FI92588B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92588B FI92588B FI895417A FI895417A FI92588B FI 92588 B FI92588 B FI 92588B FI 895417 A FI895417 A FI 895417A FI 895417 A FI895417 A FI 895417A FI 92588 B FI92588 B FI 92588B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- diyl
- halogen
- formula
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
92588
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halo-metylideeninukleosidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusia 2'-dihalometylideeni- ja 5 2'-halometylideeniuridiini- ja -guanosiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia virusten vastaisina ja kasvaimien vastaisina aineina.
Tämä keksintö koskee uusien di-2'-halometylideeni-johdannaisten valmistamista, joiden kaava on 10 (1) 15 jossa V on oksi, metyleeni tai tio;
Xj ja X2 ovat kumpikin halogeeni; B on radikaali, jonka kaava on
20 Y
06. ψ /j" ; 25 1 joissa Yj on typpi, CH-ryhmä, CC1-ryhmä, CBr-ryhmä tai CNH2-ryhmä; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenäisesti typpi tai CH-ryhmä; Y4 on vety, C^-alkyyli, C1_4-alkoksi tai halogeeni; 30 Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni, tai NH2; • t tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamista sekä uusien 2'-halometylideenijohdannaisten valmistamista, joiden kaava on 2 92588 H0CH2^^ V- :!\Γ /1 (1) s >-\
3 OH
/ Xi X2 jossa V on oksi, metyleeni tai tio; toinen X1:stä ja X2:sta on halogeeni ja toinen on vety; 10 B on radikaali, jonka kaava on /γ*> "'r'V'* ,-Λ'1'
15 I I I
joissa Yx on typpi, CH-ryhmä, CCl-ryhmä, CBr-ryhmä tai CNHj-ryhmä; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenäisesti typpi tai CH-ryhmä; 20 Y4 on vety, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamista.
25 Tämä keksintö koskee myös uusia välituotteina käyt tökelpoisia 2'-aryylisulfonyylimetylideenijohdannaisia, joiden kaava on H0CH2 V .. 8 30 „\H_/.
OH
/ XllAL
SOjAr 35 3 92588 jossa V on oksi, metyleeni tai tio; XM>T on halogeeni;
Ar on C6_12-aryyliryhmä; B on radikaali, jonka kaava on 5 06. "iV Λ"
10 I I I
Joissa Yx on typpi, CH-ryhmä, CCl-ryhmä, CBr-ryhmä tai CNH2-ryhmä; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenäisesti typpi tai CH-ryhmä; 15 Y4 on vety, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C1.4-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia kemiallisina välituotteina syntesoitaessa kaavan (1) mukaisia yhdistei-20 tä, joissa toinen X1:stä tai X2:sta on vety.
Tässä käytettynä, termi "halogeeni" tai "halo-" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia ja termi "typpi" tarkoittaa kolmivalenssista typpiatomia, joka on sidoksissa kahteen radikaaliin. Termi "C^-alkyyli" tar-25 koittaa tyydytettyä suora- tai sivuketjuista hiilivetyra-dikaalia, jossa on yksi-neljä hiiliatomia ja niitä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobu-tyyli, tertiäärinen butyyli ja näiden kaltaiset radikaalit.
30 Termi "C6_12-aryyliryhmä" tarkoittaa aromaattista :· hiilivetyä, jossa on noin 6 - noin 12 hiiliatomia kuten fenyyli-, naftyyli- tai fenyyli(C1.4 )alkyyliryhmiä, joissa mainituissa ryhmissä on mahdollisesti substituentteina yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä, jonka muo-35 dostavat C^-alkyyli, halogeeni-substituoitu C1.4-alkyyli, 4 92588 halogeeni tai C1.4-alkoksi. Termi "fenyyliCC^Jalkyyli" tarkoittaa fenyyliryhmää, jossa on substituenttina C^-alkyy-li, fenyylimetyyli- ja fenetyyliryhmät mukaan lukien. Termi "halo-substituoitu C1.4-alkyyli" tarkoittaa C^-alkyyli-5 ryhmää, jossa on substituentteina yksi-kolme halogeeniato-mia, fluori ja kloori mukaan lukien. Termi "C1_4-alkoksi" tarkoittaa C^-alkyyliä, jossa on oksiryhmä ja niitä ovat metoksi, etoksi, propoksi, butoksi ja näiden kaltaiset ryhmät.
10 Kaavan (1) mukaisia 2'-halometylideenijohdannaisia voidaan valmistaa käyttämällä menetelmiä ja tekniikkaa, jotka ovat alan asiantuntijan hyvin tuntemia ja arvostamia.
Yleinen synteettinen menetelmä kaavan (1) mukaisten 15 yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Xx ja X2 ovat kumpikin halogeeni, on esitetty kaaviossa A. Seuraavissa kaavioissa kaikki substituentit, ellei toisin ole mainittu, ovat aikaisemmin määriteltyjä. Lisäksi termi "0" tarkoittaa fenyyliryhmää; termi "X^" tarkoittaa halogeeniatomia; ter-20 mi "LP*" merkitsee fosfori-ylidi-ryhmää [esimerkiksi di-fluorimetylideenifosfonaattiylidi voi olla kaavan (0)2P(0)=C(F)2 mukainen, josta voidaan täten käyttää lyhennettä LP=C(F)2].
- · 5 92588
Kaavio A
9\‘ ""ί-?· -,,,,.,,...,.,911 "Η—ί' ° ° -*“ 0 o /1 ~~Sl / ,,Α.
-Λ >- vaihe a >— ,„l 10 <2> (3) -τ/'ν; 15 -► Η\| /η vaihe b ho c
/ * HAL
*HAL
(4) 20
Vaiheessa a ketonijohdannaisen (2), esimerkiksi 4-etoksi-1- [ (3,5-O-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli) -B-D-erytro-pentofuraani-2-keto-osyyli]-2(lH)-pyrimidonin, 25 voidaan antaa reagoida Viittig-tyyppisessä reaktiossa di-halometylideenifosforiylidin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 2-dihalometylideenisubstituoitua johdannaista (3), esimerkiksi 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisilok-saani-1,3-diyyli)-B-D-erytro-pentofuraani-2-difluorimety-30 lideeniosyyli]-2(1H)-pyrimidonia.
• Fosforiylidejä voidaan valmistaa menetelmien mukai sesti, jotka ovat kemian alalla hyvin tunnettuja ja arvostettuja, kuten menetelmin, joita on selostanut J. March julkaisussa "Advanced Organic Chemistry: Reactions, 35 Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, 702- 6 92588 10 (1968). Esimerkiksi fosforiylidiä voidaan valmistaa käsittelemällä sopivaa fosforaani- tai fosfonaattijohdannaista sopivan emäksen kanssa. Voidaan käyttää hyvin erilaisia emäksiä, mukaan lukien alkoholaatit ja metallo-or-5 gaaniset emäkset kuten alkyylilitium tai litiumdialkyyli-amidi. Haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa xi 3a x2 kumpikin on halogeeni, vaiheessa a käytetään di-halometylideenifosforiylidiä.
