KR0144865B1 - 신규 2'-할로메틸리덴, 2'-에테닐리덴 및 2'에티닐 시티딘, 우리딘 및 구아노신 유도체 - Google Patents

신규 2'-할로메틸리덴, 2'-에테닐리덴 및 2'에티닐 시티딘, 우리딘 및 구아노신 유도체

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KR0144865B1
KR0144865B1 KR1019890016636A KR890016636A KR0144865B1 KR 0144865 B1 KR0144865 B1 KR 0144865B1 KR 1019890016636 A KR1019890016636 A KR 1019890016636A KR 890016636 A KR890016636 A KR 890016636A KR 0144865 B1 KR0144865 B1 KR 0144865B1
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레이 맥카티 제임스
루이스 에드워즈 마이클
폴 마테우스 도날드
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게리 디. 시트리트
메렐 다우 파마슈리칼스 인크.
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Abstract

내용없음

Description

신규 2'-할로메틸리덴, 2'-에테닐리덴 및 2'-에티닐 시티딘, 우리딘 및 구아노신 유도체
본 발명은 항바이러스제 및 항종양제로서 유용한 신규 2'-할로메틸리덴, 2'-에테닐리덴 및 2'-에티닐 시티딘, 우리딘 및 구아노신 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(1)의 신규 2'-할로메틸리덴 유도체 또는 제약학상 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00001
식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고,
X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자이며, 다만 X1및 X2중 적어도 하나는 할로겐 원자이고,
B는 하기 일반식의 기이다.
Figure kpo00002
(여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2기이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노 또는 C1-C4알콕시이고 Z는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 NH2이다.)
본 발명은 또한 하기 일반식(Ia)의 신규 '2-에테닐리덴 유도체 또는 제약학상 허용되는 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00003
식 중, R은 수소 원자 도는 C1-C4알킬이고,
V 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ib)의 신규 2'-에티닐 유도체 또는 제약학상 허용되는 그이 염을 제공한다.
Figure kpo00004
식 중, A1및 A2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 -C≡CR기이며, 다만 A1이 수소일 경우 A2는 -C≡CR기이고, A1이 -C≡CR기일 경우 A2는 수소 원자이며, V,R 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 일반식(6)의 신규 '2-아릴술포닐메틸리덴 유도체를 제공한다.
식 중, Ar은 C6-C12아릴기이고, XHAL은 할로겐 원자이고, V 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(6)의 화합물은 X1또는 X2가 수소 원자인 일반식(1)의 화합물의 합성에 있어서 중간체 화합물로서 유용하다.
본 발명의 또다른 실시 태양은 상기 일반식(1), (1a) 또는 (1b)의 항종양성 화합물을 치료학상 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양 질환 상태로 인해 고통을 받고 있는 환자를 치료하거나 종양 질환 상태로 인해 고통을 받고 있는 환자에 있어서 종양의 성장을 제어하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시태양은 상기 일반식(1), (1a) 또는 (1b)의 항바이러스성 화합물을 치료학상 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염으로 고통을 받고 있는 환자를 치료하거나 바이러스 감염된 환자에 있어서 바이러스 감염을 제어하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 할로겐 또는 할로-란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하고 질소라는 용어는 두 기에 부착된 3가 질소 원자를 의미한다. C1-C4알킬은 탄소 원자 1 내지 4의 포화 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 의미하고 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등을 포함한다.
C6-C12아릴기는 페닐, 나프틸 도는 페닐(C1-C4)알킬기(여기서, 이 기들은 C1-C4알킬, 할로치환 C1-C4알킬, 할로겐 또는 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 일, 이 또는 삼치환체로 임의 치환됨)와 같은 탄소원자 약 6 내지 약 12의 방향족 탄화 수소를 의미한다. 페닐(C1-C4)알킬은 페닐메틸 및 페닐기들을 함유하는 C1-C4알킬로 치환된 페닐기를 의미한다. 할로치환 C1-C4알킬은 불로 및 염소를 함유하는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬기를 의미한다. C1-C4알콕시는 옥시기를 생성하는 C1-C4알킬기를 의미하고 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.
일반식(1),(1a) 또는 (1b)의 2'-할로메틸리덴, 2'-에테닐리덴 및 2'-에티닐리덴 유도체는 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려지고 용인된 방법 및 기술을 이용함으로서 제조될 수 있다.
두 X1및 X2가 할로겐인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위한 일반 합성 방법이 하기 반응식 A에 제시되어 있다. 하기 반응식에 있어서, 달리 기재되어 있지 않을 경우 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 또한,
Figure kpo00006
는 페닐기를 의미하고 XHAL은 할로겐 원자를 의미하고, LP=는 인의 일리드 부분[예를 들면, 디플루오로메틸리덴 포스포네이트 일리드는 일반식 (
Figure kpo00007
)2P(O)=C(F)2(이것은 따라서 LC=C(F)2로 약칭될 수 있음)를 가질 수 있다]을 나타낸다.
[반응식 A]
Figure kpo00008
단계 a에서, 케톤 유도체(2)(예, 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-케토-오실]-2(1H)-피리미돈)는 비티히형 반응으로 디할로메틸리덴 인일리드와 반응하여 대응하는 2-디할로메틸리덴 치환 유도체(3)(예, 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-디플루오로메틸리덴-오실]-2(1H)피리미돈)을 생성할 수 있다.
인일리드는 제이. 마치[J. March Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill Book Company, 702-710(1968년)]에 의해 기재된 바와 같이 화학 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 인일리드는 적절한 포스포란 도는 적절한 염기를 가진 포스포네이트 유도체의 처리에 의해 제조될 수 있다. 알콕시드 및 유기금속(예, 알킬리튬 또는 리튬 디알킬아미드)을 함유한 여러가지 염기가 사용될 수 있다.
두 X1및 X2가 할로겐 원자인 일반식(1)의 화합물이 필요할 경우, 디할로메틸리덴 인일리드를 단계 a에서 사용한다.
적절한 포스포란 또는 포스포네이트는 트리알킬 포스핀, (트리페닐포스핀을 포함하는) 트리아릴포스핀 및 (디페닐포스핀 옥시드를 포함하는) 디아릴포스핀 옥시드와 같은 포스핀 또는 포스핀 옥시드를 적절한 디-또는 트리할로메탄 유도체에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적절한 포스포란 또는 포스포네이트는 이 포스포란 또는 포스포네이트를 염기로 처리함으로써 대응하는 인일리드로 전환된다. 이것은 적절한 염기의 존재 하에서 포스포란 또는 포스포네이트를 제조함으로써 이루어질 수 있다. 두 X1및 X2가 할로겐 원자인 일반식(1)의 화합물이 필요할 경우, 적절한 케톤(2)는 포스핀 또는 포스핀 옥시드를 염기의 존재하에서 트리할로메탄과 반응시킴으로써 제조한 디할로메틸리덴 인일리드와 반응시킬 수 있다.
