PT92309B - Processo para a preparacao de novos derivados de 2'-halogenometilideno, 2'-etenilideno e 2'-etinil citidina, uridina e guanosina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

Processo para a preparação de novos derivados de 2'-halogenometilideno, 2'-etenilideno e 2'-etinil citidina, uridina e guanosina e de composições farmacêuticas que os con têm

SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos derivados de 2'-halometilideno-, 2etenilideno- e 2'-etinil-citidina, -uridina e -guanosina os quais são úteis como agentes anti-virais e anti-neoplásicos.

A presente invenção proporciona novos derivados de 2-halometilideno de fórmula geral (1)

HOCHz . V . B

OH

em que:

o símbolo V representa um grupo óxi, metileno ou tio, os símbolos X·] e X2 representam individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo com a condição de pelo menos um dos símbolos X-, e X2 representar um átomo de halogéneo,

O símbolo B representa um radical de fórmula geral *1

*4

*4 em que o símbolo Y-| representa um átomo de azoto, um grupo CH, um grupo CC1, um grupo CBr ou um grupo CNH2; os símbolos Y2 e Y3 representam individual e independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH; o símbolo Y4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C-|-C4) ou alcóxi (C·] -C4) ; o símbolo Y5 representa o grupo amino ou um grupo alcoxi (C-|-C4) ; e o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou o grupo NH2;

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, também novos derivados de a presente invenção 2'-etenilideno de fórmula proporciona geral (1a)

em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1 -C4), e os símbolos V e B possuem as significações definidas antes;

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por outro lado a presente invenção proporciona ainda novos derivados de 2'-etinilo de fórmula geral (1b)

(lb) em que:

os símbolos A-| e A2 representam individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo -C-CR, com a condição de no caso de o símbolo A] representar um átomo de hidrogénio então o símbolo A2 representa um grupo -C-CR e no caso de o símbolo A-| representar um grupo -C-CR então o símbolo A2 representa um átomo de hidrogénio, e os símbolos V, R e B possuem as significações definidas antes;

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A derivados de 2 presente invenção proporciona também novos aril-sulfonil-metilideno de fórmula geral (6)

SO₂Ar em que o símbolo Ar representa um grupo arilo (Cg-C-j 2) , o símbolo XpjAL representa um átomo de halogéneo e os símbolos V e B possuem as significações definidas antes. Os compostos de fórmula geral (6) são úteis como intermediários químicos na síntese de compostos de fórmula geral (1) em que um dos símbolos X-| ou X2 representa o átomo de hidrogénio.

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um paciente atingido por um estado de doença de tipo neoplásico, ou para controlar o crescimento de um neoplasma num paciente atingido por um estado de doença de tipo neoplásico, consistindo esse método na administração de uma dose anti-neoplásica terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b).

Ainda de acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um paciente que sofra de uma infecção virai, ou para controlar uma infecção virai num paciente que sofra dessa doença, consistindo esse método na administração de uma quantidade anti-virai terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b).

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Tal como agora utilizados, os termos halogéneo ou halo- referem-se a átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo e o termo azoto refere-se a um átomo de azoto trivalente acoplado a dois radicais. 0 termo alquilo (C-|-C4) refere-se a um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e quatro átomos de carbono e como exemplos refere-se os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo e semelhantes.

termo grupo arilo (Cg-C-| 2) refere-se a um hidrocarboneto aromático possuindo entre 6 e 12 átomo de carbono tais como os grupos fenilo, naftilo ou fenil-alquilo (C-|-C4) em que os referidos grupos são facultativamente substituídos com um, dois ou três substituintes seleccionados entre o grupo constituído por alquilo (C-|-C4) , halo-alquilo (C]-C4) substituído, halogéneo ou alcóxí (C-|-C4) . 0 termo fenil-alquilo (Cq-C4) refere-se a um grupo fenilo substituído com um grupo alquilo{Cη-C4) incluindo os grupos fenil-metilo e fenetilo. 0 termo halo5

-alquilo (C-]-Czj) substituído refere-se a um grupo alquilo(C-|-C4) substituído com um a três átomos de halogéneo incluindo os átomos de fluor e de cloro. 0 termo alcoxi (C-|-C4) refere-se a um grupo alquilo(Cy -C4) que suporta um radical óxi e engloba os grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e semelhantes.

Os derivados de 2'-halometilideno, 2'-etenilideno e 2'-etinilo de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) podem ser preparados recorrendo a procedimentos bem conhecidos e a técnicas perfeitamente dominadas pelos especialistas na matéria.

No Esquema A está representado um procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (1) em que qualquer dos símbolos X-j e X2 representa átomos de halogéneo. Nos esquemas seguintes, salvo quando especificado de outro modo, todos os substituintes são previamente definidos. Além disso, o símbolo o representa um grupo fenilo; o símbolo Xhal representa um átomo de halogéneo; o símbolo LP= indica um radical ileto de fósforo [por exemplo, um ileto fosfonato de difluoro-metilideno pode possuir a fórmula (o)2?(0)=C(F)2 a qual pode ser representada abreviadamente por LP=C(F)2]·

Esquema A

No passo a o derivado de cetona (2), por exemplo, o composto 4-etóxi-1-((3,5-0-tetra-isopropil-dissiloxan-1,3 -di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2-ceto-osil]- 2(1H)-pirimidona pode ser submetido a uma reacção de tipo Wittig com um ileto fosfonato de di-halometilideno para proporcionar o correspondente derivado (3), substituído por 2-di-halometilideno, por exemplo, o composto 4-etóxi-1 -[(3,5-0- tetra-isopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran- 2-difluorometilideno-osil]- 2(1H)-pirimidona.

Os iletos de fósforo podem ser preparados de acordo com procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas químicos, por exemplo, conforme descrito por J. March in Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure,McGraw-Hill Book Company, 702-10 (1968). Por exemplo, é possível preparar um ileto de fósforo tratando um fosforano ou um derivado fosfonato adequado com uma base adequada. É possível utilizar uma ampla diversidade de bases incluindo os alcóxidos e a bases organometálicas tais como as dialquilamidas de lítio ou alquil-litio. No caso de se desejar um composto de fórmula geral (1) em que qualquer dos símbolos X-| e X2 representam um átomo de halogéneo utiliza-se no passo a um ileto fosfonato de di-halometilideno.

Os fosforanos ou os fosfonatos adequados podem ser preparados por adição de fosfinas ou de óxidos de fosfinas tais como as trialquilfosfinas, triarilfosfinas (incluindo a trifenilfosfina) e os óxidos de dialquilfosfinas (incluindo o óxido de difenilfosfina) a derivados adequados de di- ou tri-halometano. Converte-se o fosforano ou o fosfonato no correspondente ileto de fósforo tratando o fosforano ou o fosfonato com uma base. Isto pode ser conseguido preparando o fosforano ou o fosfonato em presença de uma base adequada. No caso de se desejar um composto de fórmula geral (I) em que qualquer dos símbolos X-) e X2 representa um átomo de halogéneo, é possível fazer reagir a cetona (2) adequada com um ileto de di-halometilideno e fósforo, preparado a partir da reacção de uma fosfina ou de um óxido de fosfina com um composto tri-halometano em presença de uma base.

Mais especificamente, no caso de se pretender um composto de fórmula geral (1) em que qualquer dos símbolos X<| e X2 representa o átomo de fluor, faz-se reagir a cetona (2) adequada com um ileto fosfonato de difluorometilideno, preparado fazendo reagir uma fosfina ou um óxido de uma fosfina (tal como o óxido de difenilfosfina) com um composto difluoro-halometano (tal como o difluoro-clorometano) em presença de uma base (tal como o butil-lítio).

No passo b remove-se o grupo de bloqueio tetra-isopropil-dissiloxano do composto (3), de acordo com procedimentos convencionais e de acordo com técnicas bem conhecidas pelos especialistas na matéria, para proporcionar o derivado (4) de di-halometilideno desbloqueado. 0 grupo de bloqueio tetra-isopropil-dissiloxano pode ser removido fazendo reagir um composto (3) com um anião fluoreto ou com um ácido que permita remover eficazmente o grupo de bloqueio sem que haja degradação do produto desejado. Por exemplo, é possível utilizar fluoreto de tetrabutil-amónio, ácido acético diluído ou ácido clorídrico diluído.

