivelse af en enkelt eller flere doser til en patient er virksom til regulering af væksten af det pågældende neoplasma eller til forlængelse af patientens overlevelse udover det, der kan forventes i fravær af en sådan behandling. Betegnel-20 sen "regulering af væksten" i forbindelse med neoplasma refererer til nedsættelse, afbrydelse, ophold i eller standsning af væksten og metastaser og angiver ikke nødvendigvis en total eliminering af neoplasmaet.
En patient, der lider af en viral infektion, kan 25 behandles ved indgivelse af en terapeutisk virksom antiviral mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen. Udtrykket "viral infektion" som her benyttet refererer til en unormal tilstand, der er karakteriseret ved viral omdannelse af celler, viral replikation og formering. Virale infektioner, for 30 hvilke behandling med en forbindelse vil være særlig anvendelig, omfatter retrovira, f.eks. HTLV-I, HTLV-II, human-immunodefekt-vira, HTLV-III (AIDS-virus) og lignende, RNA-vira, f.eks. influenza af type A, B og C, fåresyge, mæslinger, rhinovia, denguevirus, rubella, rabies, hepatitis-35 virus A, encephalitis-virus og lignende, DNA-vira, f.eks. herpes, vaccinia, pappiloma-virus (vorte), hepatitisvirus B
DK 171844 B1 13 og lignende.
En "terapeutisk effektiv antiviral mængde" af en forbindelse ifølge opfindelsen refererer til den mængde, der ved indgivelse af en enkelt eller flere doser er virksom 5 overfor en patient til regulering af væksten af det pågældende virus eller til forlængelse af patientens overlevelse udover det, der kunne forventes i fravær af en sådan behandling. Det her anvendte udtryk "regulering af væksten" af vira refererer til nedsættelse, afbrydelse, ophold i eller 10 standsning af den virale omdannelse af celler eller replika-tionen og formeringen af viruset og angiver ikke nødvendigvis en total eliminering af viruset.
Det her anvendte udtryk "terapeutisk effektiv eller virksom mængde" refererer til en terapeutisk virksom anti-15 neoplastisk eller antiviral mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen. En terapeutisk effektiv mængde kan let bestemmes af den dianosticerende læge ved anvendelse af kendte metoder og ved iagttagelse af resultater, der er opnået under analoge omstændigheder. Ved bestemmelsen af den terapeutisk effektive 20 mængde eller dosis skal et antal faktorer tages i betragtning af den diagnosticerende læge, herunder arten af det behandlede pattedyr, dets størrelse, alder og generelle helbredstilstand, den specifikke lidelse, der er tale om, graden af eller lidelsens alvor, den individuelle patients respons, 25 den bestemte forbindelse, der indgives, indgivelsesmetoden, det indgivne præparats biotilgængelighed, den anvendte doseringsmetode, anvendelsen af samtidig medicinindgivelse samt andre relevante omstændigheder.
En terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse 30 ifølge opfindelsen forventes at variere fra ca. 0,1 mg pr. kg legemsvægt pr. dag til ca. 100 mg pr. kg pr. dag. Foretrukne mængder forventes at variere fra ca. 0,5 til ca. 10 mg pr. kg. pr. dag.
Ved udførelse af en behandling af en patient, der 35 har en af de ovenfor angivne lidelser, kan en forbindelse ifølge opfindelsen indgives på enhver form eller ved anven- DK 171844 B1 14 delse af enhver metode, der bevirker, at forbindelsen bliver biotilgængelig i virksomme mængder, herunder anvendelse af oral og parenteral indgivelse. Eksempelvis kan forbindelser ifølge opfindelsen indgives oralt, subkutant, intramuskulært, 5 intravenøst, transdermalt, intranasalt eller rektalt. Oral indgivelse foretrækkes i almindelighed. En fagmand inden for området med hensyn til fremstilling af præparater kan uden vanskelighed udvælge den korrekte indgivelsesform, der afhænger af de særlige egenskaber hos den forbindelse, der 10 udvælges til den sygdomstilstand, der skal behandles, sygdommens stade og andre relevante omstændigheder.