보다 구제척으로, 두 X1및 X2가 불소인 일반식(1)의 화합물이 필요한 경우, 적절한 케톤(2)는 포스핀 또는 포스핀 옥시드(예, 디페닐포스핀 옥시드)를 염기(예, 부틸리튬)의 존재 하에서 디플루오로할로메탄(예, 디플루오로클로로메탄)과 반응시킴으로써 제조한 디플루오로메틸리덴 인일리드와 반응시킨다.
단계 b에 있어서, (3)의 테트라이소프로필디실록산 보호기는 해당 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 인정된 통상의 방법 및 기술에 의해 제거되는 비보호 디할로메틸리덴 유도체(4)를 생성시킨다. 이 테트라이소프로필디실록산 보호기는 (3)을 불소 음이온 또는 산과 반응시킴으로써 목적 산물의 분해 없이 효과적으로 제거될 수 있다. 예컨대, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 묽은 아세트산 또는 묽은 염산이 사용될 수 있다.
4-에톡시-치환 피리미돈과 같은 4-알콕시-치환 피리미돈이 단계 a에서 출발물질(2)로서 사용될 경우, 피리미돈 염기의 4-알콕시 부분은 단계 b에서 4-케토부분으로 전환되어 대응하는 우리딘 또는 티미딘 유도체(4)를 생성하거나 또는 이 것은 4-아미노 부분으로 전환되어 대응하는 우리딘 또는 티미딘 유도체(4)를 생성할 수 있다. 이러한 반응은 화학 기술 계통에 잘 알려지거나 용인된 방법에 의해 향해질 수 있다. 예컨대, 우리딘 또는 티미딘 유도체가 필요할 경우, (4)의 4-에톡시-디할로메틸리딘 유도체는 염기(예, 수산화나트륨)로 처리하여 4-에톡시 부분을 친핵 치환/에놀화 반응으로 4-케토 부분으로 전환시킬 수 있다. 시티딘 유도체가 필요할 경우, (4)의 4-에톡시-디할로메틸리딘 유도체는 메탄올 암모니아로 처리하여 4-에톡시 부분이 NH2기로 치환될 수 있다.
하기 실시예는 반응식 A에 의해 기재된 바와 같은 전형적인 합성을 나타낸다. 이 실시예는 예시적인 거으로 이해되어야 하며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
[실시예 1]
2'-데옥시-2'디플루오로메틸리덴시티딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
디페닐디플루오로메틸포스핀 옥시드는 다음과 같이 제조한다.:
-50℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란(THF) 600ml 중의 디페닐포스핀 옥시드 25g(124mmol)의 용액에 헥신 중의 1.8M의 n-부틸 리튬 용액 70ml를 첨가하고, -50℃에서 20분 동안 방치한다. 과량의 디플루오로클로로메탄을 천천히 첨가하고 -50℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물이 실온에 이르도록 한 후 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름/물(1/1, v/v; 200ml) 중에서 재용해시킨다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(1/1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제한다. 헥산/디클로로메탄으로부터 재결정하여 정제 디페닐디플루오로메틸포스핀 옥시드(융점 93-94℃)를 얻는다.
THF 24ml 중의 디이소프로필아민 1.7ml(12mmol)를 클로로포름/드라이아이스조에서 -20℃로 냉각시킨다. 헥산 중의 1.35M의 n-부틸 리튬 8.88ml를 적가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반한다. 혼합물을 아세톤/드라이아이스 조에서 -70℃까지 냉각시킨다. THF 12ml 중의 디페닐디플루오로메틸포스핀 옥시드 3.02g(12mmol)을 혼합물의 온도가 -65℃ 이상 올라가지 않는 속도로 적가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 이어서 THF 12ml 중의 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-2(1H)-피리미돈 5.12g (10mmol)을 적가한다. -70℃에서 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 점차 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 1/2시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 500ml를 첨가한 후 유기 혼합물을 포화 중탄산나트륨염 수용액 100ml로 세척한다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1/1, v/v)를 사용하여 실리카겔 플래쉬 컬럼 상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 얻는다.
단계 b:2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴시티딘
THF 2.2ml(2.2mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.0M)에서 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오롬틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 546mg(1mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 아세트산으로 중화하고, 플래쉬 실리카겔을 혼합물에 첨가하고, 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔을 혼합물에 첨가하고, 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼에 가하고, 클로로포름/에탄올(9/1, v/v)로 용출하여 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈을 생성한다.
100℃의 밀폐된 튜브 내에서 메탄올성 암모니아 10ml(0℃에서 포화시킴) 중의 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]-2-(1H)-피리미돈 909mg(3mmol)의 용액을 2시간 동안 가열한다. 이 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-5-메틸시티딘
2'-데옥시-2'-대플루오로메틸리덴-5-히드록시메틸시티딘
2'-데옥시-2'-디클로로메틸리덴시티딘
2'-데옥시-2'-디클로로메틸리덴-4'-티오시티딘
(±)-(1β,3α,4β)-1-(4-아미노-2-히드록시피리미딘-6-일)-2-디플루오로메틸리덴-3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄
[실시예 2]
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴우리딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)피리미돈
표제 화합물은 실시예 1의 단계 a에 따라 제조된다.
단계 b:2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴우리딘
4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈은 실시예 1의 단계 b에 따라 제조된다. THF 15ml 및 1N 수산화나트륨 5ml 중의 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 608mg(2mmol)의 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 암벌라이트(Amberlite) IRC-50 (H+형)으로 중화하고, 수지를 여과시켜 제거한다. 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴티미딘
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-5-히드록시메틸우리딘
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴우리딘
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-4'-티오우리딘
(±)-(1β, 3α, 4β)-1-(2,4-디히드록시피리미딘-6-일)-2-디플루오로메틸리덴-3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄
[실시예 3]
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴구아노신
단계 a:1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]구아닌
표제 화합물은 실시예 1의 단계 a에 따라 1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌 5.16g(10mmol)으로부터 제조된다.
단계 b:2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴구아노신
표제 화합물은 실시예 1의 단계 b에 따라 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(디플루오로메틸리덴)오실]구아닌 0.55g(1mmol)으로부터 제조된다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴구아노신
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-4'-티오구아노신
X1및 X2중 하나가 수소인 일반식(1)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 반응식 B에 기재되어 있다.