Sopivia fosforaaneja tai fosfonaatteja voidaan valio mistaa lisäämällä fosfiineja tai fosfiinioksideja, kuten trialkyylifosfiinia, triaryylifosfiinia (trifenyylifos-fiini mukaan lukien) ja diaryylifosfiinioksidia (difenyy-lifosfiinioksidi mukaan lukien), sopivan di- tai trihalo-metaanijohdannaisen joukkoon. Sopiva fosforaani tai fos-15 fonaatti muutetaan vastaavaksi fosforiylidiksi käsittelemällä fosforaania tai fosfonaattia emäksen kanssa. Tämä voidaan toteuttaa suorittamalla fosforaanin tai fosfonaa-tin valmistus sopivan emäksen läsnäollessa. Haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa Xx ja X2 kumpikin on 20 halogeeni, sopivan ketonin (2) voidaan antaa reagoida di-halometylideenifosforiylidin kanssa, jota on valmistettu antamalla fosfiinin tai fosfiinioksidin reagoida trihalo-metaanin kanssa emäksen läsnäollessa.
Spesifisemmin, haluttaessa kaavan (1) mukaista yh-25 distettä, jossa X2 ja X2 kumpikin on fluori, sopivan ketonin (2) annetaan reagoida difluorimetylideenifosforiylidin kanssa, jota on valmistettu antamalla fosfiinin tai fos-fiinioksidin (kuten difenyylifosfiinioksidin) reagoida difluorihalometaanin (kuten difluorikloorimetaanin) kanssa 30 emäksen (kuten butyylilitiumin) läsnäollessa.
* Vaiheessa b poistetaan yhdisteen (3) tetraisopro- pyylidisiloksaanisuojaryhmä tavanomaisten menetelmien ja tekniikan mukaisesti, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja ja arvostettuja, jolloin saadaan suojaamatonta dihalomety-35 lideenijohdannaista (4). Tetraisopropyylidisiloksaanisuo- 7 92588 jaryhmä voidaan poistaa antamalla yhdisteen (3) reagoida fluoridianionin tai hapon kanssa suojaryhmän poistamiseksi tehokkaasti pilkkomatta haluttua tuotetta. Esimerkiksi, voidaan käyttää tetrabutyyliammoniumfluoridia, laimeata 5 etikkahappoa tai laimeata kloorivetyhappoa.
Käytettäessä vaiheessa a lähtöaineena (2) 4-alkok-sisubstituoitua pyrimidonia, kuten 4-etoksisubstituoitua pyrimidonia, pyrimidoniemäksen 4-alkoksiryhmä voidaan muuttaa vaiheessa b 4-ketoryhmäksi, jolloin saadaan vas-10 taavaa uridiini- tai tymidiinijohdannaista (4) tai se voidaan muuttaa 4-aminoryhmäksi, jolloin saadaan vastaavaa sytidiinijohdannaista (4). Nämä reaktiot voidaan suorittaa kemian alalla hyvin tunnettujen ja arvostettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi, haluttaessa uridiini- tai 15 tymidiinijohdannaista, yhdisteen (4) 4-etoksidihalometyli- diinijohdannaista voidaan käsitellä emäksen, kuten nat-riumhydroksidin kanssa 4-etoksiryhmän muuttamiseksi 4-ke-toryhmäksi nukleofiilisessa korvaus/enolointireaktiossa. Haluttaessa sytidiinijohdannaista yhdisteen (4) 4-etoksi-20 dihalometylidiinijohdannaisen voidaan antaa reagoida am moniakin metanoliliuoksen kanssa 4-etoksiryhmän korvaamiseksi NH2-ryhmällä.
Seuraava esimerkki esittää tyypillistä kaaviossa A kuvattua synteesiä. Tämän esimerkin on tarkoitus olla vain 25 kuvaava eikä sitä ole tarkoitettu millään tavoin tämän keksinnön piiriä rajoittavaksi.
Esimerkki 1 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini Vaihe a: 30 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisoksaani-l,3- • diyyli )-B-D-erytropentofuraani-2-( dif luorimetyli- deeni)osyyli]-2-(1H)-pyrimidoni Valmista difenyylidifluorimetyylifosfiinioksidia seuraavasti: Lisää liuokseen, jossa on difenyylifosfiini-35 oksidia (25 grammaa (g), 124 mmoolia) tetrahyhdrofuraanis- 8 92588 sa (THF) (600 miliilitraa (ml)), joka on jäähdytetty -50 eC:seen ( °C), 70 ml liuosta, joka on 1,8-mol. n-bu-tyylilitiumin heksaaniliuosta ja anna olla paikoillaan -50 *C:ssa 20 minuuttia (min.). Lisää hitaasti ylimäärin 5 difluorikloorimetaania ja sekoita -50 °C:ssa 3 tuntia. Anna seoksen palautua huoneen lämpötilaan ja haihduta liuotin pois vakuumissa. Liuota jäännös uudelleen kloro-formi/vesi-seokseen (1/1, v/v; 200 ml). Erota orgaaninen kerros, kuivaa vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haih-10 duta kuiviin. Puhdista flash-kromatografioimalla silika-geelillä eluoimalla tolueeni/etyyliasetaattiseoksella (1/1, v/v). Kiteytä uudelleen heksanai/dikloorimetaani- seoksesta, jolloin saadaan puhdistettua difenyylidifluori-metyylifosfiinioksidia (sulamispiste 93-94 eC).
15 Jäähdytä di-isopropyyliamiini (1,7 ml, 12 mmoolia) THFrssa (24 ml) -20 °C:seen kloroformi/kuivajäähauteessa. Lisää tiputtamalla n-butyylilitium (8,88 ml 1,35-mol. hek-saaniliuosta) ja sekoita seosta 20 minuuttia. Jäähdytä seos -70 eC:seen asetoni/kuivajäähauteessa. Lisää dife-20 nyylidifluorimetyylifosfiinioksidia (3,02 g, 12 mmoolia) THF:ssa (12 ml) tiputtamalla sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei kohoa -65 °C:n yläpuolelle. Sekoita seosta 30 minuuttia ja lisää sitten tiputtamalla 4-etoksi-1-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-B-2-25 keto-B-D-erytropentofuranosyyli)-2(lH)-pyrimidoni (5,12 g, 10 mmoolia) THF:ssa (20 ml). Sekoita seosta tunnin ajan -70 °C:ssa, lämmitä seos asteettain huoneen lämpötilaan ja kiehuta sitten uudelleen 1/2 tuntia. Jäähdytä seos huoneen lämpötilaan, lisää etyyliasetaattia (500 ml) ja pese or-30 gaaninen seos kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-* liuoksella (100 ml). Erota orgaaninen kerros, kuivaa ve dettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihduta kuiviin vakuumissa. Kromatografioi jäännös silikageelillä flash-ko-lonnissa eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 35 (1/1, v/v), jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
9 92588
Vaihe b: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini
Lisää liuokseen, jossa on 1,0-mol. tetrabutyyliam-moniumfluoridin THF-liuosta (2,2 ml, 2,2 mmoolia), 4-etok-5 si-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)-B- D-erytropentofuraani-2-difluorimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidonia (546 mg, 1 mmooli) ja sekoita seosta huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Neutraloi seos etikkahapolla, lisää flash-silikageeliä seokseen ja haihduta kuiviin vakuumis-10 sa. Pane jäännös flash-silikageelikolonniin ja eluoi klo- roformi/etanoli-seoksella (9/1, v/v), jolloin saadaan 4-etoksi-1-[β-D-erytropentofuraani-2-(difluorimetylideeni)-osyyli]-2(1H)-pyrimidonia.