Forbindelserne kan indgives alene eller i form af et farmaceutisk præparat i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller strækkemidler, hvis andel og natur 15 bestemmes af opløseligheden og kemiske egenskaber hos den valgte kemiske forbindelse, den valgte indgivelsesvej og standardiseret farmaceutisk praksis. Omend forbindelserne ifølge opfindelsen i sig selv er virksomme, kan de omdannes til præparater og indgives i form af deres af farmaceutiske 20 acceptable syreadditionssalte af hensyn til stabilitet, bekvem krystallisation, forøget opløselighed og lignende forhold.
Opfindelsen angår således også præparater indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med eller på 25 anden måde i forbindelse med et eller flere indifferente bærestoffer. Disse præparater kan f.eks. anvendes som bestemmelses-standarder, som en bekvem form til bulk-forsendelse eller som farmaceutiske præparater. En bestemmelig mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen er en mængde, 3 0 der let kan måles ved standardbestemmelsesmetoder og -teknikker, der er velkendt af fagfolk. Bestemmelige mængder af en forbindelse ifølge opfindelsen vil i almindelighed variere fra ca. 0,001 til ca. 75 vægt-% af præparatet. Indifferente bærestoffer kan være ethvert materiale, der ikke nedbrydes 35 eller på anden måde kovalent reagerer med en forbindelse ifølge opfindelsen. Eksempler på egnede indifferente bære- DK 171844 B1 15 stoffer omfatter vand, vandige puffere, f.eks. de, der i almindelighed kan anvendes til High Perfomance Liquid Chromatography (HPLC)-analyse, organiske opløsningsmidler, f.eks. acetonitril, ethylacetat eller hexan, og farmaceutisk accep-5 table bærestoffer eller strækkemidler.
Opfindelsen angår nærmere betegnet farmaceutiske præparater indeholdende en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med eller på anden måde i forbindelse med et eller flere farmaceutiske accep-10 table bærestoffer eller strækkemidler.
De farmaceutiske præparater fremstilles på en måde, der er velkendt indenfor farmacien. Bærestoffet eller stræk-kemidlet kan være et fast, halvfast eller flydende materiale, der kan tjene som bærestof eller medium for den aktive be-15 standdel. Egnede bærestoffer eller strækkemidler er velkendte i teknikken. Det farmaceutiske præparat kan anvendes til oral eller parenteral indgivelse og kan indgives til patienten i form af tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, suspensioner eller lignende.
20 De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller sammen med et spiseligt bærestof. De kan indesluttes i gelatinekapsler eller sammenpresses til tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan forbindelserne inkorporeres sammen 25 med strækkemidler og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi og lignende præparater. Disse præparater indeholder mindst 4% af en forbindelse ifølge opfindelsen, den aktive bestanddel, men mængden kan variere afhængigt af den bestemte form, 30 der anvendes, og kan bekvemt ligge mellem 4 og ca. 70 vægt-% af enheden. Den mængde af forbindelsen, der er til stede i præparaterne, skal være en sådan, at der opnås en egnet dosis. Foretrukne sammensætninger og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral dosisenhedsform 35 indeholder mellem 5,0 og 300 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen.
DK 171844 B1 16
Tabletterne, pillerne, kapslerne eller pastillerne kan også indeholde et eller flere af de følgende tilsætningsstoffer: bindemidler, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragacanthgummi eller gelatine, strækkemidler, f.eks.
5 eller lactose, desintegreringsmidler, f.eks. alginsyre, primogel eller majsstivelse, smøremidler, f.eks. magnesium-stearat eller sterotex, glidemidler, f.eks. kolloidt silici-umdioxid, og sødemidler, f.eks. sucrose eller saccharin, eller et smagsgivende middel, f.eks. pebermynte, methylsa-10 licylat eller orangearoma. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den udover materialer af den ovenfor nævnte type indeholde et flydende bærestof, f.eks. polyethylenglycol eller en fedtolie. Andre dosisenhedsformer kan indeholde andre forskellige materialer, der modificerer dosisenhedens 15 fysiske form, f.eks. som overtræk. Tabletterne eller pillerne kan således overtrækkes med sukker, shellac eller andre enteriske overtræksmidler. En sirup kan udover disse omhandlede forbindelser indeholde succrose som et sødemiddel samt visse konserveringsmidler, farvestoffer og farvende midler 20 og smagsgivende midler. Materialer, der anvendes til fremstilling af disse forskellige præparater, bør være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.