[반응식 B]
Figure kpo00009
단계 a에서, 케톤 유도체(2)(예, 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-케토-오실]-2(1H)-피리미돈)는 반응식 A에 일반적으로 기재된 바와 같은 인일리드와 비티히 반응으로 반응한다. X1및 X2중 하나가 수소 원자인 일반식(1)의 화합물이 필요한 경우, (2)를 아릴술포닐할로메틸리덴 인일리드와 반응시켜 2-페닐술포닐할로메틸리덴 유도체와 같은 대응하는 2-아릴술포닐할로메틸리덴 유도체(5)를 생성할 수 있다.
적절한 아릴술포닐할로메틸리덴 인일리드는 화학 기술 계통에서 잘 알려지고 용인된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, X1및 X2중 하나가 수소 원자인 일반식(1)의 화합물이 필요한 경우, 적절한 케톤(2)는 할로 포스페이트(예, 디에틸클로로포스페이트)를 염기(예, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재 하에 할로메틸아릴술폰과 반응시킴으로써 제조한 아릴술포닐할로메틸리덴 인일리드와 반응시킬 수 있다.
보다 구체적으로, X1및 X2중 하나가 불소이고 나머지 하나가 수소 원자인 일반식(1)의 화합물이 필요한 경우, 적절한 케톤(2)는 할로 포스페이트(예, 디에틸클로로포스페이트)를 염기(예, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재 하에 플루오로메틸아릴술폰과 반응시킴으로써 제조한 아릴술포닐플루오로메틸리덴 인일리드와 반응시킬 수 있다.
단계 b에서, (5)의 테트라이소프로필디실록산 보호기는 반응식 A(단계 b)에 기재된 바와 같이 제거되어, 대응하는 탈보호된 2-아릴술포닐할로메틸리덴 치환 유도체(6)를 생성한다. 예컨대, 불소염(예, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)은 테트라이소프로필디실록산 보호기를 제거하는데 사용될 수 있다.
단계 c에서, (6)의 아릴술포닐 부분이 제거되고 수소 원자로 치환되어, 대응하는 2-할로메틸리덴 유도체(7)을 제공한다. 이것은, (6)을 환류하는 벤젠 중에서 알미늄/수은 아말감 또는 나트륨/수은 아말감 또는 트리부틸주석하이드라이드/아조비스이소부틸니트릴(AIBN)과 반웅시킨 후, 수용성 산으로 처리하는 것과 같은 화학 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 방법에 의해 달성할 수 있다.
2-아릴술포닐할로메틸리덴-치환 유도체(6)은 X1또는 X2중 하나가 수소 원자인 일반식(1)의 화합물의 합성에 있어서 중간체 화합물로서 유용한 신규 화합물이다. 일반식(6)의 화합물에 있어서 Ar은 상기 정의된 바와 같은 C6-C12아릴기를 의미한다. 일반식(6)의 바람직한 화합물은 Ar이 페닐기인 것이다.
4-알콕시-치환 피리미돈(예, 4-에톡시-치환 피리미돈)이 단계 a의 출발 물질로서 사용될 경우, 피리미돈 염기의 4-알콕시 부분은 단계 c에서 4-케토 부분으로 전환되어 대응하는 우리딘 또는 티미딘 유도체(7)을 생성하거나, 또는 이것은 4-아미노 부분으로 전환되어 대응하는 시티딘 유도체(7)을 생성할 수 있다. 이러한 반응은 반응식 A에 기재된 바와 같은 화학 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 방법에 의해 행해질 수 있다.
해당 기술 계통에 있어서 숙련된 자들에게 극히 명백한 바와 같이, 반응식 B에 있어서 화합물(7)로 나타낸 2'-할로 메틸리덴 유도체 (Z) 및 (E) 이성체로서 언급되는 두 기하 이성체로서 존재한다. 이들 이성체는 해당 기술 계통에서 잘 알려지고 용인된 통상의 분리 방법을 사용함으로써 분리시킬 수 있다. 예컨대, 기하 이성체는 도웩스(Dowex) 1-X2(OH-형) 수지를 사용한 컬럼 크로마토그라피에 의해 분할된다.
다음의 실시예는 반응식 B에 기재된 바와 같은 통상의 합성을 나타낸다. 이 실시예는 다만 예시적인 것으로 이해되어야 하며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
[실시예 4]
(Z)-및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴시티딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
디에틸플루오로메틸페닐술포닐포스포네이트를 다음과 같이 제조한다. 교반 막대, 아르곤 유입 밸브, 온도계 및 고무 격벽을 갖춘 건조한 100ml들이 3구 플라스크에 약 -60℃로 냉각시킨 건조 THF 30ml 중의 플루올메틸페닐 술폰 500mg(2.87mmol)의 용액에 디에틸클로로포스페이트 500mg(2.87mmol)을 주사기를 통해 첨가한다. 이 혼합물에 시클로헥산 3.48ml(5.74mmol) 중의 1.65M 리튬 디이소프로필아미드의 용액을 주사기를 통해 첨가하고, 기체-액체 크로마토그라피(GLC)에 의해 디에틸플루오로메틸페닐술포닐포스포네이트를 형성시킨다.
상기 디에틸플루오로메틸페닐술포닐포스포네이트 용액에 건조 THF 약 5ml 중의 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케노-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-2(1H)-피리미돈 732mg(2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 실온에서 가온시킨다. 이 혼합물을 빙냉 염화암모늄 포화용액에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(75ml×3회)로 추출한다. 유기 층을 합쳐 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1/1,v/v)를 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼 상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 얻는다.
단계 b:4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
THF 2.2ml (2.2mmol) 중의 1.0M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액에 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필-디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 668mg (1mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 에세트산으로 중화하고, 플래쉬 실리카겔을 혼합물에 첨가하고, 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼에 가하고, 클로로포름/에탄올(20/1, v/v)로 용출시켜 표제 화합물을 얻는다.
단계 c:(Z)-및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴시티딘
질소 분위기 하에서 10% 수용성 THF 100ml 중의 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 854mg(2mmol)의 용액에 2% 수용성 HgCl2중의 알루미늄 0.04g으로부터 제조한 알루미늄 아말감을 첨가한다. 2시간 동안 환류시키면서, 혼합물을 교반 및 현탁시킨다. 혼합물을 여과하고 대부분의 THF를 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고(25ml×3회), 유기층을 합쳐 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼에 가하고, 클로로포름/에탄올 (9/1, v/v)로 용출하여 기하 이성체의 혼합물로서 (Z)- 및 (E)-4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈을 얻는다.