Lämmitä liuosta, jossa on 4-etoksi-l-[B-D-erytro-15 pentofuraani-2-(di fluorimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimi- donia (909 mg, 3 mmoolia) ammoniakin metanoliliuoksessa (10 ml, kyllästetty 0 eC:ssa) suljetussa putkessa 100 °C:ssa 2 päivää. Haihduta liuos kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
20 Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edellä esimerkissä 1: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeni-5-metyylisytidiini, 2' -deoksi-2' -dif luorimetylideeni-5-hydroksimetyylisytidii-ni, 25 2'-deoksi-2*-dikloorimetylideenisytidiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeni-4'-tiosytidiini, ( ± )-(IB, 3α, 4B)-1-( 4-amino-2-hydroksipyrimidin-6-yyli )-2-difluorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyylisyklopen-taani.
30 Esimerkki 2 * 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini
Vaihe a: 4-etoksi-l-[(3,5-O-tetraisopropyylidisiloksaani- 1,3-diyyli-B-D-erytropentofuraani-2-(difluorimety-35 lideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidoni 10 92588
Valmista otsikon yhdistettä kuten on selostettu esimerkissä 1, vaiheessa a.
Vaihe b: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini 5 Valmista 4-etoksi-l-[B-D-erytropentofuraani-2-(di- fluorimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimidonia kuten on selostettu esimerkissä 1, vaiheessa b.
Sekoita liuosta, jossa on 4-etoksi-l-[B-D-erytro-pento£uraani-2-(difluorimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimi-10 donia (608 mg, 2 mmoolia) THF:ssa (15 ml) ja 1-norm. nat-riumhydroksidia (5 ml) huoneen lämpötilassa 23 tuntia ja sitten 60 °C:ssa 2 tuntia. Neutraloi reaktioliuos Amber-lite IRC-50:llä (H+-muoto) ja suodata hartsi pois. Haihduta suodos kuiviin, jollkoin saadaan otsikon yhdistettä. 15 Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edellä esimerkissä 2: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenitymidiini, 2’-deoksi-2'-difluorimetylideeni-5-hydroksimetyyliuridii-ni, 20 2'-deoksi-2'-dikloorimetylideeniuridiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeni-4'-tio uridiini, (± )- (IB,3a,48)-1-(2,4-dihydroksipyrimidin-6-yyli)-2-di-f luorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyylisyklopen-taani.
... 25 Esimerkki 3 21-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini Vaihe a: 1- [ (3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli)-β-D-erytropentof uraani-2- (dif luorimetylideeni )osyy-30 li]-guaniini *: Valmista otsikon yhdistettä kuten esimerkissä 1 vaiheessa a on selostettu, l-[(3,5-O-tetraisopropyylidi-siloksaani-1,3-diyyli )-2-keto-6-D-erytropentofuranosyyli] -guaniinista (5,16 g, 10 mmoolia).
11 92588
Vaihe b: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini
Valmista otsikon yhdistettä kuten esimerkissä 1 vaiheessa b on selostettu 9-[(3,5-0-tetraisopropyylidisi-5 loksaani-l,3-diyyli)-B-D-erytropentofuraani-2-(difluori- metylideeni)osyyli]guaniinista (0,55 g 1 mmooli).
Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edellä esimerkissä 3: 2'-deoksi-2'-dikloorimetylideeniguanosiini, 10 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeni-4'-tioguanosiini.
Yleinen synteettinen menetelmä kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa toinen X^stä ja X2:sta on vety, on esitetty kaaviossa B.
Kaavio B
\ " I LP=C(XHAL)(S02Ar) \ H J 1 H
° . .,0 0 O O C(XHAL)(S02»r|
Sl ^ Si / \ vaihe a / , 20 )— (2) (5)
V B
Γ25 -- 1^-?. ^17* "ΚΝ’
vaihe b Ho C( xHal) <so2Ar) H J '1 VH
ho chxhal (6) (7) 30 Vaiheessa a ketonijohdannaisen (2), esimerkiksi 4- :· etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli)- B-D-erytropentofuraani-2-keto-osyyli] -2( lH)-pyrimidonin, annetaan reagoida Wittig-reaktion mukaisesti fosforiylidin kanssa kuten yleisesti on selostettu kaaviossa A. Halut-35 taessa kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa toinen X1:stä 12 92588 ja X2:sta on vety, yhdisteen (2) voidaan antaa reagoida aryylisulfonyylihalometylideenifosforiylidin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 2-aryylisulfonyylihalometylideeni-johdannaista (5) kuten 2-fenyylisulfonyylihalometylideeni-5 johdannaista.
Sopivaa aryylisulfonyylihalometylideenifosforiyli-diä voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, jotka ovat kemian alalla hyvin tunnettuja ja arvostettuja. Esimerkiksi haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa toi-10 nen Xx:stä ja X2:sta on vety, sopivan ketonin (2) voidaan antata reagoida aryylisulfonyylihalometylideenifosforiyli-din kanssa, jota on valmistettu antamalla halofosfaatin (kuten dietyylikloorifosfaatin) reagoida halometyyliaryy-lisulfonin kanssa emäksen (kuten litiumdi-isopropyyliami-15 din) läsnäollessa.
Spesifisemmin, haluttaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa toinen X^stä ja X2:sta on fluori ja toinen on vety, sopivan ketonin (2) voidaan antaa reagoida aryylisulfonyylifluorimetylideenifosforiylidin kanssa, 20 jota on valmistettu antamalla halofosfaatin (kuten dietyy likloorifosfaatin) reagoida fluorimetyyliaryylisulfonin kanssa emäksen (kuten litiumdi-isopropyyliamidin) läsnäollessa.
Vaiheessa b, tetraisopropyylidisiloksaani-suojaryh-..25 mä (5) poistetaan kuten kaaviossa A (vaihe b) on esitetty, jolloin saadaan vastaavaa suojaamatonta 2-aryylisulfonyy-lihalometylideenisubstituoitua johdannaista (6). Esimerkiksi tetraisopropyylidisiloksaani-suojaryhmän poistamiseen voidaan käyttää fluoridi-suolaa kuten tetrabutyyli-30 ammoniumfluoridia.