Til parenteral terapeutisk indgivelse kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse inkorporeres i en 25 opløsning eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% af en forbindelse ifølge opfindelsen, men mængden kan varieres mellem ca. 0,1 og ca. 50 vægt-% deraf. Mængden af en forbindelse ifølge opfindelsen, der er til stede i sådanne præparater, er en sådan, at der opnås en passende 30 dosis. Foretrukne sammensætninger og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en parenteral dosisenhed indeholder mellem 5,0 og 100 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen.
Opløsningerne eller suspensionerne kan også omfatte 35 et eller flere af de følgende tilsætningsstoffer: Sterile fortyndingsmidler, f.eks. vand til injektionsformål, salt- DK 171844 B1 17 opløsning, fikserede olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske opløsningsmidler, antibakterielle midler, f.eks. benzylalkohol eller methylpa-raben, antioxidanter, f.eks. ascorbinsyre eller natriumbi sul-5 fit, chelateringsmidler, f.eks. ethylendiamintetraeddikesyre, pufferstoffer, f.eks. acetater, citrater eller phoshater og midler til indstilling af toniciteten, f.eks. natriumchlorid eller dextrose. Et parenteralt præparat kan opbevares i ampuller, éngangsinjektionssprøjter eller hætteglas til 10 flere doser fremstillet af glas eller plast.
Som det er tilfældet med enhver gruppe strukturelt beslægtede forbindelser, der er i besiddelse af en bestemt generisk anvendelighed, foretrækkes visse grupper og konfigurationer af forbindelserne ifølge opfindelsen ved den ende-15 lige anvendelse.
Med hensyn til substituenterne X-^ og X2 foretrækkes i almindelighed forbindelser ifølge opfindelsen, i hvilken X]_ betyder fluor, og X2 betyder hydrogen, samt de forbindelser, hvor Xi betyder hydrogen, og X2 betyder fluor.
20 De følgende forbindelser betegner yderligere foretruk ne udførelsesformer for forbindelserne ifølge opfindelsen: 2'-deoxy-21 -difluormethyliden-cytidin og (Z)- og (E)-21-deoxy-2'-fluormethyliden-cytidin.
Den inhiberende virkning af repræsentatve forbindelser 25 ifølge opfindelsen på HeLa-celleproliferation bestemmes ifølge Sunkura et al., jf. J. Natl. Cancer Institute 70, 505-509 (1983) . Eksponentielt voksende HeLa-celler inkuberes i nærværelse eller fravær af forskellige koncentrationer af testforbindelserne i 96 timer. IC50-værdier beregnes og 3 0 repræsenterer test forbindelseskoncentrationen ved 50%'s inhibering af cellevækst:
Inhib. virkning på HeLa-celleproliferation:
Forbindelse A: Vækstinhibering IC50 = 10-15 ng/ml 35 Forbindelse B: Vækstinhibering IC50 = 1000-5000 ng/ml A = (E)-21-deoxy-2'-fluormethyliden-cytidin B = (Z)-2'-deoxy-21-fluormethyliden-cytidin.
Claims (15)
- 5 Y5 Λ' HOCH2 o N
- 10 Nv \H / I—ί OH /C"\
- 15. Xi X2 i hvilken X^ og X2 hver for sig betyder hydrogen eller halogen, idet mindst én af substituenterne X! og X2 betyder halogen, Y4 20 betyder hydrogen, -C4-alkyl, C^-C^-alkoxy eller halogen, og Y5 betyder amino eller C^-C^alkoxy, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X^ betyder fluor, og at X2 betyder hydrogen.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X^ betyder hydrogen, og at X2 betyder fluor.