100℃의 밀봉 튜브 내에서 메탄올성 암모니아 10ml(0℃에서 포화시킴) 중의 (Z)- 및 (E)-4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 858mg(3mmol)의 용액을 2시간 동안 가열한다. 이 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 도웩스 1-X2(OH-형)으로 충전시킨 컬럼에 가하고, 메탄올로 용출시킴으로써 크로마토그라피시켜 표제 화합물의 (Z) 및 (E) 이성체를 분리한다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-5-메틸시티딘
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-5-히드록시메틸시티딘
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-클로로메틸리덴시티딘
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-4-티오시티딘
(±)-(1β,3α,4β)-1-(4-아미노-2-히드록시피리미딘-6-일)-2-(E 및 Z)-플루오로메틸리덴-3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄
[실시예 5]
(Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴우리딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
표제 화합물은 실시예 4의 단계 a에 따라 제조된다.
단계 b:4-에톡시-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
표제 화합물은 실시예 4의 b에 따라 제조된다.
단계 c:(Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴우리딘
4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈은 실싱예 4 의 단계 c에 따라 제조된다.
THF 15ml 및 1N 수산화나트륨 5ml 중의 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로메틸리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 572mg(2mmol)의 용액을 실온에서 23시간 동안 교반시키고, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 암벌라이트 IRC-50(H+-형)으로 중화시키고 수지를 여과시켜 제거한다. 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. 잔류물을 도웩스 1-X2(OH-형)으로 충전시킨 컬럼에 가하고, 용출제로서 0.1M 중탄산암모늄을 사용하여 크로마토그라피시켜 표제 화합물의 (Z) 및 (E) 이성체를 분리한다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-5-히드록시메틸우리딘
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴티미딘
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-클로로메틸리덴우리딘
(E) 및 (Z)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-4'-티오우리딘
[실시예 6]
(Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴구아노신
단계 a:9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]구아닌
표제 화합물은 실시예 4의 단계 a에 따라 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로펜토푸라노실]구아닌 5.16g(10mmol)으로부터 제조된다.
단계 b:9-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]구아닌
표제 화합물은 실시예 4의 단계 b에 따라 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]구아닌으로부터 제조된다.
단계 c:(Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴구아노신
표제 화합물은 실시예 4의 단계 c에 따라 9-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(2-플루오로-2-페닐술포닐메틸리덴)오실]구아닌으로부터 제조된다.
다음의 화합물들 상기 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-클로로메틸리덴구아노신
(Z)- 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-4'-티아구아노신
(±)-(1β,3α,4β)-1-(2-아미노-6-히드록시-9H-푸린-9-일)-2-(E 및 Z)-플루오로메틸리덴-3-히드록시-4-히드록시메틸 시클로메탄
일반식(Ia)의 화합물의 제조를 위한 일반 합성법이 반응식 C에 기재되어 있다. 이 반응식은 R이 수소 원자인 일반식(1a)의 화합물에 특히 유용하다.
[반응식 C]
Figure kpo00010
단계 a에서, 케톤 유도체(2)(예, 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-케토-오실]-2(1H)-피리미돈)를 일반식(RC≡CMgBr로 나타낸 것과 같은 아세틸렌계 그리나르 시약과 반응시켜 대응하는 2-에티닐 알코올(8)을 생성할 수 있다. 별법으로, 이 알코올(8)은 일반식 RC≡CLi로 나타낸 것과 같은 반응성 금속으로 제조된 다른 유기 금속 화합물로부터 제조할 수 있다.
적절한 그리나르 시약 또는 다른 유기 금속 시약은 제이. 마치(J. March Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure McGraw-Hill Book Company, 684-688 및 697-698 (1968년)]에 기재된 바와 같이 화학 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 방법 및 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 아세틸렌 또는 알킬 치환 아세틸렌을 포함하는 그리나르 시약은 아세틸렌 또는 알킬 치환 아세틸렌을 무수 조건 하에서 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
2-에티닐 알콜(8)이, 예컨대 에티닐기가 푸라노실 고리의 3-히드록시기와 동일한 면에 존재하는 것과 에티닐기가 푸라노실 고리의 푸린 또는 피리미딘기와 동일한 면에 존재하는 것인 두 부분 입체 이성체 중 하나로서 존재할 수 있다는 것은 당 기술 계통에 있어서 숙련된 자들에게는 물론 이해될 것이다. 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸람-2-케토-오실]-2(1H)-피리미돈을 출발 물질(2)로서 사용할 경우, 이들 부분 입체 이성체들은 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-리보-펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈 및 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필ㄷ실록산-1,3-디일)-β-D-아라비노-펜토푸란-2-(에티닐)옥시]-2(1H)-피리미돈으로 명명된다.
단계 b에서, 2-에티닐 알코올(8)은 환원되어 2-에티닐리덴 유도체(9)를 생성한다. 이 환원은 2-에티닐 알코올(8)을 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 알루미늄 클로라이드로 처리하는 것과 같은 화학 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 방법에 의해 행해질 수 있다.
단계 c에서, (9)의 테트라이소프로필 보호기는 반응식 A (단계 b)에 기재된 바와 같이 제거되어 대응하는 탈-보호된 2-에티닐리덴 유도체(Ia)를 생성한다.
4-알콕시-치환 피리미돈(예, 4-에톡시 치환 피리미돈)을 단계 a의 출발 물질(2)로서 사용할 경우, 피리미돈 염기의 4-알콕시 부분은 4-케톤 부분으로 전환되어 대응하는 우리딘 또는 티미딘 유도체(1a)를 생성하거나, 또는 이것은 4-아미노 부분으로 전환되어 대응하는 시티딘 유도체(1a)를 생성할 수 있다. 이러한 반응은 반응식 A에 기재된 것과 같은 화학 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 방법에 의해 행해질 수 있다.
다음의 실시예는 반응식 C에 기재된 바와 같은 통상의 합성을 나타낸다. 이 실시예는 다만 예시적인 것으로 이해되어야 하며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
[실시예 7]
2'-데옥시-2'-에테닐리덴시티딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보-또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈
0℃에서, THF 750ml을 아세틸렌으로 포화시키고, 1.95N 메틸마그네슘 브로마이드 51ml(0.1mmol)을 적가하면서 용액은 아세틸렌으로 계속 버블링시킨다. 메틸마그네슘 브로마이드의 첨가를 끝마친지 20분 후에 아세틸렌 기류를 정지시키고, 아르곤으로 20분 동안 공기배기(purging)시킨다. 이 용액에 THF 20ml 중의 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-케토-오실]-2(1H)-피리미돈 2.73g(5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트 1600ml를 첨가하고 이 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 200ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/1, v/v)을 사용하여 실리카겔 플래쉬 컬럼 상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 얻는다.
단계 b:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
0℃로 냉각시킨 무수 디에틸 에테르 4ml 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 76mg(2mmol) 및 알루미늄 클로라이드 132mg(1mmol)의 교반 용액에 무수 디에틸 에테르 2ml 중의 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보-또는 아라비노-) 펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈 531mg(1mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 10% 황산수소칼륨 10ml를 첨가하여 반응을 퀀칭시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 세척한다(20ml×3회). 유기 층을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1/1,v/v)를 사용하여 실리카겔 플래쉬 컬럼 상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 얻는다.
단계 c:2'-데옥시-2'-에테닐리덴시티딘
THF 2.2ml(2.2mmol) 중의 1.0M 테트라부틸암모늄 플로라이드의 용액에 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 513mg(1mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 아세트산으로 중화하고 혼합물에 플래쉬 실리카겔을 첨가하여 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼에 첨가하고, 클로로포름/에탄올(20/1, v/v)로 용출하여 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에티닐리덴)오실]-2(1H)-피리미돈을 얻는다.
100℃의 밀봉 튜브 내에서 메탄올성 암모니아 10ml(0℃에서 포화시킴) 중의 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 840mg(3mmol)의 용액을 가열한다. 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-5-메틸시티딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-5-히드록시메틸시티딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-4'-메틸시티딘
(±)-(1β,3α,4β)-1-(4-아미노-2-히드록시피리미딘-6-일)-2-에테닐리덴-3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄
[실시예 8]
2'-데옥시-2'-에테닐리덴우리딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보-또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈
표제 화합물은 실시예 7의 단계 a에 따라 제조된다.
단계 b:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]-2(1H)-피리미돈
표제 화합물은 실시예 7의 단계 b에 따라 제조된다.
단계 c:2'-데옥시-2'-에테닐리덴우리딘
4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]-2(1H)-피리미돈은 실시예 7의 단계 c에 따라 제조된다.
THF 15ml 및 1N 수산화나트륨 5ml 중이 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]-2(1H)-피리미돈 560mg(2mmol)의 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 암벌라이트 IRC-50 (H+-형)으로 중화하고 수지를 여과시켜 제거한다. 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-5-히드록시메틸우리딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴티미딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-4'-티오우리딘
[실시예 9]
2'-데옥시-2'-에테닐리덴구아노신
단계 a:9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보-또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]구아닌
표제 화합물은 실시예 7의 단계 a에 따라, 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-대일)-2-케노-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌 2.58g(5mmol)로부터 제조된다.
단계 b:9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]구아노신
표제 화합물은 실시예 7의 단계 b에 따라, 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보-또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]구아닌으로 부터 제조된다.
단계 c:2'-데옥시-2'-에테닐리덴구아노신
표제 화합물은 실시예 7의 단계 c에 따라, 9-[(3,5,-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-(에테닐리덴)오실]구아닌으로부터 제조된다.
다음 화합물은 실시예 9에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'-에테닐리덴-4'-티오구아노신
일반식 (Ib)의 화합물의 제조를 위한 일반 합성법이 반응식 D에 기재되어 있다.
[반응식 D]
Figure kpo00011
단계 a에서, 케톤 유도체(2)(예, 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-에리트로-펜토푸란-2-케토-오실]-2(1H)-피리미돈)는 반응식 C(단계 a)에 기재한 바와 같이 반응시켜 대응하는 2-에티닐 알코올(8)을 생성할 수 있다. 반응식 C에 기재한 바와 같이, 2-에티닐 알코올(8)은 두 부분 입체 이성체 [예, 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-리보-펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈 및 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-아라비노-펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈]으로서 존재할 수 있다.
단계 b에서는, 2-에티닐 알코올(8)을 환원시키고 테트라이소프로필디실록산 보호기를 제거하여 2-에티닐 유도체(11)을 생성한다. 이 환원 반응은 2-에티닐 알코올(8)을 트리에틸실란과 같은 환원제로 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재 하에서 처리함으로써 화학 기술 계통에서 잘 알려지고 용인된 방법 및 절차에 의해 행해질 수 있다.
단계 a의 출발 물질로서 4-알콕시 치환 피리미돈(예, 4-에톡시 치환 피리미돈)을 사용할 경우, 피리미돈 염기의 4-알콕시 부분은 4-케토 부분으로 전환되어 대응하는 우리딘 또는 티미딘 유도체(11)을 생성할 수 있거나, 또는 이것은 4-아미노 부분으로 전환되어 대응하는 시티딘 유도체(11)를 생성할 수 있다. 이들 반응은 반응식 A에 기재된 바와 같은 화학 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 방법에 따라 행해질 수 있다.
또한, 2'-에티닐 유도체(11)은 두 부분 입체 이성체(예, 에티닐기가 푸라노실 고리의 3-히드록시기와 동일한 면에 존재하는 것과 에티닐기가 푸라노실 고리의 푸린 또는 피리미딘기와 동일한 면에 존재하는 것)중 하나로서 존재할 수 있다. 예컨대, 시티딘 유도체가 필요할 경우, 이들 기하 이성체는 각각 2'-데옥시-2'-(R)-에티닐시티딘 [또는 4-케토-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2(R)-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈] 및 2'-데옥시-2'(S)-에티닐시티딘 [또는 4-케토-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2(S)-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈]으로 명명될 수 있음은 이해될 것이다.
당 기술 계통의 숙련된 자들에게 명백한 바와 같이, 2'-에티닐 유도체(11)의 (R) 및 (S) 부분 입체 이성체는 통상의 분리 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 부분 입체 이성체는 공지된 방법 및 기술을 사용한 컬럼 크로마토그라피에 의해 분할할 수 있다.
다음의 실시예는 반응식 D에 기재된 바와 같은 통상의 합성 방법을 나타낸다. 이 실시예는 다만 예시적인 것으로 이해되어야 하며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
[실시예 10]
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐시티딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보- 또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈
표제 화합물은 실시예 7의 단계 a에 따라 제조된다.
단계 b:2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐시티딘
디클로메탄 3ml 중의 4-에톡시-1-[(3,5-0-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보 또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈 490mg(0.94mmol)을 질소 분위기 하에서 용해시키고, 이 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산 0.54ml(7.08mmol)에 이어서 트리에틸실란 0.27ml(1.71mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 철야 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 10ml로 희석하고, 빙냉 1N 수산화나트륨 용액으로 세척한다(5ml×2회). 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 건조시켜 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2(R 및 S)-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈을 얻는다.
100℃의 밀봉 튜브 내에서 메탄올성 암모니아 10ml (0℃에서 포화시킴) 중의 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2(R 및 S)-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈 885mg(3mmol)의 용액을 2일 동안 가열한다. 용액을 증발 건조시키고 도웩스 1-X2(OH-형) 크로마토그라피 컬럼으로 (R)- 및 (S)- 이성체를 분리하여 표제 화합물을 얻는다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-5-메틸시티딘
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-5-히드록시메틸시티딘
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-4-티오시티딘
(±)-(1β,3α,4β)-1-(4-아미노-2-히드록시피리미딘-6-일)-2-(α 및 β)-에티닐-3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄
[실시예 11]
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐우리딘
단계 a:4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보- 또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에틴닐)오실]-2(1H)-피리미돈
표제 화합물은 실시예 7의 단계 a에 따라 제조된다.
단계 b:2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐우리딘
4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2(R 및 S)-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈은 실시예 10의 단계 b에 따라 제조된다. THF 15ml 및 1N 수산화나트륨 4ml 중의 4-에톡시-1-[β-D-에리트로-펜토푸란-2(R 및 S)-(에티닐)오실]-2(1H)-피리미돈 590mg(2mmol)의 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하고 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 암벌라이트 IRC-50(H+형)으로 중화하고, 수지는 여과시켜 제거한다. 여액을 증발 건조시키고 도웩스 1-X2 (OH-형) 크로마토그라피컬럼으로 (R)- 및 (S)- 이성체를 분리하여 표제 화합물을 얻는다.
다음의 화합물들은 상기 실시예 11 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-5-히드록시메틸우리딘
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐티미딘
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-4-티오우리딘
[실시예 12]
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐구아노신
단계 a:9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보- 또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]구아닌
표제 화합물은 실시예 7의 단계 a에 따라 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌 2.58g(5mmol)으로부터 제조된다.
단계 b:2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐구아노신
표제 화합물은 실시예 10의 단계 b에 따라 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-D-(리보- 또는 아라비노-)펜토푸란-2-(에티닐)오실]구아닌으로 부터 제조된다.
다음 화합물들은 상기 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-에티닐-4'-티오구아노신
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-8-아자구아노신
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-N3-메틸구아노신
2'-데옥시-2'(R 또는 S)-8-클로로구아노신
상기 다수의 실시예에 있어서, 출발 물질(2)로서는 4-에톡시-피리미돈 유도체가 사용된다. 4-에톡시 부분은 필요시, 케토기(우리딘/티미딘 유도체를 형성함) 또는 아미노기 (시티딘 유도체를 형성함)로 전환시킬 수 있다는 것은 당 기술계통의 숙련된 자들에게 이해될 것이다. 별법으로, 우리딘, 티미딘 또는 시티딘 유도체가 필요할 경우, 염기 부분이 시토신, 우라실 또는 티아민 2-케토 출발 물질(2)를 사용할 수 있다.
반응식 A 내지 D에 기재한 일반 합성 절차에 사용하기 위한 출발 물질은 당 기술 계통에 있어서 통상의 숙련된 자들에게 잘 알려지고 용인된 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 용이하게 입수할 수 있다. 예컨대, 4-에톡시-1-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토푸라노실]-2(1H)-피리미돈은 대다수의 일반식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물에 대한 출발 물질로서 사용될 수 있으며, 마쯔다(Matsuda) 등의 Chem. Pharm. Bull. 1988년, 36권, 945페이지에 기재된 방법에 따라 우리딘으로부터 제조될 수 있다. 9-[(3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-케토-β-D-에리트로-펜토푸라노실]구아닌은 한스크(Hansske) 등의 Tetrahedron 1984년, 제40권, 125페이지에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 구아노신으로부터 제조할 수 있다. 다른 2-케토 출발 물질들은 한스크 및 로빈스의 Tetrahedron Lett. 1983년, 제24권, 1589페이지에 기재한 바와 같은 당 기술 계통에 있어서 잘 알려지고 용인된 통상의 방법 뿐만 아니라 상기의 방법과 유사한 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다.
추가의 실시태양에 있어서, 본 발명은 치료학상 유효량의 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 향종양성 화합물을, 이를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 질환 상태로 고통을 겪는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 종양 질환 상태는 신속하게 증식하는 세포 성장 또는 종양으로 특징되는 비정상 상태 또는 조건을 의미한다.
일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물로 치료하기에 특히 유용한 종양 질환상태는 다음과 같은 것들이 있다. 즉, 백혈병(예, 이에 한정되지 않고 급성 임파아구성, 만성 임파구성, 급성 골수아구성 및 만성 골수구성), 암(예, 이에 한정되지 않고 경(頸)암, 식도암, 위암, 소장암, 결장암 및 폐암), 육종(예, 이에 한정되지 않고 골종, 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종), 흑종(예, 무흑색소성 및 흑색소성) 및 이들 종양의 복합형 [예, 이에 한정되지 않고 암육종, 임파 조직형, 여포 망상형, 세포 육종 및 호지킨(Hodgkins)병].
일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물 중에서 종양 질환 상태를 치료하는데 있어서 특히 바람직한 것은 다음과 같은 것들을 포함한다. 즉,
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴시티딘
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴우리딘
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴구아노신
(Z) 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴시티딘
(Z) 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴우리딘
(Z) 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴구아노신
2'-데옥시-2'-에테닐리덴시티딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴우리딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴구아노신
2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐시티딘
2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐우리딘
2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐구아노신
본 명세서에 사용된 환자는 특정 종양 또는 바이러스성 질환 상태로 고통을 겪는 사람과 같은 온혈 동물을 의미한다.
일반식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 종양 치료 유효량은 환자에게 일회량 또는 복수회량을 투여했을 때 종양의 성장을 제어하거나 또는 상기 치료 부재시의 예견된 생존율을 넘어 환자의 생존율을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다. 본 명세서에 사용된 종양의 성장의 제어는 종양의 성장 및 전이를 늦추거나, 방해하거나, 억류하거나 또는 정지시키는 것을 의미하며, 반드시 종양의 전체적인 제거를 의미할 필요는 없다.
또한, 본 발명은 치료학상 유효량의 항바이러스성 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염으로 고통을 겪는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바이러스 감염은 바이러스에 의한 세포의 변형, 바이러스의 복제 및 증식으로 특징되는 비정상 상태 또는 조건을 의미한다. 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물로 치료하는데 특히 유용한 바이러스 감염은 다음과 같은 것들이 있다. 즉, 레트로바이러스(예, 이에 한정되지 않고 HTLV-I, HTLV-II, 인체 면역 결핍증 바이러스, HTLV-III(AIDS 바이러스) 등), RNA 바이러스(예, 이에 한정되지 않고 인플루엔자 형 A,B 및 C, 항아리손님, 마진, 리노바이러스, 뎅그열, 풍진,광견병, A형 간염 바이러스, 뇌염 바이러스 등), DNA 바이러스 (예, 이에 한정되지 않고 수두증, 종두 바이러스, 유두종 바이러스(우췌), B형 간염 바이러스 등).
일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물의 바이러스 치료 유효량은 환자에게 일회량 또는 복수회량 투여시 바이러스의 성장을 제어하거나 또는 상기 치료의 부재 하에서 추정되는 환자의 생존율을 넘어 환자의 생존율을 연장시키는데 있어서 유효한 양을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바이러스의 성장의 제어는 바이러스에 의한 세포의 변형, 바이러스의 복제 및 증식을 느리게하거나 방해하거나, 억류하거나 또는 정지시키는 것을 의미하며, 반드시 바이러스의 전체적인 제거를 의미할 필요는 없다.
본 명세서에 사용된 치료 유효량은 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물의 종양 또는 바이러스 치료에 유효한 양을 의미한다. 치료 유효량은 공지된 기술을 사용함으로서 또는 유사한 환경 하에서 얻은 결과를 관찰함으로써 당 기술 계통에 있어서 숙련된 자 들과 같은 참석한 진단의에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료 유효량 또는 투여량을 결정함에 있어서, 참석한 진단의들은 다음과 같은 다수의 요소들을 고려할 수 있다. 즉, 이에 한정되지는 않으나, 포유류의 종 그의 크기, 나이 및 건강 상태, 연루된 특정 질병, 질병의 병발 또는 심도, 개별 환자의 반응, 투여할 특정 화합물, 투여 양태, 투여할 제제의 생체내이용률, 선택한 복용 양생법, 부수 투약제의 사용 및 기타 관련 환경 등.
일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물의 치료 유효량은 1일에 체중 kg 당 약 0.1mg 내지 약 100mg까지 다양하다. 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 10mg/kg/일이다.
상기 질병으로 고생하는 환자의 효과적인 치료에 있어서, 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물은 경구 또는 비경구적 경로를 포함하여 상기 화합물을 체내 이용가능하게 하는 어느 형태 또는 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 비강내, 또는 직장내로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 당업계의 제제화 전문가는 선택된 구체적인 화합물의 특성, 치료할 질병 상태, 질병의 단계 및 기타 관련된 환경에 따라 적절한 투여 형태 및 방법을 쉽게 선택할 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조합하여 제약 조성물 형태로 투여할 수 있으며, 상기 조성물의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택한 투여 경로, 및 표준 제약적 실시에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 그 자체로서도 유효하지만, 용해도, 결정화의 용이성, 증가된 용해도 등을 위해서 이들의 제약상 허용되는 산부가염 형태로 제제화 및 투여할 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 불활성 담체와 혼합 또는 회합된 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 분석 표준물로서, 대량 수송의 편리한 수단으로서 또는 제약 조성물로서 유용하다. 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물의 분석가능한 양은 공지되고, 당업계의 숙련된 사람에 의해 이해될 수 있는 표준 분석 방법 및 기술에 의해 쉽게 측정가능한 양이다. 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물의 분석가능한 양은 일반적을로 조성물의 약 0.001 내지 75중량% 범위일 수 있다. 불활성 담체는 분해되지 않거나 또는 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물과 공유 결합 반응하지 않는 물질이 될 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예로서는 물, 일반적으로 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 유용한 것과 같은 수용성 완충 용액, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 등이 있다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 혼합물 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 회합된 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물을 치료 유효량 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 제약 업계에 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 유효 성분의 비히클 또는 매질로서 사용할 수 있는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구용으로 사용될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 좌약, 액제, 현탁액제 등의 형태로 전환하게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체와 함께 경구적으로 투여할 수 있다. 화합물은 젤라틴 캡슐 중에 봉입시키거나 정제로 타정할 수 있다. 경구 투여 치료를 위해서 화합물은 부형제와 혼합시킬 수 있으며, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨퍼제, 츄임껌제 등과 같은 형태로 사용될 수 있다. 상기 제제들은 본 발명의 화합물, 즉 유효 성분을 적어도 4% 함유해야 하지만 구체적인 형태에 따라 변할 수 있으며, 편리하게는 단위 중량의 4% 내지 약 70% 사이일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량을 얻을 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 단위 투여 형태가 본 발명의 화합물은 5.0 내지 300mg 사이로 함유하도록 제조된 것이다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음과 같은 1종 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 즉, 미세 결정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴 등의 결합제, 전분 또는 락토오스 등의 부형제, 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등의 붕해제, 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)등의 윤활제, 콜로이드성 이산화규소 등의 윤활제, 수크로오스 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향 등의 풍미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐제일 경우, 상기 물질 이외에 폴리에틸렌글리콜 또는 지방유 등의 액상 담체를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여 형태는 피복과 같은 단위 투여의 물리적 형태를 변형시키는 기타 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락, 또는 기타 당 코팅제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서 수크로오스 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 상기 여러가지 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 사용량 내에서 제약적으로 순수하고 비독성이어야 한다.
비경구적인 치료를 위한 투여 목적상 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액 중에 혼합할 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 하지만, 제제의 0.1 내지 약 50중량% 사이에서 변할 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여를 할 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구적 투여 단위가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 100 밀리그람을 함유하도록 제조된다.
또한, 용액 또는 현탁액제는 다음과 같은 보조제, 즉 주사제용 물, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제, 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충 용액, 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 강장제 등을 1종 이상 함유할 수 있다. 비경구적 제제는 앰풀, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱으로 만든 복수 투여 용량 바이알 중에 함유시킬 수 있다.
구체적인 일반 용도를 갖는 구조적으로 관련이 있는 화합물 군에서와 마찬가지로, 특정기 및 배열이 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물을 이들의 최종 용도에 적용하는데 바람직하다.
치환체 X1및 X2에 대해서, X1이 플루오로이고, X2가 수소인 일반식 (I)의 화합물 및 X1이 수소이고, X2가 플루오로인 일반식 (I)의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
치환체 R에 대해서, R이 수소인 일반식 (1a) 및 (1b)의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
다음은 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물에 대한 바람직한 실시태양을 추가로 나타낸 것이다. V가 옥시인 화합물, Y1이 CH기인 화합물, Y2가 질소인 화합물, Y3이 질소인 화합물 및 Z가 수소인 화합물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양인 일반식 (1),(1a) 또는 (1b)의 화합물들을 아래에 열거한다.
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴시티딘
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴우리딘
2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴구아노신
(Z) 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴시티딘
(Z) 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴우리딘
(Z) 및 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴구아노신
2'-데옥시-2'-에테닐리덴시티딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴우리딘
2'-데옥시-2'-에테닐리덴구아노신
2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐시티딘
2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐우리딘
2'-데옥시-2'(R 및 S)-에티닐구아노신
상기 열거된 화합물들은 단지 본 발명의 구체적으로 바람직한 실시태양을 예시한 것이며, 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로든지 제한하고자 한 것은 아니다.

Claims (39)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00012
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, X1및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자이며, 다만 X1및 X2중 적어도 하나는 할로겐 원자이고, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  2. 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00016
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, R은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  3. 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00020
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기 이고, A1및 A2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 -C≡CR기 (여기서, R은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다)이며, 다만 A1이 수소 원자일 경우 A2는 -C≡CR기이고, A1이 -C≡CR기일 경우 A2는 수소 원자임이며, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  4. 제1항에 있어서, 상기 X1이 플루오로기이고, X2가 수소 원자인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 X1이 수소원자이고, X2가 플루오로기인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 R이 수소 원자인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 V가 옥시기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 Z가 수소 원자인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 Y1이 CH기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 Y2가 질소 원자인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 Y3가 질소 원자인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 Z가 아미노기인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 Y2가 CH기인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-시티딘, 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-우리딘, 2'-데옥시-2'-디플루오로메틸리덴-구아노신, (Z) 또는 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-시티딘, (Z) 또는 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-우리딘 및 (Z) 또는 (E)-2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴-구아노신으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 2'-데옥시-2'-에테닐리덴-시티딘, 2'-데옥시-2'-에테닐리덴-우리딘 및 2'-데옥시-2'-에테닐리덴-구아노신으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 2'-데옥시-2'-(R 또는 S)-에테닐-시티딘, 2'-데옥시-2'-(R 또는 S)-에테닐-우리딘 및 2'-데옥시-2'-(R 또는 S)-에테닐-구아노신으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물.
  17. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00024
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, XHAL은 할로겐 원자이고, Ar은 C6-C12아릴기이고, B는 하기식의 기이다.
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  18. 제17항에 있어서, 상기 Ar이 페닐기인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 XHAL이 불소 원자인 화합물.
  20. (a) 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-케토-뉴클레오시드 유도체를 디할로메틸리덴 인일리드와 반응시켜 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-디할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (b) 임의로 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산1,3-디일-2-디할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 염기와 반응시키고, (c) 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-디할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 플루오라이드 음이온 또는 산과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00028
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, X1및 X2는 각각 할로겐 원자이고, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  21. (a) 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-케토-뉴클레오시드 유도체를 아릴술포닐할로메틸리덴 인일리드와 반응시켜 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-대일-2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (b) 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 플루오라이드 음이온 또는 산과 반응시켜 대응하는 2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (c) 이 2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 알루미늄/수은 아말감, 나트륨/수은 아말감 또는 트리부틸주석하이드라이드/아조비스이소부틸니트릴과 반응시키고 이어서 수용성 산으로 처리하고, (d) 임의로 이 2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00032
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, X1및 X2중 하나는 할로겐이고, 나머지 하나는 수소 원자이고, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    Figure kpo00035
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  22. (a) 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-케토-뉴클레오시드 유도체를 아세틸렌계 그리나르 시약과 반응시켜 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에티닐-2-히드록시-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (b) 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에티닐-2-히드록시-뉴클레오시드 유도체를 리늄 알루미늄 하이드라이드 및 알루미늄 클로라이드와 같은 환원제와 반응시켜 대응하는 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에테닐리덴-뉴클레오시드 유도체를 얻고 (c) 임의의로 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에테닐리덴-뉴클레오시드 유도체를 염기와 반응시키고, (d) 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에테닐리덴-뉴클레오시드 유도체를 플루오라이드 음이온 또는 산과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00036
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, R은 수소 원자이거나 또는 C1-C4알킬기이고, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00037
    Figure kpo00038
    Figure kpo00039
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  23. (a) 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-케토-뉴클레오시드 유도체를 아세틸렌계 그리나르 시약과 반응시켜 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에티닐-2-히드록시-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (b) 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에티닐-2-히드록시-뉴클레오시드 유도체를 트리에틸실란과 같은 환원제와 반응시켜 대응하는 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에티닐-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (c) 임의로 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에티닐-뉴클레오시드 유도체를 염기와 반응시키고, (d) 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-에티닐-뉴클레오시드 유도체를 플루오라이드 음이온 또는 산과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00040
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, A1및 A2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 -C≡CR기 (여기서, R은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다)이며, 다만 A1이 수소 원자일 경우 A2는 -C≡CR기이고, A1이 -C≡CR기일 경우 A2는 수소 원자이며, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00041
    Figure kpo00042
    Figure kpo00043
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  24. (a) 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-케토-뉴클레오시드 유도체를 아릴술포닐할로메틸리덴 인일리드와 반응시켜 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (b) 이 3,5-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일-2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 플루오라이드 음이온 또는 산과 반응시켜 대응하는 2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 얻고, (c) 임의로 이 2-아릴술포닐할로메틸리덴-뉴클레오시드 유도체를 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00044
    식 중, V는 옥시, 메틸렌 또는 티오기이고, XHAL은 할로겐이고, Ar은 C6-C12아릴기이고, B는 하기 일반식의 기이다.
    Figure kpo00045
    Figure kpo00046
    Figure kpo00047
    (여기서, Y1은 질소 원자, CH기, CCl기, CBr기 또는 CNH2이고, Y2및 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Y4는 수소 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 할로겐 원자이고, Y5는 아미노기 또는 C1-C4알콕시기 이고, Z는 수소원자, 할로겐 원자 또는 NH2기이다)
  25. 제2항에 있어서, 상기 V가 옥시기인 화합물.
  26. 제2항에 있어서, 상기 Z가 수소 원자인 화합물.
  27. 제2항에 있어서, 상기 Y1가 CH기인 화합물.
  28. 제2항에 있어서, 상기 Y2가 질소 원자인 화합물.
  29. 제2항에 있어서, 상기 Y3가 질소 원자인 화합물.
  30. 제2항에 있어서, 상기 Z가 이미노기인 화합물.
  31. 제2항에 있어서, 상기 Y2가 CH기인 화합물.
  32. 제3항에 있어서, 상기 R이 수소 원자인 화합물.
  33. 제3항에 있어서, 상기 V가 옥시기인 화합물.
  34. 제3항에 있어서, 상기 Z가 수소 원자인 화합물.
  35. 제3항에 있어서, 상기 Y1가 CH기인 화합물.
  36. 제3항에 있어서, 상기 Y2가 질소 원자인 화합물.
  37. 제3항에 있어서, 상기 Y3가 질소 원자인 화합물.
  38. 제3항에 있어서, 상기 Z가 이미노기인 화합물.
  39. 제3항에 있어서, 상기 Y2가 CH기인 화합물.
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