No caso de se utilizar um composto 4-alcóxi-pirimidona substituída tal como o composto 4 -etóxi-pirimidona substituída, como material de partida (2) para o passo a, o radical 4-alcoxi da base de pirimidona pode ser convertido, no passo b, num radical 4-ceto para proporcionar o correspondente derivado (4) de uridina ou de timidina ou pode ser convertido no radical 4-amino para proporcionar o correspondente derivado (4) de citidina. Essas reacçoes podem ser efectuadas em conformidade com procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria. Por exemplo, no caso de se pretender um derivado de uridina ou de timidina é possível tratar 4-etóxi-di-halometilidina derivado de (4) com uma base tal como o hidróxido de sódio de modo a converter-se o radical 4-etóxi num radical 4-ceto segundo uma reacção de deslocamento nucleofílico/enolização. No caso de se pretender um derivado de citidina é possível fazer reagir o 4-etóxi-di-halometilidina derivado de (4) com uma solução metanólica de amónia de modo a efectuar-se a substituição do radical 4-etóxi por um grupo NH2.

exemplo seguinte descreve um processo típico de síntese conforme ilustrado no Esquema A. Faz-se observar que este exemplo tem apenas objectivos ilustrativos e não pretende de forma alguma limitar o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 1

2’-DESOXI-2¹-DIFLUOROMETILIDENO-CITIDINA

Passo a: 4-etóxi-1-[ (3,5-0-tetra-isopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-p-D-eritro-pentofuran-2-(difluorometilideno)osil]-2(1H)-pirimidona

Preparou-se óxido de difenil-difluorometil-fosfina do modo seguinte: a uma solução de óxido de difenilfosfina [25 gramas (g), 124 milimoles (mmol)] em tetra-hidrofurano (THF) [600 mililitros (ml)] que havia sido arrefecida para a temperatura de -50° Celsius (°C) adicionou -se 70 ml de uma solução 1,8 molar (M) de n-butil-lítio em hexano e deixou-se em repouso à temperatura de -50°C durante minutos (min). difluoro -clorometano

Adicionou-se lentamente um excesso de e agitou-se à temperatura de -50°C durante 3 temperatura horas. Deixou-se a mistura aquecer até à ambiente e evaporou-se o solvente no vácuo.

Dissolveu-se o resíduo numa mistura de clorofórmio/água (1/1, v/v; 200 ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secagem.

Purificou-se por cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura constituída por tolueno/acetato de etilo (1/1, v/v). A recristalização a partir de hexano/diclorometano proporcionou o óxido de difenil-difluoro-metil-fosfina purificado (ponto de fusão entre 93 - 94 ° C) .

Preparou-se uma solução de di-isopropilamina [1,7 ml, 12 mmol] em THF (24 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de -20°C utilizando um banho de clorofórmio/gelo seco. Adicionou-se n-butil-lítio [8,88 ml de uma solução 1,35 molar (M) em hexano] por um processo gota a gota e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -70°C em banho de acetona/gelo seco. Adicionou-se óxido de difenil-difluoro-metil-fosfina [3,02 g, 12 mmol] em THF (12 ml) por um processo gota a gota segundo um regime tal que a temperatura da mistura não subiu acima de -65°C. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois adicionou - se-lhe uma solução de 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- 2 -ceto-β-D-eritro-pentofuranosil]-2(1H)-pirimidona (5,12 g, 10 mmol) em THF (20 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -70°C, deixou-se a mistura aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e depois manteve-se ao refluxo durante 0,5 horas. Deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou - se-lhe acetato de etilo (500 ml) e lavou-se a mistura orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secagem no vácuo. A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma mistura de acetato de etilo/hexano (1/1, v/v) proporcionou o composto em epígrafe.

1

Passo b: 2'-desóxi-2'-difluorometilideno/citidina

A uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutil-amónio em THF (2,2 ral,2,2 mmol) adicionou-se 4-etóxi-1 -[(3,5 -O-tetra -isopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- β-D-eritro-pentofuran-2 -(difluorometilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona (546 mg, 1 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou - se a mistura com ácido acético, adicionou-se à mistura gel de sílica muito fino e evaporou-se até à secagem no vácuo. Aplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica muito fino e efectuou-se a eluição com uma mistura de clorofórmio/etanol (9/1, v/v) para proporcionar o composto 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(difluorometilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona.

Preparou-se uma solução de 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2-(difluorometilideno)osil]-2(1H)-pirimidona (909 mg, 3 mmol) em amónia metanólica (10 ml, saturada a 0°C) e aqueceu-se num tubo vedado à temperatura de 100°C durante 2 dias. Evaporou-se a solução até à secagem para proporcionar o composto em epígrafe.

Os compostos a seguir enumerados foram preparados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 1:

2'-desóxi- 2'-difluorometilideno- 5-metil-citidina 2'-desóxi-2'-difluorometilideno-5-hidróxi-metil-citidina 2'-desóxi-2'-diclorometilideno-citídina

2'-desóxi- 2'-difluorometilideno- 4'-tiocitidina (±)-(1β,3α,4β)-1-(4-amino- 2-hidroxi-pirimidin-6 -il)- 2 -difluorometilideno- 3-hidroxi- 4 -hidroxi-metil-ciclopentano

2

EXEMPLO 2

2'-DESOXI-2'-DIFLUOROMETILIDENO-URIDINA

Passo a: 4-etóxi-1-[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di- il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(difluorometilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 1, passo a.

Passo b: 2'-desóxi-2'-difluorometilideno-uridina

Preparou-se o composto 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(difluorometilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona conforme descrito no Exemplo 1, passo b.

Preparou-se uma solução de 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(difluorometilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona (6 08 mg, 2 mmol) em THF (15 ml) contendo hidróxido de sódio 1N (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 23 horas e depois à temperatura de 60°C durante 2 horas. Neutralizou-se a solução de reacção com Amberlite IRC-50 (forma H⁺) e filtrou-se a resina. Evaporou-se o filtrado atè à secagem para proporcionar o composto em epígrafe.

Os compostos a seguir enumerados foram preparados em conformidade com procedimentos análogos aos descritos anteriormente no Exemplo 2:

2'-desóxi-2'-difluorometilideno-timidina 2'-desóxi- 2'-difluorometilideno-5-hidroxi-metil-uridina 2'-desóxi- 2'-diclorometilideno-uridina

2'-desóxi- 2'-difluorometilideno-4'-tiouridina (±)-(1β,3α,4β)-1 -(2,4-di-hidroxi-pirimidin-6 -il)- 2 -difluorometilideno-3 -hidroxi- 4-hidroxi-metil -ciclopentano

3

EXEMPLO 3

2'-DESOXI-2'-DIFLUOROMETILIDENO-GUANOSINA

Passo a: 1 -((3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2-(difluorometilideno)osil]-guanina

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 1, passo a, a partir do composto 1-((3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- 2-ceto-β-D-eritro-pentofuranosil]guanina (5,16 g, 10 mmol).

Passo b: 2'-desóxi-2'-difluorometilideno-quanosina

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 1, passo b,a partir do composto 9-((3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(difluorometilideno)osil]guanina (0,55 g, 1 mmol).

É possível preparar os compostos a seguir enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos descritos anteriormente no Exemplo 3:

2'-desóxi-2'-difluorometilideno-quanosina 2’-desóxi-2'-difluorometilideno-4'-tioguanosina

No Esquema B encontra-se ilustrado um procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual um dos símbolos X-j e X2 representa o átomo de hidrogénio.

ESQUEMA Β

No passo a, faz-se reagir o derivado (2) de cetona, por exemplo, o composto 4-etóxi-1-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -ceto-osil]-2(1H)-pirimidona segundo uma reacção de Wittig com um ileto de fósforo conforme geralmente descrito para o caso do Esquema A. No caso de se desejar um composto de fórmula geral (1) em que um dos símbolos X-| e X2 representa o átomo de hidrogénio é possível fazer reagir o composto (2) com um ileto fosfonato de aril-sulfonil-halometilideno para

5 proporcionar o correspondente derivado -halometilideno (5) tal como o derivado -halometilideno.

2-aril-sulfonil2 -feni1 -sulfonil0

-halometilideno ileto adequado fosfonato de pode ser preparado aril-sulfonilem conformidade com procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria. Por exemplo, no caso de se pretender um composto de fórmula geral (1) na qual um dos símbolos X-) e X2 representa o átomo de hidrogénio, é possível fazer reagir a cetona (2) adequada com um ileto fosfonato de aril-sulfonil-halometilideno preparado por reacção de halofosfato (tal como o clorofosfato de dietilo) com um composto halometil-aril-sulfona em presença de uma base (por exemplo, di-isopropilamida de litio).