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse ifølge krav 1 i blanding eller på anden måde i 30 forbindelse med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller strækkemidler.
- 5. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er 21-deoxy-2’-difluormethyliden-cytidin eller 35 (Z)- eller (E)-21-deoxy-21-fluormethyliden-cytidin. DK 171844 B1 19 6. 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleosid, kendetegnet ved, at det har den almene formel Λ" H0CH2^^ o 10 |\H / 1—i OH /C\ / XHAL
- 15 S°2Ar i hvilken Y4 og Y5 har den i krav l angivne betydning, Xral betyder halogen, og Ar er en Cg-C12_arylgruppe.
- 7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at Ar betyder phenyl.
- 8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at Xhal betyder fluor.
- 9. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 1-5 til 25 fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af virusinfektioner eller neoplastiske sygdomstilstande.
- 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen 30 35 DK 171844 B1 20 Λ' HOCH2^^ o V /
- 10 I—i OH /C\ / Xi X2 i hvilken
- 15 X]_ og X2 hver betyder halogen, Y4 betyder hydrogen, ^-04-alkyl, C1-C4-alkoxy eller halogen, og Y5 betyder amino eller C1-C4-alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man 20 a) omsætter en 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3- diyl-2-keto-4-alkoxy-substitueret pyrimidon med et dihalogen-methyliden-phosphor-ylid til dannelse af en 3,5-0-tetraiso-propyldisiloxan-1,3 -diyl-2 -dihalogenmethyliden-4-alkoxy-substitueret pyrimidon, 25 b) eventuelt omsætter 3,5-O-tetraisopropyldisiloxan- 1,3-diyl-2-dihalogenmethyliden-4-alkoxy-substitueret pyrimi-donen med methanolisk ammoniak til dannelse af den tilsvarende 3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl-2-dihalogenmethyl-iden-cytidin, og 30 c) omsætter 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl- 2-dihalogenmethyliden-nucleosidet med en fluoridanion eller syre.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 35 DK 171844 B1 21 A" H0CH2^^ o V / H \ / H 10 1 \ OH /C\ / Xi X2 i hvilken 15 en af substituenterne °9 *2 betyder halogen, og den anden betyder hydrogen, Y4 betyder hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy eller halogen, og Y5 betyder amino eller C1-C4-alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet 20 ved, at man a) omsætter en 3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl-2-keto-4-alkoxy-substitueret pyrimidon med et arylsulfo-nylhalogenmethyliden-phosphor-ylid til dannelse af en 3,5- 0- tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl-2-arylsulfonylhalogen- 25 methyliden-4-alkoxy-substitueret pyrimidon, b) omsætter 3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl- 2-arylsulfonylhalomethyliden-4-alkoxy-substitueret pyrimido-nen med en fluoridanion eller syre til dannelse af den tilsvarende 2-arylsulf onylhalogenmethyliden-4-alkoxy-substitue- 30 rede pyrimidon, c) omsætter 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-4-alkoxy-substitueret pyrimidonen med et aluminium-kviksølv-amalgam, et natrium-kviksølv-amalgam eller et tributyltinhydrid-azo-bisisobutylnitril, efterfulgt af behandling med vandig syre 35 til dannelse af den tilsvarende 2-halogenmethyliden-4-alkoxy--substituerede pyrimidon, og 5 22 DK 171844 B1 d) eventuelt omsætter den 2-halogenmethyliden-4-alk-oxy-substituerede pyrimidon med ammoniak til dannelse af den tilsvarende 2-halogenmethyliden-cytidin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27147988A | 1988-11-15 | 1988-11-15 | |
| US27147988 | 1988-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK570089D0 DK570089D0 (da) | 1989-11-14 |
| DK570089A DK570089A (da) | 1990-05-16 |
| DK171844B1 true DK171844B1 (da) | 1997-06-30 |
Family
ID=23035764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK570089A DK171844B1 (da) | 1988-11-15 | 1989-11-14 | 2'-Halogenmethyliden-cytidin-derivater, deres fremstilling og anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater samt 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleosid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0372268B1 (da) |
| JP (1) | JP2802947B2 (da) |
| KR (1) | KR0144865B1 (da) |
| CN (1) | CN1022248C (da) |
| AR (1) | AR247891A1 (da) |
| AT (1) | ATE105297T1 (da) |
| AU (1) | AU621160B2 (da) |
| CA (1) | CA2002648C (da) |
| DE (1) | DE68915128T2 (da) |
| DK (1) | DK171844B1 (da) |
| ES (1) | ES2056180T3 (da) |
| FI (1) | FI92588C (da) |
| HU (3) | HU205134B (da) |
| IE (1) | IE63563B1 (da) |