·· Vaiheessa c, aryylisulfonyyliryhmä (6) poistetaan > · ja korvataan vetyatomilla, jolloin saadaan vastaavaa 2-halometylideeni-johdannaista (7). Tämä voidaan suorittaa menetelmien mukaisesti, jotka ovat kemian alalla hyvin 35 tunnettuja ja arvostettuja, kuten antamalla yhdisteen (6) 13 92588 reagoida aluminium/merkuri-amalgaaman tai natrium/merkuri-amalgaaman tai tributyylitinahydridi/atsobisisobutyylinit-riilin (AIBN) kanssa kiehuvassa bentseenissä, käsittelemällä sen jälkeen vesipitoisen hapon kanssa.
5 2-aryylisulfonyylihalometylideenisubstituoitu joh dannainen (6) on uusi yhdiste, joka on käyttökelpoinen kemiallisena välituotteena syntesoitaessa kaavan (1) mukaisia yhdisteitä joissa toinen X1:stä tai X2:sta on vety. Merkintä "Ar" kaavan (6) mukaisissa yhdisteissä merkitsee 10 tässä edellä määriteltyä C6_12-aryyliryhmää. Ensisijaisia kaavan (6) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa Ar on fenyyli.
Kun 4-alkoksi-substituoitua pyrimidonia, kuten 4-etoksi-substituoitua pyrimidonia, käytetään lähtöaineena 15 (2) vaiheessa a, pyrimidoniemäksen 4-alkoksiryhmä voidaan muuttaa vaiheessa c 4-ketoryhmäksi, jolloin saadaan vastaavaa uridiini- tai tymidiinijohdannaista (7) tai se voidaan muuttaa 4-aminoryhmäksi, jolloin saadaan vastaavaa sytidiinijohdannaista (7). Nämä reaktiot voidaan suorittaa 20 menetelmien mukaisesti, jotka ovat hyvin tunnettuja ja arvostettuja kemian alalla, kuten kaaviossa A on esitetty.
Kuten alan asiantuntijoille helposti ilmenee, 2'-halometylideenijohdannainen, jota esittää yhdiste (7) kaaviossa B, esiintyy kahtena geometrisenä isomeerinä, joista .. 25 voidaan käyttää nimityksiä (Z)- ja (E)-isomeerit. Nämä isomeerit voidaan erottaa käyttämällä alan asiantuntijain hyvin tuntemia ja arvostamia tavallisia erotusmenetelmiä. Esimerkiksi geometriset isomeerit voidaan erottaa kromato-grafioimalla kolonnissa käyttämällä Dowx l-X2-hartsia (OH' 30 -muotoa).
: Seuraava esimerkki esittää tyypillistä kaaviossa B
kuvattua synteesiä. Tämä esimerkki on esitetty ainoastaan valaisutarkoituksessa eikä sitä ole tarkoitettu millään tavoin tämän keksinnön piiriä rajoittavaksi.
14 92588
Esimerkki 4 (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2’-difluorimetylideenisyti- diini
Vaihe a: 5 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani- 1,3-diyyli )-B-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimi-doni
Valmistadietyylifluorimetyylifenyylisulfonyylifosio fonaattia seuraavasti: Lisää liuokseen, jossa on fluori-metyylifenyylisulfonia (500 mg, 2,87 mmoolia) kuivassa THF:ssa (30 ml), joka on jäähdytetty noin -60 °C:seen kuivassa 3-kaulaisessa 100 ml:n pullossa, jossa on sekoittaja, argonin sisäänjohtoputki, lämpömittari ja kumi-väli-15 seinä, injektioruiskun avulla dietyylikloorifosfaattia (500 mg, 0,42 ml, 1,87 mmoolia). Lisää tähän seokseen injektioruiskun avulla liuos, jossa on 1,65 mol. litiumdi-isopropyyliamidin sykloheksaaniliuosta (3,48 ml, 5,74 mmoolia) ja seuraa dietyylifluorimetyylifenyylisulfonyyli-20 fosfonaatin muodostumista kaasu-neste-kromatografiaa (GLC) käyttäen.
Lisää edellä saatuun dietyylifluorimetyylifenyyli-sulfonyylifosfonaattiliuokseen liuos, jossa on 4-etoksi-1-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-1,3-diyyli )-2-keto-.. 25 β-D-erytropentofuranosyyli)—2(1H)-pyrimidonia (732 mg, 2 mmoolia) kuivassa THF:ssa (noin 5 ml) ja anna reaktioseok-sen lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana argon-atmosfäärin suojaamana. Kaada seos kyllästettyyn, jääkylmään ammo-niumkloridiliuokseen ja uuta seos etyyliasetaatilla (3 30 kertaa, 75 ml:n erin kullakin kerralla). Yhdistä orgaani-: set kerrokset, kuivaa vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihduta kuiviin. Kromatografioi jäännös silikageeli-flash-kolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seok-sella (1/1, v/v), jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
15 92588
Vaihe b: 4-etoksi -1 - [ β-D-erytropentof uraani -2-(2- fluori - 2 -fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimi-doni 5 Lisää liuokseen, jossa on 1,0 mol. tetrabutyyliam- moniumfluoridin THF-liuosta (2,2 ml, 2,2 mmoolia), 4-etok-si-l-[ (3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli )-β-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimety-lideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimidonia (668 mg, 1 mmooli) ja 10 sekoita seosta huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Neutraloi seos etikkahapolla, lisää seokseen flash-silikageeliä ja haihduta kuiviin vakuumissa. Pane jäännös flash-silikagee-li-kolonniin ja eluoi kloroformi/etanoli-seoksella (20/1, v/v), jolloin saadaan otsikon yhdistettä.
15 Vaihe c: (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideenisytidiini Lisää liuokseen, jossa on 4-etoksi-l-[β-D-erytro-pentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)-osyyli]-2(1H)-pyrimidonia (854 mg, 2 mmoolia) 10 %:sessa 20 THF:n vesiliuoksessa (100 ml) typpiatmosfäärin suojaamana, aluminiumamalgaamaa (valmistettu 0,04 g:sta alumiinia 2-prosenttisessa HgCl2:n vesiliuoksessa). Sekoita ja tuuleta seosta kiehuttamalla 2 tuntia. Suodata seos ja haihduta suurin osa THF:sta vakuumissa. Uuta jäännös etyyliasetaa-.. 25 tiliä (3 kertaa, kullakin kerralla 25 ml:11a), yhdistä orgaaniset kerrokset ja kuivaa vedettömällä Na2S04:lla. Haihduta kuiviin vakuumissa ja pane jäännös flash-silika-geeli-kolonniin ja eluoi kloroformi/etanoli-seoksella (9/1, v/v), jolloin saadaan (Z)- ja (E)-4-etoksi-l-[6-D-30 erytropentof uraani-2- (2-f luorimetylideeni )osyyli ] - 2 (1H) - ·' pyrimidonia geometristen isomeerien seoksena.
Lämmitä liuosta, jossa on (Z)- ja (E)-4-etoksi-l-[S-D-erytropentofuraani-2-(2-fluorimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidonia (858 mg, 3 mmoolia) ammoniakin metanoli-35 liuoksessa (10 ml, kyllästetty 0 °C:ssa) suljetussa put- 16 92588 kessa 100 °C:ssa 2 päivää. Haihduta liuos kuiviin ja erota otsikon yhdisteen (Z)- ja (E)-isomeerit kromatografioimal-la panemalla jäännös kolonniin, jossa on täytteenä Dowex l-X2-hartsia (OH"-muotoa) ja eluoi metanolilla.
5 Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin joita on selostettu edellä esimerkissä 4: (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-5-metyylisyti-diini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-5-hydroksime-10 tyylisytidiini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-kloorimetylideenisytidiini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-21-fluorimetylideeni-4'-tiosytidii-ni, (±)-(IB,3a,4B)-l-(4-amino-2-hydroksipyrimidin-6-yyli)-2(E 15 ja Z)-fluorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyylisyk- lopentaani.
Esimerkki 5 (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniuridiini Vaihe a: 20 4-etoksi-l-[(3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani- 1,3-diyyli )-B-D-erytropentofuraani-2-( 2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(lH)-pyrimi-doni
Valmista otsikon yhdistettä kuten on selostettu ,, 25 esimerkissä 4, vaiheessa a.
Vaihe b: 4-etoksi-l- [B-D-erytropentofuraani-2-( 2-f luori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimi-doni 30 Valmista otsikon yhdistettä kuten on selostettu • esimerkissä 4, valheessa b.
• t
Vaihe c: (Z)- ja (E)—2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini 17 92588
Valmista 4-etoksi-l-[β-D-erytropentofuraani-2-(2-fluorimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidonia kuten on selostettu esimerkissä 4 vaiheessa c.
Sekoita liuosta, jossa on 4-etoksi-l-[β-D-erytro-5 pentofuraani-2-(2-fluorimetylideeni)osyyli]-2(1H)-pyrimidonia (572 mg, 2 mmoolia) THF:ssa (15 ml) ja 1-norm. nat-riumhydroksidia (5 ml) huoneen lämpötilassa 23 tuntia ja sitten 60 eC:ssa 2 tuntia. Neutraloi reaktioliuos Amber-lite IRC-50-hartsilla (H*-muoto) ja suodata hartsi pois.
10 Haihduta suodos kuiviin, jolloin saadaan otsikon yhdisteitä. Erota otsikon yhdisteen (Z)- ja (E)-isomeerit kromato-grafioimalla panemella jäännös kolonniin, joka on täytetty Dowex l-X2-hartsilla (0H‘-muoto) ja eluoi 0,1-mol. ammo-niumvetykarbonaatilla.
15 Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edellä esimerkissä 5: (E) ja (Z)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-5-hydroksimetyy-liuridiini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-21-fluorimetylideenitymidiini, 20 (Z)- ja (E)—2*-deoksi-2'-kloorimetylideeniuridiini, (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-4*-tiouridiini.
Esimerkki 6 (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2’-fluorimetylideeniguano- siini ... 25 Vaihe a: 9- [ (3,5-O-tetraisopropyylidisiloksaani-l, 3-diyyli)- B-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfo- nyylimetylideeni)osyyli]-guaniini
Valmista otsikon yhdistettä 9-[(3,5-0-tetraisopro- 30 pyylidisiloksaani-1,3-diyyli)-2-keto-B-D-erytropentofura- ·· nosyyli]-guaniinista (5,16 g, 10 mmoolia) kuten on selos- « · tettu esimerkissä 4, vaiheessa a.
Vaihe b: 9-[B-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyyli-35 sulfonyylimetylideeni)osyyli]-guaniini 18 92588
Valmista otsikon yhdistettä 9-[(3,5-0-tetraisopro-pyylidisiloksaani-1,3-diyyli)-8-D-erytropentofuraani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeni )osyyli] -guanii-nista kuten on selostettu esimerkissä 4, vaiheessa b.
5 Vaihe c: (Z)- ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniguano- siini
Valmista otsikon yhdistettä 9-8-D-erytropentofu-raani-2-(2-fluori-2-fenyylisulfonyylimetylideeniJosyyli]-10 guaniinista kuten on selostettu esimerkissä 4, vaiheessa c.
Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin, joita on selostettu edellä esimerkissä 6: (Z)- ja (E)-2,-deoksi-2'-kloorimetylideeniguanosiini, 15 (Z)— ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeni-4'-tioguano- siini, (±)-(18,3a, 48)-1-(2-amino-6-hydroksi-9H-purin-9-yyli)-2-(E ja Z)-fluorimetylideeni-3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-syklopentaani.
20 Monissa edellä esitetyissä esimerkeissä lähtöainee na (2) käytetään 4-etoksipyrimidonijohdannaista. Alan asiantuntijoille on ilmeisen selvää, että 4-etoksiryhmä voidaan muuttaa haluttaessa joko ketoryhmäksi (uridiini/-tymidiini-johdannaisen muodostamiseksi) tai aminoryhmäksi - 25 (sytidiinijohdannaisen muodostamiseksi). Vaihtoehtoisesti haluttaessa uridiini-, tymidiini- tai sytidiinijohdannaista, voidaan käyttää 2-keto-lähtöainetta (2), jossa emäs-ryhmä on sytosiini, urasiili tai tyrniini.
Kaavioissa A-B hahmoitellussa yleisessä synteesi-30 menetelmässä käytettäviä lähtöaineita saadaan helposti • käyttämällä synteettisiä menetelmiä ja menetelmätapoja, jotka ovat alan asiantuntijain hyvin tuntemia ja arvostamia. Kasvain-sairaustiloja, joihin käsittely kaavan (1) mukaisella yhdisteellä on erityisesti käyttökelpoinen, 35 ovat: leukemiat, kuten (näihin rajoittumatta) akuuttinen 19 92588 varhaislmusoluinen, krooninen imusoluinen, akuuttinen my-loblastinen ja krooninen mylosyyttinen kasvain; syövät, kuten (näihin rajoittumatta) kaulan, ruokatorven, mahan, ohutsuolen, lynkkysuolen ja keuhkojen syövät; sarkoomat, 5 kuten (näihin rajoittumatta) oesteroma, luusarkooma, lepo ina, rasvasolusarkooma, verisuonikasvain ja verisuonisar-kooma; tummasolukasvaimet, amelanoottiset ja melanoottiset mukaan lukien; ja sekatyyppiset uudiskasvut, kuten (näihin rajoittumatta) sekasyöpä, imukudostyyppinen, folicullar 10 reticulum, solusarkooma ja Hodgkins'in kasvaintauti. Kasvain-sairaustilojen hoitamiseksi kaavan (1) mukaisella yhdisteellä, erityisen ensisijaisia ovat: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini, 15 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini, (Z) ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideenisytidiini, (Z) ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniuridiini, (Z) ja (E)-2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniguanosiini, Tässä käytettynä termi "potilas" tarkoittaa lämmin-20 veristä eläintä, kuten ihmistä, joka on tietyn kasvainta! virussairaustilan vaivaama.
Terapeuttisesti tehoava kasvaimen vastainen määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä tarkoittaa määrää, joka on tehokas potilaalle yhtenä tai moninkertaisena annoksena .25 annettuna, hilliten kasvaimen kasvua tai pidentäen potilaan elinaikaa kauemmin kuin sellaisen hoidon puuttuessa olisi odotettavissa. Tässä käytettynä, kasvaimen "kasvua hillitsevällä" vaikutuksella tarkoitetaan sen ja haarape-säkkeiden kasvun hidastumista, keskeytymistä, pysähtymistä 30 tai pysäytystä eikä välttämättä ilmaise kasvaimen täydellistä eliminoitumista.
Virus-infektioita, joiden hoitamiseen kaavan (1) mukainen yhdiste on erityisesti käyttökelpoinen, ovat: retrovirukset, kuten (näihin rajoittumatta) HTLV-I, HTLV-35 II, ihmisen immuunivajausvirukset, HTLV-III (AIDS-virus), 20 92588 ja näiden kaltaiset virukset; RNA-virukset kuten, näihin rajoittumatta, influenssa-tyyppien A, B ja C virukset, sikotauti-, tuhkarokko-virukset; nuhavirus, dengue-kuume-virus, vihurirokkovirus, vesikauhuvirus, maksatulehdus-5 virus A, aivotulehdusvirus ja näiden kaltaiset virukset; DNA-virukset, kuten (näihin rajoittumatta) rokahtumavirus, rokotus-ihottumavirus, syylävirus (känsä), maksatulehdus-virus B ja näiden kaltaiset virukset.
"Terapeuttisesti tehoava viruksen vastainen määrä" 10 kaavan (1) mukaista yhdistettä tarkoittaa määrää, joka on tehokas yhtenä tai moninkertaisena annoksena potilaalle annettuna, hilliten viruksen kasvua tai pidentäen potilaan elinaikaa kauemmin kuin sellaisen hoidon puuttuessa olisi odotettavissa. Tässä käytettynä viruksen "kasvua hillitse-15 väliä" vaikutuksella tarkoitetaan viruksen aiheuttaman solujen muutumisen tai viruksen kopioitumisen ja lisäkasvun hidastumista, keskytymistä, pysähtymistä tai pysäytys-tä, eikä välttämättä ilmaise viruksen täydellistä eliminoitumista.
20 Tässä käytettynä termi "terapeuttisesti tehoava määrä" tarkoittaa terapeuttisesti tehoavaa kasvaimen vastaista taiviruksen vastaista määrää kaavan (1) mukaista yhdistettä. Terapeuttisesti tehoavan määrän hoitava diag-nostikko, kuten alan asiantuntija, voi määrittää helposti .. 25 käyttämällä tunnettuja menetelmiä ja huomioimalla analogisissa olosuhteissa saadut tulokset. Määrittäessään terapeuttisesti tehoavan määrän tai annoksen, hoitava diagnos-tikko huomioi useita tekijöitä, joita ovat, näihin rajoittumatta: nisäkkään laji; sen koko, ikä, ja yleinen tervey-30 dentila; käsiteltävä spesifinen sairaus; sairauden vaka-* vuusaste tai kehittyminen; yksilöllisen potilaan reaktio; annettava tietty yhdiste; antotapa; annettavan valmisteen hyötyosuusominaisuudet; valittu annostusohje; samanaikaisen lääkityksen käyttö; ja muut asianmukaiset olosuhteet. 35 Kaavan (1) mukaisen yhdisteen terapeuttisesti te hoavan määrän odotetaan vaihtelevan noin 0,1 milligrammas- 21 92588 ta kehon painon kiloa kohden päivässä (mg/kg/päivä) noin määrään 100 mg/kg/päivä. Ensisijaisten määrien odotetaan vaihtelevan välillä noin 0,5 - noin 10 mg/kg/päivä.
Suoritettaessa potilaan hoitoa, jota vaivaa edellä 5 selostettu sairaustila, kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa missä tahansa muodossa tai tavalla, joka antaa yhdistettä elimistöön tehoavin määrin, annot suun kautta ja parenteraalisesti mukaan lukien. Esimerkiksi kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, 10 ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, ihon läpi, nenän kautta, peräaukon kautta, ja näiden kaltaisin tavoin. Anto suun kautta on yleensä ensisijainen tapa. Alan asiantuntijan seosmuotoja valmistaessaan on helppo valita antomuoto ja -tapa riippuen valitun yhdis-15 teen erikoisominaisuuksista, hoidettavasta sairaustilasta, sairaudsen asteesta, ja muista asianmukaisista olosuhteista.
Yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai farmaseuttisen yhdistelmän muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävien 20 kantajien tai apuaineiden kanssa, joiden osuuden ja luonteen määräävät valitun yhdisteen liukoisuus ja kemialliset ominaisuudet, valittu antotie, ja standardin mukainen farmaseuttinen käytäntö. Keksinnön yhdisteet, sellaisinaankin tehoavia, voidaan seostaa ja antaa farmaseuttisesti hyväk-25 syttävien happoadditiosuolojensa muodossa stabilisuudesta, kiteytyksen mukavuudesta, paremmasta liukoisuudesta ja näihin kaltaisista seikoista johtuen.
Farmaseuttisia yhdistelmiä valmistetaan farmaseuttisen alan hyvin tuntemalla tavalla. Kantaja voi olla 30 kiinteätä ainetta, puolikiinteätä ainetta, tai nestemäistä ainetta, joka voi toimia aktiivisen aineen liuottimena tai väliaineena. Sopivat kantajat tai apuaineet ovat alalla hyvin tunnettuja. Farmaseuttinen yhdistelmä voidaan sovittaa suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaa käyttöä 35 varten ja sitä voidaan antaa potilaalle tablettien, kapse- 22 92588 lien, peräpuikkojen, liuoksen, suspensioiden, tai näiden kaltaisten valmisteiden muodossa.
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi 5 kelpaavan kantajan kanssa. Ne voivat olla suljettuina ge-latiinikapseleihin tai puristettuina tableteiksi. Terapeuttista antoa varten suun kautta, yhdisteet voivat olla sekoitettuina apuaineiden kanssa ja käytetään tablettien, lääkenappien, kapselien, aliksiirien, suspensioiden, siilo rappien, vohvelien, purukumien ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Näissä valmisteissa on oltava ainakin 4 % keksinnön yhdistettä, aktiivista aineosaa, mutta määrää voidaan vaihdella riippuen erityisestä muodosta ja voi tarkoituksenmukaisesti olla välillä 4 % - nooin 70 % yk-15 sikön painosta. Yhdistelmissä oleva tämän yhdisteen määrä on sellainen, että annostus saadaan sopivaksi. Ensisijaisia tämän keksinnön mukaisia yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että suun kautta otettava annosyksik-kömuoto sisältää välillä 5,0 - 300 milligrammaa keksinnön 20 yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa seuraavista apuaineista: sideaineita kuten mikroki- teistä selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia; täyte-..25 aineita kluten tärkkelystä tai laktoosia, hajoittavia ai-neita kuten algiinihappoa, Primogel'iä, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia aineita; luistoaineita kuten magne-siumstearaattia tai Sterotex'iä; liukuaineita kolloidaalista piidioksidia; ja voidaan lisätä makeutusaineita ku-30 ten ruokosokeria tai sakariinia tai mausteainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimaustet-ta. Annosyksikkömuodon ollessa kapseli, se voi sisältää, edellä olevan tyyppisten aineiden lisäksi, nestemäistä kantajaa kuten polyetyleeniglykolia tai rasvaöljyä. Toiset 35 annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia ainei- « 23 92588 ta, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Täten tabletit tai pillerit voivat olla pinnoitettuja sokerilla, sellakalla, tai muilla suolessa hajaantuvilla pinnoiteaineilla. Siirappi voi si-5 sältää näiden yhdisteiden lisäksi ruokosokeria makeutus-aineena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita ja vär-jäysaineita ja mausteaineita. Näiden erilaisten yhdistelmien valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja käytettävin määrin toksittomia. 10 Parenteraalista terapeuttista antoa varten tämän keksinnön yhdisteitä voidaan sekoittaa liuokseksi tai suspensioksi. Näissä valmisteissa on oltava ainakin 0,1 % keksinnön yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella välillä 0,1 - noin 50 % sen painosta. Keksinnön yhdisteen 15 määrä sellaisissa yhdistelmissä on sellainen, että annostus saadaan sopivaksi. Tämän keksinnön mukaisia ensisijaisia yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että parentereaalinen annosyksikkö sisältää välillä 5,0-100 milligrammaa keksinnön yhdistettä.
20 Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös yhtä tai useampaa seuraavista apuaineista: steriilejä laimen-timia kuten injektiotarkoituksiin soveltuvaa vettä, suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bak-.. 25 teerien vastaisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai φ metyyli par abeeni a; antioksidantteja kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysulfiittia; kelaattia muodostavia aineita kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita os- 30 moottisen paineen säätämiseksi kuten natriumkloridia tai ' dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sulkea am- • · pulleihin, kertakäyttökäsiruiskuihin tai moniannoksisiin pieniin lasista tai muovista valmistettuihin lääkepulloi-hin.
35 Kuten minkä tahansa rakenteellisesti läheisten yh disteiden ryhmän yhteydessä, joista on erityistä yleistä « ^2588 24 hyötyä, tietyt ryhmät ja konfiguraatiot ovat ensisijaisia kaavan (1) mukaisten yhdisteiden osalta lopullisen käyttösovellutuksensa yhteydessä.
Huomioimalla substituentit Xx ja X2, yleensä ensi-5 sijaisia ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa X1 on fluori ja X2 on vety, ja yhdisteet, joissa X3 on vety ja X2 on fluori.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden osalta muita ensisijaisia kohteita ovat seuraavat: yhdisteet, joissa V on 10 oksi, yhdisteet, joissa Y2 on CH-ryhmä, yhdisteet, joissa Y2 on typpi, yhdisteet, joissa Y3 on typpi ja yhdisteet, joissa Z on vety ovat yleensä ensisijaisia.
Seuraava luettelo identifioi kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat erityisesti ensisijaisia tämän kek-15 sinnön kohteita: 2'-deoksi-2'-difluorimetylideenisytidiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniuridiini, 2'-deoksi-2'-difluorimetylideeniguanosiini, (Z) ja (E) 2'-deoksi-2'-fluorimetylideenisytidiini, 20 (Z) ja (E) 2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniuridiini, (Z) ja (E) 2'-deoksi-2'-fluorimetylideeniguanosiini.
Edellä olevan luettelon tarkoituksena on vain kuvata erityisen ensisijaisia tämän keksinnön kohteita ja on täysin selvää, että luettelo ei rajoita millään tavoin . 25 keksinnön piiriä. 1 * ·
Claims (9)
- 25 92588
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diha-logeenimetylideeninukleosidien valmistamiseksi, joiden 5 kaava on hoch2 , V ^ B ö
- 10. V 0B /"x, X2 jossa V on oksi, metyleeni tai tio;
- 15 Xx ja X2 ovat kumpikin halogeeni; B on radikaali, jonka kaava on " <ώ aV1 I 3 I I joissa Y1 on typpi, CH-ryhmä, CCl-ryhmä, CBr-ryhmä tai ·;· 25 CNH2-ryhmä; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenäisesti typpi tai CH-ryhmä; Y« on vety, C^-alkyyli, Cj^-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; 30 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistami-.1 seksi, tunnettu siitä, että siihen sisältyvät vai heet a) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-ketonukleosidijohdannaisen annetaan reagoida dihalomety-35 lideenifosforiylidin kanssa jolloin saadaan 3,5-O-tetra- « 92588 26 isopropyylidisiloksaani-1,3-diyyli-2-dihalometylideeninuk-leosidijohdannaista; b) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-dihalometylideeninukleosidi johdannaisen annetaan mahdol- 5 lisesti reagoida emäksen kanssa; ja c) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-dihalometylideeninukleosidijohdannaisen annetaan ragoida fluoridianionin tai hapon kanssa.
- 2. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hait) logeenimetylideeninukleosidien valmistamiseksi, joiden kaava on 15. r-^“ m OH / Xl X2 jossa V on oksi, metyleeni tai tio; 20 toinen X^stä ja X2:sta on halogeeni ja toinen on vety; B on radikaali, jonka kaava on o6. 'Ψ" j$r joissa Y1 on typpi, CH-ryhmä, CCl-ryhmä, CBr-ryhmä tai CNH2-ryhmä;
- 30 Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenäisesti typpi tai CH-ryhmä; ,‘i Y4 on vety, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni; Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistami-35 seksi, tunnettu siitä, että siihen sisältyvät vaiheet 27 92588 a) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-ketonukleosidijohdannaisen annetaan reagoida aryylisul-fonyylihalometylideenifosforiylidin kanssa, jolloin saadaan 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-2-ar- 5 yylisulfonyylihalometylideeninukleosidijohdannaista; b) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-aryylisulfonyylihalometylideeninukleosidijohdannaisen annetaan reagoida fluoridianionin tai hapon kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 2-aryylisulfonyylihalometylideeni- 10 nukleosidijohdannaista; c) 2-aryylisulfonyylihalometylideeninukleosidij oh-dannaisen annetaan reagoida aluminium/elohopea-amalgaaman, natrium/elohopea-amalgaaman tai tributyylitinahydridi/-atsobisisobutyylinitriilin kanssa, minkä jälkeen seuraa 15 käsittely vesipitoisen hapon kanssa; ja d) mahdollisesti 2-aryylisulfonyylihalometylideeni-nukleosidijohdannaisen annetaan reagoida emäksen kanssa.
- 3. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 20 hoch2 V . B Kf >i H \|_H (6) . .25 - /-"-W SOjAr jossa V on oksi, metyleeni tai tio; Xhal on halogeeni;
- 30 Ar on C6_l2-aryyliryhmä; B on radikaali, jonka kaava on - <ώ "ψ· : 1 1 ?258b 28 joissa Y1 on typpi, CH-ryhmä, CCl-ryhmä, CBr-ryhmä tai CNH2-ryhmä; Y2 ja Y3 ovat kumpikin itsenäisesti typpi tai CH-ryhmä; Y4 on vety, C^-alkyyli, C^-alkoksi tai halogeeni;
- 5 Y5 on amino tai C^-alkoksi; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; tunnettu siitä, että siihen sisältyvät vaiheet a) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli- 2-ketonukleosidijohdannaisen annetaan reagoida aryylisul- 10 fonyylihalometylideenifosforiylidin kanssa, jolloin saa-daan3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-2-aryy-lisulfonyylihalometylideeninukleosidijohdannaista; b) 3,5-0-tetraisopropyylidisiloksaani-l,3-diyyli-2 - aryy1i sulfonyy1ihalomety1ideeninukleosidi j ohdannaisen 15 annetaan reagoida fluoridianionin tai hapon kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 2-aryylisulfonyy1ihalomety1ideeninukleosidi johdannaista; ja c) mahdollisesti 2-aryylisulfonyylihalometylidee-ninukleosidijohdannaisen annetaan reagoida emäksen kanssa. 29 92588
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI935042A FI96607C (fi) | 1988-11-15 | 1993-11-15 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-etenylideenisytidiini-, uridiini- ja guanosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI935041A FI96606C (fi) | 1988-11-15 | 1993-11-15 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-etinyylisytidiini-, uridiini- ja guanosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27147988A | 1988-11-15 | 1988-11-15 | |
US27147988 | 1988-11-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI895417A0 FI895417A0 (fi) | 1989-11-14 |
FI92588B true FI92588B (fi) | 1994-08-31 |
FI92588C FI92588C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=23035764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI895417A FI92588C (fi) | 1988-11-15 | 1989-11-14 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0372268B1 (fi) |
JP (1) | JP2802947B2 (fi) |
KR (1) | KR0144865B1 (fi) |
CN (1) | CN1022248C (fi) |
AR (1) | AR247891A1 (fi) |
AT (1) | ATE105297T1 (fi) |
AU (1) | AU621160B2 (fi) |
CA (1) | CA2002648C (fi) |
DE (1) | DE68915128T2 (fi) |
DK (1) | DK171844B1 (fi) |
ES (1) | ES2056180T3 (fi) |
FI (1) | FI92588C (fi) |
HU (3) | HU205134B (fi) |
IE (1) | IE63563B1 (fi) |
IL (1) | IL92293A (fi) |
NO (1) | NO172240C (fi) |
NZ (1) | NZ231365A (fi) |
PT (1) | PT92309B (fi) |
ZA (1) | ZA898567B (fi) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
US5521163A (en) * | 1990-07-13 | 1996-05-28 | University Of Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides and methods for using same |
FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
WO1993022327A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2'-methylidenenucleoside compound and pharmaceutical use thereof |
US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
DE69306570T2 (de) * | 1992-05-12 | 1997-04-10 | Merrell Pharmaceuticals Inc N | Verfahren zur herstellung von ribonukleotid-reduktasehemmern |
AU678789B2 (en) * | 1992-12-03 | 1997-06-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Compositions containing acyclovir-like compounds and 2'-vinyl substituted nucleoside analogs for the treatment of viral infections |
KR100330328B1 (ko) * | 1994-01-07 | 2002-12-05 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | (e)-2'-데옥시-2'-(플루오로메틸렌)시티딘의 일수화물 |
US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
WO1996001638A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
US5811408A (en) * | 1994-07-12 | 1998-09-22 | Yamasa Corporation | 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides |
JP2005536440A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-12-02 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 4’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物 |
EP1480982A4 (en) * | 2002-02-14 | 2007-08-01 | Pharmasset Inc | MODIFIED FLUORINATED NUCLEOSIDE ANALOGUES |
KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
CN100389119C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-05-21 | 北京东华康明生物科技有限公司 | (反式)-2-脱氧-2-(氟亚甲基)-4-r酰胞苷化合物及其制备方法 |
UY34536A (es) | 2011-12-22 | 2013-07-31 | Alios Biopharma Inc | Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
AU2013344757A1 (en) * | 2012-11-19 | 2015-05-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases |
WO2018092107A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Munisekhar Medasani | Novel anti-viral and anti-cancer molecule |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE124702T1 (de) * | 1987-03-19 | 1995-07-15 | Yamasa Shoyu Kk | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
-
1989
- 1989-11-09 ZA ZA898567A patent/ZA898567B/xx unknown
- 1989-11-09 CA CA002002648A patent/CA2002648C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 AU AU44611/89A patent/AU621160B2/en not_active Ceased
- 1989-11-10 AR AR89315416A patent/AR247891A1/es active
- 1989-11-13 IL IL9229389A patent/IL92293A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 NZ NZ231365A patent/NZ231365A/en unknown
- 1989-11-14 PT PT92309A patent/PT92309B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 DK DK570089A patent/DK171844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 KR KR1019890016636A patent/KR0144865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 NO NO894539A patent/NO172240C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 HU HU895900A patent/HU205134B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 IE IE365189A patent/IE63563B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 FI FI895417A patent/FI92588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 AT AT8989121139T patent/ATE105297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 CN CN89108557A patent/CN1022248C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 EP EP89121139A patent/EP0372268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 JP JP1297225A patent/JP2802947B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 DE DE68915128T patent/DE68915128T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 ES ES89121139T patent/ES2056180T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU210343A9/hu unknown
- 1994-11-14 HU HU94P/P00045P patent/HU00045A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92588B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-halometylideeninukleosidien valmistamiseksi | |
US5616702A (en) | 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
JP3421335B2 (ja) | 鏡像異性的に純粋なβ−D−(−)−ジオキソラン−ヌクレオシド | |
JPH05247070A (ja) | プリンとピリミジンの新規な不飽和非環式ホスホネート誘導体類 | |
NO179710B (no) | Nye fosfolipidderivater av nukleosider, og legemiddel inneholdende disse | |
JP2009062359A (ja) | 化学的化合物 | |
US20030109484A1 (en) | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
FI94763C (fi) | Menetelmä uusien 2'-halogeenimetylideeni-, 2'-etenylideeni- ja 2'-etynyyliadenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
WO1998038202A1 (en) | Antiviral phosphonate prodrugs of nucleosides and nucleoside analogues | |
WO1997000262A1 (fr) | Nucleotides derives de phosphonates | |
US5607925A (en) | Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides | |
EP0882734A2 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
FI96607B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2'-etenylideenisytidiini-, uridiini- ja guanosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US6017923A (en) | Carbo-acyclic nucleoside derivatives as antiviral and antineoplastic agents | |
JPH06500543A (ja) | ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用 | |
GB2108105A (en) | Polyisoprenylamine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
MA | Patent expired |