Mais especificamente, no caso de se pretender um composto de fórmula geral (1) na qual um dos símbolos X-| e X2 representa o átomo de fluor e o outro representa o átomo de hidrogénio, é possível fazer reagir a cetona (2) adequada com um ileto fosfonato de aril-sulfonil-fluorometilideno preparado por reacção de um halofosfato (tal como o clorofosfato de dietilo) com fluorometil-aril-sulfona em presença de uma base (tal como di-isopropilamida de litio).

No passo b, remove-se o grupo de bloqueio tetraisopropil-dissiloxano do composto (5) conforme descrito para o caso do Esquema A (passo b) para proporcionar o derivado 2-aril-sulfonil-halometilideno desbloqueado. Por exemplo, é possível utilizar um sal fluoreto tal como o fluoreto de tetrabutil- amónio para remoção do grupo de bloqueio tetraisopropil-dissiloxano.

correspondente substituído (6)

No passo c remove-se o radical aril-sulfonilo do composto (6) e substitui-se por um átomo de hidrogénio para proporcionar o correspondente derivado 2-halometilideno (7). Isto pode ser efectuado em conformidade com procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria, por exemplo, fazendo reagir um composto (6) com uma amálgama de aluminio/mercúrio ou com uma amálgama de sódio/mercúrio ou com anidrido de tributil-estanho/azo-bis-isobutil-nitrilo (AIBN) em benzeno ao refluxo seguindo-se o tratamento com uma solução aquosa ácida.

derivado 2-aril-sulfonil-halometilideno substituído (6) é um composto novo útil como intermediário químico na síntese de compostos de fórmula geral (1) em que um dos símbolos X-| e X2 representa o átomo de hidrogénio. 0 símbolo Ar nos compostos de fórmula geral (6) representa um grupo arilo(Cg-C-j 2) tal como definido anteriormente. Os compostos preferenciais de fórmula (6) são aqueles em que o símbolo A representa o grupo fenilo.

No caso de se utilizar um composto 4-alcoxi-pirimidona substituída tal como o composto 4-etóxi-pirimidona substituída como material de partida (2) para o passo a, é possível converter o radical 4-alcoxi da base pirimidona, no passo c, no radical 4-ceto para proporcionar o correspondente derivado (7) de uridina ou de timidina ou pode ser convertido no radical 4-amino para proporcionar o correspondente derivado (7) de citidina. Essas reacções podem ser efectuadas em conformidade com procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria, conforme descrito para o Esquema A.

Conforme é evidente para um especialista

7 na matéria, o derivado 2'-halometilideno representado pelo composto (7) no Esquema B existe sob a forma de dois os quais podem ser identificados como Esses isómeros podem ser separados de separação bem conhecidas e perfeitamente dominadas pelos especialistas na matéria. Por exemplo, é possível efectuar eventualmente a resolução dos isómeros geométricos por cromatografia em coluna utilizando uma resina Dowex 1-X2-(forma OH ).

isómeros geométricos isómeros (Z) e (E) utilizando técnicas exemplo seguinte ilustra um processo típico de síntese conforme representado no Esquema B. Este exemplo tem apenas objectivos ilustrativos e não pretende limitar de forma alguma o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 4 (Z)- e (E)-2¹-DESOXI-2'-FLUOROMETILIDENO-CITIDINA

Passo a: 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-p-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluoro-2-fenil-sulfonil-metilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto fosfonato de dietil-fluorometil-fenil-sulfonilo conforme se descreve a seguir: a uma solução de fluorometil-fenil-sulfona (500 mg, 2,87 mmol) em THF seco (30 ml), a qual havia sido arrefecida para a temperatura próxima de -60°C num balão seco de três bocas e com a capacidade de 100 ml equipado com vareta de agitação, válvula para entrada de argon, termómetro e septo de borracha, adicionou-se clorofosfato de dietilo (500 mg, 0,42 ml, 2,87 mmol) com uma seringa. A essa mistura adicionou-se uma

8 solução de di-isopropilamida de lítio 1,65 M em ciclo-hexano (3,48 ml, 5,74 mmol) utilizando uma seringa seguindo-se depois a formação do composto fosfonato de dietil-fluorometil-fenil-sulfonilo por cromatografia de tipo gás-líquido (CEL).

A solução anterior de fosfonato de dietil-fluorometil-fenil-sulfonilo adicionou-se uma solução de 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- 2-ceto-β

-D-eritro-pentofuranosil]-2(1H)-pirimidona (732 mg, 2 mmol) em THF seco (cerca de 5 ml) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de árgon. Verteu-se a mistura numa solução saturada de cloreto de amónio arrefecida com gelo e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 vezes, 75 ml de cada vez). Efectuou-se a combinação das camadas orgânicas, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se até à secagem. A cromatografia do resíduo em coluna intermitente sobre gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura de acetato de etilo/hexano (1/1, v/v) proporcionou o composto em epígrafe.

Passo: 4 -etóxi-1 -[β- D-eritro-pentofuran- 2 -(2 -fluoro- 2 -fenil-sulfonil-metilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona

A uma solução de fluoreto de tetrabutil-amónio

1,0 M em THF (2,2 ml, 2,2 mmol) adicionou-se 4-etóxi-1- [ (3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(2-fluoro-2-fenil-sulfonil-metilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona (668 mg, 1 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou - se a mistura com ácido acético, adicionou-se gel de sílica muito fino a essa mistura e evaporou-se até à secagem no vácuo. Aplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica muito fino e efectuou-se a eluição com uma mistura de clorofórmio/etanol (20/1, v/v) para proporcionar o composto em epígrafe.

Passo c: (Z)- e (E)-2'-desóxi-2¹ -fluorometilideno-citidina

A uma solução de 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(2-fluoro-2-fenil-sulfonil-metilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona (854 mg, 2 mmol) em THF aquoso a 10% (100 ml), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se amálgama de alumínio (feita a partir de 0,04 g de alumínio em HgCl2 aquoso a 2%). Agitou-se e ventilou-se a mistura enquanto se mantinha ao refluxo durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou -se a maior parte do THF no vácuo. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (3 vezes, 25 ml de cada vez), efectuou-se a combinação das camadas orgânicas e secou-se com Na2SO4 anidro. Evaporou-se até à secagem no vácuo a aplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica muito fino e efectuou-se a eluição com uma mistura de clorofórmio/etanol (9/1, v/v) para proporcionar (Z)- e (E)- 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(2 -fluorometilideno)osil]-2(1H)-pirimidona sob a forma de uma mistura de isómeros geométricos.

Preparou-se uma solução de (Z)- e (E)-4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(2 -fluorometilideno)osil]-2(1H)-pirimidona (858 mg, 3 mmol) em amónia metanólica (10 ml, saturada a 0°C) e aqueceu-se num tubo vedado à temperatura de 100°C durante 2 dias. Evaporou-se a solução até à secagem e efectuou-se a separação dos isómeros (Z) e (E) do composto em epígrafe por cromatografia aplicando o resíduo a uma coluna empacotada com Dowex 1-X2 (forma OH ) e fazendo a eluição com metanol.

É possível preparar os compostos a seguir enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 4:

(E) e (Z)-2'-desóxi-2¹ -fluorometilideno-5-metil-citidina (E) e (Z)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-5-hidroxi-metil-citidina (E) e (Z)-2'-desóxi-2'-clorometilideno-citidina (E) e (Z)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-4'- tio-citidina (±)-(1β,3α,4β)-1-(4-amino-2-hidróxipirimidin-6-il)-2(E e Z)-fluorometilideno- 3 -hidroxi- 4-hidroxi-metil-ciclopentano

EXEMPLO 5 (Z)- e (E)- 2'-DESOXI- 2' -FLUOROMETILIDENO-URIDINA

Passo a: 4-etóxi-1-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(2-fluoro-2-fenil-sulfonil-metilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 4, passo a.

Passo b: 4-etóxi-1-[β-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluoro-2-fenil-sulfonil-metilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 4, passo b.

Passo c: (Z)- e (E)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-uridina

Preparou-se o composto 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(2 -fluorometilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona conforme descrito no Exemplo 4, passo c.

Preparou-se uma solução de 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(2 -fluorometilideno)osil]-2(1H)-pirimidona (572 mg, 2 mmol) em THF (15 ml) contendo hidróxido de sódio 1N (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 23 horas e depois à temperatura de 60°C durante 2 horas. Neutralizou - se a solução de reacção com Amberlite IRC-50 (forma H⁺) e filtrou-se a resina. Evaporou-se o filtrado até à secagem para proporcionar os compostos em epígrafe. Efectuou-se a separação dos isómeros (Z) e (E) do composto em epígrafe por cromatografia aplicando o resíduo a uma coluna empacotada com Dowex 1-X2 (forma OH) e efectuando a eluição com uma solução de bicabornato de amónio 0,1 M.

É possível preparar os compostos a seguir enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 5:

(E) e (Z)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-5-hidróxi-metil-uridina (E) e (Z)- 2'-desóxi-2'-fluorometilideno-timidina (E) e (Z)-2'-desóxi-2'-clorometilideno-uridina (E) e (Z)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-4'-tio-uridina

EXEMPLO 6 (Z)- e (E)-2’-DE5OXI-2'-FLUOROMETILIDENO-GUANOSINA

Passo a: 9-[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluoro-2-fenil-sulfonil-meti1ideno)osil ]guanina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9-[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- 2-ceto-β-D22

-eritro-pentofuranosil]guanina (5,16 g, 10 mmol) conforme descrito no Exemplo 4, passo a.

Passo b: 9-[β-D-eritro-pentofuran-2-(2-fluoro-2-fenil-sulfonil-metilideno)osil]guanina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-3-D-eritro-pentofuran-2 -(2 -fluoro-2 -fenil-sulfonil-metilideno)osil]guanina conforme descrito no Exemplo 4, passo

b.

Passo c: (Z)- e (E)-2¹-desóxi-2'-fluorometilideno-guanosina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9-[β-D-eritro-pentofuran-2 -(2 -fluoro- 2 -fenil-sulfonil-metilideno)osil]guanina conforme descrito no Exemplo 4, passo

c.

É possível preparar os compostos a seguir enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 6:

(Z) - e (E)-2'-desóxi-2'-clorometilideno-guanosina (Z)- e (E)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-4'-tio-guanosina (±)-(1β,3α,4β) -1 - (2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2(E e Z)-fluorometilideno- 3 -hidroxi- 4 -hidroxi-metil-ciclopentano

No Esquema C encontra-se ilustrado um procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (1a). Este esquema é especialmente útil para compostos de fórmula geral (1a) em que o símbolo R representa o átomo de hidrogénio.

ESQUEMAC

No passo a é possível fazer reagir o derivado (2) de cetona, por exemplo, o composto 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -ceto-osil]- 2(1H)-pirimidona, com um reagente de Grignard acetilénico tal como um composto representado pela fórmula geral RC«CMgBr, para proporcionar o correspondente álcool 2-etinílico (8). Em alternativa é possível preparar esse álcool (8) a partir de outros compostos organometálicos feitos a partir de metais reactivos tais como aqueles que são representados pela fórmula geral RC-CLi.

reagente de Grignard adequado ou outro reagente organometálico pode ser preparado em conformidade com métodos e procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria, por exemplo, conforme descrito por J. March em Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill Book Company, 684-88 e 697-98 (1968). Por exemplo, é possível preparar um reagente de Grignard de acetileno ou um composto alquil-acetileno substituído tratando o derivado de acetileno ou o composto alquil- acetileno substituído com brometo de metil-magnésio sob condições anidras.

Os especialistas na matéria sabem perfeitamente que o álcool 2-etinílico (8) pode existir sob a forma de qualquer um dos dois isómeros diastereoméricos, isto é, tanto no caso em que o grupo etinilo se encontra no mesmo lado do anel furanosilo em que se encontra o grupo 3-hidroxi como no caso em que o grupo etinilo se encontra no mesmo lado do anel furanosilo em que se encontra o grupo purina ou pirimidina. No caso de se utilizar o composto 4-etóxi-1 -[(3,5-0- tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -ceto-osil]-2(1H)-pirimidona como material de partida (2), esses isómeros diastereoméricos são especificamente os compostos 4 -etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-ribo-pentofuran-2 -(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona e 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-arabino-pentofuran-2 -(etinil)osil]- 2(1H)-pirimidona.

-etinílico

No passo b efectua-se a redução (8) para proporcionar o derivado de do álcool 22 -etenilideno (9). Esta métodos e redução pode ser efectuada em procedimentos bem conhecidos conformidade com e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria, por exemplo, tratando o álcool 2-etinílico (8) com hidreto de alumínio e lítio e cloreto de alumínio.

No passo c remove-se o grupo de bloqueio tetraisopropil-dissiloxano do composto (9) tal como descrito para o Esquema A (passo b), para proporcionar o correspondente derivado de 2-etenilideno (1a) desbloqueado.

No caso de se utilizar um composto 4-alcóxi-pirimidona substituída tal como o composto 4-etóxi-pirimidona substituída como material de partida (2) para o passo a, o radical 4-alcoxi da base pirimidona pode ser convertido no radical 4-ceto para proporcionar o correspondente derivado (1a) de uridina ou de timidina ou pode ser convertido no radical 4-amino para proporcionar o correspondente derivado (1a) de citidina. Estas reacções podem ser efectuadas em conformidade com procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados na especialidade, conforme descrito para o Esquema

A.

exemplo seguinte ilustra um processo típico de síntese conforme representado pelo Esquema C. Faz-se observar que este exemplo tem apenas objectivos ilustrativos e não pretende de forma alguma limitar o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 7

2'-DESOXI-2'-ETENILIDENO-CITIDINA

Passo a: 4-etóxi-1-[ (3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1, 3-di-il)-β-Ρ-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona

A temperatura de 0°C preparou-se uma solução saturada de acetileno em THF (750 ml) e adicionou - se-lhe brometo de metil-magnésio 1,95N (51 ml, 0,1 mol) por um processo gota a gota ao mesmo tempo que se fazia borbulhar o acetileno através da solução. Interrompeu - se a corrente de acetileno 20 minutos depois de ter ficado completa a adição de brometo de metil-magnésio e purificou-se durante 20 minutos com árgon. A esta solução adicionou-se uma outra solução de 4-etóxi-1 -[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2-ceto-osil]- 2(1H)-pirimidona (2,73 g, 5 mmol) em THF (20 ml), deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas.

Adicionou-se 1600 ml de acetato de etilo e lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de NH4CI (200 ml). Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secagem no vácuo. A cromatografia do resíduo sobre uma coluna intermitente de gel de sílica fazendo a eluição com acetato de etilo/hexano (1/1, v/v) proporcionou o composto em epígrafe.

Passo b: 4-etóxi-1-((3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(etenilideno)osil ]-2(1H)-pirimidona

A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (76 mg, 2 mmol) e de cloreto de alumínio (132 mg, 1 mmol) em éter dietílico anidro (4 ml) que havia sido arrefecida para a temperatura de 0°C adicionou-se uma solução de 4 -etóxi-1 -[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- β -D-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona (531 mg, 1 mmol) em éter dietílico anidro (2 ml) por um processo gota a gota. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e depois temperou-se a mistura de reacção adicionando-lhe uma solução hidrogeno-sulfato de potássio a 10% (10 ml). Lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo (3 vezes, 20 ml de cada vez). Efectuou-se a combinação das camadas orgânicas, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou - se a solução no vácuo. A cromatografia do resíduo em coluna intermitente de gel de sílica efectuando a eluição com uma mistura de acetato de etilo/hexano (1/1, v/v) proporcionou o composto em epígrafe.

Passo c: 2'-desóxi-2'-etenilideno-citidina

A uma solução de fluoreto de tetrabutil-amónio 1,0M em THF (2,2 ml, 2,2 mmol) adicionou-se 4-etóxi-1-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(etenilideno)osil]-2(1H)-pirimidona (513 mg, 1 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou - se a mistura com ácido acético, adicionou-se à mistura gel de sílica muito fino e evaporou-se até à secagem no vácuo. Aplicou-se o resíduo a uma coluna de gel de sílica muito fino e efectuou-se a eluição com uma mistura de clorofórmio/etanol (20/1, v/v) para proporcionar o composto 4-etóxi-1 - [ β-D-eritro-pentofuran-2 -(etenilideno)osil]-2(1H)-pirimidona.

Preparou-se uma solução de 4-etóxi-1 -[β-D-eritro -pentofuran-2-(etenilideno)osil]-2(1H)-pirimidona (840 mg, 3 mmol) em amónia metanólica (10 ml, saturada a 0°C) e aqueceu -se num tubo vedado à temperatura de 100°C durante 2 dias.

Evaporou-se a solução até à secagem para proporcionar o composto em epígrafe.

É possível preparar os compostos seguintes em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente

2'-desóxi-2'-etenilideno-5-metil-citidina

2'-desóxi-2'-etenilideno-5-hidróximetil-citidina

2'-desóxi- 2'-etenilideno-4'- tio-citidina (±)-(1β,3α,4β)-1-(4-amino-2-hidróxipirimidin-6-il)- 2 -etenilideno- 3 -hidroxi- 4-hidroxi-metil-ciclopentano descritos no Exemplo 3:

EXEMPLO 8

2' -DESOXI- 2' -ETENILIDENO-URIDINA

Passo a: 4-etóxi-1-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-Ρ-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 7, passo a.

Passo b: 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β- D-eritro-pentofuran-2 -(etenilideno)osil]-2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 7, passo b.

Passo c; 2'-desóxi-2'-etenilideno-uridina

Preparou-se o composto 4 -etóxi-1 -[β- D-eritro-pentofuran-2 -(etenilideno)osil]- 2(1H)-pirimidona conforme descrito no Exemplo 7, passo c.

Preparou-se uma solução de 4-etóxi-1 -[β-D-eritro29

-pentofuran-2 -(etenilideno)osil]-2(1H)-pirimidona (560 mg, 2 mmol) em THF (15 ml) contendo hidróxido de sódio 1N (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 23 horas e depois à temperatura de 60°C durante 2 horas. Neutralizou - se a solução de reacção com Amberlite IRC-50 (forma H⁺) e filtrou-se a resina. Evaporou-se o filtrado até à secagem para proporcionar o composto em epígrafe.

É possível preparar os compostos a seguir enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 8:

2'-desóxi-2'-etenilideno-5-hidróxi-metil-uridina

2'-desóxi-2'-etenilideno-timidina

2'-desóxi-2'-etenilideno- 4'-tio-uridina

EXEMPLO 9

2'-DESOXI-2'-ETENILIDENO-GUANOSINA

Passo a: 9-[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2-(etinil)osil]-guanina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9-[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-2-ceto-p-D-eritro-pentofuranosil]guanina (2,58 g, 5 mmol) conforme descrito no Exemplo 7, passo a.

Passo b: 9-[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(etenilideno)osil]guanina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9-[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- β - D-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]guanina conforme descrito no Exemplo 7, passo b.

Passo c: 2'-desóxi-2'-etenilideno-guanosina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -(etenilideno)osil]guanina conforme descrito no Exemplo 7, passo c.

É possível preparar o composto a seguir indicado em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9:

2'-desóxi-2'-etenilideno-4'-tio-guanosina

No Esquema D ilustra-se o procedimento geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (1b).

ESQUEMA D

HO (LD

No passo a é possível fazer reagir o derivado de cetona (2), por exemplo, o composto 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-eritro-pentofuran-2 -ceto-osil]-2(1H)-pirimidona, conforme descrito no Esquema C (passo a) para proporcionar o correspondente álcool 2-etinílico (8). Conforme descrito para o esquema C o álcool 2-etinílico (8) pode existir sob a forma de 2 isómeros diastereoméricos, por exemplo, os compostos 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-ribo-pentofuran-2 -(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona e 4-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-arabino-pentofuran-2-(etinil)osil]- 2(1H)-pirimidona.

No passo b efectua-se a redução do álcool 2-etinílico (8) e remove-se o grupo de bloqueio tetraisopropil-dissiloxano para proporcionar o derivado de 2-etinilo (11)

Esta redução pode ser efectuada em conformidade com métodos e procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria, tratando o álcool 2-etinílico (8) com um agente de redução tal como o trietil-silano em presença de ácido tal como o ácido trifluoro-acético

No caso de se utilizar um composto 4-alcóxi-pirimidona substituída tal como o composto 4-etóxi-pirimidona substituída como material de partida (2) para o passo a, é possível converter o radical 4-alcoxi da base pirimidona no radical 4-ceto para proporcionar o correspondente derivado (11) de uridina ou de timidina ou pode ser convertido no radical 4-amino para proporcionar o correspondente derivado (11) de citidina. Essas reacções podem ser efectuadas em conformidade com procedimentos bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria, conforme ilustrado para o Esquema A.

Novamente se faz observar que o derivado de 2 ' -etinilo (11) pode existir sob a forma de qualquer um dos dois isómeros diastereoméricos, isto é, um composto em que o grupo etinilo está do mesmo lado do anel furanosilo em que está o grupo 3-hidroxi e um composto em que o grupo etinilo está do mesmo lado do anel furanosilo em que está o grupo purina ou pirimidina. Por exemplo, no caso de se pretender um derivado de citidina esses isómeros geométricos são identificados pelas designações 2¹-desóxi-2' (R)-etinil-citidina (ou 4-ceto-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2(R)-(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona) e 2'-desóxi-2' (S)-etinil-citidina (ou 4-ceto-1 -[β-D-eritro-pentofuran- 2(S)-(etinil)osil]- 2(1H)-pirimidona), respectivamente.

É evidente para qualquer especialista na matéria que os isómeros diastereoméricos (R) e (S) dos derivados de 2'-etinilo (11) podem ser separados recorrendo - se a métodos de separação convencionais. Por exemplo, é possivel efectuar a resolução dos isómeros diastereoméricos eventualmente por cromatografia em coluna utilizando métodos e técnicas conhecidos.

síntese exemplo seguinte descreve conforme ilustrado pelo Esquema um processo D. Faz-se típico de observar que este exemplo tem apenas objectivos pretende de qualquer modo limitar o invenção.

ilustrativos e não âmbito da presente

EXEMPLO 10

2'-DESOXI-2 ' (R ou S)-ETINIL-CITIDINA

Passo a

-etóxi-1 -[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan -1 , 3-di33

-il)-β-Ρ-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 7, passo a.

Passo b: 2¹-desóxi-2¹ (R e S)-etinil-citidina

Dissolveu-se 4-etóxi-1 -[(3,5-O-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -etinil)osil]-2(1H)-pirimidona (490 mg, 0,94 mmol) em diclorometano (3 ml) sob uma atmosfera de azoto e arrefeceu-se a solução em banho de gelo (0°C). Adicionou-se ácido trifluoro-acético (0,54 ml, 7,08 mmol) seguindo-se depois a adição de trietil-silano (0,27 ml, 1,71 mmol) e agitou-se a solução durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (10 ml) e lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio 1N arrefecida com gelo (2 vezes, 5 ml de cada vez). Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secagem para proporcionar o composto 4-etóxi-1 -[p-D-eritro-pentofuran-2 -(R e S)-(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona.

Preparou-se uma solução de 4 -etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(R -e S)-(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona (885 mg, 3 mmol) em amónia metanólica (10 ml, saturada a 0°C) e aqueceu-se num tubo vedado à temperatura de 100°C durante 2 dias. Evaporou-se a solução até à secagem e separou-se os

isómeros (R)- e (S)- numa coluna de cromatografia carregada com Dowex 1-X2 (forma OH) para proporcionar os compostos em epígrafe.
	É possível	preparar	os compostos	adiante

enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 10:

2'-desóxi-2' (R ou S)-etinil-5-metil-citidina

2'-desóxi-2' (R ou S)-etinil-5-hidroxi-metil-citidina

2'-desóxi-2'(R ou S)-etinil-4'-tio-citidina (±)-(1β,3α,4β)-1-(4-amino-2-hidroxi-pirimidin-6-il)-2-(a e β)-etinil- 3-hidroxi- 4-hidroxi-metil-ciclopentano

EXEMPLO 11

2' -DESOXI-2¹ (R e S) -ETINIL-URIDINA

Passo a: 4-etóxi-1-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 7, passo a.

Passo b: 2'-desóxi-2' (R e S)-etinil-uridina

Preparou-se o composto 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2-(R e S)-(etinil)osil)-2(1H)-pirimidona conforme descrito no Exemplo 10, passo b.

Preparou-se uma solução de 4-etóxi-1 -[β-D-eritro-pentofuran-2 -(R e S)-(etinil)osil]-2(1H)-pirimidona (590 mg, mmol) em THF (15 ml) contendo hidróxido de sódio 1N (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 23 horas e depois à temperatura de 60’C durante 2 horas. Neutralizou - se a solução de reacção com Amberlite IRC-50 (forma H⁺) e filtrou-se a resina. Evaporou-se o filtrado até à secagem e separou-se os isómeros (R) e (S) em coluna de cromatografia empacotada com Dowex 1-X2 (forma OH) para proporcionar os compostos em epígrafe.

É possível preparar os compostos a seguir enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 11:

2 '	-desóxi- 2'	(R	ou	S)-etinil- 5-hidroxi-metil-uridina
2 '	-desóxi- 2'	(R	ou	S)-etinil-timidina
2 '	-desóxi- 2'	(R	ou	S)-etinil-4'-tio-uridina

EXEMPLO 12

2'-DESOXI-2’(R e S)-ETINIL-GUANOSINA

Passo a: 9-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]guanina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-2-ceto-3-D-eritro-pentofuranosil]guanina (2,58 g, 5 mmol) conforme descrito no Exemplo 7, passo a.

Passo b; 2'-desóxi-2¹ (R e S)-etinil-guanosina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 9-[(3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)-β-D-(ribo- ou arabino-)pentofuran-2 -(etinil)osil]guanina conforme descrito no Exemplo 10, passo b.

É possível preparar os compostos a seguir enumerados em conformidade com procedimentos análogos aos anteriormente descritos no Exemplo 9:

2 '	-desóxi- 2'	(R	ou	S)-etinil-4'-tio-guanosina
2 '	-desóxi- 2'	(R	ou	S)-8-aza-guanosina
2 '	-desóxi- 2'	(R	e	3 S)-N -metil-guanosina
2 '	-desóxi- 2'	(R	e	S) - 8 - cloro-guanosina

Em muitos dos exemplos anteriores utiliza-se o derivado de 4-etóxi-pirimidona como material de partida (2). Faz-se observar aos especialistas na matéria que o radical 4-etóxi pode ser convertido, se desejado, num grupo ceto (para formar um derivado de uridina/timidina) ou num grupo amino (para formar um derivado de citidina). Em alternativa, no caso de se pretender um derivado de uridina, timidina ou citidina é possível utilizar um material de partida (2) de grupo 2-ceto em que o radical base é a citosina, o uracilo ou a timina.

Os materiais de partida para utilização nos procedimentos gerais de síntese representados nos esquemas A a

D são fáceis de obter através de métodos e procedimentos de síntese bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria. Por exemplo, é possível utilizar o composto 4 -etóxi-1-((3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- 2 -ceto-β-D-eritro-pentofuranosil]- 2(1H)-pirimidona como material de partida para a preparação de muitos compostos de fórmulas gerais (1), (1a) e (1b) e podem ser preparados a partir de uridina em conformidade com o procedimento descrito por Matsuda e seus colaboradores [Chem. Pharm. Buli. 1988, 36, 945] . É possível preparar o composto 9-((3,5-0-tetraisopropil-dissiloxan-1,3-di-il)- 2 -ceto-β- D-eritro-pentofuranosil]guanina a partir de guanosina em conformidade com um procedimento análogo ao descrito por Hansske e seus colaboradores [Tetrahedron 1984, 40, 125]. E possível preparar outros materiais de partida de radical 2-ceto através de métodos análogos aos descritos anteriormente e também através de outros métodos convencionais que são bem conhecidos e perfeitamente dominados pelos especialistas na matéria, conforme descrito por Hansske e Robins [Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1589] .

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um paciente atingido por um estado de doença neoplásica, o qual consiste em administrar-lhe uma quantidade terapeuticamente eficaz anti-neoplásica de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b). 0 termo estado de doença neoplásica utilizado na presente memória descritiva refere-se a um estado ou situação anormal caracterizado por uma rápida proliferação celular ou do neoplasma. Os estados de doença neoplásica para os quais o tratamento com um composto de fórmulas gerais (1), (la) ou (1b) é particularmente útil englobam: leucémias, por exemplo, as leucémias linfoblásticas agudas, linfocíticas crónicas, miloblásticas agudas e milocíticas crónicas, sem que isto constitua qualquer limitação; carcinomas, por exemplo, os carcinomas cervicais, do esófago, do estômago, do intestino delgado, do cólon e dos pulmões sem que isto constitua qualquer limitação; sarcomas, por exemplo, os sarcomas de tipo esteroma, osteossarcoma, lepoma, lipossarcoma, heraangioma e hemangiossarcoma sem que isto constitua qualquer limitação; melanomas incluindo os de tipo amelanótico e melanótico; e tipos mistos de neoplasias, tais como, os carcinossarcomas, de tipo tecidual linfóide, do retículo folicular, sarcomas celulares e Doença de Hodgkins sem que isso constitua qualquer limitação. Entre os compostos de fórmulas gerais (1), (1a) ou (lb) adequados para o tratamento de estados de doenças neoplásicas considera-se particularmente preferenciais os compostos seguintes:

2'-desóxi-2'-difluorometilideno-citidina

2'-desóxi-2'-difluorometilideno-uridina

2'-desóxi- 2'-difluorometilideno-guanosina (Z) e (E)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-citidina (Z) e (E)-2'-desóxi-2'-fluorometilideno-uridina (Z) e (E)- 2'-desóxi-2'-fluorometilideno-guanosina

2'-desóxi-2'-etenilideno-citidina

2'-desóxi-2'-etenilideno-uridina

2'-desóxi-2'-etenilideno-guanosina

2'-desóxi-2'(R e S)-etinil-citidina

2'-desóxi-2’ (R e S)-etinil-uridina

2' -desóxi-2' (R e S)-etinil-guanosina

Tal como utilizado na presente memória decritiva o termo paciente refere-se a um animal de sangue quente tal como o ser humano o qual é atingido por um estado particular de doença neoplásica ou virai.

Uma quantidade anti-neoplásica terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) significa uma quantidade que é eficaz, ao ser administrada a um paciente em doses múltiplas ou numa dose única, para controlar o desenvolvimento do neoplasma ou eficaz para prolongar a longevidade do paciente para além do período de tempo esperado na ausência desse tratamento. Tal como utilizado na presente memória descritiva o termo controlar o crescimento de neoplasmas significa atenuar, interromper, impedir ou deter o seu crescimento e o desenvolvimento de metastases não significando isso necessariamente a eliminação total do neoplasma.

Por outro lado a presente invenção proporciona um método para tratamento de um paciente atingido por uma infecção virai, o qual consiste em administrar-lhe uma quantidade anti-virai terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b). 0 termo infecção virai utilizado na presente memória descritiva refere-se a um estado ou a uma situação anormal caracterizados pela transformação virai de células, pela replicação e pela proliferação virais. As infecçóes virais para as quais o tratamento com os compostos de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) é particularmente útil abrangem: os retrovírus tais como o VLTH-I, o VLTH-II, os vírus da imunodeficiência humana, o VLTH-III (vírus da SIDA) e semelhantes, sem que isso constitua qualquer limitação; os vírus de ARN tais como os vírus da gripe de tipo A, B e C, parotidite, sarampo, rinovírus, dengue, rubéola, hidrofobia, vírus da hepatite A, vírus da encefalite e semelhantes, sem que isso constitua qualquer limitação; vírus de ADN tais como os vírus dos herpes, varíola, os vírus do papiloma (verrugas), o vírus da hepatite B e semelhantes, sem que isso constitua qualquer limitação.

termo quantidade anti-virai terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) significa uma quantidade que é eficaz, quando administrada a um paciente numa dose única ou em doses múltiplas, para controlar o desenvolvimento do vírus ou para prolongar a longevidade do paciente para além do período de tempo esperado na ausência desse tratamento. 0 termo utilizado na presente memória descritiva controlar o desenvolvimento do vírus significa o abrandamento, interrupção, impedimento ou detenção da transformação virai das células ou da replicação e proliferação do vírus e não significa necessariamente a eliminação total do vírus.

termo utilizado na presente memória descritiva quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade anti-neoplásica ou anti-virai terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b). A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada facilmente pelo médico assistente especialista na matéria, recorrendo a técnicas conhecidas ou observando os resultados obtidos em circunstâncias análogas. Para se determinar a quantidade ou a dose terapeuticamente eficaz é necessário que o médico assistente tome em consideração diversos factores que se enumeram seguidamente sem com isso se pretender introduzir qualquer limitação: a espécie do mamífero; o seu tamanho, idade e estado geral de saúde; a doença específica em causa; o grau ou o envolvimento ou a gravidade da doença; a resposta de cada paciente individualmente; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem seleccionado; a utilização de uma medicação concomitante; e ainda outras circunstâncias relevantes.

A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) varia normalmente entre 0,1 miligramas por quilograma de massa corporal por dia (mg/kg/dia) e 100 mg/kg/dia aproximadamente. As quantidades preferenciais variam normalmente entre 0,5 e 10 mg/kg/dia aproximadamente.

Para se efectuar o tratamento de um paciente afectado por um dos estados de doença descritos antes é possível administrar um composto de fórmulas gerais (1) , (1a) ou (1b) sob qualquer forma ou modo que faça com que o composto seja biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, os compostos de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) podem ser administrados por via oral, intramuscular, intravenosa, transdermal, rectal e semelhantes. De um modo geral é a administração por via oral. Qualquer especialista na preparação de formulações pode seleccionar facilmente a forma e modo adequados de administração consoante as características particulares do composto escolhido, o estado de doença que se pretende tratar, a fase evolutiva da doença e outras circunstâncias relevantes.

subcutânea, intranasal, preferível

Os compostos podem ser administrados por si sós ou sob a forma de uma composição farmacêutica em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, cuja proporção e natureza são determinados pelas características de solubilidade e propriedades químicas do composto seleccionado, em função da via de administração escolhida e em conformidade com a prática farmacêutica consagrada. Apesar de os compostos da presente invenção serem eficazes por si próprios, podem eventualmente ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis por razões de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes.

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona composições que incorporam um composto de fórmulas gerais (1) ,(1a) ou (1b) misturado ou de qualquer outra forma associado com ou vários veículos inertes. Essas composições são úteis, por exemplo, para efectuar ensaios normalizados, como meio conveniente para o transporte a granel ou como composições farmacêuticas. Uma quantidade susceptível de ser submetida a um ensaio de um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) é uma quantidade fácil de medir por procedimentos de ensaio normalizados e por técnicas bem conhecidas e perfeitamente dominadas pelos especialistas na matéria. As quantidades susceptiveis de serem submetidas a ensaios de um composto de fórmulas gerais variarão de um modo geral entre 0,001% e (1), (1a) ou (1b)

75% em peso da composição. Os veículos inertes podem ser constituídos por quaisquer materiais que não se degradem ou de nenhum outro modo reajam covalentemente com um composto de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b). Como exemplos de veículos inertes adequados refere-se a água, as soluções aquosas tampão tais como as que são geralmente utilizadas nas análises por cromatografia em líquido de elevado rendimento (CLER); os solventes orgânicos tais como o acetonitrilo, o etilo, o hexano e semelhantes; e os veículos ou farmaceuticamente aceitáveis.

acetato de excipientes

Mais particularmente a presente proporciona composições farmacêuticas constituídas quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de invenção por uma fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) misturado ou de qualquer outro modo associado com um ou vários veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas são preparadas por um processo bem conhecido pelos especialistas na matéria. O veículo ou o excipiente pode ser um material no estado sólido, semi-sólido ou líquido o qual pode servir como veículo ou como meio para diluir o ingrediente activo. Os veículos ou excipientes adequados são bem conhecidos na especialidade. As composições farmacêuticas podem ser administradas para utilização oral ou parentérica e podem ser administradas a um paciente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou semelhantes.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou prensados de modo a formarem comprimidos. Para efeitos de administração terapêutica oral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Essas preparações devem conter pelo menos 4% de um composto da presente invenção o qual constitui o ingrediente activo mas esse valor pode variar consoante a forma particular e pode convenientemente constituir entre 4% e 70% do peso da unidade. A quantidade de composto existente nas composições é tal que permita obter uma dose adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma unitária de dosagem oral contêm entre 5,0 e 300 miligramas de um composto da presente invenção.

Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, as pastilhas e semelhantes podem conter também um ou vários dos adjuvantes seguintes: aglutinantes tais como a celulose microcristalina, goma de alcantira ou gelatina; excipientes tais como amido ou a lactose, agentes desintegradores tais como o ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou Sterotex; agentes de acção deslizante tais como o dióxido de silicio coloidal; e é possível adicionar eventualmente agentes edulcorantes tais como a sacarose ou a sacarina ou ainda um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o salicilato de metilo ou aroma de laranja. No caso de a forma unitária de dosagem ser uma cápsula esta pode conter para além dos materiais do tipo anterior, um veículo no estado líquido tal como o polietileno-glicol ou um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem eventualmente conter diversos materiais diferentes que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, os agentes de revestimento. Deste modo, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter para além dos compostos da presente invenção outras substâncias tais como a sacarose que constitui um agente edulcorante e diversos agentes conservantes, pigmentos, corantes e aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições devem ser puros sob o ponto de vista farmacêutico e devem ser não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parentérica os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Essas preparações devem conter pelo menos 0,1% de um composto da presente invenção mas esse valor pode estar compreendido entre 0,1 e 50% em peso da composição. A quantidade de composto da presente invenção existente nessas composições é tal que permita obter uma dose adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parentérica contem entre 5,0 e 100 miligramas de um composto da presente invenção.

incorporar enumerados inj ecções,

As soluções ou suspensões podem eventualmente também um ou vários dos adjuvantes a seguir diluentes estéreis tais como a água para as soluções salinas fisiológicas, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes de natureza sintética; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno; agentes anti-óxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelíferos tais como o ácido etileno-diamina- tetra-acético, agentes tampão tais como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação para administração parentêrica pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

Tal como sucede com qualquer grupo de compostos estruturalmente afins que possuam uma utilidade genérica particular, alguns grupos e configurações são preferenciais para os compostos de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b) tomando em consideração a sua aplicação final.

No que diz respeito aos substituintes X-] e X2 são geralmente preferenciais os compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo X-] representa o átomo de fluor e o símbolo X2 representa o átomo de hidrogénio e aqueles em que o símbolo X;

representa o átomo de hidrogénio e o símbolo X2 representa o átomo de fluor.

No que diz respeito ao substituinte representado pelo símbolo R são geralmente preferenciais os compostos de fórmulas gerais (1a) e (1b) em que o símbolo R representa o átomo de hidrogénio.

As considerações seguintes caracterizam aspectos preferenciais dos compostos de fórmulas gerais (1), (1a) ou (1b): os compostos em que o símbolo V representa um radical óxi, os compostos em que o símbolo Y-| representa um grupo CH, os compostos em que o símbolo Y2 representa o átomo de azoto, os compostos em que o símbolo Y3 representa o átomo de azoto e os compostos em que o símbolo Z representa o átomo de hidrogénio são geralmente preferenciais.

A listagem seguinte enumera os compostos de fórmulas gerais (1), (1a) e (1b) da presente invenção que são considerados particularmente preferenciais:

2'-desóxi-2'-difluorometilideno-citidina

2¹-desóxi- 2'-difluorometilideno-uridina

2'-desóxi-2'-difluorometilideno-guanosina

(Z)	e	(E) -2’	-desóxi- 2'	-fluorometilideno-citidina
(Z)	e	(E)-2’	-desóxi- 2’	-fluorometilideno-uridina
(Z)	e	(E)-2'	-desóxi- 2'	-fluorometilideno-guanosina

2'-desóxi-2'-etenilideno-citidina

2’-desóxi-2'-etenilideno-uridina

2'-desóxi-2'-etenilideno-guanosina

2'-desóxi-2' (R) e (S)-etinil-citidina

2'-desóxi-2' (R) e (S)-etinil-uridina

2'-desóxi-2' (R) e (S)-etinil-guanosina

A listagem anterior tem apenas como objectivo ilustrar aspectos particularmente preferenciais da presente invenção e com ela não se pretende de forma alguma limitar o âmbito da presente invenção.

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 2’-HALOGENOMETILIDENO, 2’-ETENILIDENO E 2’-ETINIL CITIDINA, URIDINA E GUANOSINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS

   CONTÊM

   1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral *2 na qual

   V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

   X]_ e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de halogéneo;

   B representa um radical de fórmula geral em que

   Y]_ representa um átomo de azoto ou um grupo CH ou CCl, Cbr CNH2; e Y2 e Y3 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

   Y4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo um grupe alquilo C]__4 ou alcoxi 04-4;

   Y5 representa um. grupo amino ou um grupo alcoxi C4_4; e

   Z representa um. átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou, um grupo amino;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

   a) de se fazer reagir um derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diii-2-ceto-nucleosido com um ileto de dihalogenometilideno e fósforo para se obter um derivado de »

   3,5-0-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil-2-dihalogenometilideno-nucleosido;

   b) eventualmente, de se fazer reagir o derivado de

   3,5-0-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil-2-dihalogenometilideno-nucleosido com uma base; e

   c) de se fazer reagir o derivado 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil-2-dihalogenometilideno-nucleosido com um anião fluoreto ou ácido.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral

   X2 na qual

   V representa um grupo oxi, metileno ou tio; um dos símbolos Χχ ou X2 representa um átomo de halogéneo e o outro representa um átomo de hidro génio;

   B representa um radical de fórmula geral ο

   Z\ z

   H de azoto ou um grupo CH, Y3 representam, cada um, em que :

   Y]_ representa um. átomo

   CC1, CBr ou CXH-; Y2 e independentemente, um átomo de azoto ou um grupo

   CH;

   Y4 representa nm. átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupa alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4;

   Y5 representa nm. grupo amino ou um grupo alcoxi C2.-C4; e

   Z representa um. átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grnpt amino;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo faott:

   a) de se fazer reagir um derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil-2-ceto-nucleosido com um ileto de arilsulfonilalogenometilzdeno e fósforo para se obter um derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiioxano-l,3-diii-2-arilsui5 fonil-halogenometilideno-nucleosido;

   b) de se fazer reagir o derivado obtido na fase a) com um anião fluoreto ou ácido para se obter o derivado 2-arilsulfonil-halogenometilideno-nucleosido correspondente;

   c) de se fazer reagir o derivado obtido na fase b) com uma amálgama de alumínio e mercúrio, uma amálgama de sódio e mercúrio ou uma mistura de hidreto de tributil-estanho/azobisisobutilnitrilo e de se tratar em seguida com uma solução aquosa de ácido; e

   d) de se fazer reagir, eventualmente, o derivado de 2-arilsulfonil-halogenometilideno-nucleosido com uma base.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral

   Ia na qual

   V representa um grupo oxi, metileno ou tio,

   R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C]__4,

   B representa um radical de fórmula geral em que:

   Y]_ representa um átomo de azoto ou um grupo CH,

   CC1, CBr cu C'-:?; Y2 e Y3 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

   Y4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupe alquilo C4-C4 ou alcoxi C4-C4;

   Y5 representa um grupo amino ou um grupo alcoxi C1 - C 4 ; e

   Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

   a) de se fazer reagir um derivado de 3,5-0-tetraiso7 r

   propildisiloxano-1,3-diil-2-ceto-nucleosido com um reagente acetilénico de Grignard para se obter um derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil-2-etinil-2-hidroxi-nucleosido;

   b) de se fazer reagir o derivado obtido na fase a) com um agente redutor tal como o hidreto de alumínio e lítio ou o cloreto de alumínio para se obter o derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-l, 3-diil-2-etinilideno-nucleosido correspondente;

   c) de se fazer reagir, eventualmente, o derivado de

   3,5-0-tetraisopropildisiloxano-l,3-dii1-2-etilideno-nucleosido com uma base; e

   d) de se fazer reagir o derivado de 3,5-0-tetraisopropildi-siloxano-1,3-diil-2-etenilideno-nucleosido com um anião fluoreto ou ácido.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral

   A2

   011 na qual

   V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

   Aç e Ag representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula ge ral C=CR, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou nm grupo alquilo C1-C4, com a condição de quando Ag representa um átomo de hidrogénio Ag representar um grupo de fórmula geral -CsCR e quando· Ag representa um grupo de fórmula geral -C=CR Ag representar um átomo de hidrogénio;

   B representa nm. radical de fórmula geral em que:

   Yg representa nm. átomo de azoto ou um grupo CH,

   CC1, CBr ou CNHg; Y2 ^{e Y}3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH;

   Y4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CÇ-C4 ou alcoxi CÇ-C4;

   Υ5 representa um grupo amino ou um grupo alcoxi

   C1-C4; e

   Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

   a) de se fazer reagir um derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil-2-ceto-nucleosido com um reagente acetilénico de Grignard para se obter um derivado de 3,5-0tetraisopropildisiloxano-l, 3-diil-2-etinil-2-hidroxi-nucleosido;

   b) de se fazer reagir o derivado 3-5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil-2-etinil-2-hidroxi-nucleosido com um agente redutor tal como o trietilsilano para se obter o derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil-2-etinil-nucleosido correspondente;

   c) de se fazer reagir, eventualmente, o derivado de 3, 5-0-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil-2-etinil-nucleosido com uma base; e

   d) de se fazer reagir o derivado de 3,5-0-tetraisopro β

   pildisiloxano-1,3-diil-2-etinil-nucleosido com um fluoreto ou ácido.
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1 preparação de compostos de fórmula geral anião para a

   Oii

   VI ^XIIAL

   SO₂Ar na qual,

   V representa um. grupo oxi, metileno ou tio; XhaL representa um átomo de halogéneo;

   Ar representa um grupo arilo Cg-C^/

   B representa um. radical de fórmula geral o

   II

   II em que

   Yl representa um átomo de azoto ou um grupo

   OH, CC1, CBr ou CNH2; Y2 ^{e Y}3 representam, cada um, independentemente, um átomo de azo to ou um grupo CH;

   Y4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C4-C4;

   Y5 representa um grupo amino ou um grupo al. coxi C4-C4; e

   Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo amino;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

   a) de se fazer reagir um derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil-2-ceto-nucleosido com um ileto de arilsulfonil-halogenometilideno e fósforo para se obter um derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-l,3-diil-2-arilsulfonil-halogenometilideno-nucleosido;

   b) de se fazer reagir o derivado de 3,5-0-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil-2-arilsulfonil-halogenometilideno-nucleosido com um anião fluoreto ou ácido para se obter o derivado de 2-arilsulfonil-halogenometilideno-nucleosido correspondente; e »

   c) de se fazer re agir eventualmente o derivado obtido na fase c) com uma base.

   6.- Processe de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Χχ representa um átomo de f iúor e X2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado p elo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemenc e substituídos. 7.- Processe de aoordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Xj representa um átomo de hid rogénio e X2 representa um átomo de flúor, caracterizado peio facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentem.enr ,e substituídos. 8.- Processe de acordo com a reivindicação 3 ou 4, para a preparação de compos tos de fórmula geral Ia ou Ib em que R representa um átomo de -.rdrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo stos iniciais correspondentemente substituídos.

   9.- Processe de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I, Ia ou Ib em que V representa um. grupo oxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem ccmpo stos iniciais correspondentemente

   substituídos .
6. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I, Ia ou lb em que V representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I, Ia ou lb em que Υχ representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I, Ia ou lb em que Y2 representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I, Ia ou lb em que Y3 representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   14 . - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I, Ia ou Ib em que Z representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de ss utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs til uídos. 15 . - Processo· ce acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, para a preparação compostos de fórmula geral I, Ia ou

   Ib em que Y2 representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 16.- Processe de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2'-cesoxi-2'-difluorometilideno-citidina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 17,- Processe de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de Σ'-desoxi-2'-difluorometilideno-uridina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 18.- Processe de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2'-desoxi-2'-difluorometilideno-guanosina, caracterizado pelo fac-O de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z) ou (E)-2'-desoxi-2'fluorometilideno-citidina caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z) ou (E)-2'-desoxi-2'-fluorometilideno-uridina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (Z) ou (E)-2'-desoxi-2'-fluorometilidenoguanosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de 2'-desoxi-2'-etenilideno-citidina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de 2'-desoxi-2'-etenilideno-uridina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de 2'-desoxi-2'-etenilideno-guanosina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 25. - Processe de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de 2'-descxi-2'(R ou S)-etinil-citidina, caracterizado pelo factc de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substicuídos.
20. 26. - Processe ce acordo com a reivindicação 4, para a preparação de 2'desoxi-2' ?, ou S)-etinil-uridina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substccuídos.
21. 27. - Processe ce acordo com a reivindicação 4, para a preparação de 2'-desexc-2' (R ou S)-etinil-guanosina, caracterizado pelo facte ce se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 28.- Processe ce acordo com a reivindicação 5, para a

    preparação de compostos ce fórmula geral VI na qual Ar representa um grupo fendo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. 29.- Processo ce acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral VI na qual X^AL representa um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 30.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas, para o controlo e tratamento de doenças neoplásicas ou infecções virais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, Ia ou Ib, quando preparado pelo processo de acordoo com as reivindicações 1,2,3 ou 4, como ingrediente activo, com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.