| IL (1) | IL92293A (da) |
| NO (1) | NO172240C (da) |
| NZ (1) | NZ231365A (da) |
| PT (1) | PT92309B (da) |
| ZA (1) | ZA898567B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| US5521163A (en) * | 1990-07-13 | 1996-05-28 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| WO1993022327A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2'-methylidenenucleoside compound and pharmaceutical use thereof |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| EP0640092B1 (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-11 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | A process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| DK0671918T3 (da) * | 1992-12-03 | 1997-06-16 | Merrell Pharma Inc | Præparater indeholdende acyclovir-lignende forbindelser og 2-vinylsubstituerede nucleosidanaloge til behandling af virusinfektioner |
| DE69421721T2 (de) * | 1994-01-07 | 2000-04-27 | Merrell Pharma Inc | (e)-2'-deoxy-2'-(fluormethylen)cytidin-monohydrat |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| AU2768295A (en) * | 1994-07-11 | 1996-02-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
| WO1996001834A1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-01-25 | Yamasa Corporation | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside |
| WO2003026675A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
| US20040002476A1 (en) * | 2002-02-14 | 2004-01-01 | Stuyver Lieven J. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| CN100389119C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-05-21 | 北京东华康明生物科技有限公司 | （反式）-2-脱氧-2-（氟亚甲基）-4-r酰胞苷化合物及其制备方法 |
| DK2794627T3 (da) | 2011-12-22 | 2019-01-14 | Alios Biopharma Inc | Substituerede nukleosider, nukleotider og analoger deraf |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| JP2016501200A (ja) * | 2012-11-19 | 2016-01-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体 |
| WO2018092107A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Munisekhar Medasani | Novel anti-viral and anti-cancer molecule |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
-
1989
- 1989-11-09 CA CA002002648A patent/CA2002648C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 ZA ZA898567A patent/ZA898567B/xx unknown
- 1989-11-10 AU AU44611/89A patent/AU621160B2/en not_active Ceased
- 1989-11-10 AR AR89315416A patent/AR247891A1/es active
- 1989-11-13 NZ NZ231365A patent/NZ231365A/en unknown
- 1989-11-13 IL IL9229389A patent/IL92293A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 IE IE365189A patent/IE63563B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 NO NO894539A patent/NO172240C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 PT PT92309A patent/PT92309B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 DK DK570089A patent/DK171844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 HU HU895900A patent/HU205134B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 KR KR1019890016636A patent/KR0144865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 FI FI895417A patent/FI92588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 AT AT8989121139T patent/ATE105297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 JP JP1297225A patent/JP2802947B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 CN CN89108557A patent/CN1022248C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 EP EP89121139A patent/EP0372268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 ES ES89121139T patent/ES2056180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 DE DE68915128T patent/DE68915128T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU210343A9/hu unknown
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU00045A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171844B1 (da) | 2'-Halogenmethyliden-cytidin-derivater, deres fremstilling og anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater samt 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleosid | |
| US5792841A (en) | 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| DK171237B1 (da) | Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler | |
| US20030109484A1 (en) | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| DK166355B (da) | Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| CA2318848C (en) | 5'-deoxycytidine derivatives | |
| US5607925A (en) | Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides | |
| US6017923A (en) | Carbo-acyclic nucleoside derivatives as antiviral and antineoplastic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |