JP2002504558A - ２’−フルオロヌクレオシド - Google Patents

２’−フルオロヌクレオシド

Info

Publication number
JP2002504558A
JP2002504558A JP2000533443A JP2000533443A JP2002504558A JP 2002504558 A JP2002504558 A JP 2002504558A JP 2000533443 A JP2000533443 A JP 2000533443A JP 2000533443 A JP2000533443 A JP 2000533443A JP 2002504558 A JP2002504558 A JP 2002504558A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
phosphate
base
alkyl
acyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000533443A
Other languages
English (en)
Inventor
エフ． シナジ，レイモンド
シー． リオッタ，デニス
ケー． チュ，チュン
マッカティー，ジェイ．ジェフリー
シ，ジュンシン
チョイ，ヨンソク
リー，キョン
エイチ． ホン，ジョン
Original Assignee
エモリー ユニバーシテイ
ザ ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチファウンデーション，インコーポレイティド
エフ． シナジ，レイモンド
シー． リオッタ，デニス
ケー． チュ，チュン
マッカティー，ジェイ．ジェフリー
シ，ジュンシン
チョイ，ヨンソク
リー，キョン
エイチ． ホン，ジョン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エモリー ユニバーシテイ, ザ ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチファウンデーション，インコーポレイティド, エフ． シナジ，レイモンド, シー． リオッタ，デニス, ケー． チュ，チュン, マッカティー，ジェイ．ジェフリー, シ，ジュンシン, チョイ，ヨンソク, リー，キョン, エイチ． ホン，ジョン filed Critical エモリー ユニバーシテイ
Publication of JP2002504558A publication Critical patent/JP2002504558A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 Ｂ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染、ＨＩＶおよび異常な細胞増殖、例えば、用語および癌の治療において有用な、２’−フルオロヌクレオシド化合物が開示される。化合物は一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）を有し、式中、塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり；Ｒ１はＯＨ、Ｈ、ＯＲ３、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、例えば、Ｆ、またはＣＦ３、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、またはアルコキシであり；そして塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基を意味し；Ｒ２はＨ、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬学上許容される離脱基（これはｉｎｖｉｖｏで投与されたとき、Ｒ２がＨまたはホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ぺプチド、またはコレステロールであり；そしてＲ３はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはｉｎ ｖｉｖｏで投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は製薬化学の領域にあり、特に2'- フルオロヌクレオシドおよびその製
造方法ならびに使用方法が含まれる。
【０００２】 発明の背景 癌およびヘルペスウイルスの治療には、長年、5-ヨード-2'-デオキシウリジン
および5-フルオロ-2'-デオキシウリジンのような合成ヌクレオシドが使用されて
きた。1980年代以降、合成ヌクレオシドもHIV 、肝炎およびエプスタイン・バー
ウイルスの治療についての注目の焦点となった。
【０００３】 1981年、後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫系を甚だしく危険にさらし
、ほとんど例外なく死に至らしめる疾病として確認された。1983年には、AIDSの
病因をヒト免疫不全ウイルス(HIV) であることが限定された。1985年には、合成
ヌクレオシド3'- アジド-3'-デオキシチミジン(AZT) がヒト免疫不全ウイルスの
複製を阻害することが報告された。
【０００４】 それ以来、2'3'- ジデオキシイノシン(DDI) 、2'3'- ジデオキシシチジン(DDC
) 、および2'3'- ジデオキシ-2'3'-ジデヒドロチミジン(D4T))をはじめとする他
のいくつかの合成ヌクレオシドがHIV に対して有効であることが証明されてきた
。細胞キナーゼによって5'- 三リン酸へ細胞リン酸化した後、これらの合成ヌク
レオシドをウイルスDNA の生長鎖へ組み込むと、3'- ヒドロキシル基が存在しな
いために鎖の終結が起こる。またそれらはウイルスの酵素である逆転写酵素も阻
害する。
【０００５】 In vivo またはin vitroでのHIV 複製の阻害において様々な合成ヌクレオシド
が成功したことにより、多くの研究者はヌクレオシドの3'位にある炭素原子をヘ
テロ原子で置き換えるヌクレオシドを設計および試験することが可能となった。
Bio Chem Pharma, Inc. に与えられた欧州特許出願公報第0337713 号および米国
特許第5,041,449 号では、抗ウイルス活性を示すラセミ2-置換-4- 置換-1,3- ジ
オキソランについて開示している。
【０００６】 また、Bio Chem Pharma, Inc. に与えられた米国特許第5,047,407 号および欧
州特許出願第0382526 号では、いくつかのラセミ2-置換-5- 置換-1,3- オキサチ
オランヌクレオシドが抗ウイルス活性を有することを開示しており、特に2-ヒド
ロキシメチル-5-(シトシン-1- イル)-1,3-オキサチオラン（以下BCH-189 という
）のラセミ混合物がほとんど毒性もなく、HIV に対してAZT とほぼ同じ活性を有
することが報告されている。Liottaらの米国特許第5,539,116 号によって包含さ
れる、3TC として知られるラセミ混合物BCH-189 の(-) 鏡像異性体は今般、米国
ではヒトにおいてHIV 治療用にAZT と組合せて販売されている。
【０００７】 cis-2-ヒドロキシメチル-5-(5-フルオロシトシン-1- イル)-1,3-オキサチオラ
ン( 「FTC 」) が強いHIV 活性を有することも開示されている。Schinaziら, "S
elective Inhibition oh Human Immunodeficiency viruses by Racemates and E
nantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cyt
osine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November 1992, 2423-2431
頁. 米国特許第5,210,085 号；WO91/11186およびWO92/14743も参照。
【０００８】 ヒトの健康に深刻な問題をもたらす原因となる他のウイルスには、B 型肝炎ウ
イルス（以下「HBV 」という）がある。HBV はヒトの癌の原因としてタバコに次
ぐ、ものである。HBV が癌を誘導する機構はまだ分かっていない。それが直接的
に腫瘍発達を誘発するか、または間接的に感染に伴う慢性炎症、硬変症、および
細胞再生により腫瘍発達を誘発すると仮定されている。 宿主が感染を自覚していないない2 ないし6 ヶ月の培養期間後、HBV 感染によ
って急性肝炎および肝障害が生じ、それによって腹痛、黄疸、およびある酵素の
血液レベルの上昇が起こり得る。HBV によって激症肝炎、すなわち急速に進行し
、肝臓の広範な部分が破壊される致命的な疾病が引き起こされる。
【０００９】 一般的に患者は急性肝炎からは回復する。しかしながら、長期または無期限に
高レベルのウイルス抗原を血中に保持して、慢性感染を引き起こした患者の例も
ある。慢性感染により慢性持続性肝炎が誘発される。慢性持続性HBV に感染した
患者は開発途上国で最もよく見られる。1991年中頃までにアジアだけで約225,00
0,000 人のHBV 慢性保菌者が存在し、世界的にはほぼ300,000,000 人の保菌者が
存在した。
【００１０】 西欧の工業国ではHBV 感染について高い危険性のある群として、HBV 保菌者と
接触している人、または彼らの血液サンプルが挙げられる。HBV についての疫学
は後天性免疫不全症候群のものと極めてよく似ており、このことが、なぜHIV ま
たはAIDS感染患者間でHBV 感染が一般的なのかを説明している。しかしながら、
HBV はHIV よりは感染性が高い。
【００１１】 FTC および3TC 双方ともHBV に対して活性を示す。Furmanら, "The Anti-Hepa
titis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (
-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiol
ane-5-yl]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992
, 2686-2692 頁; およびCheng ら, Journal of Biological Chemistry, Volume
267(20), 13938-13942頁 (1992).
【００１２】 HBV に対して患者を免疫化するために、ヒト血清誘導ワクチンが開発されてき
た。それが有効であることが分かってきたものの、ワクチンの製造には慢性保菌
者からのヒト血清の供給は限られたものであり、かつ精製手順が長く、費用がか
かるという問題がある。さらに、異なる血清から調製したワクチンは各バッチご
とにチンパンジーで試験し安全性を保証しなければならない。またワクチンを遺
伝子操作によっても作製されている。遺伝子操作したタンパク質であるインター
フェロンによる日常的な治療も有望である。
【００１３】 C 型肝炎ウイルス( 「HCV 」) は輸血後および散発性非A 非B 型肝炎の主要な
原因となる病原体である(Alter, H. I. (1990) J. Gastro. Hepotol. 1: 78-94;
Dienstag, J. L. (1983) Gastro 85: 439-462) 。スクリーニングが向上したに
もかかわらず、HCV はなお多くの国において急性ウイルス肝炎の少なくとも25%
を占めている(Alter, H. I. (1990)前記; Dienstag, J. L. (1983)前記; Alter,
M. J.ら (1990a) J.A.M.A. 264: 2231-2235; Alter, M. J.ら (1992) N. Engl.
J. Med. 327: 1899-1905; Alter, M. J. ら (1990b) N. Engl. J. Med. 321: 1
494-1500) 。HCV による感染は長年臨床兆候がない慢性感染（および感染性）保
菌者の大部分で潜行している。慢性感染(70-100%) および肝臓疾患( ＞50%)に対
する急性感染の進行度の高さ、世界的な広がりとワクチンの不足によってHCV は
罹病および死亡の重大な原因となっている。
【００１４】 腫瘍は細胞増殖の無秩序な、組織破壊的増殖である。腫瘍が侵襲性および転移
性を有する場合には、それは悪性、すなわち癌である。侵襲性とは腫瘍が周囲組
織へ侵入することで、組織の境界を規定する基底層を通り抜け、その結果体の循
環系に侵入する傾向をいう。転移とは腫瘍が体の他の領域に広がり、最初の発生
部位から離れて増殖領域を定着させる傾向をいう。 現在、米国では癌は第二の死因となっている。米国の8,000,000 を超える人々
が癌と診断されており、1994年には1,208,000 人のの新たな診断が予想される。
この国ではこの疾病から毎年500,000 を超える人々が死亡している。
【００１５】 癌は分子レベルでは十分にはわかっていない。細胞をあるウイルス、ある化学
物質または放射のような発癌物質へ暴露すると、「抑制」遺伝子を不活性化する
か、または「癌遺伝子」を活性化するDNA 変異が起こる。抑制遺伝子は増殖制御
遺伝子であり、これは変異するともはや細胞の増殖を制御できいない。癌遺伝子
は最初は正常遺伝子（癌前遺伝子と呼ばれる）であり、変異または発現内容の変
化によって形質転換遺伝子となるものである。形質転換遺伝子の産物によって不
適当な細胞増殖が起こる。20を超える異なる正常細胞遺伝子が遺伝子変異によっ
て癌細胞となると思われる。形質転換遺伝子と正常細胞との違いは、細胞形態、
細胞間相互作用、膜含有物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現および
死亡率（形質転換細胞は無制限に増殖できる）などと様々である。
【００１６】 種々のあらゆる体内細胞種は、良性または悪性腫瘍細胞へ形質転換され得る。
最もよく起こる腫瘍部位は肺、続いて結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、次
いで卵巣である。優勢な他のタイプの癌としては、白血病、脳癌、黒色腫、リン
パ腫、赤白血病、子宮癌および頭部ならびに頸部癌をはじめとする中枢神経系癌
が挙げられる。
【００１７】 現在、癌は最初に治療法；手術、放射、および化学療法の1 種または組合せに
よって3 年治療する。手術では罹患組織の大部分の除去が行われる。時に、一定
部位、例えば乳房、結腸、および皮膚に位置する腫瘍の除去には手術が有効であ
るが、脊椎のような他の領域に位置する腫瘍の治療、また白血病のような散在性
腫瘍症状の治療には使用することができない。 化学療法は細胞複製または細胞代謝の破壊を含む。白血病、ならびに乳癌、肺
癌および精巣癌の治療に最もよく使用される。
【００１８】 現在、癌の治療用に使用されている5 種類の主要な化学療法薬：天然産物およ
びその誘導体；アンタシクリン；アルキル化剤；増殖抑制剤（代謝拮抗物質とも
呼ばれる）；およびホルモン剤がある。化学療法薬はよく抗腫瘍薬とも呼ばれる
。 アルキル化剤はアルキル化して、グアニンと可能性あるDNA 中の他の塩基を架
橋することによって作用し、細胞分裂を止めさせると考えられる。典型的なアル
キル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンジアミン化合物、硫酸
アルキル、シスプラチン、および様々なニトロソ尿素が挙げられる。これらの化
合物の不都合な点は悪性細胞だけでなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜、および胎児組
織のもののような、正常に分裂している他の細胞まで攻撃してしまうことである
。
【００１９】 代謝拮抗物質は一般的に可逆的または不可逆的酵素阻害剤、もしくは他の核酸
の複製、翻訳または転写を阻害する化合物である。 抗癌活性を示す合成ペプチドがいくつか確認されている。強い抗癌性を有する
ヌクレオシド誘導体として5-フルオロウラシルがよく知られている。5-フルオロ
ウラシルは、例えば癌腫、肉腫、皮膚癌、消化器官の癌、および乳癌などの悪性
腫瘍の臨床治療に使用されてきた。
【００２０】 しかしながら5-フルオロウラシルは、悪心、脱毛、下痢、口内炎、白血球血小
板減少、食欲不振、色素形成、および浮腫などの深刻な副作用をもたらす。抗癌
性を有する5-フルオロウラシル誘導体については、米国特許第4,336,381 号、お
よび日本特許公報第50-50383号、同第50-50384号、同第50-64281号、同第51-146
482 号および同第53-84981号に記載されている。
【００２１】 米国特許第4,000,137 号ではイノシン、アデノシン、またはシチジンのメタノ
ールまたはエタノールによる過酸化物酸化産物がリンパ球性白血球に対する活性
を有することを開示している。 シトシンアラビノシド（シタラビン、araCおよびシトサルとも呼ばれる）は19
50年に最初に合成され、1963年に臨床医学に採り入れられたデオキシシチジンの
ヌクレオシド類似体である。それは現在では急性骨髄性白血病の治療において重
要な薬剤である。
【００２２】 それはまた急性リンパ球性白血球に対して有効でもあり、限られた範囲では、
慢性骨髄性白血病および非ホジキンリンパ腫に有用である。AraCの第1 の作用は
核DNA 合成の阻害である。Handschumacher, R.および Cheng, Y., "Purine and
Pyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, Chapter XV-1,第3 版, J. H
ollandら編, Lea およびFebigol, publishers.
【００２３】 5-アザシチジンはシチジン類似体であり、主として急性骨髄性白血病および骨
髄形成異常症候群の治療に使用される。 2-フルオロアデノシン-5'-リン酸( フルダラ(Fludara), FaraAとも呼ばれる)
は慢性リンパ球性白血病の治療のおいて最も有効な薬剤の1 つである。この化合
物はDNA 合成を阻害することによって作用する。F-araAによる細胞治療は細胞G1
/S期境界、およびS 期の細胞の集積に関与している；よってそれは細胞周期S 期
特異的薬剤である。活性代謝物、F-araATPの組込みによってDNA 鎖の伸長が抑制
される。F-araAはまたdATPの形成を担う重要な酵素であるリボヌクレオチドレダ
クターゼの強力な阻害剤でもある。
【００２４】 2-クロロデオキシアデノシンは慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、
および毛様細胞性白血病のような軽度B 細胞腫瘍の治療に有用である。 生物学的に有効な新規ヌクレオシドを設計するに当たり、フッ素置換基のヌク
レオシドの炭水化物環への組み込みをいくつか試みた。フッ素が置換基として提
案されたのは、C-F 結合距離(1.35A) がC-O 結合距離(1.43A) と非常に類似して
いるとして、フッ素がヒドロキシル基の等極性および等配電子類似体として作用
すること、およびフッ素が水素結合受容体であるという理由によってである。フ
ッ素は最小の立体揺動によって分子内の重要な電気的変化をもたらし得る。C-F
結合が非常に強いため(116kcal/mol、対C-H=100kcal/mol)、分子内のフッ素と別
の基との置換により基質代謝の変化が起こり得る。
【００２５】 2'- アラビノフルオロヌクレオシド（すなわち、2'- フルオロ基が「上方」に
配置されているヌクレオシド）の合成および使用については、いくつかの文献で
報告されている。B 型肝炎およびヘルペスに対して活性を示す2-フルオロ- β-D
- アラビノフラノシルヌクレオシドについてもいくつか報告がある。
【００２６】 例えば、Fox, らの米国特許第4,666,892 号；Lopez,らの米国特許第4,211,77
3 号；Suら, Nucleosides. 136, "Synthesis and Antiviral Effects of Severa
l 1-(2-Deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils." "Some Stru
cture-Activity Relationships," J. Med. Chem., 1986, 29, 151-154; Borthwi
ck, ら, "Synthesis and Enzymatic Resolution of Carbocyclic 2'-Ara-fluoro
-Guanosine: A Potent New Anti-Herpetic Agents," J. Chem. Soc., Chem. Com
mon, 1988; Wantanabeら, "Synthesis and Anti-HIV Activity of 2'-"Up"-Fluo
ro Analogues of Active Anti-Aids Nucleosides 3'-Azido-3'-deoxythymidine(
AZT) and 2',3'-dideoxycytidine(DDC)," J. Med. Chem. 1990, 33, 2145-2150;
【００２７】 Martinら, "Synthesis and Antiviral Activity of Monofluoro and Difluoro
Analogues of Pyrimidine Deoxyribonucleosides against Human Immunodefici
ency Virus(HIV-1)," J. Med. Chem. 1990, 33, 2137-2145; Sterzyckiら, "Syn
thesis and Anti-HIV Activity of Several 2'-Fluoro-Containing Pyrimidine
Nucleosides," J. Med. Chem. 1990、ならびにSterzycki,らによって提出された
EPA0316017; およびMentgomeryら, "9-(2-Deoxy-2-fluoro- β−D- arabinofura
nosyl)guanine: A Metabolically Stable Cytotoxic Analogue of 2'-Deoxyguan
osine." を参照。
【００２８】 米国特許第5,246,924 号では、「FEAU」ともいわれる1-（2'- デオキシ-2'-フ
ルオロ- β−D-アラビノフラノシル）-3- エチルウラシルの投与を含めた肝炎感
染の治療法について開示している。米国特許第5,034,518 号では、2-フルオロ-9
- （2-デオキシ-2- フルオロ- β−D-アラビノ- フラノシル）アデニンヌクレオ
シドについて開示しており、これはアデノシンの基質として作用する化合物の能
力を低下させることでアデニンヌクレオシドの代謝を変化させて抗癌活性を呈す
るものである。EPA0292023では、あるβ−D-2'- フルオロアラビノヌクレオシド
がウイルス感染に対して有効であることについて開示している。米国特許第5,12
8,458 号では、抗ウイルス薬としてのβ−D-2',3'-ジデオキシ-4'-チオリボヌク
レオシドについて開示している。
【００２９】 米国特許第5,446,029 号では、2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロヌクレオシドが
抗肝炎活性を有することについて開示している。 欧州特許出願第0409227 A2号では、B 型肝炎の治療用のある3'- 置換β−D-ピ
リミジンおよびプリンヌクレオシドについて開示している。
【００３０】 L-FMAU（2'- フルオロ-5- メチル- β-L- アラビノフラノシルウラシル）が強
力な抗HBV および抗EBV 剤であることが開示されている。Chu ら, "Use of 2'-
Fluoro-5-methyl-β−L-arabinofuranosyluracil as a Novel Antiviral Agent
for Hepatitis B Virus and Epstein-Bar Virus" Antimicrobial Agents and Ch
emotherapy, 1995年4 月 979-981頁; Balakrishna ら, "Inhibition of Hepatit
is B Virus by a Novel L-Nucleoside, 2'-Fluoro-5-Methyl- β-L-arabinofura
nosyl Uracil," Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1996年2 月 380-356
頁; 米国特許第5,587,362 号; 同第5,567,688 号; および同第5,565,438 号を参
照。
【００３１】 米国特許第5,426,183 号および同第5,424,416 号では、2'- ジデオキシ-2',2'
- ジフルオロヌクレオシドおよび2'- ジデオキシ-2'-フルオロヌクレオシドの調
製法について開示している。また"Kinetic Studies of 2',2'-difluorodeoxycyt
idine(Gemcitabine) with Purified Human Deoxycytidine Kinase and Cytidine
Deaminase," Bio Chemical Pharmacology, 第45巻( 第9 号) 4857-1861 頁, 19
93を参照。
【００３２】 Erikssonら, の米国特許第5,446,029 号では、ある2',3'-ジデオキシ-3'-フル
オロヌクレオシドがB 型肝炎活性を有することについて開示している。米国特許
第5,128,458 号では、ある2',3'-ジデオキシ-4'-チオリボヌクレオシド（その3'
置換基がH 、アジドまたはフルオロである）について開示している。WO94/14831
では、ある3'- フルオロ- ジヒドロピリミジンヌクレオシドについて開示してい
る。WO92/08727では、単純ヘルペス1 および2 の治療用のβ-L-2'-デオキシ-3'-
フルオロ-5- 置換ウリジンヌクレオシドについて開示している。
【００３３】 EPA 公報第0352248 号では、HIV 、ヘルペスおよび肝炎の治療用の広範な属の
L-リボフラノシルプリンヌクレオシドについて開示している。ある2'- フッ素化
プリンヌクレオシドは広範な属に含まれているが、この明細書のこれらの化合物
をいかに製造するかということに対してこの明細書では情報は与えられておらず
、それらはこの明細書で具体的に開示された、または好ましいヌクレオシドの一
覧にはない。この明細書では、3'- リボフラノシルフッ素化ヌクレオシドの作製
方法について開示している。同様の明細書がAktieboiaget Astraにより提出され
たWO88/09001に見られる。
【００３４】 欧州特許出願0357571 では、広範なクラス間に一般に2'または3'位においてフ
ッ素基で置換することが可能なヌクレオシドが含まれているAIDS治療用の広範な
β-Dおよびα-Dピリミジンヌクレオシド群について開示している。しかしながら
、この広範なクラス間での2'- フッ素化ヌクレオシドまたはその作製方法につい
ては、特に開示されていない。 EPA0463470では、2'- フルオロ-2',3'- ジデオキシシチジンのような2'- フル
オロ-2',3'- ジデオキシヌクレオシドの製造において確認されている中間体、(5
S)-3- フルオロ- テトラヒドロ-5-[( ヒドロキシ) メチル]-2-(3H)- フラノンの
調製法について開示している。
【００３５】 U.S.S.N.07/556,713では、β−D-2'- フルオロアラビノフラノシルヌクレオシ
ド、およびその作製方法について開示しており、これは2',3'-ジデオキシ-2'-フ
ルオロアラビノシルヌクレオシドの合成における中間体である。 米国特許第4,625,020 号では、保護エステル基を有する1-ハロ-2- デオキシ-2
- フルオロアラビノフラノシル誘導体の1,3,5-トリ-O- アシル- リボフラノース
からの作製方法について開示している。
【００３６】 HIV 、肝炎(BまたはC)、または増殖性疾患用などの医療用β-L-2'-フルオロ-
リボフラノシルヌクレオシドについての開示はないようである。これは、少なく
とも2'- リボフラノシルヌクレオシドに関しては、2'- リボフラノシル配置にフ
ルオロ基を置く際の先に認められた問題点のためであろう。L-2'- フルオロ-2',
3'- 不飽和プリンヌクレオシドに関しては、それはプリンヌクレオシドが酸媒体
に不安定であり、グリコシル結合の切断が起こってしまうためであろう。
【００３７】 HIV 後天性免疫不全症候群、AIDS関連症候群、およびB ならびにC 型肝炎ウイ
ルスが世界中で伝染病の域にすでに達しており、感染患者に悲劇的な影響を及ぼ
しているという事実を考えると、これらの疾患の治療に有効で、宿主に対して低
毒性である新規薬剤を提供する必要性が強く残されている。さらに、新規な増殖
抑制薬を提供する必要がある。 よって本発明の目的はB またはC 型肝炎に感染したヒト患者を治療するための
方法および組成物を提供することである。
【００３８】 本発明のもう1 つの目的はHIV に感染したヒト患者を治療するための方法およ
び組成物を提供することである。 本発明のさらなる目的は新規な増殖抑制薬を提供することである。 本発明のさらにもう1 つの目的は2'- フルオロ- リボフラノシルヌクレオシド
の新規な製造方法を提供することである。 本発明のさらにもう1 つの目的は2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フ
ルオロ-L- グリセロ- ペンタ-2- エノ- フラノシルヌクレオシドの新規な製造方
法を提供することである。
【００３９】 発明の概要 本発明の1 つの具体例では、構造：
【化２５】
【００４０】 （式中、 塩基は本明細書でさらに定義されるプリンまたはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン（F またはCF3 を含む）、低級アルキル
、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、またはアルコキシ
であり、塩基とはプリンまたはピリミジン塩基をいう；
【００４１】 R2はH 、リン酸塩（モノリン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化し
たリン酸塩プロドラッグを含む）；アシル、またはin vivo 投与の際に化合物（
ここで、R2はH またはリン酸塩である）に提供し得る医薬上許容される他の脱離
基；スルホン酸エステル（アルキルまたはアリールアルキルスルホニル（メタン
スルホニルを含む）を含む）、ベンジル（ここで、所望によりフェニル基は前記
のアリールの定義で記載される1 以上の置換基と置換されている）、脂質（リン
脂質を含む）、アミノ酸、ペプチド、またはコレステロールであり；および R3はアシル、アルキル、リン酸塩、またはin vivo 投与の際に開裂にて親化合
物となり得る医薬上許容される他の脱離基である） で示される2'- α- フルオロ- ヌクレオシドが提供される。
【００４２】 第2 の具体例では、式：
【化２６】 （式中、置換基は前記の定義に同じ） で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
【００４３】 第3 の具体例では、式：
【化２７】 （式中、置換基は前記の定義に同じ） で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
【００４４】 第4 の具体例では、構造：
【化２８】 （式中、置換基は前記の定義に同じ） で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
【００４５】 これらの2'- フルオロヌクレオシドはβ-Lか、またはβ-D配置のいずれかであ
ってよいが、β-L配置が好ましい。 2'- フルオロヌクレオシドは生物学的活性のある分子であり、B 型肝炎、C 型
肝炎またはHIV の治療に有用である。またこの化合物は腫瘍および癌をはじめと
する異常な細胞増殖の治療のためにも有用である。本明細書に記載されたアッセ
イにおいて、または別の確認アッセイによって化合物の評価を行うことで活性の
スペクトルを容易に求めることができる。
【００４６】 もう1 つの具体例では、肝炎またはHIV の治療のため、有効な化合物またはそ
の誘導体もしくは塩を、前記の式のものを含む抗HIV 剤または抗肝炎剤のような
別の抗ウイルス薬と併用または代替して投与してもよい。一般に、併用治療では
2 種以上の薬剤の有効量を同時に投与するのに対して、代替治療では各薬剤の有
効量を逐次投与する。用量は薬剤の吸収、失活、および排泄速度、ならびに当業
者に公知の他の因子に依存すると考えられる。また用量値は軽減しようとする病
状の重篤度によって様々であることに注意すべきである。さらにいずれの特定の
被験者に対しても個人の必要性および投与者、または組成物の投与の管理者の専
門的な判断に従い、特定の投与法および投与計画が一定期間調整されるべきであ
ることが理解されよう。
【００４７】 限定されるものではないが、本明細書にて開示された化合物を組み合わせて使
用し得る抗ウイルス薬の例としては、2-ヒドロキシメチル-5-(5-フルオロシトシ
ン-1- イル)-1,3-オキサチオラン(FTC) ；2-ヒドロキシメチル-5-(シトシン-1-
イル)-1,3-オキサチオラン(3TC) の(-)-鏡像異性体；カルボビル、アシクロビル
、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、AZT 、DDI 、DDC 、
D4T 、アバカビル、L-(-)-FMAU、L-DDA リン酸塩プロドラッグおよびβ-D- ジオ
キソラニル- グアニン(DG)、β-D- ジオキソラニル-2,6- ジアミノプリン(DAPD)
、およびβ-D- ジオキソラニル-6- クロロプリン(ACP) のようなβ-D- ジオキソ
ランヌクレオシド、ネビラピンのような非ヌクレオシドRT阻害剤、MKC-442 、DM
P-266(sustiva)およびさらにインジナビル、サキナビル、AZT 、DMP-450 および
他のもののようなプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【００４８】 化合物はまた馬伝染性貧血ウイルス(EIAV)、ネコ免疫不全ウイルスおよびサル
免疫不全ウイルスを治療するためにも使用できる(Wang, S., Montelaro, R., Sc
hinazi, R. F., Jagerski, B.,および Mellors, J. W.: "Activity of nucleosi
de and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTI) against eq
uine infectious anemia virus (EIAV)." First National Conference on Human
Retro viruses and Related Infections. Washington, DC, Dec. 12-16, 1993;
Sellon D. C., "Equine Infectious Anemia," Vet. Clin. North Am. Equine P
ract. United States, 9: 321-336, 1993; Philpott, M. S., Ebner, J. P., Ho
over, E. A., "Evaluation of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine therapy
for feline immunodeficiency virus using a quantitative polymerase chain
reaction, "Vet. Immunol. Immunopathol. 35: 155166, 1992.)
【００４９】 またフッ素を非炭水化物性糖環式前駆体へ導入する、新規で完全なジアステレ
オ選択的方法を提供する。この方法には、L-グルタミン酸から調製できるキラル
非炭水化物性糖環式前駆体(4S)-5-(保護オキシ)-ペンタン-4- オリドを、限定さ
れるものではないが、N-フルオロ-(ビス)-ベンゼンスルホニミドを含むフッ素の
求電子源と反応させて、主要な中間体フルオロラクトン6 を得ることが含まれる
。フルオロラクトンをラクトールに還元し、アセチル化してアノマー酢酸塩を得
て、次いでいくつかの新規なβ-L- α-2'-フルオロヌクレオシドの合成のために
使用する。その対応するD-鏡像異性体については、出発物質としてD-グルタミン
酸を使用して合成することができる。
【００５０】 もう１つの具体例では、フッ素化グリカルを製造し、さらに下記で記載される
ように、脱水素し、次いで2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロヌ
クレオシドまたはβ-Lもしくはβ-D- アラビノシル-2'-フルオロヌクレオシドに
変換させる。シリル化6-クロロプリンとL-2,3-O-イソプロピリデングリセルアル
デヒドから製造される主要な中間体との直接縮合を含む、2',3'-ジデオキシ-2',
3'- ジデヒドロ-2'-フルオロヌクレオシドの簡便な製造方法も提供される。
【００５１】 発明の詳細な説明 本明細書にて開示される本発明は、ヒトまたは他の宿主動物におけるHIV 、肝
炎(BまたはC 型) 、または異常な細胞増殖の治療のための化合物、方法および組
成物であり、これには有効量の2'- フルオロ- ヌクレオシド、5'位またはプリン
もしくはピリミジン上でアルキル化またはアシル化した化合物を含む医薬上許容
される誘導体、またはその医薬上許容される塩を、所望により医薬上許容される
担体中で投与することが含まれる。本発明の化合物は抗ウイルス（すなわち、抗
HIV-1 、抗HIV-2 、または抗肝炎(BまたはC 型) ）活性、または増殖抑制活性を
有するか、またはかかる活性を呈する化合物を代謝するかのいずれかである。
【００５２】 概して、本発明には次の特徴が含まれる： (a) 本明細書にて記載される、β-Lおよびβ-D-2'-フルオロヌクレオシド、な
らびにその医薬上許容される誘導体および塩； (b) 医薬療法において使用するための、例えば、HIV もしくは肝炎(Bもしくは
C 型) 感染の治療もしくは予防用、または異常な細胞増殖の治療用の、本明細書
で記載されるβ-Lおよびβ-D-2'-フルオロヌクレオシド、ならびにその医薬上許
容される誘導体および塩；
【００５３】 (c) 医薬療法において使用するための、例えば、HIV もしくは肝炎(Bもしくは
C 型) 感染の治療もしくは予防用、または異常な細胞増殖の治療用の、本明細書
で記載される2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロ-L- グリセロ-
ペンタ-2- エノ- フラノシルヌクレオシド、ならびにその医薬上許容される誘導
体および塩； (d) これらの2'- フルオロヌクレオシド、ならびにその医薬上許容される誘導
体および塩の、HIV もしくは肝炎感染の治療、または異常な細胞増殖の治療用薬
剤の製造における使用；
【００５４】 (e)2'-フルオロヌクレオシド、またはその医薬上許容される誘導体もしくは塩
を、医薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬製剤； (d) 下記にてさらに詳細に記載される、β-Lおよびβ-D-2'-α- フルオロヌク
レオシドの製造方法、および (g)2',3'- ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオロ-L- グリセロ- ペンタ
-2- エノ- フラノシルヌクレオシドの製造方法。
【００５５】 I. 有効化合物ならびにその生理学上許容される誘導体および塩 構造：
【化２９】
【００５６】 （式中、R1はH 、OH、OR3 、N3、CN、ハロゲン（F またはCF3 を含む）、低級ア
ルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、またはアル
コキシであり、塩基とはプリンまたはピリミジン塩基をいう。R2はH 、リン酸塩
（モノリン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、または安定化したリン酸塩プロドラ
ッグを含む）；アシル、またはin vivo 投与の際に化合物（ここで、R2はH また
はリン酸塩）に提供し得る医薬上許容される他の脱離基；スルホン酸エステル（
アルキルまたはアリールアルキルスルホニル（メタンスルホニルを含む）を含む
）、ベンジル（式中、所望によりフェニル基が前記のアリールの定義で記載され
る1 以上の置換基と置換されている）、脂質、アミノ酸、ペプチド、またはコレ
ステロールであり；および
【００５７】 R3はアシル、アルキル、リン酸塩、またはin vivo 投与の際に開裂して親化合
物となり得る医薬上許容される他の脱離基である） で示される2'- α- フルオロ- ヌクレオシドが提供される。
【００５８】 第2 の具体例では、式：
【化３０】 で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
【００５９】 第3 の具体例では、式：
【化３１】 で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
【００６０】 第4 の具体例では、構造：
【化３２】 で示される2'- フルオロヌクレオシドが提供される。
【００６１】 本明細書で使用されるアルキルとは、特に断りのない限り、C1ないしC10 の飽
和直鎖状、分枝状、または環状、第一、第二、第三炭化水素をいい、特にメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-
ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル,2,2
- ジメチルブチル、および2,3-ジメチルブチルが挙げられる。
【００６２】 アルキル基は所望により、当業者には公知のように、例えば参照により本明細
書に組み入れられるGreeneら, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wileyおよび Sons, Second Edition, 1991,において教示されるように、保護さ
れていない、または要すれば保護されたヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ
、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸
、硫酸塩、リン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択された1
以上の成分と置き換えることができる。
【００６３】 本明細書で使用される低級アルキルとは、特に断りのない限り、C1ないしC4の
飽和直鎖状、分枝状、または適当であれば環状（例えば、シクロプロピル）アル
キル基をいう。 アルキルアミノまたはアリールアミノとは、それぞれ1 または2 のアルキルま
たはアリール置換基を有するアミノ基をいう。
【００６４】 本明細書で使用される「保護された」とは、特に断りのない限り、さらなる反
応を阻害するために、または他の目的で酸素、窒素、またはリン原子に付加する
官能基をいう。広範な酸素および窒素保護基が有機合成分野の技術者に知られて
いる。本明細書で使用されるアリールとは、特に断りのない限り、フェニル、ビ
フェニル、またはナフチルをいい、好ましくはフェニルである。アリール基は所
望により、当業者に公知のように、例えばGreeneら, Protective Groups in Org anic Synthesis , John Wileyおよび Sons,第2 版, 1991, において教示されるよ
うに、保護されていない、または要すれば保護されているヒドロキシル、アミノ
、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シ
アノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩、から
なる群から選択された1 以上の成分と置き換えることができる。
【００６５】 アルカリールまたはアルキルアリールとは、アリール置換基を有するアルキル
基をいう。アラルキルまたはアリールアルキルとは、アルキル置換基を有するア
リール基をいう。 本明細書で使用されるハロには、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロが
含まれる。
【００６６】 プリンまたはピリミジン塩基としては、限定されるものではないが、アデニン
、N6- アルキルプリン、N6- アシルプリン（式中、アシルはC(O)（アルキル、ア
リール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、N6- ベンジル
プリン、N6- ハロプリン、N6- ビニルプリン、N6- アセチレンプリン、N4- アシ
ルプリン、N6- ヒドロキシアルキルプリン、N6- チオアルキルプリン、N2- アル
キルプリン、N2- アルキル-6- チオプリン、チミン、シトシン、5-フルオロシト
シン、5-メチルシトシン、
【００６７】 6-アザピリミジン（6-アザシトシン、2-および／または4-メルカプトピリミジ
ンを含む）、ウラシル、5-ハロウラシル（5-フルオロウラシルを含む）、C5- ア
ルキルピリミジン、C5- ベンジルピリミジン、C5- ハロピリミジン、C5- ビニル
ピリミジン、C5- アセチレンピリミジン、C5- アシルピリミジン、C5- ヒドロキ
シアルキルプリン、C5- アミドピリミジン、C5- シアノピリミジン、C5- ニトロ
ピリミジン、C5- アミノピリミジン、N2- アルキルプリン、N2- アルキル-6- チ
オプリン、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミ
ダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げら
れる。
【００６８】 プリン塩基としては、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポ
キサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンが挙げられる。要すれば
、または所望ならば、塩基の酸素および窒素官能基を保護してもよい。好適な保
護基は当業者に十分公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、
t-ブチルジメチルシリルおよびt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル
基、アセチルおよびプロプロニルのようなアシル基、メタンスルホニル、および
p-トルエンスルホニルが挙げられる。
【００６９】 有効化合物は、受容者への投与において直接的または間接的に親化合物を提供
できるか、またはそれ自体が活性を示すいずれの誘導体として投与してもよい。
限定されるものではないが、例として医薬上許容される塩（また「生理学上許容
される塩」といわれる）、および5'位またはプリンもしくはピリミジン塩基にお
いてアルキル化またはアシル化した化合物（また「医薬上許容される誘導体」と
いわれる）がある。さらに、この修飾は化合物の生物学的活性に作用して、いく
つかの場合では、親化合物以上に活性を高めることができる。これについては、
本明細書に記載された方法または当業者に公知な他の方法に従って誘導体を調製
し、その抗ウイルス活性を試験して容易に評価することができる。
【００７０】 アシルとは、そのエステル基の非カルボニル部分が、直鎖状、分枝状、もしく
は環状アルキル、または低級アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを
含む）、アラルキル（ベンジルを含む）、フェノキシメチルのようなアリールオ
キシアルキル、所望によりハロゲン、C1ないしC4アルキル、またはC1ないしC4ア
ルコキシで置換したアリール（フェニルを含む）、アルキルもしくはアラルキル
スルホニル（メタンスルホニルを含む）のようなスルホン酸エステル、モノ、二
もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベン
ジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチルt-ブチルシリル）、またはジフェ
ニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルをいう。エステルのアリー
ル基は所望によりフェニル基を含んでなる。
【００７１】 本明細書で使用される「〜を実質的に含まない」または「〜が実質的に不在」
とは、そのヌクレオシドの示される鏡像異性体が少なくとも95% ないし98% 、ま
たはさらに好ましくは99% ないし100%含まれているヌクレオシド組成物をいう。
【００７２】ヌクレオチドプロドラッグの処方 本明細書に記載されるヌクレオシドはいずれも、その活性、バイオアベラビリ
ティー、安定性を高めるか、あるいはヌクレオシド特性を変えるためヌクレオチ
ドプロドラッグとして投与することができる。いくつかのヌクレオチドプロドラ
ッグリガンドが知られている。
【００７３】 一般に、ヌクレオシドの一、二もしくは三リン酸塩のアルキル化、アシル化、
または脂肪親和修飾によってヌクレオチドの安定性が高まると考えられる。リン
酸塩部分の1 以上の水素と置換し得る置換基の例としては、アルキル、アリール
、ステロイド、糖類をはじめとする炭水化物、1,2-ジアシルグリセロールおよび
アルコールが挙げられる。多くはR. Jonesおよび N. Bischofberger, Antiviral
Research, 27(1995) 1-17に記載されている。これらはいずれも開示されたヌク
レオシドと併用して、所望の効果を達成することができる。
【００７４】 また活性ヌクレオシドを、参照により本明細書に組み入れられる次の参考文献
で開示されるように、5'- ホスホエーテル脂質または5'- エーテル脂質として提
供することもできる：Kucera, L. S., N. Iyer, E, Leake, A. Raben, Modest E
. K., D. L. W., および C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive
ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce
defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6: 491-501; Pi
antadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. G
umus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S.
Piantadosi,および E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of nove
l ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem
. 34: 1408. 1414;
【００７５】 Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M.
T. van Wijk, および H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibitio
n of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C c
ells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodr
ug of 3-deoxythymidine." Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025. 2029; H
osetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch,および
D. D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phosphol
ipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides." J. Biol
. Chem. 265: 61127。
【００７６】 限定されるものではないが、共有結合的にヌクレオシドに、好ましくはヌクレ
オシドまたは脂肪親和性調製物の5'-OH 位に組み込まれ得る好適な脂肪親和性置
換基について開示している米国特許の例としては、米国特許第5,149,794 号(199
2 年9 月22日, Yatvinら);同第5,194,654 号(1993 年3 月16日, Hostederら);同
第5,223,263 号(1993 年6 月29日, Hostederら);同第5,256,641 号(1993 年10月
26日, Yatvinら),同第5,411,947 号(1995 年5 月2 日, Hostederら);同第5,463,
092 号(1995 年10月31日, Hostederら);
【００７７】 同第5,543,389 号(1996 年8 月6 日, Yatvinら);同第5,543,390 号(1996 年8
月6 日, Yatvinら);同第5,543,391 号(1996 年8 月6 日, Yatvinら);および同第
5,554,728 号(1995 年9 月10日, Basavaら) が挙げられ、これらはすべて参照に
より本明細書に組み入れられる。本発明のヌクレオシド、または脂肪親和性調製
物に結合し得る脂肪親和性置換基について開示している外国特許出願としては、
WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/2
6273, WO 96/15132, EP 0350 287, EP 93917054.4,およびWO 91/19721 が挙げら
れる。
【００７８】 限定されるものではないが、次の参考文献においてヌクレオチドプロドラッグ
の例が記載されている： Ho, D. H. W. (1973) "Distribution of Kinase and d
eaminase of 1 β-D-arabinofranosylcytosine in tissues of man and muse."
Cancer Res. 33, 2816-2820, Holy, A. (1993) Isopolar phosphorous-modified
nucleotide analogues," In: DeClercq 編, Advances in Antiviral Drug Desig n, Vol. 1, JAI Press, 179-231 頁; Hong, C. I., Nechaev, A,およびWest, C.
R. (1979a) "Synthesis and antitumor activity of 1-β-D-arabino furanosyl
cytosine conjugates of cortisol and cortisone." Biochem. Biophys. Rs. Co
mmun. 88, 1223-1229;
【００７９】 Hong, C. I., Nechaev, A., Kirisits, A. J. Buchheit, D. J.および West,
C. R. (1980) "Nucleoside conjugates as potential antitumor agents. ３.
Synthesis and antitumor activity of 1-( β-D-arabinofuranosyl) cytosine
conjugates of corticosteriods and selected lipophilic alcohols."Ｊ. Med.
Chem. 28, 171-177; Hosteller, K. Y., Stuhmiller, L. M., Lenting, H. B.
M. van den Bosch, H.および Richman J. Biol. Chem. 265, 6112-6117;
【００８０】 Hosteller, K. Y., Carson, D. A. および Richman, D. D. (1991); "Phospha
tidylazidothymidine: mechanism of antiretroviral action in CEM cells." J
. Biol. Chem. 266, 11714-11717; Hosteller, K. Y., Korba, B. Sridhar, C.,
Gardener, M. (1994a) "Antiviral activity of phosphatidyl-dideoxycytidin
e in hepatitis B-infected cells and enhanced hepatic uptake in mice." An
tiviral Res. 24, 59-67; Hosteller, K. Y., Richman, D. D., Sridhar. C. N.
Felgner, P. L. Felgner, J., Ricel, J., Gardener, M. F. Selleseth, D, W.
および Ellis, M. N, (1994b) "Phosphatidylazidothymidine and phosphatidyl
-ddC: Assessment of uptake in mouse lymphoid tissues and antiviral activ
ities in human immunodeficiency virus-infected cells and in rauscher leu
kemia virus-infected mice." Antimicrobial Agents Chemother. 38, 2792-279
７；
【００８１】 Hunston, R. N., Jones, A. A. McGuigan, C., Walker, R. T., Balzarini, J
.,および DeClercq, E. (1984) "Synthesis and biological properties of som
e cyclic phosphotriesters derived from 2'-deoxy-5-flourouridine" J. Med.
Chem. 27, 440-444; Ji, Y. H., Moog. C., Schmitt, G., Bischoff, P.および
Lun, B. (1990); "Monophosphoric acid esters of 7-β-hydroxycholesterol
and of pyrimidine nuclecside as potential antitumor agents: synthesis an
d preliminary evaluation of antitumor activity." J. Med. Chem. 33 2264-2
270;
【００８２】 Jones, A.S., McGuigan, C., Walker, R. T., Balzarini, J. および DeClerc
q, E. (1984) "Synthesis, properties, and biological activity of some nuc
leoside cyclic phosphoramidates." J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1471-14
74; Juodka, B. A. および Snrt, J. (1974) "Synthesis of diribonucleoside
phosph (P-N) amino acid derivatives." Coll. Czech. Chem. Comm. 39, 363-9
68; Kataoka, S., Imai, J., Yamaji, N., Kato, M., Saito, M., Kawada, T.お
よび Imai, S. (1989) "Alkylated cAMP derivatives; selective synthesis an
d biological activities." Nucleic Acids Res. Sym. Sar. 21, 1-2;
【００８３】 Kataoka, S., Uchida, "(cAMP) benzyl and methyl triesters." Heterocycle
s 32, 1351-1356; Kinchington, D., Harvey, J. J., O'Connor, T. J., Jones,
B. C. N. M., Devine, K. G., Taylor-Robinson D., Jeffries, D. J.および M
cGuigan, C, (1992) "Comparison of antiviral effects of zidovudine phospo
ramidate an dphosphorodiamidate derivates against HIV and ULV in vitro."
Anitvial Chem. Chemother. 3, 107-112; Kodama, K., Morozumi, M., Saithoh
, K. I., Kuninaka, H., Yosino, H. および Saneyoshi, M, (1989) "Antitumor
activity and pharmacology of 1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5'-stearyl
phosphate; an orally active derivative of 1-β-D-arabinofuranosylcytosin
e." Jpn. J. Cancer Res. 80, 670-685;
【００８４】 Korty, M. および Engels, J, (1979) "The effects of adenosine and guano
sine 3',5' phosphoric and acid benzyl esters on guinea-pig ventricular m
yocardium." Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 310, 103-111; Kumar,
A., Goe, P. L., Jones, A.S. Walker, R. T. Balzarini, J. および DeClercq,
E, (1990) "Synthesis and biological evaluation of some cyclic phosphora
midate nucleoside derivatives." J. Med Chem, 33, 2368-2375; LeBec, C.,お
よび Huynh-Dinh, T,(1991) "Synthesis of lipophilic phosphate triester de
rivatives of 5-fluorouridine an arabinocytidine as anticancer prodrugs."
Tetrahedron Lell, 32,6553-6556;
【００８５】 Lichtenstein, J., Barner. H. D. および Cohen, S. S. (1960) "The metabo
lism of axogenously supplied nucleotides by Escherichia coli.," J. Biol.
Chem. 235, 457-465; Lucthy, J., Von Daeniken, A., Friederich, J. Manthe
y, B., Zweifel, J., Schlatter, C. および Benn, M. H. (1981) "Synthesis a
nd toxicological properties of three naturally occurring cyanoepithioalk
anes”. Mitt. Geg. Lebensmittelunters. Hyg. 72, 131-133 (Chem. Abstr. 95
, 127093); McGigan, C. Tollerfield, S. M. および Riley, P. a.(1989) “Sy
nthesis and biological evaluation of some phosphate triester derivatives
of the anti-viral drug Ara.” Nucleic Acids Res. 17, 6065-6075;
【００８６】 McGuigan, C., Devine, K. G., O'Connor, T. J., Galpin, S. A., Jeffries,
D. J.および Kinchington, D. (1990a)“Synthesis and evaluation of some n
ovel phosphoramidate derivatives of 3'-azido -3'-deoxythymidine (AZT) as
anti-HIV compounds.” Antiviral Chem. Chemother. 1 107-113; McGuigan, C
., O'Connor, T. J., Nicholls, S. R. Nickson, C. および Kinchington, D.
(1990b) “Synthesis and anti-HIV activity of some novel substituted dial
kyl phosphate derivatives of AZT and ddCyd. ” Antiviral Chem. Chemother
. 1, 355-360;
【００８７】 McGuigan, C., Nicholls, S. R., O'Connor, T. J., および Kinchington, D.
(1990c)“Synthesis of some novel dialkyl phosphate derivatives of 3'-mo
dified nucleosides as potential anti-AIDS drugs.” Antiviral Chem. Chemo
ther. 1, 25-33; McGuigan, C., Devin, K. G., O'Connor, T. J.,および Kinch
ington, D. (1991) “Synthesis and anti-HIV activity of some haloalkyl ph
osphoramidate derivatives of 3'-azido -3'-deoxythymidine (AZT) potent ac
tivity of the trichloroethyl methoxyalaninyl compound.” Antiviral Res.
15, 255-263; McGuigan, C., Pathirana, R. N., Baizarini, J.および DeClerc
q, E. (1993b) "Intracellular delivery of bioactive AZT nucleotides by ar
yl phosphate derivatives of AZT.” J. Med. Chem. 36, 1048-1052.
【００８８】 抗HIV 剤AZT のリン酸水素アルキル誘導体は親ヌクレオシド類似体よりも毒性
が少ないであろう。Antiviral Chem. Chemother. 5, 271-277; Mayer, R. B., J
r., Shuman, D. A. および Robins, R. K. (1973) “Synthesis of purine nucl
eosides 3',5'-cyclic phosphoramidate. ” Tetrahedron Lett. 269-272; Nagy
vary, J. Gohil, R. N. Kirchner, C. R. および Stevens, J. D. (1973) "Stud
ies on neutral esters of cyclic AMP," Biochem. Biophys. Res. Commun. 55,
1072-1077; Namane, A. Gouyette, C., Fillion, M. P., Fillion, G.およびHu
ynh-Dinh, T. (1992) "Improved brain delivery of AZT using a glycosyl pho
sphotriester prodrug." J. Med. Chem. 35, 3039-3044;
【００８９】 Nargeot, J. Nerbonne, J. M. Engels, J.および Leser, H. A. (1983) Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 80,2395-2399; Nelson, K. A., Bentrude, W. G. Stser, W
. N.およびHutechinson, J. P. (1987) "The question of chair-twist equilib
ria for the phosphate rings of nucleoside cyclic 3',5'-monophosphates. 1 HNMR and x-ray crystallographic study of the diastereomers of thymidine
phenyl cyclic 3',5'-monophosphate." J. Am. Chem. Soc. 109, 4058-4064;
【００９０】 Nerbonne, J. M., Richard, S., Nargeot, J, および Lester, H. A. (1984)
"New photoactivatable cyclic nucleotides produce intracellular jumps in
cyclic AMP and cyclic GMP concentration." Nature 301, 74-76; Neumann, J.
M., Herve, M., Debouzy, J. C., Guerrs, F. I., Gouyette, C., Dupraz, B.
および Huyny-Dinh, T. (1989) "Synthesis and transmembrane transport stud
ies by NMR of a glucosyl phospholipid of thymidine." J. Am. Chem. Soc. 1
11, 4270-4277; Ohno, R., Tatsumi, N., Hirano, M., Imai, K. Mizoguci, H.,
nakamura, T., Kosaka, M., Takatsuki, K., Yamaya, T., Toyama K., Yoshida
, T., Masaoka, T., Hashimoto, S., Ohshima, T., kimura, I., Yamada, K. お
よび Kimura, J. (1991) "Treatment of myelodyplastic syndromes with orall
y administered 1- β-D-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate." On
cology 48, 451-455;
【００９１】 Palomino, E., Kessle, D.および Horwitz, J. P. (1989) "A dihydropyridin
e carrier system for sustained delivery of 2',3'-dideoxynucleosides to t
he brain." J. Med. Chem. 32, 22-625; Perkins, R. M., Barney, S. Wittrock
, R., Clark, P. H., Levin, R. Lambart, D. M., Patteway, S. R., Serafinow
ska, H. T., Bailey, S. M., Jackson, S., Harodan, M. R., Ashton, R., Sutt
on, D., Harvey, J. J. および Brown, A. G. (1993) "Activity of BRL47923 a
nd its oral prodrug, SB203657A against a rauscher murine leukemia virus
infection in mice." Antiviral Res. 20 （増刊I), 84;
【００９２】 Piantadosi, C., Marasco, C. J., Jr., Nortis-Natsehke, S. L., Meyer, K.
L., Gumus, F., Surles, J. R., Ishaq, K. S., Kucera, L. S. Iyer, N., Wal
len, C. A., Piantadosi, S.および Modest, E. J. (1991) "Synthesis and eva
luation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV-1 activi
ty." J. Med. Chem. 34, 1408-1414; Pompon, A., Lefebvre, I., Imbach, J. L
., Kahn, S. および Farquhar, D. (1994). "Decomposition pathways of the m
ono- and bis(pivaloyloxymethyl) esters of azidothymidine-5'-monophosphat
e in cell extract and in tissue culture medium; an application of the 'o
n-line ISRP-cleaning HPLC technique." Antiviral Chem. Chemother. 5, 91-9
8;
【００９３】 Postemark, T. (1974) "Cyclic AMP and cyclic GMP." Annu. Rev. Pharmacol
. 14, 23-33; Prisbe, E. J., Martin, J. C. M., McGhee, D. P. C., Barker,
M. F., Smee, D. F. Duke, A. E., Matthews, T. R. および Vetheyden, J. P.
J. (1986) "Synthesis and antiherpes virus activity of phosphate an phosp
honate derivatives of 9-[(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl]guanine." J. Me
d. Chem. 29, 671-675; Pucch, F., Gosselin, G., Lefebvre, I., Pompon, a,
Aubertin, A. M. Dim,およびImbach, J. L. (1993) "Intracellular delivery o
f nucleoside monophosphate through a reductase-mediated activation proce
ss. ” Antiviral Res. 22, 155-174;
【００９４】 Pugaeva, V. P., Klochkeva, S. I., Mashbits, F. D. および Eizengart, R.
S. (1969). “Toxicological assessment and health standard ratings for e
thylene sulfide in the industrial atmosphere." Gig. Trf. Prof. Zabol. 14
, 47-48 (Chem. Abstr. 72, 212); Robins, R. K. (1984) "The potential of n
ucleotide analogs as inhibitors of Retro viruses and tumors." Pharm. Res
. 11-18; Rosowsky, A., Kim. S. H., Ross および J. Wick, M. M. (1982) "Li
pophilic 5'-(alkylphosphate) esters of 1- β-D-arabinofuranosylcytosine
and its N4-acyl and 2,2'-anhydro-3'0-acyl derivatives as potential prodr
ugs." J. Med. Chem. 25, 171-178;
【００９５】 Ross, W. (1961) "Increased sensitivity of the walker turnout towards a
romatic nitrogen mustards carrying basic side chains following glucose p
retreatment." Biochem. Pharm. 8, 235-240; Ryu, E. K., Ross, R. J. Matsus
hita, T., MacCoas, M., Hong, C. I.および West, C. R. (1982). "Phospholip
id-nucleoside conjugates. 3.Synthesis and preliminary biological evaluat
ion of 1- β-D-arabinofuranosylcytosine 5'diphosphate [-], 2-diacylglyce
rols." J. Med. Chem. 25, 1322-1329; Saffhill, R.および Hume, W. J. (1986
) "The degradation of 5-iododeoxyuridine and 5- bromoethoxyuridine by se
rum from different sources and its consequences for the use of these com
pounds for incorporation into DNA." Chem. Biol. Interact. 57, 347-355;
【００９６】 Saneyoshi, M., Morozumi, M., Kodama, K., Machida, J., Kuninaka, A.およ
び Yoshino, H. (1980) "Synthetic nucleosides and nucleotides. XVI. Synth
esis and biological evaluation of a series of 1-β-D-arabinofuranosylcyt
osine 5'-alkyl or arylphosphates." Chem. Pharm. Bull. 28, 2915-2923; Sas
try, J. K., Nehete, P. N. Khan, S., Nowak, B. J., Plunkett, W., Arlingha
us, R. B. および Faquhar, D. (1992) "Membrane-permeable dideoxyuridine 5
'-monophosphate analogue inhibits human immnodeficiency virus infection.
" Mol. Pharmacol. 41, 441-445;
【００９７】 Shaw, J. P., Jones, R. J. Arimilli, M. N., Loule, M.S., Lee, W. A.およ
び Cundy, K. C. (1994) "Oral bioavailability of PMEA from PMEA prodrugs
in male Sprague-Dawley rats." 9th Annual AAPS Meeting. San Diego, CA (Ab
stract), Shuto, S., Ueda, S., Imamura, S., Fukukawa, K., Matsuda, A.およ
び Ueda, T. (1987) "A facile one-step synthesis of 5' phosphatidylnucleo
sides by an enzymatic two-phase reaction." Tetrahedron Lett. 28, 199-202
; Shuto, S. Itoh, H., Ueda, S., Imamura, S., Kukukawa, K., Tsujino, M.,
Matsuda, A. および Ueda, T. (1988) Pharm. Bull. 36, 209-217.有用なリン酸
塩プロドラッグ群の例としては、「SATE」ともいわれるS-アシル-2- チオエチル
基がある。
【００９８】 II. 併用治療および代替治療 抗ウイルス薬による長期間の治療の後にHIV およびHBV の薬剤耐性変異株が出
現することが認められている。薬剤耐性は最も典型的にはウイルスの複製に用い
られる酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じ、最も典型的にはHIV の
場合は逆転写酵素、プロテアーゼまたはDNA ポリメラーゼであり、HBV の場合は
DNA ポリメラーゼである。
【００９９】 近年、第１の薬剤によって引き起こされる種々の突然変異形態を誘導する第2
、おそらくは第3 の抗ウイルス化合物と併用して、または置き換えて投与するこ
とにより、HIV 感染に対する薬剤の効力が延長、増強または復帰され得ることが
証明された。あるいは、薬剤の薬物速度論、生分配、またはその他のパラメータ
ーは、かかる併用または代替治療により変更され得る。一般に、併用治療はウイ
ルスに対して同時に複数のストレスを誘導するので、代替治療よりも好ましいの
が典型である。
【０１００】 １つの具体例において、HIV 治療用の第2 の抗ウイルス薬は、合成ヌクレオシ
ド（「NRTI」）または非ヌクレオシド化合物（「NNRTI 」）のいずれかであり得
る逆転写酵素阻害剤( 「RTI 」) であり得る。もう１つの具体例では、HIV の場
合、第2 （または第3 ）の抗ウイルス薬はプロテアーゼ阻害剤であり得る。その
他の具体例では、第2 （または第3 ）の化合物はピロホスフェート類似体または
融合結合阻害剤であり得る。いくつかの抗ウイルス化合物についてin vitroおよ
びin vivo で収集された耐性データを構成する一覧は、Schinaziら, Mutations
in retroviral associated with drug resistance, International Antiviral N
ews, 1997 に見出せる。
【０１０１】 HBV 治療の併用治療および代替治療のための好ましい化合物としては、3TC 、
FTC 、L-FMAU、インターフェロン、β-D- ジオキソラニル- グアニン(DXG) 、β
-D- ジオキソラニル-2,6- ジアミノプリン(DAPD)、およびβ-D- ジオキソラニル
-6- クロロプリン(ACP) 、ファルンシクロビル、ペンシクロビル、BMS-200475、
ビスポンPMEA（アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル、ガンシクロビル、
およびリババリンが挙げられる。
【０１０２】 本明細書でHIV 治療に関して開示される化合物との併用または代替に使用でき
る抗ウイルス薬の好ましい例としては、シス-2- ヒドロキシメチル-5-(5-フルオ
ロシトシン-1- イル)-1,3-オキサチオラン(FTC) ；2-ヒドロキシメチル-5-(シト
シン-1- イル) オキサチオラン(3TC) の(-)-鏡像異性体；カルボビル、アシクロ
ビル、フォスカメット、インターフェロン、AZT 、DDI 、DDC 、D4T 、CS-87(3'
- アジド-2',3'- ジデオキシ- ウリジン) 、ならびにβ-D- ジオキソラニル- グ
アニン(DXG) 、β-D- ジオキソラニル-2,6- ジアミノプリン(DAPD)およびβ-D-
ジオキソラニル-6- クロロプリン(ACP) などのβ-D- ジオキソランヌクレオシド
；MKC-442(6-ベンジル-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシルが挙げられ
る。
【０１０３】 好ましいプロテアーゼ阻害剤としては、クリキシバン(Merck) 、ネルフィナビ
ル(Agourton)、リトナビル(Abbott)、サキナビル(Roche) 、DMP-266(Sustiva)お
よびDMP-450(DuPont Merck) が挙げられる。
【０１０４】 開示されたヌクレオシドのいずれかと併用してまたは代替として投与できる化
合物のさらに包括的な一覧には、(1S,4R)-4-[2- アミノ-6- シクロプロピル]-ア
ミノ)-9H- プリン-9- イル]-2-シクロペンテン-1- メタノールスクシネート（「
1592」、カルボビル類似体；Glaxo Wellcome）；3TC ：(-)-β-L-2',3'- ジデオ
キシ-3'-チアシチジン(Glaxo Wellcome)；a-APA R18893：a-ニトロ- アニリノフ
ェニルアセトアミド；A-77003 ；C2シンメトリー・ベース・プロテアーゼ阻害剤
(Abbott)；A-75925 ：C2シンメトリー・ベースプロテアーゼ阻害剤(Abbott)；
【０１０５】 AAP-BHAP：ビスヘテロアリールピペラジン類似体(Upjohn)；ABT-538 ：C2シン
メトリー・ベース・プロテアーゼ阻害剤(Abbott)；A2ddＵ：3'- アジド-2',3'-
ジデオキシウリジン；AZT ：3'- アジド-3'-デオキシチミジン(Glaxo Wellcome)
；AZT-p-ddl ：3'- アジド-3'-デオキシチミジニル-(5',5')-2',3'- ジデオキシ
イノシン酸(Ivax)；BHAP：ビスへテロアリールピペラジン；BILA 1906 ：N-｛1S
-[[[3-[2S-｛(1,1- ジメチルエチル) アミノ｝カルボニル]-4R-[3-ピリジニリル
メチル) チオ]-1-ピペリジニル]-2R- ヒドロキシ-1S-( フェニルメチル) プロピ
ル] アミノ] カルボニル-2- メチルプロピル｝-2- キノリンカルボキシアミド(B
ioMega/Boehringer-Ingelheim)；
【０１０６】 BILA2185：N-(1,1- ジメチルエチル)-1-[2S-[(2-2,6-ジメチルフェノキシ)-1-
オキソエチル] アミノ]-2R- ヒドロキシ-4- フェニルブチル]4R-ピペリジニルチ
オ)-2-ピペリジンカルボキシアミド(BioMega/Boehringer-Ingelheim)；BM+51.08
36：チアゾロ- イソインドリノン誘導体；BMS186,318：アミノジオール誘導体HI
V-1 プロテアーゼ阻害剤(Bristol-Myers-Squibb)；d4API ：9-[2,5- ジヒドロ-5
-(ホスホノメトキシ)-2-フラネル] アデニン(Gilead)；d4C ：2',3'-ジヒドロ-2
',3'- ジデオキシシチジン；d4T ：2',3'-ジデヒドロ-3'-デオキシチミジン(Bri
stol-Mycers-Squibb) ；ddC ：2',3'-ジデオキシシチジン(Roche) ；ddI ：2',3
'-ジデオキシイノシン(Bristol-Mycers-Squibb) ；DMP-266 ：1,4-ジヒドロ-2H-
3,1-ベンゾキサジン-2- オン；
【０１０７】 DMP-450 ：｛[4R-(4-a,5-a,6-b,7-b)]- ヘキサヒドロ-5,6- ビス( ヒドロキシ
)-1,3-ビス(3- アミノ) フェニル｝メチル)-4,7-ビス( フェニルメチル)-2H-1,3
- ジアゼピン-2- オン｝- ビスメシレート(Avid)；DXG ：(-)-B-D-ジオキソラン
- グアノシン(Triangle)；EBU-dM：5-エチル-1- エトキシメチル-6-(3,5-ジメチ
ルベンジル) ウラシル；E-EBU ：5-エチル-1- エトキシメチル-6- ベンジルウラ
シル；DS：デキストランスルフェート；E-EPSeU ：1-( エトキシメチル)-(6- フ
ェニルセレニル)-5-エチルウラシル；E-EPU ：1-( エトキシメチル)-(6- フェニ
ル- チオ)-5-エチルウラシル；FTC ：β-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロ-3'-チ
アシチジン(Triangle)；HBY097：S-4-イソプロポキシカルボニル-6- メトキシ-3
-(メチルチオ)-3-( メチルチオ- メチル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)- チ
オン；
【０１０８】 HEPT：1-[(2-ヒドロキシエトキシ) メチル]-6-( フェニルチオ) チミン；HIV-
1 ：ヒト免疫不全ウイルスI 型；JM2763：1,1'-(1,3-プロパンジイル)-ビス-1,4
,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(Johnson Matthey) ；JM3100：1,1'-[1,4-
フェニレンビス-(メチレン)]- ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(J
ohnson Matthey) ；KNI-272 ：(2S,3S)-3-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブ
チル酸含有トリペプチド；L-697,593 ：5-エチル-6- メチル-3-(2-フタルイミド
- エチル) ピリジン-2(1H)- オン；L-735,524 ：ヒドロキシ- アミノペンタンア
ミドHIV-1 プロテアーゼ阻害剤(Merck) ；
【０１０９】 L-697,661 ：3-｛[(-4,7- ジヒドロ-1,3- ベンゾキサゾール-2- イル) メチル
] アミノ｝-5- エチル-6- メチルピリジン-2(1H)- オン；L-FDDC：(-)-β-L-5-
フルオロ- ジオキソランシトシン；MKC442：6-ベンジル-1- エトキシメチル-5-
イソプロピルウラシル(I-EBU; Triangle/Mitsubishi)；ネビラピン：1-シクロプ
ロピル-5,11-ジヒドロ-4- メチル-6Ｈ- ジピリドール[3,2-b:2',3'-e] ジアゼピ
ン-6- オン(Boehringer-Ingelheim)；NSC648400 ：1-ベンジルオキシメチル-5-
エチル-6-(α- ピリジルチオ) ウラシル(E-BPTU)；P9941 ：[2- ピリジルアセチ
ル-IlePheAla-y(CHOH)]2 (Dupont Merck) ；PFA ：ホスホノホルメート( フォス
カメット；Asra) ；
【０１１０】 PMEA：9- (2-ホスホニルメトキシエチル) アデニン(Gilead)；PMPA：(R)-9-(2
- ホスホニルメトキシプロピル) アデニン(Gilead)；o31-8959：ヒドロキシエチ
ルアミン誘導体HIV-1 プロテアーゼ阻害剤(Roche) ；RPI-312 ：ペプチジルプロ
テアーゼ阻害剤である1-[(3s)-3-(n- α- ベンジルオキシカルボニル)-1-アスパ
ルギニル)-アミノ-2- ヒドロキシ-4- フェニルブチリル]-n-t-ブチル-1- プロリ
ンアミド；2720：6-クロロ-3,3- ジメチル-4-(イソプロペニルオキシカルボニル
)-3,4-ジヒドロ- キノキサリン-2(1H)チオン；SC-52151：ヒドロキシエチルウレ
アイソステアプロテアーゼ阻害剤(Searle)；SC-55389A ：ヒドロキシエチル- ウ
レアイソステアプロテアーゼ阻害剤(Searle)；
【０１１１】 TIBO R82150 ：(+)-(5S)-4,5,6,7- テトラヒドロ-5- メチル-6-(3-メチル-2-
ブテニル) イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-2(1H)- チオン(Janssen
) ；TIBO 82913：(+)-(5S)-4,5,6,7- テトラヒドロ-9- クロロ-5- メチル-6-(3-
メチル-2- ブテニル) イミダゾ[4,5,1jk]-[1,4] ベンゾ- ジアゼピン-2(1H)- チ
オン(Janssen) ；TSAO-m3T：[2',5'- ビス-O-(t-ブチルジメチルシリル)-3'- ス
ピロ-5'-(4'-アミノ-1',2'- オキサチオール-2',2'- ジオキシド)]-b-D- ペント
フラノシル-N3-メチルチミン；U90152：1-[3-[(1- メチルエチル)-アミノ]-2-ピ
リジニル]-4-[[5-[(メチルスルホニル)-アミノ]-1H- インドール-2イル] カルボ
ニル] ピペラジン；
【０１１２】 UC：チオカルボキシアニリド誘導体(Uniroyal)；UC-781=N-[4-クロロ-3-(3-メ
チル-2- ブテニルオキシ) フェニル]-2-メチル-3- フランカルボチオアミド；UC
-82=N-[4- クロロ-3-(3-メチル-2- ブテニルオキシ) フェニル]-2-メチル-3- チ
オフェンカルボチオアミド；VB 11,328 ：ヒドロキシエチル- スルホンアミドプ
ロテアーゼ阻害剤(Vertrex) ；VX-478：ヒドロキシエチルスルホンアミドプロテ
アーゼ阻害剤(Vertex)；XM323 ：環状ウレアプロテアーゼ阻害剤(Dupont Merck)
が含まれる。
【０１１３】 増殖症状の治療のための組合せ治療 もう１つの具体例では、化合物は増殖阻害剤として使用する場合、治療の有効
性を高める別の化合物を組み合わせて投与でき、これには限定されるものではな
いが、葉酸阻害剤である5-フルオロピリミジン（5-フルオロウラシルを含む）、
β-L-1,3- ジオキソラニルシチジンまたはβ-L-1,3- ジオキソラニル5-フルオロ
シチジンなどのシチジン類似体、代謝阻害剤（プリン代謝阻害剤、シタラビン、
フダラビン、フロキシウリジン、6-メルカプトプリン、メトトレキセートおよび
6-チオグアニンを含む）、ヒドロキシウレア、有糸分裂阻害剤（CPT-11、Etopos
ide(VP-21)、タキソール、ならびにビンクリスチンおよびビンブラスチンなどの
ビンカアルカロイド類、
【０１１４】 アルキル化剤（限定されるものではないが、ブスルファン、クロラムブシル、
シクロホスホアミド、イフォファミド、メクロレタミン、メルファランおよびチ
オテパを含む）、非分類アルキル化剤、白金含有化合物、ブレオマイシン、抗腫
瘍抗生物質、ドキソルビシンおよびダンノマイシンなどのアントラシクリン、ア
ントラセニジオン、トポイソメラーゼII阻害剤、ホルモン剤（限定されるもので
はないが、コルチコステロイド類（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびメチル
プレドニゾン）、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンなどのアン
ドロゲン、ジエチルスチルベステロールなどのエストロゲン、タモキシフェンな
どのエストロゲン阻害剤、
【０１１５】 ロイプロリドなどのLHRH類似体、フルタミド、アミノグルテチミド、酢酸メゲ
ストロールおよびメドロキシポロゲステロンなどのアンドロゲン阻害剤を含む）
、アスパラギナーゼ、カルムスチン、ロムスチン、ヘキサメチル- メラミン、デ
カルバジン、ミトタン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、レ
バマゾールおよびロイコボリンが含まれる。本発明の化合物はまた、インターフ
ェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、マクロファージコロニー刺激因子お
よびコロニー刺激因子などの酵素治療薬および免疫系モジュレーターと併用する
こともできる。
【０１１６】 III. 有効化合物の製造方法 本発明のある具体例では、新規なヌクレオシド類似体の糖部分へのフッ素の導
入を行うジアステレオ選択反応が提供される。この合成を用いて、プリンおよび
ピリミジン誘導体の双方を製造することができる。合成経路の鍵段階は、限定さ
れるものではないが、N-フルオロ-(ビス) ベンゼンスルホンイミド 5をはじめと
する求電子フッ素供給源を用いる、非炭水化物性のキラル糖環式前駆体(4S)-5-
( 保護オキシ)-ペンタン-4- オリド、例えば(4S)-5-(t-ブチルジフェニルシロキ
シ)-ペンタン-4- オリド 4のフッ素化である。
【０１１７】 この比較的新しいクラスのN-フルオロスルホンイミド試薬は1984年Barnetteに
より最初に開発され、以来、通常の、反応性の高い求電子フッ素供給源として精
製、使用されてきた(Barnett, W.E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 452; Davis
, F.A.; Han, W., Murphy, C.K. J. Org. Chem. 1995, 60, 4730; Snieckus, V.
; Beaulieu, F.; Mohri, K.; Han, W.; Murphy, C.K.; Davis, F.A. Tetrahedro
n Lett. 1994, 35(21), 3465 )。大抵の場合、これあの試薬は、エノラートやメ
タレート芳香族などの求核試薬にフッ素を送達するのに使用される(Davis, F.A.
; Han, W., Murphy, C.K., J. Org. Chem. 1995, 60, 4730)。
【０１１８】 特に、N-フルオロ-(ビス) ベンゼンスルホンイミド(NFSi)は空気中で安定で取
扱いの容易な固体であり、シリル保護されたラクトン4 のエノレートを立体選択
的にフッ素化するに十分な立体的嵩を有する。限定されるものではないが、この
方法の例としては、フルオロラクトン6 の合成およびいくつかの新規なα-2'-フ
ルオロヌクレオシドの合成における一般的な中間体としてのその使用が下記に詳
細に記載される。この記載により当業者ならば、所望の目的を達成するのに、ま
た注目される化合物を製造するのに望ましいように本方法を通常改変できる。
【０１１９】 前駆体(4S)-5-(保護オキシ)-ペンタン-4- オリド、例えば(4S)-5-(t-ブチル-
ジフェニルシロキシ)-ペンタン-4- オリドをフッ素化する求電子フッ素源はいず
れでも使用できる。代替の求電子フッ素源としては、N-フルオロスルファム類(D
ifferding ら, Tet. Lett.第29巻, 第47号, 6078-6090 頁(1988); Chemical Rev
iews, 1992, 第92巻, 第4 号, (517))、N-フルオロ-O- ベンゼンジスルホンイミ
ド(Tet. Lett. 第35号, 3456-3468 頁(1994), Tet. Lett.第35号, 第20号, 3263
-3266 頁(1994); J. Org. Chem. 1995, 60, 4730-4737)、1-フルオロエテンおよ
び合成同等物(Matthews, Tet. Lett. 第35巻, 第7 号, 1027-1030 頁(1994)；
【０１２０】 Allied Signal, Inc., Buffalo Research Laboratory, Baffalo, New York か
ら販売されているAccufluor フッ素化剤(NFTh(1-フルオロ-4- ヒドロキシ-1,4-
ジアゾア- ビシクロ[2.2.2] オクタンビス( テトラフルオロボレート))、Nfpy(N
- フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート) 、およびNFSi(N-
フルオロベンゼンスルホンイミド) ；N-フルオロピリジニウム塩((1-フルオロ-2
,4,6- トリメチルピリジニウムトリフレート、3,5-ジクロロ-1- フルオロピリジ
ニウムトリフレート、1-フルオロピリジニウムトリフレート、1-フルオロピリジ
ニウムテトラフルオロボレート、および1-フルオロピリジニウムピリジンヘプタ
フルオロジボレート) をはじめとする、Aldrich Chemical Company, Inc.から販
売されている求電子フッ素化試薬、J. Am. Chem. Soc.,第112 巻, 第23号, 1990
も参照) ；
【０１２１】 N-フルオロスルホンイミドおよびアミド類(N- フルオロ-N- メチル-p- トルエ
ンスルホンアミド、N-フルオロ-N- プロピル-p- トルエンスルホンアミド、およ
びN-フルオロベンゼンスルホンイミド) ；N-フルオロ- キヌクリジニウムフルオ
リド(J. Chem. Soc. Perkin trans I 1988, 2805-2811)；ペルフルオロ-2,3,4,5
- テトラヒドロピリジンおよびペルフルオロ-(1-メチルピロリジン), Banks, Ch
eng およびHaszeldine, Heterocyclic Polyfluoro-Compounds Part II (1964)；
1-フルオロ-2- ピリドン, J. Org. Chem., 1983 48, 761-762 ；フッ素原子を有
する第四級立体中心(J. Chem. Soc. Perkin trans. 221-227頁(1992)) ；
【０１２２】 N-フルオロ-2,4,6- ピリジニウムトリフレート, Shimizu, Tetrahedron第50巻
(2), 487-495頁(1994)；N-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレ
ート, J. Org. Chem. 1991, 56, 5962-5964 ；Umemoto ら, Bull. Chem. Soc. J
pn., 64 1081-1092(1991) ；N-フルオロペルフルオロアルキルスルホンイミド類
, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7194-7196; Purrington ら, Lewis Acid Med
iated Fluorinations of Aromatic Substrates, J. Org. Chem. 1991, 56, 142-
145 が挙げられる。 この方法論の重要な利点は、それぞれL-またはD-グルタミン酸出発物質の適当
な選択により、ヌクレオシドの「天然」(1a)D または「非天然」(1b)L 鏡像異性
体のいずれかが個別に得られることである。
【０１２３】
【化３３】 ラクトン4 は、Ravid ら(Tetrahedron 1978, 34, 1449)およびTaniguchi ら(T
etrahedron 1974, 30, 3547)により記載されているように、スキーム1 で示され
る経路によりL-グルタミン酸から合成される。
【０１２４】
【化３４】
【０１２５】 THF 中LiHMDSを用いて-78 ℃にて製造したラクトン4 のエノレートは安定であ
ることが知られている。ジフェニルジセレニド、ジフェニルジスルフィドおよび
ハロゲン化アルキルなどの求電子試薬の添加をはじめ、このエノラートを用いる
いくつかの合成が高収率で行われている(Liotta, D.C.; Wilson, L.J. Tetrahed
ron Lett. 1990, 31(13), 1815; Chu, C.K.; Babu, J.R.; Beach, J.W.; Ahn, S
.K.; Huang, H.; Jeong, L.S.; Lee, S.J. J. Org. Chem., 1990, 55, 1418; Ka
wakami, H.; Ebata, T.; Koseki, K.; Matsushita, H.; Naoi, Y.; Itoh, K. Ch
em. Lett. 1990, 1459) 。
【０１２６】 しかしながら、4 のエノラートへの5 のTHF 溶液の添加では所望の一フッ素化
産物6 の収率は十分でない。他の不純物から分離できない二フッ素化ラクトンで
あると推定されたものを含む多くの副生成物が認められた。このため、試薬の添
加順序を変更し、ラクトン4 とNFSi5 をともにTHF に溶かし-78 ℃に冷却した。
LiHMDSのゆっくりと添加すると、少量の未反応の出発物質の他、生成物単独とし
て反応生成物6 が得られた（化学反応式1 ）。
【０１２７】
【化３５】
【０１２８】 フルオロラクトン6 は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび結晶化の
後、50ないし70% の収率で得ることができた。この反応は、おそらくは立体的に
嵩のあるTBDPS 基と嵩のあるフッ素化試薬5 との相互作用のため、6 のジアステ
レオマー単独をもたらした。αまたは「下方」フルオロ異性体としてのフルオロ
ラクトン6 の同定は、これまでに公開されているNMR データとの比較およびその
鏡像異性体20のX 線結晶構造解析によって達成された。
【０１２９】 ラクトン6 はスキーム2 に示されるようにアノマーアセテート8 へ転移させた
。ラクトール7 はもっぱらβアノマーとして存在し、Niihata ら(Bull. Chem. S
oc. Jpn. 1995, 68, 1509)によって報告されているように、アセテート8 はNMR
により検出可能なαアノマーを示さないことを認めたことは興味深い。
【０１３０】
【化３６】
【０１３１】 8 とシリル化ピリミジン塩基との結合は、ルイス酸としてTMS トリフレートを
用い、標準的なVorbruggen法(Tetrahedron Lett. 1978, 15, 1339)により行った
。あるいは、塩素、塩化チタニウム、およびその他の錫またはチタニウム化合物
をはじめとする、塩基と炭水化物を縮合してヌクレオシドを形成するのに有用な
ことが知られる他のルイス酸のいずれを用いてもよい。いくつかの塩基は、カラ
ムクロマトグラフィー後72% ないし100%の範囲の高収率で上手く結合した（化学
反応式2 、表1 ）。
【０１３２】
【化３７】
【０１３３】
【表１】
【０１３４】 プロトンNMR は、αヌクレオシドアノマーに対するβの比がすべての場合で約
2:1 であったことを示した。シリル保護ヌクレオシドはカラムクロマトグラフィ
ーによっては別個のアノマーへと分離できなかった。しかしながら、メタノール
中でのNH4Fによる5'- 酸素の脱保護（化学反応式３）後には、αおよびβアノマ
ーは容易に分離でき、その結果は表2 に要約されている。
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】
【表２】
【０１３７】 遊離ヌクレオシドのαまたはβとしての分類はアノマープロトンの化学シフト
（表2 ）と、薄層クロマトグラフィーによって認められるようなヌクレオシドの
極性とに基づくものであった。遊離ヌクレオシドのα/ β対のすべての傾向は、
この２種の極性の小さい化合物がよろ極性の高い化合物のそれから著しくアップ
フィールド側であるアノマープロトン化学シフトを有するという点に認められた
。
【０１３８】
【表3 】
【０１３９】 アノマープロトン化学シフトと絶対的構造の間の関係は18a(Niihata, S.; Eba
ta, T.; Kawakami, H.; Matsushida, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 150
9)と18b(Aerschot, A.V.; Herdewijn.P.; Balzarini, J.; Pauwels, R.; De Cle
rcq, E.J. Med. Chem. 1989, 32, 1743)との、これまでに公開されたスペクトル
データを用いた、また14b と15b のX 線結晶構造解析による比較により異なる。
【０１４０】 この知見は、αアノマーが通常極性の小さい２種であるヌクレオシドの通常の
傾向の反対である。おそらくは、「下方」2'- フッ素化ヌクレオシドにおいて、
強力な双極のC-F 結合はβ異性体のC-N アノマー結合双極に対抗し、全体的な分
子双極を弱める。逆に、αアノマーはC-F およびC-N 結合双極の付加を通じて分
子双極を強める配置を持っていた。従って、α-2'-フルオロヌクレオシドの場合
、αアノマーはβアノマーよりも極性が高い。
【０１４１】 αおよびβアノマー17a および17b は、遊離アミノ基はシリカゲル上でヌクレ
オシドをストリークさせるので、カラムクロマトグラフィーによっては分離でき
なかった。従って、11を製造し、次いで16a および16b を分割するためにはN'-
アセチルシトシンを用いる必要があった。分離された17a と17b を得るには、メ
タノール中の飽和アンモニア溶液でN'- アセチル基を定量的に脱離した。5-フル
オロシトシンを塩基として用いた場合（化合物10）、アノマー15a および15b が
容易に分離し、シリカゲル上でのストリークは認められなかった。
【０１４２】 表2 に挙げられた10種のヌクレオシドのうち、17b(Martin, J.A.; Bushnell,
D.J.; Duncan, I.B.; Dunsdon, S.J.; Hall, M.J.; Machin, P.J.; Merrett, J.
H.; Paekes, K.E.B.; Roberts, N.A.; Thomas, G.J.; Galpin, S.A.; Kinchingt
on, D.J. Med. Chem. 1990, 33(8), 2137; Zenchoff, G.B.; Sun, R.; Okabe, M
. J. Org. Chem. 1991, 56, 4392) と18b(Aerschot, A.V.; Herdewiji, P.; Bal
zarini, J.; Pauwels, R.; De Clercq, E. J. Med. Chem. 1989, 32, 1743)のみ
がこれまでに合成されていることが明らかである。それらは多くの公知の2'- β
または「上方」フルオロヌクレオシド類似体14同様、天然前駆体から合成された
ものである（すなわち、それらはβ-D配置にある）。本発明に先立ち文献で同定
されたβ-L-2'-フルオロ- リボフラノシルヌクレオシドはないことが明らかであ
る。
【０１４３】 フッ素は通常、無水ヌクレオシドへの求核作用によるか(Mengel, R.; Guschlb
auer, W. Angew. Chem. Int. Engl.編, 1978, 17, 525)、またはジエチルアミノ
硫黄トリフルオリド(DAST)による立体化学的に固定された水酸基の置換および反
転によって(Herdewijn, P.; Aerschot, A.V.; Kerremans, L. Nucleosides Nucl
eotides 1989, 8(1), 65) これらの分子へ導入される。本方法論の１つの利点は
、フッ素の導入のために水酸基が必要とされないということである。従って、本
方法は出発物質として天然ヌクレオシドまたは糖に限定されず、2'- フルオロヌ
クレオシドの非天然鏡像異性体を得ることが容易になる。
【０１４４】 かくして、出発物質としてD-グルタミン酸19を用い、この合成経路を用いてい
くつかの非天然ヌクレオシドが合成された（スキーム3 ）。糖環式前駆体20は前
記のようにしてフッ素化し、種々のシリル化塩基と結合させた（表4 ）。
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】 スキーム4 に示されるように、29の合成が成功し、２つのカテゴリーのヌクレ
オシドが得られた。１つめは、2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2',2'- フ
ルオロ- ヌクレオシド30として知られるクラスの化合物であり、２つめは、以下
のスキーム5 に記載のヌクレオシドの「上方」- フルオロまたはアラビノ類似体
31である。
【０１４９】
【化４１】 化合物30および31は共通の中間体32から合成され得るが、これはフルオログリ
コール29のセレニル化によって得られる。
【０１５０】
【化４２】
【０１５１】 セレニル化化合物32はラネーニッケルによる還元により、「上方」フルオロ類
似体31へと変換され得る。あるいは、NaIO4 または過酸化水素によりセレニド32
を酸化し、次いでセレノキシド中間体を熱脱離すると30が得られる。非フッ素化
系のこれらの両変換は十分記載され、報告されている(Wurster, J.A.; Ph.D. Th
esis, Emory University, 1995,; Wilson, L.J.; Ph.D. Thesis, Emory univers
ity, 1992)。
【０１５２】 さらに、ヌクレオシド30および31の鏡像異性体の合成も、29の鏡像異性体から
それらが生じるので可能である。 30で示されるタイプの化合物2'.3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロ-2'-フルオ
ロ- ヌクレオシドの製造の別の経路がスキーム7 に示されている。この経路によ
り、広範なシリル化塩基を用い、このクラスの化合物が簡単で直接的に得られる
ようになり、首尾よく完了している。
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】 6 からのシリルケテンアセタールの形成は、単一の異性体として化合物36を生
成するためにフェニルセレニウムブロミドの立体選択的付加を考慮したものであ
る。この化合物の還元およびアセチル化は37への２段階よりもスムーズかつ高収
率で進行する。フェニルセレニル基のα配向は次のグリコシル化段階における立
体選択性を考慮したものであり、ヌクレオシド38のβ異性体の合成は良好な収率
で達成される。化合物38はジクロロメタン中、過酸化水素で酸化して脱離生成物
39を生じてもよいが、発明者らの経験上、単にシリカゲルに38を吸着させて数時
間静置しておくことが必要なだけで、その後39はほぼ定量的収率でプラグカラム
から溶出させることができた。最終化合物30を得るための、39からの保護基の脱
離はこれまでのように行い、その結果、良好な収率(81%) のヌクレオシド産物が
得られた。
【０１５５】
【化４４】 30および31の合成に使用された同様の一連の化学変換は、34および35の合成に
使用してもよい。
【０１５６】実験の節 一般法： N-フルオロ-(ビス) ベンゼンスルホンイミド5 はAllied Signal から入手し、
それ以上精製せずに用いた。他の試薬はすべてAldrich Chemical Companyから入
手し、それ以上精製せずに用いた。融点はThomas Hoover キャピラリー融点装置
で測定し、補正はしなかった。IRスペクトルはNicolet Impact 400 FT-IR分光計
で得た。1H NMRおよび13C NMR スペクトルはNT-360か、またはVarian 400MHz 分
光計かのいずれかで記録した。
【０１５７】 TLC プレートはEM Scienceから購入したシリカゲル60 F254(厚さ0.25mm) であ
った。フラッシュクロマトグラフィーはEM Scienceからのシリカゲル60(230-400
メッシュASTM) を用いて行った。反応はすべて無水アルゴンガス雰囲気下、火炎
乾燥したガラス器具内で行った。溶媒はロータリーエバポレーションにより除去
した。元素分析はAtlantic Microlab, Inc, Atlanta, GA により行った。
【０１５８】(2S,4R)-5-(t- ブチルジフェニルシロキシ)-2-フルオロペンタン-4- オリド(20) フラスコに、250mL の無水THF 中の(4R)-5-(t-ブチルジフェニルシロキシ)-ペ
ンタン-4- オリド(20.0g, 0.0564モル, 1.0 当量) およびN-フルオロ-(ビス) ベ
ンゼンスルホンアミド(NFSi)5(17.80g, 0.0564モル, 1.0 当量) を加えた。この
溶液を-78 ℃まで冷却し、THF 中1.0M LiHMDS 溶液68.0mL(0.0680 モル, 1.2 当
量) を1 時間にわたって少量ずつ加えた。これを-78 ℃でさらに2 時間攪拌放置
し、次いで室温まで温めて1 時間攪拌した。
【０１５９】 終了後、反応を10mLのNH4Cl 飽和溶液でクエンチした。この混合物を3 容量の
ジエチルエーテルで希釈し、同量の飽和NaHCO3に注いだ。有機層を飽和NaHCO3で
2 回、飽和NaClで1 回洗浄した。この有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮
して淡黄色の油状物質を得た。この油状物質を30% ジエチルエーテル/70%ヘキサ
ン溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで
、得られた白色固体を熱したヘキサンか結晶化させ、13.04g( 収率62%)の透明な
結晶固体を得た。
【０１６０】 Rf (30%ジエチルエーテル／70% ヘキサン）=0.26 ; mp 115-116℃. 1H NMR (
360MHz, CDCl3) d 7.63-7.60 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.49 (dt, J=52.9
and 7.9Hz, 1H), 4.69 (d, J=9.36Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.60 (d,
J=11.5Hz, 1H), 2.72-2.40 (m, 2H), 1.05 (s, 9H) ; 13C NMR, (100MHz, CDCl 3 ) d 172.1 (d, J=20.5Hz), 135.5, 135.4, 132.2, 131.7, 130.7, 128.0, 127.
9, 85.6 (d, J=186.6Hz), 77.3 (d, J=5.3Hz), 65.0, 31.8 (d, J=20.5Hz), 26.
7, 19.1 ; IR (thin film) 2958, 1796, 1252, 1192, 1111, 1016cm -1 ; HRMS
calculated for [M+Li] C21H25O3FSiLi : 379.1717. Found : 379.1713. Anal.
Calc. CHAFFS : C, 67.71 ; H, 6.76. Found : C, 67.72 ; H, 6.78.
【０１６１】5-O-(t- ブチルジフェニルシリル)-2,3-ジデオキシ-2- フルオロ-(L)- エリトロ ン- ペントフラノース(21) フラスコに、ラクトン20(12.12g, 0.0325 モル, 1.0 当量) および240mL の無
水THF を加えた。この溶液を-78 ℃まで冷却し、ヘキサン中の1.0M DIBALH 溶液
65mL(0.065モル, 2.0 当量) を30分間にわたって少量ずつ加えた。これを-78 ℃
で3 時間攪拌放置し、その後、2.93mL(0.163モル, 5.0 当量) の水をゆっくり加
えることにより反応をクエンチした。反応物を室温まで温め、1 時間攪拌し、そ
の後、フラスコ全体に透明なゲル状固体が生じた。
【０１６２】 この反応混合物を2 容量のジエチルエーテルで希釈し、エルレンメイヤーフラ
スコ中の同量の酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液に注いだ。これをエマルシ
ョンが崩壊するまで20分間攪拌した。有機層を分離し、水層を250mL のジエチル
エーテルで3 回抽出した。合した有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して
淡黄色の油状物質を得た。この生成物を6:1 ヘキサン/ 酢酸エチル溶媒系を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた透明な油状物
質を沸騰ヘキサンから結晶化させ、11.98g( 収率98%)の白色結晶固体を得た。
【０１６３】 Rf (30%ジエチルエーテル／70% ヘキサン）=0.33 ; mp 66-67℃. 1H NMR (36
0MHz, CDCl3) d 7.68-7.66 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 6H), 5.39 (t, J=7.6Hz, 1
H), 4.99 (dd, J=52.2 and 4.3Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.88 (dd, J=10.8 and
2.5Hz, 1H), 3.65 (d, J=7.9Hz, 1H), 3.49 (dd, J=7.9 and 1.8Hz, 1H), 2.44-
2.07 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) ; 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 135.7, 135.5, 132
.2, 132.1, 130.2, 130.0, 129.8, 127.9, 127.7, 99.8 (d, J=31.1Hz), 96.6 (
d, J=178.3Hz), 79.4, 64.8, 29.9 (d, J=21.2Hz), 26.8, 19.2 ; IR (thin fil
m) 3423, 2932, 1474, 1362, 1113cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li] C21H27 O3FSiLi : 381.1874. Found : 381.1877. Anal. Calc.. C21H27O3FSi : C, 67.3
5 ; H, 7.27. Found : C, 67.42 ; H, 7.31.
【０１６４】1-O-アセチル-5-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2,3-ジデオキシ-2- フルオロ-( L)- エリトロン- ペントフラノース(22) フラスコに、ラクトール21(8.50g, 0.0227モル, 1.0 当量) および170mL の無
水CH2Cl2を加えた。次いで、DMAP(0.277g, 0.00277モル, 0.1 当量) および無水
酢酸(13.5mL, 0.143モル, 6.3 当量) を加え、室温で一晩攪拌した。終了時、反
応物をNaHCO3飽和溶液へ注いだ。有機層を分離し、水層をクロロホルムで3 回抽
出した。合した有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、淡黄色の
油状物質を得た。この油状物質を8:1 ヘキサン/ 酢酸エチル溶媒系を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、9.85g(収率99%)の無色透明な
油状物質を得た。
【０１６５】 Rf (30%ジエチルエーテル／70% ヘキサン）=0.44 ; 1H NMR (360MHz, CDCl3)
d 7.69-7.67 (m, 4H), 7.43-7.38 (m, 6H), 6.30 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.06 (d
, J=54.9Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.81 (dd, J=10.8 and 4.3Hz, 1H), 3.72 (dd
, J=10.8 and 4.3Hz, 1H), 2.38-2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (s, 9H) ;
13C NMR (100MHz, CDCl3) d 169.4, 135.6, 135.5, 133.2, 133.1, 129.8, 129
.7, 127.8, 127.7, 99.3 (d, J=34.1Hz), 95.5 (d, J=178.2Hz), 81.4, 65.3, 3
1.6 (d, J=20.5Hz), 26.8, 21.1, 19.3 ; IR (thin film) 3074, 2860, 1750, 1
589, 1229, 1113 cm-1 ; HRMS calculated for [M-OCOCH3] C21H26O2FSi : 357.
1686. Found : 357.1695. Anal. Calc.. C23H29O4FSi : C, 66.32 ; H, 7.02. F
ound : C, 66.30 ; H, 7.04.
【０１６６】シリル化塩基と22との結合の代替法：(L)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2' ,3'-ジデオキシ-2'-フルオロ- フルオロシチジン(25) 短路蒸留ヘッドを備えたフラスコに、5-フルオロシトシン(2.01g, 15.6モル,
5.0 当量) 、35mLの1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン、および触媒量( 〜1m
g)の(NH4)2SO4-を加えた。この白色の懸濁液を、塩基がシリル化されて反応物が
透明な溶液になるまで、1 時間沸騰加熱した。過剰なHMDSを留去し、残留した油
性残基を1 時間真空下に置いて残留するHMDSの痕跡を除去した。得られた白色固
体を、アルゴン下、5mL の無水1,2-ジクロロエタン中に溶解した。この透明な溶
液に、無水1,2-ジクロロエタン5mL 中のアセテート22(1.30g, 3.12モル, 1.0 当
量) 溶液を加えた。
【０１６７】 これに室温でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(3.32mL, 17.
2 ミリモル, 5.5 当量) を加えた。反応はTLC(10% メタノール/90%CH2Cl2) によ
りモニターし、4 時間で完了することを確認した。この反応混合物を飽和NaHCO3 に注いだ。次いで有機層を分離し、水層をクロロホルムで3 回抽出した。合した
有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して白色泡沫を得た。この化合
物を100%CH2Cl2からCH2Cl2中10% メタノールの勾配溶媒系を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を1.51g(収率99%)の白色泡沫
として単離した。アノマーの混合物
【０１６８】 Rf (100% EtOAc)=0.36 ; mp 74-80℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.84 (bs,
1H), 8.04 (d, J=6.4Hz, 0.67H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6.33H),
6.11 (d, J=20Hz, 0.33H), 5.98 (d, J=16.4Hz, 0.67H), 5.88 (bs, 1H), 5.41
(d, J=52.4Hz, 0.33H), 5.23 (dd, J=50.4 and 4Hz, 0.67H), 4.56 (m, 0.33H)
, 4.45 (m, 0.67H), 4.23 (dd, J=12.0 and 1.6Hz, 0.67H), 3.89 (dd, J=11.2
and 3.2Hz, 0.33H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.45-1.96 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 1
.06 (s, 3H) ;
【０１６９】 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 158.6 (d, J=14.4Hz), 158.4 (d, J=14.4Hz), 1
53.9, 153.8, 136.6 (d, J=240.5Hz), 136.3 (d, J=239.7Hz), 135.6, 135.56,
135.5, 135.4, 133.1, 132.9, 132.5, 132.4, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 12
7.8, 125.8 (d, J=33.4Hz), 124.6 (d, J=32.6Hz), 96.5 (d, J=182.0Hz), 91.7
(d, J=185.1), 90.7 (d, J=35.6Hz), 87.7 (d, J=15.2Hz), 81.5, 79.5, 64.9,
63.0, 33.5 (d, J=20.5Hz), 30.6 (d, J=20.4Hz), 26.9, 26.8, 19.22, 19.18
; IR (thin film) 3300, 2960, 1682, 1608, 1513, 1109cm -1 ; HRMS calculat
ed for [M+Li] C25H29N3O3SiF2Li : 492.2106. Found : 492.2085. Anal. Calc.
C25H29N3O3SiF2 ・1/2H2O : C, 60.71 ; H, 6.11 ; N, 8.50. Found : C, 60.6
7 ; H, 6.03 ; N, 8.44.
【０１７０】シリル保護ヌクレオシドの脱保護の代替法：α- およびβ-(L)-2',3'- ジデオキ シ-2'-フルオロ-5- フルオロシチジン(28aおよび28b) ヌクレオシド25(1.098g, 2.26 ミリモル, 1.0 当量) を15mLのメタノール中に
溶かし、そこへフッ化アンモニウム(0.838g, 22.6 ミリモル, 10.0当量) を加え
た。これを24時間激しく攪拌し、その後、TLC(15% エタノール/85%酢酸エチル)
により、反応が完了したことが明らかになった。この反応混合物を3 容量の酢酸
エチルで希釈し、小型(1cm) のシリカゲルプラグで濾過した。
【０１７１】 このプラグを200mL の15% エタノール/85%酢酸エチル溶液ですすぎ、溶媒を除
去して白色泡沫を得た。この化合物を15% エタノール/85%酢酸エチル溶媒系を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これによってまたα
およびβアノマーの分離も行った。白色泡沫としてのαの収量は0.190g(0.768ミ
リモル, 収率34%)であり、白色泡沫としてのβの収量は0.290g(1.17 ミリモル,
収率52%)であった。
【０１７２】 (28a)Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.22 ; mp 199-203 ℃(dec.). 1H NMR (400M
Hz, CD3OD) d 7.78 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.07 (d, J=19.2Hz, 1H), 5.37 (d, J=5
4.0Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.80 (dd, J=12.0 and 3.2Hz, 1H), 3.56 (dd, J=1
2.4 and 4.4Hz, 1H), 2.40-2.00 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 157.
7 (d, J=13.6Hz), 153.2, 135.9 (d, J=239.0Hz), 126.2 (d, J=31.1Hz), 92.4
(d, J=183.6Hz), 86.7 (d, J=15.2Hz), 79.6, 62.7, 33.3 (d, J=20.5Hz) ; IR
(KBr) 3343, 3100, 1683, 1517, 1104 cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9 H11N3O3F2Li : 254.0929. Found : 254.0919. Anal. Calc.. C9H11N3O3F2・1/2H 2 O : C, 42.19 ; H, 4.72 ; N, 16.40. Found : C, 42.44 ; H, 4.56 ; N, 16.5
6. (28b) Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.37 ; mp 182-186 ℃(dec.).
【０１７３】 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.32 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.53
(bs, 1H), 5.81 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.37 (t, J=4.8Hz), 5.18 (dd, J=51.6 an
d 3.2Hz 1H), 4.32 (m, 1H), 3.88 (dd, J=12.0 and 2.8Hz, 1H), 3.59 (dd, J=
12.4 and 2.4Hz, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 157
.7 (d, J=13.7Hz), 153.2, 136.1 (d, J=237.4Hz), 125.3 (d, J=33.4Hz), 97.3
(d, J=176.8Hz), 89.9 (d, J=35.7Hz), 81.6, 60.2, 30.3 (d, J=19.7Hz) ; IR
(KBr) 3487, 2948, 1678, 1509, 1122 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9 H11N3O3F2Li : 254.0929. Found : 254.0935. Anal. Calc.. C9H11N3O3F2 : C,
43.73 ; H, 4.49 ; N, 17.00. Found : C, 43.69 ; H, 4.53 ; N, 16.92.
【０１７４】(D)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フル オロウリジン(9) アノマーの混合物 Rf (1:1ヘキサン／EtOAc)=0.48 ; mp 65-70℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1
0.0 (bm, 1H), 7.99 (d, J=5.6Hz, 0.63H), 7.65 (m, 4H), 7.42 (m, 6.37H), 6
.12 (dd, J=18.0 and 1.6Hz, 0.37H), 6.00 (d, J=16Hz, 0.63H), 5.37 (dd, J=
54.6 and 2.4Hz, 0.37H), 5.22 (dd, J=50.4 and 4Hz, 0.63H), 4.57 (m, 0.37H
), 4.44 (m, 0.63H), 4.22 (dd, J=12.2 and 2.0Hz, 0.63H), 3.92 (dd, J=11.2
and 3.2Hz, 0.37H), 3.70 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.09 (s, 5.67H), 1.074 (
s, 3.33H) ;
【０１７５】 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 157.2 (d, J=31.7Hz), 157.1 (d, J=25.8Hz), 14
9.1, 148.8, 140.4 (d, J=236.6Hz), 140.1 (d, J=235.2Hz), 135.6, 135.5, 13
5.4, 132.9, 132.7, 132.4, 132.3, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 125.
1 (d, J=34.9Hz), 123.6 (d, J=34.1Hz), 96.4 (d, J=182.0Hz), 92.0 (d, J=18
5.9Hz), 90.2 (d, J=37.2Hz), 87.0 (d, J=15.2Hz), 81.7, 79.8, 64.8, 63.0,
33.3 (d, J=21.2Hz), 31.0 (d, J=21.2Hz), 26.9, 26.8, 19.2 ; IR (thin film
) 3185, 1722, 1117cm-1 ; HRMS calculated for [M+l] C25H29N2O4SiF2 : 487.
1866. Found : 487.1853. Anal. Calc. C25H28N2O4SiF2 : C, 61.71 ; H, 5.80
; N, 5.76. Found : C, 61.72 ; H, 5.86 ; N, 5.72.
【０１７６】(D)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フル オロウリジン(10) アノマーの混合物 Rf (100% EtOAc)=0.36 ; mp 75-81℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.50 (bm,
1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 0.67H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6.33H),
6.10 (d, J=20Hz, 0.33H), 5.98 (d, J=16.4Hz, 0.67H), 5.62 (bm, 1H), 5.41
(d, J=52.4Hz, 0.33H), 5.23 (dd, J=51.6 and 4Hz, 0.67H), 4.57 (m, 0.33H)
, 4.48 (m, 0.67H), 4.24 (dd, J=12.4 and 2.0Hz, 0.67H), 3.89 (dd, J=11.2
and 3.2Hz, 0.33H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.39-1.95 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 1
.06 (s, 3H) ;
【０１７７】 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 158.4 (d, J=14.4Hz), 158.3 (d, J=15.2Hz), 15
3.8, 153.7, 136.5 (d, J=240.5Hz), 136.2 (d, J=241.8Hz), 135.59, 135.56,
135.4, 133.0, 132.9, 132.5, 132.4, 130.1, 130.0, 129.9, 127.9, 127.8, 12
4.8 (d, J=31.9Hz), 96.5 (d, J=181.3Hz), 91.8 (d, J=175.2Hz), 90.7 (d, J=
24.9Hz), 87.8 (d, J=21.2Hz), 81.6, 79.6, 64.9, 63.0, 33.5 (d, J=19.7Hz),
30.6 (d, J=21.3Hz), 26.9, 26.8, 19.2, 14.2 ; IR (thin film) 3304, 2959,
1680, 1621, 1508, 1105 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C25H29N3O3SiF2 Li : 492.2106. Found : 492.2110. Anal. Calc. C25H29N3O3SiF2 : C, 61.84 ;
H, 6.02 ; N, 8.65. Found : C, 61.86 ; H, 6.09 ; N, 8.55.
【０１７８】(D)-N'- アセチル-5'-O-(t- ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フ ルオロ- シチジン(11) アノマーの混合物 Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.75 ; mp 81-86 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d
10.58 (bs, 1H), 8.40 (d, J=7.2Hz, 0.61H), 7.86 (d, J=7.6Hz, 0.38H), 7.6
7-7.65 (m, 4H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.12 (t, J=15.
8Hz, 1H), 5.51 (d, J=52.6Hz, 0.38H), 5.21 (dd, J=50.8 and 2.9Hz, 0.61H),
4.62 (m, 0.38H), 4.54 (m, 0.61H), 4.28 (d, J=11.5Hz, 0.61H), 3.95 (dd,
J=11.9 and 3.2Hz, 0.38H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.46-2.04 (m, 5H), 1.12 (s,
5.49H), 1.07 (s, 3.42H) ;
【０１７９】 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 171.5, 171.3, 163.4, 154.9, 144.9, 144.1, 13
5.5, 135.4, 133.0, 132.8, 132.5, 132.2, 130.2, 130.1, 129.9, 128.0, 127.
8, 96.8 (d, J=91.1Hz), 96.2 (d, J=147.9Hz), 92.3, 91.2 (d, J=35.7Hz), 90
.5, 88.5 (d, J=15.9Hz), 81.9, 80.1, 64.7, 62.9, 33.5 (d, J=20.5Hz), 30.5
(d, J=20.5Hz), 26.9, 26.8, 24.9, 24.8, 19.3, 19.2 ; IR (thin film) 3237
, 2932, 1722, 1671, 1559, 1493, 1107 cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li]
C27H32N3O4FSiLi : 516.2306. Found : 516.2310. Anal. Calc.. C27H32N3O4FSi
:C, 63.63 ; H, 6.33 ; N, 8.24. Found : C, 63.45 ; H, 6.42 ; N, 8.09.
【０１８０】(D)-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジ ン(12) アノマーの混合物 Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.50 ; mp 98-104℃. 1H NMR (360MHz, CDCl3) d
7.97 (d, J=7.2Hz, 0.64H, H-6), 7.65 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6.36H), 6.15
(d, J=20.5Hz, 0.36H), 6.05 (d, J=16.6Hz, 0.64H), 5.83 (d, J=7.9Hz, 0.36
H), 5.46 (d, J=7.2Hz, 0.64H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.55 (m, 0.36H), 4.44 (
m, 0.64H), 4.22 (d, J=9.7Hz, 0.64H), 3.88-3.63 (m, 1.36H), 2.38-1.95 (m,
2H), 1.09 (s, 5.76H), 1.06 (s, 3.24H) ;
【０１８１】 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 166.1, 155.8, 141.5, 140.5, 135.6, 135.4, 13
3.1, 132.9, 132.8, 132.4, 130.1, 130.0, 129.8, 128.0, 127.9, 127.8, 96.7
(d, J=181.3Hz), 93.4 (d, J=140.3Hz), 94.5, 90.8 (d, J=35.6Hz), 90.8, 87
.8 (d, J=15.9Hz), 81.2, 79.4, 65.0, 63.2, 33.7 (d, J=21.2Hz), 30.8 (d, J
=20.4Hz), 26.9, 26.8, 19.3, 19.2 ; IR (thin film) 3470, 3339, 1644, 1487
, 1113cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C25H30N3O3FSiLi : 474.2201. Foun
d : 474.2198. Anal. Calc.. C25H30N3O3FSi : C, 64.21 ; H, 6.47 ; N, 8.99.
Found : C, 64.04 ; H, 6.58 ; N, 8.76.
【０１８２】α-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(14a) Rf (100% EtOAc)=0.38 ; mp 153-155℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 7.80 (d
, J=6.8Hz, 1H), 6.11 (d, J=18.7Hz, 1H), 5.35 (d, J=52.9, 1H), 4.59 (m, 1
H), 3.81 (d, J=11.9Hz, 1H), 3.57 (dd, J=12.6 and 3.6Hz, 1H), 2.36-2.15 (
m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 159.6 (d, J=25.8Hz), 150.7, 141.5 (d,
J=230.6Hz), 127.0 (d, J=34.9Hz), 93.9 (d, J=185.1Hz), 88.5 (d, J=15.1Hz
), 81.8, 64.3, 34.3 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3421, 3081, 1685, 1478, 111
1 cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F2Li : 255.0769. Found : 2
55.0778. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ; H, 4.06 ; N, 11.29. Found
: C, 43.59 ; H, 4.11 ; N, 11.17.
【０１８３】β-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(14b) Rf (100% EtOAc)=0.54 ; mp 152-154℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 8.41 (d
, J=7.2Hz, 1H), 5.89 (d, J=16.6Hz, 1H), 5.21 (dd, J=51.5 and 3.6Hz, 1H),
4.41 (m, 1H), 4.00 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.67 (d, J=12.2Hz, 1H), 2.25-2.09
(m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 159.7 (d, J=25.8Hz), 150.7, 141.8 (
d, J=229.8Hz), 126.3 (d, J=36.4Hz), 98.3 (d, J=179Hz), 91.9 (d, J=37.1Hz
), 83.6, 61.9, 31.9 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3417, 3056, 1684, 1474, 110
5 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F2Li : 255.0769. Found : 25
5.0764. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ; H, 4.06 ; N, 11.29. Found
: C, 43.37 ; H, 3.98 ; N, 11.22.
【０１８４】α-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロシチジン(15a) Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.22 ; mp 198-202 ℃(dec.). 1H NMR (400MHz,
CD3OD) d 7.78 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.07 (d, J=18.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=54.0H
z, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.80 (dd, J=12.0 and 3.2Hz, 1H), 3.57 (dd, J=12.4
and 4.4Hz, 1H), 2.38-2.14 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 159.9 (d,
J=13.6Hz), 156.5, 138.3 (d, J=240.4Hz), 127.5 (d, J=33.4Hz), 93.6 (d, J=
184.3Hz), 89.5 (d, J=15.9Hz), 81.8, 64.4, 34.5 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr)
3486, 3098, 1681, 1519, 1108 cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H11N3O 3 F2Li : 254.0929. Found : 254.0929. Anal. Calc.. C9H11N3O3F2・1/2H2O : C
, 42.19 ; H, 4.72 ; N, 16.40. Found : C, 41.86 ; H, 4.75 ; N, 16.36.
【０１８５】β-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロシチジン(15b) Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.37 ; mp 181-183 ℃(dec.). 1H NMR (400MHz,
CD3OD) d 8.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.92 (dd, J=16.2 and 1.2Hz, 1H), 5.18 (d
d, J=50.8 and 4.0Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (dd, J=12.4 and 2.4Hz, 1H),
3.72 (dd, J=12.8 and 2.4Hz, 1H), 2.27-2.05 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, C
D3OD) d 159.9 (d, J=13.6Hz), 156.5, 138.5 (d, J=240.5Hz), 126.9 (d, J=33
.4Hz), 98.4 (d, J=179.0Hz), 92.5 (d, J=36.4Hz), 83.6, 61.9, 31.6 (d, J=2
0.5Hz) ; IR (KBr) 3494, 2944, 1689, 1522, 1106cm-1 ; HRMS calculated for
[M+Li] C9H11N3O3F2Li : 254.0929. Found : 254.0936. Anal. Calc.. C9H11N3 O3F2 : C, 43.73 ; H, 4.49 ; N, 17.00. Found : C, 43.84 ; H, 4.47 ; N, 17
.05.
【０１８６】α-(D)-N'-アセチル-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(16a) Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.40 ; mp 208-212 ℃. 1H NMR (360MHz, DMSO-d 6 ) d (10.91, bs, 1H), 8.05 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.08
(dd, J=19.1 and 2.9Hz, 1H), 5.42 (d, J=52.2Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.54
(m, 1H), 3.63 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.47 (d, J=13.3Hz, 1H), 2.35-2.15 (m,
2H), 2.11 (s, 3H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 171.0, 162.6, 154.3, 145
.7, 94.9, 92.0 (d, J=183.6Hz), 87.5 (d, J=15.9Hz), 80.2, 62.6, 33.3 (d,
J=19.7Hz), 24.4 ; IR (KBr) 3436, 3227, 1702, 1661, 1442, 1102 cm-1 ; HRM
S calculated for [M+Li] C11H14N3O4FLi : 278.1128. Found 278.1136. Anal.
Calc.. C11H14N3O4F : C, 48.71 ; H, 5.20 ; N, 15.49. Found : C, 48.73 ; H
, 5.23 ; N, 15.52.
【０１８７】β-(D)-N'-アセチル-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(16b) Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.50 ; mp 174-178 ℃. 1H NMR (360MHz, DMSO-d 6 ) d (10.90, bs, 1H), 8.46 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.90
(d, J=16.9Hz, 1H), 5.27 (d, J=52.9Hz, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.39 (m, 1H),
3.88 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.61 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.20-1.85
(m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 171.0, 162.6, 154.4, 144.7, 97.0
(d, J=177.5Hz), 95.0, 90.7 (d, J=36.6Hz), 82.2, 60.3, 30.3 (d, J=19.7Hz)
, 24.3 ; IR (KBr) 3447, 3245, 1703, 1656, 1497, 1122cm-1 ; HRMS calculat
ed for [M+Li] C11H14N3O4FLi : 278.1128. Found : 278.1133. Anal. Calc.. C 11 H14N3O4F : C, 48.71 ; H, 5.20 ; N, 15.49. Found : C, 48.65 ; H, 5.22 ;
N, 15.46.
【０１８８】α-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(17a) Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.08 ; mp 234-237 ℃(dec.). 1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) d 7.52 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (bm, 2H), 6.05 (dd, J=20.4 and 3.
2Hz, 1H), 5.73 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.28 (d, J=52.4Hz, 1H), 4.93 (t, J=5.6H
z, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H) ; 13 C NMR (100MHz, DMSO-d6) d 165.8, 155.0, 141.6, 93.3, 92.2 (d, J=182.8Hz)
, 86.6 (d, J=15.1Hz), 79.4, 62.8, 33.3 (d, J=19.7Hz) ; IR (KBr) 3366, 31
99, 1659, 1399, 1122cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H12N3O3FLi : 23
6.1023. Found : 236.1014. Anal. Calc.. C9H12N3O3F : C, 47.16 ; H, 5.28 ;
N, 18.33. Found : C, 47.40 ; H, 5.34 ; N, 18.51.
【０１８９】β-(D)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- シチジン(17b) ヌクレオシド25(0.160g, 0.59 ミリモル) を10mLの飽和メタノールアンモニア
に溶かした。5 分間攪拌した後、反応は完了した。メタノールアンモニアを除去
し、得られた白色固体を真空下に置き、60℃の水浴中で2 時間穏やかに加熱して
昇華によりアセトアミド副生成物を除去した。白色固体を5%メタノール/95%塩化
メチレンから結晶化させて、定量量の白色結晶固体を得た。
【０１９０】 Rf (15% EtOH, 85% EtOAc)=0.18 ; mp 191-195 ℃(dec.). 1H NMR (360MHz,
CD3OD) d 8.10 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.92 (d, J=17.3Hz, 1H), 5.82 (d, J=7.6Hz
, 1H), 5.13 (d, J=50.0Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.97 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.6
8 (dd, J=13.0 and 2.5Hz, 1H), 2.21-2.00 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD
) d 165.9, 155.0, 140.8, 97.3 (d, J=176.8Hz), 93.6, 90.3 (d, J=35.6Hz),
81.3, 60.7, 31.0 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3397, 3112, 1680, 1400, 1178,
1070cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H12N3O3FLi : 236.1024. Found : 2
36.1028. Anal. Calc.. C9H12N3O3F : C, 47.16 ; H, 5.28 ; N, 18.33. Found
: C, 47.01 ; H, 5.21 ; N, 18.29.
【０１９１】L-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ- チミジン (23) アノマーの混合物 Rf (10% MeOH/90% CH2Cl2)=0.56 ; mp 61-65 ℃. 1H NMR (360,MHz, CDCl3)
d 9.48 (bs, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 7H), 6.15 (dd, J=20.2 and 3
.2Hz, 0.36H), 5.99 (d, J=18.4Hz, 0.64H), 5.34 (d, J=51.8Hz, 0.36H), 5.24
(dd, J=52.2 and 4.3Hz, 0.64H), 4.59 (m, 0.36H), 4.45 (m, 0.64H), 4.17 (
dd, J=12.2 and 2.5Hz, 0.64H), 3.91 (dd, J=11.9 and 2.9Hz, 0.36H), 3.81 (
dd, J=11.5 and 2.9Hz, 0.64H), 3.68 (dd, J=10.8 and 3.6Hz), 2.40-2.12 (m,
2H), 1.94 (s, 1.08H), 1.61 (s, 1.92H), 1.10 (s, 5.76H), 1.07 (s, 3.24H)
;
【０１９２】 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 164.1, 164.0, 150.4, 150.2, 136.4, 135.6, 13
5.5, 135.4, 135.3, 135.2, 133.0, 132.8, 132.6, 130.1, 130.0, 129.9, 127.
94, 127.90, 127.8, 110.8, 109.8, 96.4 (d, J=181.3Hz), 92.1 (d, J=185.8Hz
), 90.7 (d, J=36.4Hz), 86.6 (d, J=15.2Hz), 80.9, 79.4, 64.9, 63.6, 33.4
(d, J=20.5Hz), 32.0 (d, J=21.2Hz), 27.0, 26.8, 19.4, 19.2, 12.6, 12.2 ;
IR (thin film) 3183, 3050, 1696, 1506, 1188 cm-1 ; HRMS calculated for [
M+Li] C26H31N2O4SiF : 489.2197. Found : 489.2175. Anal. Calc. C26H31N2O4 SiF : C, 64.71 ; H, 6.47 ; N, 5.80. Found : C, 64.88 ; H, 6.56 ; N, 5.76
.
【０１９３】L-5'-O-(t-ブチルジフェニルシリル)-2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオ ロウリジン(24) アノマーの混合物 Rf (1:1ヘキサン／EtOAc)=0.48 ; mp 65-71℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 9
.08 (bs, 0.4H), 9.00 (bs, 0.6H), 8.01 (d, J=5.4Hz, 0.6H), 7.65 (m, 4H),
7.42 (m, 6.4H), 6.10 (dd, J=20.2 and 1.4Hz, 0.4H), 6.00 (d, J=16.0Hz, 0.
6H), 5.35 (dd, J=52.4 and 1.6Hz, 0.4H), (5.22, dd, J=51.2 and 4Hz, 0.6H)
, 4.57 (m, 0.4H), 4.44 (m, 0.6H), 4.22 (dd, J=12.4 and 2.0Hz, 0.6H), 3.9
1 (dd, J=11.2 and 2.9Hz, 0.4H), 3.70 (m, 1H), 2.45-2.00 (m, 2H), 1.09 (s
, 5.4H), 1.07 (s, 3.6H) ;
【０１９４】 13C NMR (100MHz, CDCl3) d 156.9 (d, J=26.5Hz), 148.8, 148.6, 140.3 (d,
J=236.7Hz), 140.1 (d, J=235.1Hz), 135.6, 135.5, 135.4, 132.9, 132.7, 13
2.4, 132.3, 130.2, 130.1, 129.9, 127.9, 127.8, 125.1 (d, J=34.9Hz), 123.
6 (d, J=34.2Hz), 96.4 (d, J=182.9Hz), 92.0 (d, J=186.6Hz), 90.2 (d, J=36
.0Hz), 86.9 (d, J=15.1Hz), 81.7, 79.8, 64.8, 63.0, 33.2 (d, J=20.5Hz), 3
0.9 (d, J=20.4Hz), 26.9, 26.8, 19.2 ; IR (thin film) 3191, 1719, 1113 cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li] C25H28N2O4SiF2Li : 493.1946. Found : 493
.1952. Anal. Calc. C25H28N2O4SiF2 : C, 61.71 ; H, 5.80 ; N, 5.76. Found
: C, 61.73 ; H, 5.83 ; N, 5.77.
【０１９５】α-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- チミジン(26a) Rf (100% EtOAc)=0.25 ; mp 147-149℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 7.45 (s
, 1H), 6.11 (dd, J=19.4 and 2.9Hz, 1H), 5.30 (d, J=53.6Hz, 1H), 4.58 (m,
1H), 3.79 (dd, J=12.2 and 2.2Hz, 1H), 3.55 (dd, J=12.2 and 3.6Hz, 1H),
2.40-2.15 (m, 2H), 1.87 (s, 3H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 166.6, 152.3
, 138.6, 110.5, 93.9 (d, J=185.1Hz), 88.3 (d, J=15.1Hz), 81.7, 64.4, 34.
5 (d, J=20.5Hz), 12.6 ; IR (KBr) 3436, 3166, 1727, 1667, 1362, 1186 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C10H13N2O4FLi : 251.1019. Found : 251.1014
. Anal. Calc.. C10H13N2O4F C, 49.18 ; H, 5.37 ; N, 11.47. Found : C, 4
9.32 ; H, 5.40 ; N, 11.29.
【０１９６】β-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ- チミジン(26b) Rf (100% EtOAc)=0.38 ; mp 186-188℃. 1H NMR (360MHz, CD3OD) d 7.94 (s
, 1H), 5.93 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.20 (d, J=51.8Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.9
8 (d, J=11.9Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.37-2.10 (m, 2H), 1.83 (s,
3H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 166.7, 152.3, 138.2, 111.0, 98.4 (d, J=
178.3Hz), 92.1 (d, J=36.4Hz), 83.1, 62.4, 32.5 (d, J=20.5Hz), 12.6 ; IR
(KBr) 3478, 3052, 1684, 1363, 1192, 1005cm -1 ; Anal. Calc.. C10H13N2O4F
: C, 49.18 ; H, 5.37 ; N, 11.47. Found : C, 49.29 ; H, 5.44 ; N, 11.36.
【０１９７】α-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(27a) Rf (100% EtOAc)=0.38 ; mp 155-157℃). 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.80 (
d, J=6.8Hz, 1H), 6.13 (d, J=20.0Hz, 1H), 5.35 (d, J=54.4Hz, 1H), 4.63 (m
, 1H), 3.81 (dd, J=11.9 and 3.2Hz, 1H), 3.58 (dd, J=12.4 and 2.0Hz, 1H),
2.41-2.15 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 159.6 (d, J=25.8Hz), 150.
7, 141.5 (d, J=230.6Hz), 127.0 (d, J=34.9Hz), 93.9 (d, J=184.3Hz), 88.5
(d, J=15.1Hz), 81.9, 64.3, 34.3 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3401, 3098, 166
1, 1458, 1018cm -1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F2Li : 255.0769
. Found : 255.0771. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ; H, 4.06 ; N, 1
1.29. Found : C, 43.70 ; H, 4.17 ; N, 11.15.
【０１９８】β-(L)-2',3'- ジデオキシ-2'-フルオロ-5- フルオロウリジン(27b) Rf (100% EtOAc)=0.54 ; mp 153-156℃. 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.46 (d
, J=6.8Hz, 1H), 5.94 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.25 (dd, J=51.6 and 4.0Hz, 1H),
4.41 (m, 1H), 4.05 (dd, J=12.8 and 2.4Hz, 1H), 3.72 (dd, J=12.4 and 2.4
Hz, 1H), 2.34-2.09 (m, 2H) ; 13C NMR (100MHz, CD3OD) d 159.7 (d, J=25.8H
z), 150.7, 141.8 (d, J=230.6Hz), 126.3 (d, J=35.7Hz), 98.3 (d, J=184.6Hz
), 91.9 (d, J=36.4Hz), 83.6, 61.9, 31.9 (d, J=20.5Hz) ; IR (KBr) 3482, 3
037, 1702, 1654, 1402, 1103 cm-1 ; HRMS calculated for [M+Li] C9H10N2O4F 2 Li : 255.0769. Found : 255.0764. Anal. Calc.. C9H10N2O4F2 : C, 43.56 ;
H, 4.06 ; N, 11.29. Found : C, 43.59 ; H, 4.06 ; N, 11.17.
【０１９９】L-2'- フルオロ-2',3'- 不飽和ヌクレオシドの製造 不飽和2'- フルオロヌクレオシドの第２の容易な合成も今般なされ、以下に記
載される。この合成には、下記スキーム9 に概略が記載されているように、ルイ
ス酸の存在下、保護ピリミジンまたはプリン塩基と鍵中間体309 とを反応させる
ことが含まれる。この合成に従う代表的な化合物は表５〜８に記載されている。
【０２００】
【化４５】
【０２０１】
【化４６】
【０２０２】
【化４７】
【０２０３】
【表５】
【０２０４】
【表６】
【０２０５】
【表７】
【０２０６】
【表８】
【０２０７】 これまでに、2',3'-不飽和D-ヌクレオシドの合成は容易に入手できるヌクレオ
シド類似体から出発する脱離反応を介して達成され、これは個々のヌクレオシド
の長さの改変に関与するものであった。いくつかのグループが安定な2'- フッ素
化ヌクレオシド類似体の脱離によるD-2'- フルオロ-2',3'- 不飽和ピリミジンヌ
クレオシドを報告している(Martin, J.A. ら, J. Med. Chem. 1990, 33, 2137-2
145; Stezycki, R.Z. ら, J. Med. Chem. 1990, 33, 2150-2157)。しかしながら
L-Fd4Nの合成に関するこの戦略は、出発物質としてL-ヌクレオシドの製造におけ
る付加の困難さが付随する。
【０２０８】 チオフェニル中間体を用いるピリミジン類似体の１つの場合を除き、ルイス酸
が存在する結合条件下での2,3-不飽和糖部分の不安定性のための直接縮合による
2',3'-不飽和プリンヌクレオシドの合成のいくつかの例がある(Abdel-Medied, A
.W.-S.ら, Synthesis 1991, 313-317; Sujino, K. ら, tetrahedron Lett. 1996
, 37:6133-6136) 。2,3-不飽和糖部分に対し、複素環との縮合の際に高いグリコ
シル結合安定性を有する2-フルオロ-2,3- 不飽和糖は、直接結合反応により適し
たものとなるものと考えられた。このように、鍵中間体508 の前駆体としての(R
)-2 フルオロブテノリド506 が選択され、これはL-グリセルアルデヒドアセトニ
ド501 から製造されたものである。
【０２０９】 L-グリセルアルデヒドアセトニドから出発し、THF 中のトリエチルα- フルオ
ロホスホノアセテートおよびナトリウムビス( トリメチルシリル) アミドの存在
下でのHorner-Emmons 反応により、(E)-502/(Z)-2 の混合物(1H NMR によれば９
：１) が得られた(Thenappan, A.ら, J. Org. Chem. 1990, 55, 4639-4642; Mor
ikawa, T. ら, Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 3189-3193; Patrick, T.B. ら,
J. Org. Chem. 1994, 59, 1210-1212)。
【０２１０】 (E)-502/(Z)-502 異性体の分離の難しさのため、この混合物は酸性条件下での
以下の環化反応で使用して所望のラクトン503 および非環化ジオール504 を得た
。得られた混合物はシリルラクトン506 に変換し、78℃にてCH2Cl2中でDIBAL-H
と反応させてラクトール507 を得た。ラクトール507 を無水酢酸で処理して鍵中
間体508 を得、これをVorburggenの条件下でシリル化6-クロロプリンと縮合して
アノマー混合物509 を得た。
【０２１１】 THF 中509 をTBAFで処理することにより、遊離ヌクレオシド510 および511 が
得られ、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に分離された。
アデニン類似体512 および513 は、化合物510 および511 を90℃のスチールボン
ベでそれぞれメルカプトエタノールおよびNaOMe で処理することにより得られた
。化合物501 および511 をメルカプトエタノールおよびNaOMe で処理すると、そ
れぞれイノシン類似体514 および515 が得られた。これらの化合物の立体化学表
示はNOESY 分光学に基づいた（B 異性体512 においてH-1'およびH-4'の間の交叉
ピーク）。
【０２１２】
【化４８】
【０２１３】
【表９】
【０２１４】 実験の部 融点はMel-tmep II 実験室装置により測定し、非補正である。NMR スペクトル
はBruker 250およびAMX400 400MHz 分光光度計で記録し、内部標準としてテトラ
メチルシラン使用した；化学シフト（δ) を部／百万(ppm) で報告し、信号は(
一重項）、d(二重項）、t(三重項）、q(四重項）、br s( 幅広い一重項）、dd(
二重項の二重項）、およびm(多重項）として記載する。UVスペクトルはベックマ
ンDU650 により得た。旋光度はJasco DIP ディジタル旋光計で測定した。
【０２１５】 質量スペクトルはAtusopce High Resolution二重フォーカススペクター(EBE)M
S 分光光度計(Micormass Inc.)で記録した。元素分析はアトランチック・マイク
ロラブ・インコーポレーテッド(Atlantic Microlab,Inc. 、ジョージア州ノーク
ロス）により実施された。Analtech、200mm シリカゲルGFプレート上の薄層クロ
マトグラフィーにより、すべての反応をモニターした。使用前にCaH2からの蒸留
により、乾燥1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、およびアセトニトリルを得
た。溶液が紫色となったとき、Naおよびベンゾフェノンからの蒸留により乾燥TH
F を得た。
【０２１６】 L-(S)-グリセルアルデヒドアセトニトリル(302） DMF(1L) 中のL-グロニック- γ- ラクトン(17.5g，0.98mol)の溶液を0 ℃に冷
却し、p-トルエンスルホン酸(1.1g ，5.65mmol) を撹拌しながら滴下した。生ず
る溶液に、0 ℃において滴下漏斗を通して2-メトキシプロパン(87.7g、0.92mol)
を滴下した。反応混合物を室温に加温し、さらに24時間撹拌した。反応が完結し
た後、炭酸ナトリウム(124g ）を添加し、生ずる懸濁液を3 時間激しく撹拌した
。次いでそれをガラスフィルター上で濾過し、濾液を真空蒸発させた。黄色残留
物に、トルエン(170mL) を添加し、このとき結晶化が起こる。固体を吸引濾過し
、ヘキサン／エタノール(9:1；1L) で洗浄し、乾燥すると、黄色固体状物301(99
.1g ，65％) が得られる。
【０２１７】 水(270mL) 中の5,6-O-イソプロピリデン-L- ラクトン(70.0g、0.32mol)の撹拌
懸濁液に、pH5.5(2N NaOH の添加により調節した）を維持しながら0 ℃において
メタ過ヨウ素酸ナトリウム(123g 、0.58mol)を滴下した。この懸濁液を室温にお
いてこの懸濁液を室温において2 時間撹拌し、次いで塩化ナトリウムで飽和させ
、濾過した。濾液のpHを6.5 〜7.0 に調節し、ジクロロメタン(5×200mL)および
酢酸エチル(5×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した(<20℃) 。次いで生ずる残留物を蒸留すると
、302(23.2g 、69％) が無色油状物として得られた；b.p.49-51 ℃／16Torr。[
α] D 25-66.4(c 、ベンゼン）。
【０２１８】 (E)/(Z)-エチル-3-[(R)-2,2-ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- イル]-2-フルオ ロアクリレート(E-303およびZ-303 ） THF(70mL) 中のトリエチル2-フルオロホスホノアセテート(39.2g、162mmol)の
溶液を-78 ℃に冷却し、ナトリウムビス( トリメチルシリル）アミド(THF中の1.
0M溶液、162mL 、162mmol)を滴下した。この混合物を-78 ℃に30分間保持し、次
いでTHF(70mL) 中の303(19.14g、147mmol)の溶液を添加した。-78 ℃において1
時間撹拌した後、反応混合物を水性NH4Cl で処理し、エーテルで抽出した。
【０２１９】 エーテル相を飽和NaClで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、E-303 およびZ-303(1H NMR
により9:1 ）が淡黄色油状物として得られた(34.6g、97.9％) 。1H NMR(CDCl3)
δ1.34、1.36(2t 、J=8Hz 、-CH2CH3)、1.40、1.45(2s, -CH3)、3.69(m, Ha-5)
、4.28(m、Hb-5、-CH2CH3)、5.02(m、H-4)、5.40(m、H-4)、5.40(m、H-4)、6.02
(dd 、J=8 、20Hz、H-3)。 (R)-(+)-4-[(t-ブチルメチルシリルオキシ）メチル-2- フルオロ-2- ブテン-4 - オリド(307) 110mL の無水EtOH中のE-303 およびZ-303(19.62g、89.89mmol)の溶液を30．mL
の濃HCl で処理し、室温において2 時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を
トルエン(3×300mL)とともに共蒸発させると、ラクトン304 および非環化生ずる
黄色がかったシロップ状物をそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
塩化t-ブチルジメチルシリル(27.1g、180mmol)をCH2Cl2(250mL) 中の304 、305
およびインダゾール(12.3g、180mmol)の混合物に添加し、反応混合物を室温にお
いて4 撹拌した。
【０２２０】 生ずる混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濃縮乾固した。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより単離し、4 ％EtOAc-ヘキサンを溶離剤と
して使用すると、307(28.0g 、化合物302 から70.2％）が白色結晶質固体状物と
して得られた。融点48-48 ℃；[ α]28D+105.3(c 1.60 、CHCl3);1H NMR(CDCl3)
δ0.07, 0.08(2s, 2×CH3), 0.88(s, t-Bu), 3.88(m, 2H, H-5), 5.01(m, 1H, H
-4), 6.73(ps t, 1H, J=4Hz); 分析、C10H19FO3Si についての計算値：C 、53.6
3;H 、7.77。実測値：C 、53.70;H 、7.75。
【０２２１】 1-アセチルー4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ）メチル]-2-フルオロ-2- ブテ ン-4- オリド(309) ラクトン307(20.28g、83.54mmol)を窒素雰囲気下に200mL のCH2Cl2中に溶解し
、次いでこの混合物を-78 ℃に冷却し、CH2Cl2(125mL) 中のDIBAL-H の1.0M溶液
を添加した。生ずる混合物を-78 ℃において2 撹拌した。冷混合物を希薄硝酸で
処理し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させると、308 が淡黄色油
状物として得られ（１６．６ｇ、粗収率80％) 、これをそれ以上精製しないで次
の工程において使用した。
【０２２２】 Ac2O(25mL 、0.27mol)をCH2Cl2(200mL) 中の308 およびピリジン(22mL 、0.27
mol)の溶液に0 ℃において添加し、生ずる混合物を16時間撹拌した。反応混合物
を希薄HCl 、飽和NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。一緒にした有機層を
乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(6.5％EtOA
c/ヘキサン）にかけると、309(12.6g 、65％) が無色油状物として得られた。
【０２２３】 アセテート309 とピリミジン塩基との縮合の一般的手順 ウラシル(420mg、3.75mmol) 、ヘキサメチルジシラザン(15mL)および硫酸アン
モニウム(20mg)の混合物を窒素雰囲気下に3 時間還流させた。得られた透明溶液
を真空濃縮乾固した。TMSOTf(0.7mL、3.14mmol) を乾燥DCE(20mL) 中の糖309(72
8mg 、2.50mmol) およびシリル化塩基の溶液に0 ℃において添加した。
【０２２４】 反応混合物を窒素雰囲気下に2 時間撹拌し、冷却した飽和NaHCO3溶液(30mL)中
に注ぎ、15分間撹拌した。生ずる混合物を洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真
空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(3％MeOH/CHCl3) により精製
すると、310(0.960g、2.73mmol、73％) が分離不可能なアノマー混合物として得
られ、これを分離しないで次の工程において使用した。
【０２２５】 1-[5-O-(t-ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-L- ギセロ - ペント-2- エノフラノシル] ウラシル(310） UV(CHCl3) λmax257.5nm；分析(C15H23FN2O4Si)C,H,N。 1-[5-O-(t-ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-L- ギセロ - ペント-2- エノフラノシル] チミン(311） シリル化チミン(245mg、1.92mmol) 、307(500mg 、1.72mmol) 、およびTMSOTf
(0.5mL、2.25mmol) を2 時間撹拌すると、311 の混合物が得られ、これをシリカ
ゲルのクロマトグラフィー(3％MeOH/CHCl3) により精製すると、分離不可能なア
ノマー混合物(0.392g 、1.10mmol、64％) として得られた。UV(CHCl3) λmax262
.0nm；分析(C16H25FN2O4Si)C,H,N。
【０２２６】 N6- ベンゾイル-1-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フ ルオロ-(a,b)-L- グリセロ- ペント-2- エノフラノシル] シトシン(313） N6- ベンゾイルシトシン(790mg、3.67mmol) 、307(470mg 、1.62mmol) 、およ
びTMSOTf（０．５mL、2.25mmol) を2 時間反応させると、312 と313 との混合物
が得られ、これをシリカゲルのカラム(30 ％EtOAc/ヘキサン）により精製すると
、βアノマー312(0.34g ，0.76mmol，47.1％) が白色固体状物として得られ、そ
してαアノマー313(0.23g ，0.52mmol，31.8％) が白色固体状物として得られた
。312 ：UV(CHCl3) λmax262.5nm；分析(C22H28FN3O4Si)C,H,N；513:UV(CHCl3)
λmax262.5nm；分析(C22H28FN3O4Si)C,H,N。
【０２２７】 5-フルオロ-1-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオ ロ-(a,b)-L- グリセロ- ペント-2- エノフラノシル] シトシン(314および315 ） シリル化5-フルオロ- シトシン(300mg、2.32mmol) 、309(360mg 、1.24mmol)
、およびTMSOTf(0.4mL、1.86mmol) を2 時間反応させると、314 と315 との混合
物が得られ、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(3％MeOH/CH2Cl2 ）
により精製すると、βアノマー314 が白色固体状物(168mg、37.8％) およびαア
ノマー315 が白色固体状物(121mg，27.1％) として得られた。314 ：UV(MeOH)λ
max281.5nm；315:UV(MeOH)λmax28.5nm 。
【０２２８】 1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-(α, β)-L-ジセロ- ペント-2- エノ- フラ ノシル) シトシン(316および317 ） テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(0.6mL、0.6mmol)をTHF(15mL) 中
の310 の混合物(177mg、0.52mmol) に添加し、反応混合物を室温において15分間
撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(2％
MeOH/CH2Cl2 ）により精製すると、βアノマー316 が白色固体状物(52.8mg 、0.
23mmol、44.5％) およびαアノマー317 が白色固体状物(35.1mg 、0.15mmol、29
.6％) として得られた。316 ：UV(H2O) λmax261.0nm(pH7);分析(C9H9FN2O4・0.3
H2O)C ，H ，N 。317 ：UV(H2O) λmax261.0nm(pH7);分析(C9H9FN2O4・0.3H2O)C
，H ，N 。
【０２２９】 1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ-(α, β)-L-ジセロ- ペント-2- エノ- フラ ノシル) チミン(318および319 ） テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(0.8mL、0.8mmol)をTHF(10mL) 中
の311 の混合物(240mg、0.67mmol) に添加し、反応混合物を室温において15分間
撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(40
％THF/シクロヘキサン）により精製すると、βアノマー316(66.5mg、0.28mmol、
41％) およびαアノマー319(52.8mg、0.23mmol、26％) が得られた。318 ：UV(H 2 O) λmax265.5nm(pH7);分析(C10H11FN2O4・0.4H2O)C, H，N 。319 ：UV(H2O) λ
max266.0nm(pH7);分析(C9H9FN2O4・0.3H2O)C, H，N 。
【０２３０】 N6- ベンゾイル-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(320） テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）(1mL、1mmol)をTHF(
10mL) 中のβアノマー312(280mg 、0.63mmol) の溶液に添加し、反応混合物を室
温において1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、2.5 ％MeOH/CHCl3を使用すると、320(218mg
、0.66mmol、75％) が白色固体状物として得られた。UV(MeOH)λmax260.5nm。分
析(C16H14FN3O4)C，H, N。
【０２３１】 N6- ベンゾイル-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル) シトシン(321） テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）(1mL、1mmol)をTHF(
10mL) 中のβアノマー313(280mg 、0.63mmol) の溶液に添加し、反応混合物を室
温において1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、2.5 ％MeOH/CHCl3を使用すると、321(145.8m
g 、0.44mmol、69％) が白色固体状物として得られた。UV(MeOH)λmax260.5nm。
分析(C16H14FN3O4)C, H, N。
【０２３２】 1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル ) シトシン(322） MeOH(5mL) 中のβアノマー(67.60mg、0.204mmol)の溶液をNH3/MeOH(10mL の飽
和溶液) で処理し、出発物質の消失が観察されるまで(10 時間）反応混合物を室
温において撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を調製用TLC により
精製し、12％MeOH/CH2Cl2 を溶離剤として使用する。プレートから得られた物質
をヘキサナールおよびジエチルエーテルで粉砕すると、322(43mg、93.1％）が固
体状物質として得られた。UV(H2O) λmax266.5nm(pH7);分析(C9H10FN3O3 0.4H2O
)C, H, N。
【０２３３】 1-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ジセロ- ペント-2- エノフラノシル ) シトシン(323） MeOH(5mL) 中のαアノマー(65.90mg、0.199mmol)の溶液をNH3/MeOH(10mL の飽
和溶液) で処理し、出発物質の消失が観察されるまで(16 時間）反応混合物を室
温において撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を調製用TLC により
精製し、12％MeOH/CH2Cl2 を溶離剤として使用する。プレートから得られた物質
をヘキサナールおよびジエチルエーテルで粉砕すると、323(42.5mg、94.5％）が
固体状物質として得られた。UV(H2O) λmax276.0nm(pH2);分析(C9H10FN3O3)C, H
, N 。
【０２３４】 5-フルオロ-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ジセロ- ペント-2- エノ フラノシル) シトシン(324) テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）をアセトニトリル中
のβアノマー314 の溶液に添加し、反応混合物を室温において1 時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、12％MeOH/CHCl3を使用すると、324 が得られた。
【０２３５】 5-フルオロ-1-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ジセロ- ペント-2- エノ フラノシル) シトシン(325) テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライド(THF中の1M）をアセトニトリル中
のαアノマー315 の溶液に添加し、反応混合物を室温において1 時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、12％MeOH/CHCl3を使用すると、325 が得られた。
【０２３６】 アセテート309 とプリン塩基との縮合の一般的手順 6-クロロプリン(1.20mg 、7.75mmol) 、ヘキサメチルジシラザン(25mL)および
硫酸アンモニウム( 触媒量) の混合物を窒素雰囲気下に4 時間還流させた。透明
溶液が得られ、これを真空濃縮し、残留物を乾燥DCE(10mL) 中に溶解し、DCE(40
mL) 中の糖307(1.50mg、5.17mmol) およびトリメチルシリルトリフレート(1.5mL
、7.75mmol) の溶液と室温において反応させた。反応混合物を室温において窒素
雰囲気下に1 時間撹拌し、冷却した飽和NaHCO3溶液(20mL)中に注ぎ、15分間撹拌
した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、12.5％
EtOAc/ヘキサンを使用すると、326(1.25g 、62.9％) がシロップ状物として得ら
れた。
【０２３７】 6-クロロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ -L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(326） UV(MeOH)λmax265.0nm；分析(C16H22FClN4O2Si)C,H,N。 6-クロロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2- フルオロ -(α, β)-L-ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(327および328) シリル化2-クロロ-6ー クロロプリン[1.170g(6.78mmol) の2-フルオロ-6- クロ
ロプリンおよびDCE(40mL) の混合物を室温において16時間撹拌した。326 のそれ
と同様に処理した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(12 ％EtOAc/ヘキ
サン) により精製すると、βアノマー327(685mg 、1.70mmol、30.0％）が白色泡
状物としておよびαアノマー328(502mg 、1.25mmol、22.1％）が黄色がかったシ
ロップ状物として得られた。327:UV(MeOH)λmax268.5nm；分析(C16H21F2ClN4O2S
i)C,H,N 、328:UV(MeOH)λmax269.0nm；分析(C16H21F2ClN4O2Si)C,H,N 。
【０２３８】 6-クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ-(α, β)-L-ギセロ- ペント-2- エ ノフラノシル）プリン(329および330) 乾燥CH3CN(20mL) 中の326(1.2 、3.12mmol) の溶液をTBAF(THF中の1M溶液）(3
.2mL、3.2mmol)で処理し、1 時間撹拌した。溶媒の蒸発後、乾燥物をカラムクロ
マトグラフィー(3％MeOH/CHCl3) により精製すると、βアノマー329(296mg 、35
％) が白色固体状物としておよびαアノマー330(380mg 、45％) が泡状物として
得られた。329 ：UV(MeOH)λmax265.0nm；330 ：UV(MeOH)λmax265.0nm；
【０２３９】 6-アミノ-2- フルオロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ -2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(331) およ び 6-クロロ-2- アミノ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2 - フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(332) 乾燥DME(35mL) 中の327(420mg 、1.04mmol) の撹拌懸濁液に、室温において一
夜乾燥アンモニア泡立てて通入した。塩を濾過により除去し、濾液を減圧下に蒸
発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25 ％EtOAc/ヘキサ
ン) により精製すると、331(114mg 、0.30mmol) が白色固体状物としておよび33
2(164mg 、0.41mmol) が白色固体状物として得られた。331 ：UV(MeOH)λmax268
.5nm；分析(C16H23F2N5O2Si ・0.2アセテート)C,H,N、332 ：UV(MeOH)λmax307.5
nm；分析(C16H23FN5O2ClSi)C,H,N。
【０２４０】 6-アミノ-2- フルオロ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ -2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(333) およ び 6-クロロ-2- アミノ-9-[5-O-(t- ブチルジメチルシリル）-2,3- ジデオキシ-2 - フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル] プリン(334) 乾燥DME(35mL) 中の333(420mg 、1.04mmol) の撹拌懸濁液に、室温において一
夜乾燥アンモニア泡立てて通入した。塩を濾過により除去し、濾液を減圧下に蒸
発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25 ％EtOAc/ヘキサ
ン) により精製すると、2 つの化合物、332(150mg 、0.38mmol) が白色固体状物
としておよび333(69.3mg、0.18mmol) が白色固体状物として得られた。333 ：UV
(MeOH)λmax269.0nm；分析(C16H23F2N5O2Si ・0.3アセテート)C,H,N、334 ：UV(M
eOH)λmax309.5nm；分析(C16H23FClN5O2Si)C,H,N。
【０２４１】 9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル ) アデニン(335) 329(100mg 、0.369mmol)および飽和NH3/MeOH(50mL)の溶液を鋼ボンベ中で24時
間90℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留シロップ状
物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、6 ％MeOH/CHCl3を溶離剤として使
用すると、335(70mg、75％) が白色固体状物として得られた。335 ：UV(H2O) λ
max258nm( ε18,00)(pH2) 、258.5nm(ε18,000)(pH7)、258.5nm(ε19,100)(pH11
)。分析(C10H10FN5O2・0.2H2O)C, H，N 。
【０２４２】 9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル ) アデニン(336) 330(99mg、0.366mmol)および飽和NH3/MeOH(50mL)の溶液を鋼ボンベ中で24時間
90℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留シロップ状物
をカラムクロマトグラフィーにより精製し、6 ％MeOH/CHCl3を溶離剤として使用
すると、336(72mg、78％) が白色固体状物として得られた。336 ：UV(H2O) λma
x258nm( ε21,100)(pH2)、259nm(ε21,500)(pH7)、259nm(ε22,600)(pH11)。分析
(C10H10FN5O2・0.3MeOH)C,H,N。
【０２４３】 9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル ) ハイポキサンチン(337) MeOH(20mL)中の329(100mg 、0.369mmol)、NaOMe(MeOH中の0.5M溶液）(2.94mL
、1.46mmol) およびHSCH2CH2OH(0.1mL、1.46mmol) の混合物を窒素雰囲気下に4
時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷AcOHで中和し、真空下に蒸発乾固した
。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10 ％MeOH/CHCl3) により精
製すると、337(74mg、80％）が白色固体状物として得られた。337 ：UV(H2O) λ
max247nm( ε12,400)(pH2)、247.5nm(ε13,000)(pH7)、253nm(ε13,100)(pH11)。
分析(C10H9FN4O3 0.2H2O)C, H, N。
【０２４４】 9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル ) ハイポキサンチン(338) MeOH(20mL)中の330(100mg 、0.369mmol)、NaOMe(MeOH中の0.5M溶液）(2.94mL
、1.46mmol) およびHSCH2CH2OH(0.1mL、1.46mmol) の混合物を窒素雰囲気下に4
時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷AcOHで中和し、真空下に蒸発乾固した
。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10 ％MeOH/CHCl3) により精
製すると、338(74mg、80％）が白色固体状物として得られた。338 ：UV(H2O) λ
max247.5nm( ε12,700)(pH2)、247.5nm(ε13,700)(pH7)、252.5nm(ε13,100)(pH
11)。分析(C10H9FN4O3 0.3H2O)C, H, N。
【０２４５】 2-フルオロ-6- アミノ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペン ト-2- エノフラノシル] プリン(339) 乾燥アセトニトリル(15mL)中の331(101mg 、0.26mmol) の溶液をTBAF(THF中の
1M溶液）(0.35mL 、0.35mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後
、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(9％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、339(
64.7mg、0.24mmol、92.3％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O) λ
max269.0nm(pH7) 。
【０２４６】 2-フルオロ-6- アミノ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペン ト-2- エノフラノシル] プリン(340) 乾燥アセトニトリル(10mL)中の333(73.4mg、0.19mmol) の溶液をTBAF(THF中の
1M溶液）(0.25mL 、0.25mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後
、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(9％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、340(
46.2mg、0.17mmol、90.3％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O) λ
max269.0nm(pH7) 。
【０２４７】 2-アミノ-6- クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント -2- エノフラノシル] プリン(341) 乾燥アセトニトリル(15mL)中の332(143.5mg 、0.40mmol) の溶液をTBAF(THF中
の1M溶液)(0.6mL 、0.60mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後
、乾燥物をカラムクロマトグラフィー(5％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、341(
109mg 、0.382mmol 、95.5％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O)
λmax308.5nm(pH7) 。
【０２４８】 2-アミノ-6- クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント -2- エノフラノシル] プリン(342) 乾燥アセトニトリル(10mL)中の334(145mg 、0.36mmol) の溶液をTBAF(THF中の
1M溶液)(0.5mL 、0.50mmol) で処理し、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、
乾燥物をカラムクロマトグラフィー(9％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、342(99
.9mg、0.35mmol、96.4％) が白色結晶質固体状物として得られた。UV(H2O) λma
x309.0nm(pH7) 。
【０２４９】 9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- β-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル ] グアニン(343) MeOH(10mL)中の341(63.6mg、0.233mmol)、2-メルカプトエタノール(0.06mg 、
0.89mmol) および1N NaOMe(0.89mL 、1.89mmol) の混合物を窒素雰囲気下に5 時
間還流させた。この混合物をに冷却し、氷AcOHで中和し、減圧下に濃縮乾固した
。残留物をカラムクロマトグラフィー(12 ％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、34
3(30.1mg、0.113mmol 、50.7％) が白色固体状物として得られた。UV(H2O) λma
x253.5nm(pH7) 。
【０２５０】 9-(2,3- ジデオキシ-2- フルオロ- α-L- ギセロ- ペント-2- エノフラノシル ] グアニン(344) MeOH(10mL)中の342(59.3mg、0.208mmol)、2-メルカプトエタノール(0.07mg 、
1.04mmol) および1N NaOMe(1.04mL 、1.04mmol) の混合物を窒素雰囲気下に5 時
間還流させた。この混合物をに冷却し、氷AcOHで中和し、減圧下に濃縮乾固した
。残留物をカラムクロマトグラフィー(12.5 ％CH2Cl2/MeOH)により精製すると、
344(28.0mg、0.105mmol 、50.5％) が白色固体状物として得られた。UV(H2O) λ
max253.0nm(pH7) 。
【０２５１】 シス-(±)-炭素環式d4シトシンヌクレオシドおよびそれらの5'- トリホスフェ ートの合成 スキーム11を参照すると、ジエチルジアリルマロネート(701）から出発して、
4-カルトエトキシ-1,6- ヘプタジエン(702）を78％の収率で合成した(W.A.Nugen
t 、 J.Amer.Chem.Soc. 117:8992-8998 、1995:)。化合物703 を化合物702 から
71％の収率で合成し(L.E.Martinez 、 J.Org.Chem. 61:7963-7966 、1996) 、そ
して化合物705 を化合物704 から43％の収率で合成した(D.M.Hodgson、 J.Chem.
Soc.Perkin.Trans.I、3373-3378 、1994) 。
【０２５２】 また、主要な中間体シス-(±)-3-アセトキシ-5-(アセトキシメチル）シクロペ
ンテン(708）をシクロペンタジエンおよびホルムアルデヒドから酢酸中でプリン
ス(Prins) 反応に従い合成することができる(E.A.Saville-Stones 、 J.Chem.So
c.Perkin.Trans.I、2603-2604 、1991)(しかし収率が低くかつ分離不可能という
問題に悩まされるが）か、あるいは4 工程を通す多工程により合成される二環式
ラクトンから合成することができる(F.Burlina、 Bioorg.Med.Chem.Lett. 7:247
-250、1997) 。後者の方法はキラル708[(-)-鏡像異性体] を与えたが、キラル二
環式ラクトンを合成することが必要であった。
【０２５３】 N4- アセチル-5- フルオロシトシンを5-フルオロシトシンおよびp-ニトロフェ ニルアセテートから合成した(A.S.Steinfeld、 J.Chem.Research(M) 、1437-1 450 、1979)
【化４９】
【０２５４】実験の部 一般的事項 すべての試薬は、特記しない限り、入手した状態で使用した。無水溶媒はアル
ドリッヒ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Co. ）から購入した。融点
(M.p.)は電熱ディジット融点装置により測定し、補正しなかった。1Hおよび13C
NMR スペクトルは室温においてバリアン・ユニティ・プラス(Varian Unity Plus
)400分光光度計により取り、内部テトラメチルシランからのダウンフィールドの
ppm で報告した。
【０２５５】 4-カルボエトキシー1,6- ヘプタジエン(702) ジエチルジアリルマロネート(701;50g、208mmol)、シアン化ナトリウム(20.7g
、422mmol)およびDMSO(166mL) の混合物を160 ℃に6 時間加熱した。室温に冷却
した後、この混合物を400mL の水に添加し、生成物をヘキサン(4×400mL)の中に
抽出した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残留物を蒸留(42 〜43℃/1Torr）する
と、27.34g(78 ％) の702 が無色液体として得られた。1H NMR(400MHz 、CDCl3)
δ5.80-5.70(m 、2H、2CH=CH2)、5.10-5.02(m 、4H、2CH=CH2)、4.14(q、2H、 J
=7.2Hz、OCH2) 、2.54-2.48(m 、1H、CH) 、2.41-2.34 、2.29-2.23(2m、4H、2C
H2) 、1.25(t、J=7.2Hz 、3H、CH3)。
【０２５６】 （±)-3-シクロペンテンカルボン酸エチルエステル(703) 火炎乾燥した500mL のフラスコに、2,6-ジブロモフェノール(1.20g、4.76mmol
) 、オキシ塩化タングステン(0.813g 、2.38mmol) 、および無水トルエン(25mL)
を供給した。生ずる懸濁液を窒素雰囲気下に1 時間加熱還流させ、次いで溶媒を
真空蒸発させた。固体状残留物をスパチュラで破壊し、真空中で30分間乾燥した
。残留物にトルエン(160mL) 、Et4Pb(1.54g 、4.76mL) 、および702(22g 、131.
0mmol)を添加した。
【０２５７】 この混合物を窒素雰囲気下に９０℃に1.5 時間加熱した。室温に冷却した後、
この混合物をセライトを通して濾過し、セライトをt-BuOMe でリンスした。一緒
にした濾液を1 ％NaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、減圧下に蒸発により
濃縮した。残留物を蒸留(37 - 38℃/1Torr）すると、13.06g(71 ％) の703 が無
色液体として得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ5.67(s, 2H, 2CH=CH) 、4.14
(q , 2H, J=7.2Hz, OCH2) 、 3.11(pentuplet, J=7.6Hz, 1H, CH) 、2.65(d, J=
7.6Hz , 2CH2) 、 1.27(t, J=7.2, 3H, CH3)。
【０２５８】 （±)-1-( ヒドロキシメチル）-3- シクロペンテン(704) 乾燥THF(150mL)中の703(7g、50mmol) 冷(-78℃）溶液に、LiAlH4(THF中の1M溶
液、25mL、25mmol) を添加し、反応溶液を-78 ℃にアルゴン雰囲気下に4 時間撹
拌した。次いで反応溶液を0 ℃に放温し、2.5mL の水、2.5mL の15％NaOH、およ
び7.5mL の水を順次に添加した。室温に加温した後、沈澱をセライトを通して濾
過し、セライトを熱EtOAc で洗浄した。一緒にした濾液を0.1N NaOH 、およびブ
ラインで洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、濃縮し、真空乾燥すると、4,294g(9
4 ％）の704 が薄黄色液状物質として得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ5.68
(s, 2H, 2CH=CH) , 3.75(d, J=6.0Hz, 2H, CH2OH) , 2.54-2.48 (m, 3H, CH+ CH 2 ), 2.15-2.10(m, 2H, CH2) 。
【０２５９】 シス-(±)-4-( ヒドロキシメチル）-1,2- エポキシシクロペンタン(705) 無水CH2Cl2(20mL)中の704(930mg, 9.1mmol) 、およびバナジルアセチルアセト
ネート(10mg)の溶液に、t-BuO2H ［CH2Cl2中の3M溶液、t-BuO2H(水中の70％、41
mL、0.3mol) およびCH2Cl2(59mL)の混合物から、乾燥(2×MgSO4)および4 Åモレ
キュラーシーブ上の貯蔵により製造した、10mL、約30mmol] を滴下した。室温に
おいて24時間撹拌した後、水性Na2SO3(15 ％溶液、60mL) を添加し、この混合物
を室温において6 時間撹拌した。
【０２６０】 有機層を分離し、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/EtOAc(2
:1) で溶離すると、460mg(43％）の705 が無色液体として得られた。1H NMR(400
MHz, CDCl3) δ3.54(s, 2H, (CH)2O), 3.49(t, J=4.0Hz, 2H, CH2OH), 2.95(bs,
1H, OH), 2.44-2.40(m, 1H, CH), 2.05-2.02(m, 4H, 2CH2)。13C NMR(100MHz,
CDCl3)δ66.9(d, (CH)2O), 59.2(t, CH2OH), 36.5(d, CH), 31.4(t,2CH2)。
【０２６１】 シス-(±)-3-アセトキシ-5-(アセトキシメチル) シクロペンテン(708) 無水EtOH(100mL) 中のジフェニルジセレネニド(2.70g、8.65mmol) の溶液に、
NaBH4 を少しずつ添加した。黄色が無色になるまで、溶液を撹拌し、次いで無水
(10mL)中の705(1.70g 、14.4mmol) の溶液を添加した。反応溶液を窒素雰囲気下
に1 時間加熱還流させ、次いで溶媒を真空蒸発させた。残留物にEtOAc(80mL) お
よび水(30mL)を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4) し
、濾過し、濃縮し、真空乾燥した。得られたシス-(±)-1-ヒドロキシ-4-(ヒドロ
キシメチル）-2-(フェニルセレネニル)-シクロペンタン(706: 淡黄色油）をそれ
以上精製しないで次の工程において使用した。
【０２６２】 粗生成物706 に、無水CH2Cl2(60mL)、Et3N(30mL 、216mmol)、およびDMAP(50m
g)を添加した。生ずる溶液を0 ℃に冷却し、Ac2O(14.7g、144mmol)を滴下した。
アルゴン雰囲気下に室温において一夜撹拌した後、溶媒を蒸発させると、シス-(
±)-3-アセトキシ-4-(アセトキシメチル)-2-（フェニルセレネニル）−シクロペ
ンタン(707: 淡黄色油）が得られた。3 敵のピリジンを含有するCH2Cl2(50mL)中
の冷(0℃）溶液に、30％H2O2溶液(20mL)を5 分かけて添加した。0 ℃において30
分間撹拌し、室温においてさらに30分間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)
の添加により希釈した。有機相を分離し、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗
浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、真空蒸発により濃縮した。
【０２６３】 残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサ
ン中の0 〜10％EtOAc で溶離すると、2.254g(3工程について79％) の708 が薄褐
色液体として得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ6.01-6.00, 5.92-5.90(2m, 2
H, CH=CH), 5.66-5.64(m, 1H, H-3),4.04(d, J=6.8Hz, 2H, CH2O),2.98-2.92(m,
1H, H-5),2.53-2.46(m, 1H, H-4a),2.08, 2.04(2s, 6H, 2CH3),1.60-1.54(m, 2
H, H-4b)。133C NMR(100MHz, CDCl3) δ171.1, 170.9(2s, 2C=O),137.0, 131.4(
2d, CH=CH),79.2(d, C-3),67.4(t, CH2O),43.7(d, C-5),33.4(t, C-4),21.3, 20
.9(2q, 2CH3)。
【０２６４】 シス-(±)-炭素環式5'-O- アセチル-2',3'- ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシ-5 - フルオロシチジン(709) 無水DMSO(15mL)中の5-フルオロシトシン(258mg、2mmol)およびNaH(58mg、2.4m
mol)の懸濁液を70℃の予備加温油浴中で30分間加熱した。次いで生ずる溶液を室
温に加熱し、Pd(PPh3)4(73mg、0.063mmol)および無水THF(2mL)中の708(298mg 、
1.5mmol)の溶液をそれぞれ添加した。反応混合物を70℃にアルゴン雰囲気下に3
日間撹拌した。真空蒸発により溶媒を除去した後、残留物をCH2Cl2(50mL)で処理
した。沈澱をセライトを通して濾過し、セライトをCH2Cl2で洗浄した。
【０２６５】 一緒にした濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、CH2Cl2中の0 〜5 ％のMeOHで溶離すると、40mg(10 ％) の70
9 が薄褐色固体として得られた。MeOH/ ヘキサンから再結晶化させると、純粋な
生成物が白色粉末として得られた。融点182-184 ℃。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ
７．４３(d, J=6.0Hz, 1H, H-6), 6.18-6.16(m, 1H, H-3'),5.83-5.81(m, 1H, H
-2'),5.73-5.71(m, 1H, H-1'),4.23-4.21, 4.08-4.04(2m, 2H, CH2O),3.14-3.12
(m, 1H, H-4'),2.92-2.84(m, 1H, H-6'a),2.08(s, 3H, CH3),1.41-1.35(m, 1H,
H-6'b)。
【０２６６】 シス-(±)-炭素環式N4,5'-O- ジアセチル-2',3'- ジデヒドロ-2',3'- ジデオ キシ-5- フルオロシチジン(710) 709 の手順と同様に、標題化合物710 を708(560mg 、2.828mmol)およびN4- ア
セチル-5- フルオロシトシン(426mg、4.24mmol) から製造した：560mg(64％、褐
色油状物) 。この粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程において直接使用し
た。
【０２６７】 シス-(±)-炭素環式N4,5'-O-ジアセチル-2',3'- ジデヒドロ-2',3'- ジデオキ シシチジン(711) 709 の手順と同様に、標題化合物711 を708(272mg 、1.37mmol) およびN4- ア
セチルシトシン(316mg、2.06mmol) から製造した：108mg(27％) の白色粉末状物
。融点169.5-171.5 ℃。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.80(bs, 1H, NH),7.72(d, J
=6.8Hz, 1H, H-6),7.39(d, J=6.8Hz, 1H, H-5),6.19-6.17(m, 1H, H-3'),5.86-5
.81(m, 1H, H-2'),5.77-5.75(m, 1H, H-1'),4.17-4.13, 4.07-4.02(2m, 2H, CH2 O),3.18-3.10(m, 1H, H-4'),2.96-2.88(m, 1H, H-6'a),2.27, 2.06(2s, 6H, 2CH 3 ),1.43-1.37(m, 1H, H-6'b)。13C NMR(100MHz, CDCl3)δ170.8(s, 2C=O),162.0
(s, C-4),155.6(s, C-2),14d5.3(d, C-6),139.2(d, C-3'),130.0(d, C-2'),96.8
(d, C-5),66.3(t, C-5'),62.8(d, C-1'),44.2(d, C-4'),34.7(t, C-6'),25.0, 2
0.9(2q,2CH3)。
【０２６８】 シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロシチジ ン(712) 709(33mg、0.12mmol) を含有するフラスコに、NaOMe(MeOH中の0.5M溶液、0.5m
L)を添加した。反応溶液を室温において1 時間撹拌し、次いで溶媒を真空蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH 2 Cl2中の5 〜10％MeOHで溶離すると、１７mg(61 ％) の712 が薄褐色固体状物と
して得られた。MeOH/CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化させると、純粋な生成物が白
色粉末として得られた。融点205.5-206.0 ℃。
【０２６９】 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ7.66(d, J=6.0Hz, 1H, H-6),7.60,7.40(2bs, 2H,
NH2),6.06-6.05(m, 1H,H-3'),5.68-5.65(m, 1H, H-2'),5.53-5.50(m, 1H, H-1'
),4.77-4.75(m, 1H, H-4'),3.50-3.48, 3.41-3.37(2m, 2H, H-5'),2.79-2.77(m,
1H, H-6'a),1.34-1.27(m, 1H, H-6'b) 。13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ157.0(d,
C-F =11.9Hz, C-4),154.0(s, C-2),139.2(d, C-3'),135.8 d, JC-F =11.8Hz,
C-6),63.5(t, C-5'),61.3(d, C-1'),47.2(d, C-4'),33.3(t, C-6') 。MS(FAB)m
/e 226 MH+ ) 。分析(C10H12FN3O2) 計算値：C53.33, H5.37, N18.66 。実測値
：C53.10, H5.40, N18.44 。前述の手順と同様にして, 標題化合物712 をまた71
0(750mg, 2.42mmol)から製造した：302mg(59％, 白色粉末) 。
【０２７０】 シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシシチジン(712) 712 について前述した手順と同様にして、標題化合物713 を711(75mg, 0.257m
mol)から製造した：48mg(90 ％, 白色粉末) 。融点200-201 ℃。1H NMR(400MHz
, DMSO-d6)δ7.40(d, J=7.2Hz, 1H, H-6),7.03,6.95(2bs, 2H, NH2),6.07-6.05(
m, 1H, H-3'),5.67(d, J=7.2Hz, 1H, H-5),5.65-5.64(m, 1H, H-2'),5.55-5.52(
m, 1H, H-1'),4.71-4.68(m, 1H, H-4'),3.43-3.36(2m, 2H, H-5'),2.78-2.76(m,
1H, H-6'a),1.24-1.18(m, 1H, H-6'b) 。
【０２７１】 13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ165.5(s , C-4),155.8(s, C-2),142.2(d, C-6),1
38.6(d, C-3'),130.5(d , C-2'),93.7(d, C-5),63.9(t, C-5'),60.8(d, C-1'),4
7.3(d, C-4'),34.0(t, C-6')。MS(FAB)m/e 208 MH+ ) 。分析(C10H13N3O2)計算
値：C57.96, H6.32,N20.28。実測値：C57.35, H6.27,N20.02。HRMS(FAB)(C10H13 N3O2) についての計算値:208.1086;実測値：208.1088。
【０２７２】 シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロシチジ ン5'- トリホスフェート、トリエチル水素アンモニウム塩(714) 無水DMF(0.3mL)およびピリジン(0.1mL) 中の712(10mg) の溶液に、無水1,4-ジ
オキサン(0.05mL)中の2-クロロ-4H-1,3,2-ベンゾジオキサホスホリン-4- オンの
1M溶液を添加した。反応溶液を室温において15分間撹拌した。次いで、無水DMF(
0.12mL) およびBu3N(0.05mL)中の1Mピロリン酸−Bu3Nの溶液を順次に添加した。
室温においてさらに15分間撹拌した後、I2/H2O/ ピリジン/THFの溶液を前述の溶
液にヨウ素の色が持続するまで( 約0.5mL)添加し、次いでこの混合物を真空蒸発
により濃縮した。
【０２７３】 残留物を水(2mL) 中に溶解し、CH2Cl2(3×1mL)で洗浄し、濾過し、FPLC( カラ
ム:HiLoad 26/10 Q Sepharsoe Fast Flow;緩衝液A:0.01M Et3NHCO3; 緩衝液B:0.
7M Et3NHCO3;流速:10mL/分; 勾配: 開始時における0 ％から4 分における10％、
次いで64分における100 ％に増加する緩衝液B)。適当な画分を収集し、凍結乾燥
させると、714 が無色シロップ状物として得られた。HPLC[ カラム:100×4.6mm
のRainin Hydrpore SAX イオン交換: 緩衝液A:10MeOH/H2O中の10mM NH4H2PO4(pH
5.5); 緩衝液B:10MeOH/H2O中の125mM NH4H2PO4(pH5.5);流速:1.0mL/ 分; 勾配:
開始時における0 ％から25分における100 ％に増加するB]保持時間:11.9 分。MS
(FAB)m/e 464 [M-H+ ])。
【０２７４】 シス-(±)-炭素環式2',3'-ジデヒドロ-2',3'- ジデオキシシチジン5'- ホスフ ェート(715) 714 について前述した手順と同様にして、標題化合物715 を713 から製造した
。HPLC( 前述と同一条件) 保持時間:12.1 分。MS(FAB)m/e 446 [M-H+ ])。 HIV-1 逆転写酵素に対する( ±)-カルボキシー D4FC- トリホスフェートの各作
用 r(I)n ・(dC)12-18ホモポリマー鋳型プライマー(Pharmacia、ニュージャージイ
州ピスカタウェイ) およびHIV-1 ヘテロダイマーp66/51逆転写酵素(RT 、Biotec
hnology General 、イスラエル国レホバット) を使用して、発現アッセイを実施
した。標準的反応混合物(100μl)は、100mM のTris塩酸塩(pH8.0) 、50mMのKCl
、2mM のMgCl2 、0.05単位/mL のr(I)n ・(dC)12-18、5mM のDTT 、１００μg/ml
のウシ血清アルブミンおよび1 μM の3H-dCTP(23Ci/mmol)を含有した。
【０２７５】 3TCTP(0.001 〜50μM)は陽性対照であった。1 単位のHIV-1Rt を含む反応混合
物中で、化合物を37℃において1 時間インキュベートした。等しい体積の冷10％
TCA/0.05％ピロリン酸ナトリウムの添加により反応を停止させ、4 ℃において30
分間インキュベートした。パッカード(Packard) マニュアル収集器(Meriden、 C
T)を使用して、沈降した核酸をガラスファーバーの濾紙上に収集した。パッカー
ド(Packard)9600 Direct Beta カウンターを使用して、放射能標識の吸収( 計数
／分(cpm))をパッカード(Packard)9600 Direct Beta カウンターを使用して測定
した。
【０２７６】 IV. 抗HIV 活性 1 つの態様において、開示した化合物またはそれらの薬学上許容される誘導体
または塩あるいはこれらの化合物を含有する薬学上許容される処方物は、HIV 感
染および関係する症状、例えば、AIDS関連コンプレックス(ARC) 、持続性汎発性
リンパ節疾患(PGL) 、AIDS関連神経学的症状、抗HIV 抗体陽性およびHIV 陽性症
状、カポージ肉腫、血小板減少症プルペニアおよび日和見感染の予防および治療
において有用である。さらに、抗HIV 抗体またはHIV 抗原の陽性である個体また
はHIV に暴露された個体における臨床的病気の進行を予防または遅延するために
、これらの化合物または処方物を使用することができる。
【０２７７】 種々の実験的技術により、HIV を阻害するヌクレオシドの能力を測定すること
ができる。下記において詳細に説明する、1 つの技術によれば、HIV-1(LAV 系統
）で感染したフィトヘマグルチニン(PHA) 刺激ヒト末梢血単核（PBM)細胞におけ
る、ウイルス複製を測定する。ウイルスコード化逆転写酵素の測定により、ウイ
ルスの産生量は決定される。酵素の産生量はウイルスの産生量に比例する。
【０２７８】 抗ウイルスおよび細胞障害性のアッセイ 以前に記載されたようにヒト末梢血単核（PBM)細胞において、化合物の抗HIV-
1 活性を測定する(Schinazi, R.F.;McMillan, A.;Cannon, D.;Mathis, R.;Lloyd
, R.M.Jr.;Peck,A.;Sommadossi, J.-P.;St.Clair, M.;Wilson, J.;Furman, P.A.
;Painter, G.;Choi, W.-B.;Liotha, D.C.Atimicrob.Agents Chemother. 36:2423
, 1992;Scninazi, R.F.;Sommadossi, J.-P.;Saalmann, V.;Cannon, D.;Xie, M.-
Y.;Hart, G.;Smith, G.;Hahn, E.Atimicrob.Agents Chemother. 34:1061, 1990)
。
【０２７９】 化合物の原溶液(20 〜40mM) を無菌DMSO中で調製し、次いで完全培地中で所望
濃度に希釈した。3'- アジド-3'-デオキシチミジン(AZT) 原溶液を水中で調製す
る。細胞をプロトタイプHIV-1LAlで0.01の感染多重度で感染させる。感染後6 日
にポリ(rA)n ・オリゴ(dT)12-18 を鋳型- プライマーとしてを使用して、細胞上
清から得られたウイルスを定量する。希釈された溶液中に存在するDMSO(<0.1 ％
) はウイルス収率に影響を与えてないであろう。ヒトPBM 、CEM 、およびVero細
胞において、化合物の毒性を評価することができる。ChouおよびTalalay(Adv.En
zyme Regul. 22:27, 984)が記載するメジアン効果法を使用して濃度／応答曲線
から、抗ウイルスEC50および細胞障害性IC50を得る。
【０２８０】 B 型肝炎およびHIV-1 血清反応陰性の健康なドナーから3 日齢のフィトヘムア
グルチニン刺激PBM 細胞(106細胞/ml ）を、約100 ×50％組織培養感染投与量(T
ICD 50)/mlの濃度でHIV-1 （LAV 系統) で感染させ、種々の濃度の抗ウイルス化
合物の存在および非存在において培養した。 感染後ほぼ1 時間に、試験すべき化合物(2×培地中の最終濃度) を含むか、あ
るいは化合物を含まない培地をフラスコに添加する(5ml; 最終体積10ml) 。AZT
を陽性対照として使用する。
【０２８１】 細胞をウイルスに暴露し（約2 ×105dpm/ml 、逆転写酵素アッセイにより測定
する) 次いでCO2 インキュベーターの中に入れる。HIV-1 （LAV 系統) は疾患コ
ントロールセンター(the Center for Disease Control 、ジョージア州アトラン
タ) 。PBM 細胞の培養、ウイルスの収集および逆転写酵素活性の測定に使用した
方法はMcDougal et al.(J.Immun.Meth. 25:97-99、1987) が記載する方法である
が、ただしファンジゾーン(fungizone) を培地の中に含めなかった( 下記の文献
を参照のこと：Schinazi, et al., Antimicrob.Agents Chemother. 32:1784-178
7(1988);Id., 34:1061-1067(1990))。
【０２８２】 第6 日に、細胞および上清を15mlの管に移し、約900gにおいて10分間遠心する
。5ml の上清を取出し、40,000rpm において30分間の遠心によりウイルスを濃縮
する(Beckman 70.l Ti回転器) 。逆転写酵素レベルの測定のために、可溶化ウイ
ルスペレットを処理する。結果をdpm/mlの採取上清で表す。また、可溶化および
逆転写酵素レベルの測定前に、より小さい体積の上清(1ml) のウイルスを濃縮す
ることができる。
【０２８３】 メジアン効果（ED50）濃度はメジアン効果法により測定される（Antimicrob.A
gents Chemother. 30:491-498(1986))。簡単に述べると、逆転写酵素の測定によ
り測定されたウイルス阻害百分率を化合物のμM に対してプロットする。EC50は
ウイルス増殖が50％阻害される化合物濃度である。 マイトジェン刺激非感染ヒトPBM 細胞(3.8×105 細胞/ml ）を、前述の抗ウイ
ルスアッセイに使用した条件と同様な条件下に、薬剤の存在および非存在におい
て培養することができる。下記の文献に記載されているように、血球計算盤およ
びトリパンブルー抽出法を使用して、6 日後に細胞を計数する：Antimicrobial
Agents and Chemotherapy 22(3):499(1982) 。IC50は正常細胞の増殖を50％阻害
する化合物濃度である。
【０２８４】 選択した化合物の抗HIV 活性についてのデータを表7 に示す。このアッセイを
使用して、( ±)-カルボキシー D4FC-TP(2,3-不飽和-5- フルオロシチジン) は0.
40μM のEC50を示し、そして( ±)-カルボキシー D4C-TP(2,3- 不飽和シチジン)
は0.38μM のEC50を示した。
【０２８５】 V. 抗B 型肝炎活性 後述するように、2.2.15細胞培養物( 肝炎ヴィリオンで形質転換されたHepG2)
の増殖を阻害活性化合物の能力を評価することができる。 この培養系における抗ウイルス作用についてのアッセイの要約および説明は記
載された(KorbaおよびMilman, 1991, Antiviral Res. 15:217)。抗ウイルス評価
は2 つの別々の継代の細胞について最適に実行される。すべてのプレート中のす
べてのウェルを同一密度で同時に播種する。
【０２８６】 細胞内および細胞外の双方のHBV DNA レベルは固有に変化するために、未処理
細胞におけるこれらのHBV DNA 型についての平均レベルから3.5 倍（HBV ヴィリ
オンDNA について）または3.0 倍（HBV DNA 複製中間体について）は統計的に有
意であると考える（P<0.05) 。各細胞DNA 調製物における組込まれたHBV DNA レ
ベル( これらの実験において細胞基準で一定に止まる）を使用して細胞内HBV DN
A 型のレベルを計算し、これにより等しい量の細胞DNA が別々の試料の間で比較
されるようにする。
【０２８７】 未処理細胞における細胞外HBV ヴィリオンDNA について典型的な値は、50〜15
0pg/ml培地の範囲（平均ほぼ76pg/ml)であった。未処理細胞における細胞内HBV
DNA 複製中間体は、50〜100 μg/pg細胞DNA(平均ほぼ74μg/pg細胞DNA)であった
。一般に、抗ウイルス化合物による処理のための細胞内HBV DNA レベルの低下は
顕著でなく、HBV ヴィリオンDNA レベルの低下よりもいっそうゆっくり起こる(K
orbaおよびMilman, 1991, Antiviral Res. 15:217)。 これらの実験についてハイブリダイゼーション分析を実行できる方法は、2 〜
3 ゲノムコピー／細胞に対してほぼ1.0pg の細胞内HBV DNA および3 ×105 ウイ
ルス粒子／mlに対してほぼ1.0pg ／mlの細胞内HBV DNA の同等性を生じた。
【０２８８】 観測された抗ウイルス作用が細胞の生活能力に対する一般的作用のためである
かどうかを評価するために、毒性分析を実施した。本発明において使用した方法
は、中性赤色色素の吸収の測定であり、これは種々のウイルス宿主系、例えば、
HSV およびHIV における細胞の生活能力について広く使用されている標準的アッ
セイである。毒性分析は96ウェルの平底組織培養プレート中で実施する。
【０２８９】 下記の抗ウイルス評価について記載したのと同一スケジュールに従い、毒性分
析のための細胞を培養し、被検化合物で処理する。各化合物を各々三重反復実験
培養において4 つの濃度において試験する（ウェル「 A 」 、「 B 」 、および「 C
」)。中性赤色色素の吸収を使用して、毒性の相対レベルを測定した。510nm にお
ける内在化色素の吸収(Asin ) を定量分析に使用する。被検化合物と同一96ウェ
ルのプレート上で維持した未処理細胞の9 つの別々の培養物における平均 sin 値の百分率として、値を表す。
【０２９０】 VI. 抗C 型肝炎活性 化合物は、HCV ポリメラーゼを阻害し、複製サイクルにおいて必要な他の酵素
を阻害するか、あるいは他の既知の方法により抗C 型肝炎活性を示すことができ
る。 WO97/12033号(1996 年9 月27日提出、Emory University、リストC 、本発明者
:Hagedorn およびA.Reinoldus 、優先権:U.S.S.N.60/004,383 、1995年9 月提出
) には、本明細書に記載する化合物の活性の評価に使用できるHCV ポリメラーゼ
が記載されている。
【０２９１】 この出願および発明はトライアングル・ファーマシューティカル・インコーポ
レーテッド(Triangle Pharmaceutical,Inc. 、ノースカロライナ州）に独占実施
権が付与された。他のHCV ポリメラーゼは、Bartholomeusz et al., Hepatitis
C virus(HCV)RNA polymerase assay using cloned HCV 非-structural proteins
:Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4)18-24、に報告された。
【０２９２】 VI. 異常な細胞増殖の処置 別の態様において、異常な細胞増殖を処置するために化合物を使用する。化合
物を日常的スクリーンにおいて試験することによって、例えば、ナショナル・キ
ャンサー・インスチチュート（National Cancer Institute)により実施されるよ
うに、あるいは任意の他の既知の方法、例えば、WO96/07413号に記載されている
ように、評価することができる。
【０２９３】 下記の手順に従いCEM 細胞の他の腫瘍細胞系統アッセイにおいて化合物をアッ
セイすることによって、抗癌活性の程度を容易に評価することができる。CEM 細
胞はヒトリンパ腫細胞（ATCC、米国マリイランド州ロックビレ、から入手できる
T-リンパ芽球細胞系統）である。CEM 細胞に対する化合物の毒性は、腫瘍に対す
る化合物の活性に関する有用な情報を提供する。毒性はIC50（μM ）として測定
される。IC50は、培養において腫瘍細胞の50％の増殖を阻害する被検化合物の濃
度を意味する。IC50が低いほど、化合物は抗腫瘍剤としていっそう活性である。
【０２９４】 一般に、2'- フルオロ- ヌクレオシドは抗腫瘍活性を示し、CEM または他の永
久分裂能化細胞系統において50μl より低い、より好ましくはほぼ10μM より低
い、最も好ましくは1 μM より低い毒性を示す場合、細胞の異常な増殖の処置に
おいて使用することができる。陽性対照としてシクロヘキシミドを含む、薬剤溶
液を三重反復実験において50μl の成長培地の中に2 ×最終濃度で入れ、5 ％CO 2 インキュベーター中で37℃において平衡化させる。
【０２９５】 対数期細胞を50μl の培地に2.5 ×103 （CEM およびSK-MEL-28)、5 ×103 （
MMAN、 MDA-MB-435s、 SKMES-1、 SU-145 、 LNCap) 、または1 ×104(PC-3、 M
CF-7) 細胞／ウェルに添加し、3(D-145 、PC-3、 MMAN)、4(MCF-7 、SK-MEL-28
、CEM)、または5(SK-MES-1、 MDA-MB-435s、 LNCaP) 日間37℃において5 ％CO2 空気雰囲気下にインキュベートする。対照ウェルは、培地単独（ブランク）およ
び細胞＋薬剤を含まない培地を包含する。増殖期間後、15μl のCell Titer 96
キットアッセイ色素溶液(Promega、ウイスコンシン州マディソン) を各ウェルに
添加し、プレートを5 ％CO2 インキュベーター中で37℃において8 時間インキュ
ベートする。
【０２９６】 Pharmacia Cell Titer 96 キットアッセイ停止溶液を各ウェルに添加し、イン
キュベーター中で4 〜8 時間インキュベートする。Biotek Biokineticsプレート
リーダー（Bioteck 、バーモント州ウィノースキー）を使用して培地のみのウェ
ルをブランケットして、吸収を570nm において測定する。未処理対照に比較した
増殖の平均阻害百分率を計算する。IC50、IC90勾配およびr 値をChouおよびTala
lay の方法により計算する。Chou T-C、Talalay P.Quantitative analysis of d
ose-effect relationships:The combined effects of multiple drugs or enzym
e inhibitors.Adv.Enzyme Regul. 22:27-55, 1984 。
【０２９７】 活性化合物は異常な細胞増殖、特に細胞超増殖を治療上に特別に投与すること
ができる。異常な細胞増殖の例は下記のものを包含するが、これらに限定されな
い：良性腫瘍、例えば、乳頭腫、腺腫、フィロマ(firoma)、軟骨腫、骨腫、脂肪
腫、血管腫、リンパ管腫、平滑筋腫、横紋筋腫、髄膜腫、神経腫、神経節腫、母
斑、クロム親和性細胞腫、神経鞘腫、線維線腫、奇形腫、胞状奇胎、グラヌオサ
テカ(granuosatheca) 、ブレンナー腫、男性胚細胞腫、肺門細胞腫、性索間充織
、間質細胞腫、および脈管組織におけるプラークの発生過程における平滑筋細胞
のサイオマ(thyoma)ならびに増殖；
【０２９８】 悪性腫瘍( 癌) 、例えば、癌腫、例えば、腎細胞癌腫、前立腺癌、膀胱癌腫、
および腺癌、線維肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫
、平滑筋肉腫、骨髄球性白血病、赤白血病、多発骨髄腫、グリオーム、髄膜肉腫
、サイオマ、葉状嚢胞肉腫、腎芽細胞腫、奇形腫、絨毛癌腫、皮膚T 細胞リンパ
腫(CTCL)、主として皮膚に対する腫瘍( 例えば、基底細胞癌腫、偏平上皮細胞癌
腫、黒色腫、およびボウエン病) 、乳房および皮膚を浸潤する他の腫瘍、カポー
シ肉腫、および粘膜組織の前悪性および悪性疾患、例えば、口、膀胱、および直
腸の疾患；前新形成病変、菌状息肉腫、乾癬、皮膚筋炎、慢性関節リウマチ、ウ
イルス( 例えば、いぼ、単純ヘルペス、および尖圭コンジローム) 、伝染性軟属
腫、雌生殖管( 頸、膣、および陰門) の前悪性および悪性疾患。化合物は、また
、流産を誘導するために使用できる。
【０２９９】 この態様において、活性化合物、またはその薬学上許容される塩は標的細胞の
過増殖を減少させるために有効治療量で投与される。活性化合物は、活性部位に
化合物を濃縮させるターゲッティング部分を含むように変性できる。ターゲッテ
ィング部分は、標的細胞の表面上のタンパク質に結合する抗体または抗体フラグ
メントを包含することができ、これらは下記のものを包含するが、これらに限定
されない：表皮成長因子レセプター(EGFR)、レセプターのc-ESB-2 ファミリーお
よび脈管表皮成長因子(VEGF)。
【０３００】 VII. 医薬組成物 薬学上許容される担体または希釈剤の存在において活性化合物またはその薬学
上許容される誘導体または塩を有効量で患者に投与することによって、本明細書
に記載する障害を患うヒトを治療することができる。任意の適当な経路、例えば
、経口的、静脈内に、皮下に、または典型的には、液体または固体の形成で、活
性物質を投与することができる。前述のすべての症状のために化合物の好ましい
投与量は、約1 〜50mg/kg 、好ましくは1 〜20mg/kg 、体重／日、より一般に0.
1 〜約100mg/kg受容体体重／日の範囲であろう。薬学上許容される誘導体の有効
投与量範囲は、送出すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができ
る。誘導体それ自体が活性を示す場合、有効投与量は前述したように誘導体の重
量を使用するか、あるいは他のこの分野において知られている手段により推定す
ることができる。
【０３０１】 化合物は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：任意の適当な単
位投与形態で好都合に投与される：7 〜3000mg，好ましくは70〜1400mgの活性成
分／単位投与形態を含有する単位投与形態。50〜1000mgの経口投与は通常好都合
である。 理想的には、活性成分は約0.2 〜70pM、好ましくは約1.0 〜10μM の活性化合
物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、必要に応じて
生理食塩水中の、例えば、0.1 〜5 ％の溶液の活性成分の静脈内注射によるか、
あるいは活性成分のボーラスとしての投与により達成することができる。
【０３０２】 薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、不活性化、および外分泌、
ならびにこの分野において知られている他の因子に依存するであろう。また、投
与量は軽減すべき症状の程度とともに変化することを認識すべきである。さらに
、理解されるように、任意の特定の被検者について、特定の養生法は個々の必要
性および組成物を投与する人およびその投与を監督する人の職業的判断に従い経
時的に調節すべきであり、そして本明細書に記載する濃度範囲は例示であり、請
求の範囲に記載する組成物の範囲または実施を制限しない。活性成分は1 回で投
与するか、あるいは変化する時間において投与すべき量を少なくするように分割
することができる。
【０３０３】 活性化合物の好ましい投与モードは経口である。経口組成物は一般に不活性希
釈剤または食用担体を含むであろう。組成物はゼラチンカプセルの中に包むか、
あるいは錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的で、活性化合物を
錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で賦形剤とともに取込み、使用する
ことができる。薬学上適合性の結合剤、および／またはアジュバント物質を組成
物の中に含めることができる。
【０３０４】 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他は下記の成分、または同様
な特質の化合物、の任意のものを含有することができる：結合剤、例えば、微結
晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、澱粉また
はラクトース；崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスター
チ；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート；グリダント(g
lidant) 、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまた
はサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、また
はオレンジ香味剤。
【０３０５】 投与単位形態がカプセル剤であるとき、それは、前述の型の物質に加えて、液
状担体、例えば、脂肪油を含有することができる。さらに、投与単位形態は，投
与単位の理学的形態を変更する、種々の他の物質、例えば、砂糖のコーティング
、シェラック、他の腸溶剤を含有することができる。 化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、チューインガムま
たはその他の成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加え
て、甘味剤としてスクロースおよびある種の保存剤、色素および着色剤および香
味剤を含有することができる。
【０３０６】 化合物またはその薬学上許容される誘導体または塩は、また、所望の作用を障
害しない他の活性物質と混合するか、あるいは所望の作用を補助する物質、例え
ば、抗体、抗菌剤、抗炎症剤、他の抗ウイルス剤、例えば、他のヌクレオシド化
合物と混合することができる。非経口的、皮内、皮下、または局所的適用のため
に使用する溶液または懸濁液は下記の成分を包含する：
【０３０７】 無菌の希釈剤、例えば、注射用水( 、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例え
ば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコル
ビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四
酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および張度調節剤、
例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物は、ガラスまたは
プラスターから作られたアンプル、使い捨て注射器または多投与バイアルの中に
包むことができる。 静脈内に注射する場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩
水(PBS) である。
【０３０８】 好ましい態様において、活性化合物は、体からの急速な排除に対して化合物を
保護する担体を使用して、例えば、調節放出性処方物、例えば、移植片およびマ
イクロカプセル化送出系として調製される。生物分解性、生物適合性ポリマー、
例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲ
ン、ポリオルトエステル、およびポリアクリル酸を使用することができる。この
ような処方物を製造する方法は当業者にとって明らかであろう。また、物質はア
ルザ・コーポレーション(Alza Corporation)から商業的に入手可能である。
【０３０９】 また、リポソーム懸濁液( ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染し
た細胞に対してターゲッティングするリポソームを包含する) は薬学上許容され
る担体として好ましい。これらはこの分野において知られている方法に従い、例
えば、米国特許第4,522,811 号( これは引用することによって本明細書の一部と
される) に記載するように製造することができる。
【０３１０】 例えば、適当な1 または2 以上の脂質( 例えば、ステアロイルホスファチジル
エタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファ
チジルコリン、およびコレステロール) を無機溶媒中に溶解し、次いで無機溶媒
を蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜に残すことによって、リポソー
ム処方物を製造することができる。活性化合物またはそのモノホスフェート、ジ
ホスフェート、および／またはトリホスフェート誘導体の水溶液を容器の中に導
入する。次いで容器を手により撹拌して容器の側面から脂質物質を遊離させ、脂
質凝集物を分散させ、これによりリポソーム懸濁液を形成する。 本発明をその好ましい態様を参照して説明した。本発明の以上の詳細な説明か
ら、変更および変化は当業者にとって明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年９月１１日（２０００．９．１１）
【手続補正２】
【補正対象書類名】要約書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【要約】 B 型肝炎感染、C 型肝炎感染、HIV および異常な細胞増殖、例えば、用語およ
び癌の治療において有用な、2'- フルオロヌクレオシド化合物が開示される。化
合物は一般式(I) 、(II)、(III) 、(IV)を有し、式中、塩基はプリン塩基または
ピリミジン塩基であり；R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、ま
たはCF3 、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルア
ミノ、またはアルコキシであり；そして塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基
を意味し；R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート
、トリホスフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、また
は他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH また
はホスフェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル
、例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホ
ニル、ベンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載された
ような1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、
ペプチド、またはコレステロールであり；そしてR3はアシル、アルキル、ホスフ
ェート、または他の薬学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されるとき
、親化合物に切断されることができる）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7068 Ａ６１Ｋ 31/7068 31/7072 31/7072 31/7076 31/7076 31/708 31/708 Ａ６１Ｐ 31/20 Ａ６１Ｐ 31/20 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 405/04 405/04 473/18 473/18 473/34 473/34 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 9/547 9/547 Ｃ０７Ｈ 19/10 Ｃ０７Ｈ 19/10 19/16 19/16 19/20 19/20 19/207 19/207 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ， ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人 シナジ，レイモンド エフ． アメリカ合衆国，ジョージア 30033，デ ィケーチャー，レージェンシー ウォーク ドライブ 1524 (71)出願人 リオッタ，デニス シー． アメリカ合衆国，ジョージア 30253，マ クドノフ，モントローズ ドライブ 251 (71)出願人 チュ，チュン ケー． アメリカ合衆国，ジョージア 30605，ア シンズ，シーダー スプリングス プレイ ス 115 (71)出願人 マッカティー，ジェイ．ジェフリー アメリカ合衆国，ジョージア 30329，ア トランタ，ウィロー レイク ドライブ 1457 (71)出願人 シ，ジュンシン アメリカ合衆国，ジョージア 30030，デ ィケーチャー，スコット ブールバード 1031，アパートメント ディー３ (71)出願人 チョイ，ヨンソク アメリカ合衆国，ジョージア 30605，ア シンズ，カレッジ ステーション ロード 101，アパートメント エー−211 (71)出願人 リー，キョン アメリカ合衆国，ジョージア 30605，ア シンズ，カレッジ ステーション ロード 101，アパートメント エー−211 (71)出願人 ホン，ジョン エイチ． アメリカ合衆国，ジョージア 30606，ア シンズ，バクスター ドライブ 190，ア パートメント 136 (72)発明者 シナジ，レイモンド エフ． アメリカ合衆国，ジョージア 30033，デ ィケーチャー，レージェンシー ウォーク ドライブ 1524 (72)発明者 リオッタ，デニス シー． アメリカ合衆国，ジョージア 30253，マ クドノフ，モントローズ ドライブ 251 (72)発明者 チュ，チュン ケー． アメリカ合衆国，ジョージア 30605，ア シンズ，シーダー スプリングス プレイ ス 115 (72)発明者 マッカティー，ジェイ．ジェフリー アメリカ合衆国，ジョージア 30329，ア トランタ，ウィロー レイク ドライブ 1457 (72)発明者 シ，ジュンシン アメリカ合衆国，ジョージア 30030，デ ィケーチャー，スコット ブールバード 1031，アパートメント ディー３ (72)発明者 チョイ，ヨンソク アメリカ合衆国，ジョージア 30605，ア シンズ，カレッジ ステーション ロード 101，アパートメント エー−211 (72)発明者 リー，キョン アメリカ合衆国，ジョージア 30605，ア シンズ，カレッジ ステーション ロード 101，アパートメント エー−211 (72)発明者 ホン，ジョン エイチ． アメリカ合衆国，ジョージア 30606，ア シンズ，バクスター ドライブ 190，ア パートメント 136 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 LL10 LL19 LL21 LL28 LL44 LL49 4C063 AA01 BB02 BB08 CC73 DD29 EE01 4C086 AA01 AA03 BC42 CB07 EA11 EA18 GA07 NA14 ZB26 4H049 VN01 VP01 VQ16 VQ57 VQ61 VR23 VR41 VU06 VU07 VW01 4H050 AA03 AB20 AB26 AB28

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の2'- α- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上
    許容される塩： 【化１】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここで、フェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような
    1 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチ
    ド、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  2. 【請求項２】 塩基がプリン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート、ジホ
    スフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項1 に記載の化合物、
    またはその薬学上許容される塩。
  3. 【請求項３】 プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-
    ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項2 に記
    載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. 【請求項４】 塩基がピリミジン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート、
    ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項1 に記載の化合
    物、またはその薬学上許容される塩。
  5. 【請求項５】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、
    および5-フルオロウラシルから成る群より選択される、請求項5 に記載の化合物
    、またはその薬学上許容される塩。
  6. 【請求項６】 有効量の下記式の化合物またはその薬学上許容される塩と、
    薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物： 【化２】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  7. 【請求項７】 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジアミ
    ノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、またはそ
    の薬学上許容される塩である、請求項6 に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル、
    および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか、
    あるいはその薬学上許容される塩である、請求項6 に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 ヒトにおけるB 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造
    における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロヌ
    クレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化３】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  10. 【請求項１０】 ヒトにおけるC 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製
    造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ
    ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化４】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  11. 【請求項１１】 ヒトにおけるHIV の複製の阻害において有用な薬剤の製造
    における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロヌ
    クレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化５】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  12. 【請求項１２】 ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の
    製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオ
    ロヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化６】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  13. 【請求項１３】 下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許
    容される塩： 【化７】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  14. 【請求項１４】 塩基がプリン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート、ジ
    ホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項13に記載の化合物
    、またはその薬学上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,
    6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項13に
    記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 塩基がピリミジン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート
    、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項13に記載の化
    合物、またはその薬学上許容される塩。
  17. 【請求項１７】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル
    、および5-フルオロウラシルである、請求項16に記載の化合物、またはその薬学
    上許容される塩。
  18. 【請求項１８】 有効量の下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその
    薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物： 【化８】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  19. 【請求項１９】 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジア
    ミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、または
    その薬学上許容される塩である、請求項18に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル
    、および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか
    、あるいはその薬学上許容される塩である、請求項18に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 B 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、
    薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシ
    ド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化９】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  22. 【請求項２２】 C 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、
    薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシ
    ド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化１０】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  23. 【請求項２３】 HIV の複製の阻害において有用な薬剤の製造における、薬
    学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド
    、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化１１】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  24. 【請求項２４】 ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の
    製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオ
    ロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化１２】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  25. 【請求項２５】 下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許
    容される塩： 【化１３】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。 【請求項２５】 塩基がプリン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート、ジ
    ホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項24に記載の化合物
    、またはその薬学上許容される塩。
  26. 【請求項２６】 プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,
    6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項25に
    記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  27. 【請求項２７】 塩基がピリミジン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート
    、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項24に記載の化
    合物、またはその薬学上許容される塩。
  28. 【請求項２８】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル
    、および5-フルオロウラシルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学
    上許容される塩。
  29. 【請求項２９】 有効量の下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその
    薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物： 【化１４】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  30. 【請求項３０】 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジア
    ミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、または
    その薬学上許容される塩である、請求項29に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル
    、および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか
    、あるいはその薬学上許容される塩である、請求項29に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 B 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、
    薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシ
    ド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化１５】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  33. 【請求項３３】 C 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、
    薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシ
    ド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化１６】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  34. 【請求項３４】 HIV の阻害において有用な薬剤の製造における、薬学上許
    容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、また
    はその薬学上許容される塩の使用： 【化１７】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  35. 【請求項３５】 ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の
    製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオ
    ロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化１８】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  36. 【請求項３６】 下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその薬学上許
    容される塩： 【化１９】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  37. 【請求項３７】 塩基がプリン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート、ジ
    ホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項36に記載の化合物
    、またはその薬学上許容される塩。
  38. 【請求項３８】 プリン塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,
    6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択される、請求項37に
    記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  39. 【請求項３９】 塩基がピリミジン塩基であり、R2がH 、モノホスフェート
    、ジホスフェート、トリホスフェートまたはアシルである、請求項36に記載の化
    合物、またはその薬学上許容される塩。
  40. 【請求項４０】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル
    、および5-フルオロウラシルである、請求項39に記載の化合物、またはその薬学
    上許容される塩。
  41. 【請求項４１】 有効量の下記式の2'- フルオロ- ヌクレオシドまたはその
    薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物： 【化２０】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  42. 【請求項４２】 塩基がグアニン、アデニン、ハイポキサンチン、2,6-ジア
    ミノプリンおよび6-クロロプリンから成る群より選択されるプリン塩基、または
    その薬学上許容される塩である、請求項43に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】 塩基がチミジン、シトシン、5-メチルシトシン、ウラシル
    、および5-フルオロウラシルから成る群より選択されるピリミジン塩基であるか
    、あるいはその薬学上許容される塩である、請求項42に記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 B 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、
    薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシ
    ド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化２１】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  45. 【請求項４５】 C 型肝炎感染の治療において有用な薬剤の製造における、
    薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシ
    ド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化２２】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  46. 【請求項４６】 HIV の阻害において有用な薬剤の製造における、薬学上許
    容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオロ- ヌクレオシド、また
    はその薬学上許容される塩の使用： 【化２３】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
  47. 【請求項４７】 ヒトにおける異常な細胞増殖の治療において有用な薬剤の
    製造における、薬学上許容される担体と組合わせた、下記式を有する2'- フルオ
    ロ- ヌクレオシド、またはその薬学上許容される塩の使用： 【化２４】 式中、 塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり； R1はOH、H 、OR3 、N3、CN、ハロゲン、例えば、F 、またはCF3 、低級アルキ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ( 低級) アルキルアミノ、またはアルコキ
    シであり； R2はH 、ホスフェート、例えば、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホ
    スフェート、または安定化ホスフェートのプロドラッグ；アシル、または他の薬
    学上許容される離脱基（これはin vivo で投与されたとき、R2がH またはホスフ
    ェートである化合物を提供することができる）；スルホネートエステル、例えば
    、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベ
    ンジル（ここでフェニル基は前述のアリールの定義において記載されたような1
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、脂質、アミノ酸、ペプチド
    、またはコレステロールであり；そして R3はアシル、アルキル、ホスフェート、または他の薬学上許容される離脱基（
    これはin vivo で投与されるとき、親化合物に切断されることができる）である
    。
JP2000533443A 1998-02-25 1999-02-25 ２’−フルオロヌクレオシド Pending JP2002504558A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7589398P 1998-02-25 1998-02-25
US60/075,893 1998-02-25
US8056998P 1998-04-03 1998-04-03
US60/080,569 1998-04-03
PCT/US1999/004051 WO1999043691A1 (en) 1998-02-25 1999-02-25 2'-fluoronucleosides

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010043965A Division JP2010174019A (ja) 1998-02-25 2010-03-01 ２’−フルオロヌクレオシド

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002504558A true JP2002504558A (ja) 2002-02-12

Family

ID=26757404

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000533443A Pending JP2002504558A (ja) 1998-02-25 1999-02-25 ２’−フルオロヌクレオシド
JP2010043965A Pending JP2010174019A (ja) 1998-02-25 2010-03-01 ２’−フルオロヌクレオシド

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010043965A Pending JP2010174019A (ja) 1998-02-25 2010-03-01 ２’−フルオロヌクレオシド

Country Status (17)

Country Link
US (7) US6348587B1 (ja)
EP (3) EP1058686B1 (ja)
JP (2) JP2002504558A (ja)
KR (3) KR100719606B1 (ja)
CN (1) CN100349913C (ja)
AT (1) ATE344271T1 (ja)
AU (2) AU2787199A (ja)
BR (1) BR9908270A (ja)
CA (1) CA2322008C (ja)
DE (1) DE69933860T2 (ja)
DK (1) DK1058686T3 (ja)
EA (2) EA008609B1 (ja)
ES (1) ES2276515T3 (ja)
IL (3) IL138037A0 (ja)
MX (1) MXPA00008348A (ja)
PT (1) PT1058686E (ja)
WO (1) WO1999043691A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006500375A (ja) * 2002-08-21 2006-01-05 アシュ スチーブンス，インコーポレイテッド ９−β−アノマー性ヌクレオシド類似体の調製方法
JP2006526629A (ja) * 2003-05-30 2006-11-24 ファーマセット，インク． 修飾されたフッ化ヌクレオシド類似体
JP2008513456A (ja) * 2004-09-14 2008-05-01 ファーマセット，インク． ２’−フルオロ−２’−アルキル−置換又は他の置換されていてもよいリボフラノシルピリミジン類及びプリン類並びにそれらの誘導体の製造
JP2009526041A (ja) * 2006-02-10 2009-07-16 サムジン・ファーム．・カンパニー・リミテッド Ｃ型肝炎の予防または治療のためのピリミジンジオン誘導体の使用
US8481713B2 (en) 2004-07-21 2013-07-09 Gilead Pharmasset Llc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US9045520B2 (en) 2008-12-23 2015-06-02 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
JP2017061480A (ja) * 2002-06-28 2017-03-30 イデニクス・ファーマシューティカルズ・エル・エル・シー フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２’および３’−ヌクレオシドプロドラッグ

Families Citing this family (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
DK1058686T3 (da) 1998-02-25 2007-03-05 Univ Emory 2'-fluornukleosider
WO2001060315A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
JP2003532643A (ja) 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) * 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
FR2810319A1 (fr) * 2000-06-15 2001-12-21 Ppg Sipsy Composes alpha-phenylsulfinyl-alpha-halogeno-butyrolactone et halogeno-2-buten-2-olide-4 utiles pour la preparation de composes halogeno-2-oxymethyl-4-furanone (4h)
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
CA2434386C (en) * 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US6900315B2 (en) 2001-02-06 2005-05-31 Yale University 2-amino-9H-purin-9-yl compounds and methods for inhibiting/treating HIV infections and AIDS related symptoms
CN1505635A (zh) 2001-03-01 2004-06-16 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
WO2002069903A2 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0112617D0 (en) * 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
WO2003026589A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
US7049303B2 (en) 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
CA2470255C (en) 2001-12-14 2012-01-17 Kyoichi A. Watanabe N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
JP2005522443A (ja) * 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7456155B2 (en) * 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
BR0313164A (pt) 2002-08-01 2007-07-17 Pharmasset Inc compostos com o sistema biciclo[4.2.1] nonano para o tratamento de infecções por flaviviridae
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
US7902203B2 (en) * 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
PL377287A1 (pl) * 2002-12-12 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów
CN100335492C (zh) * 2002-12-23 2007-09-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 生产3’－核苷前体药物的方法
MXPA05010419A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Pharmasset Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
WO2004096149A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Idenix (Cayman) Limited Industrially scalable nucleoside synthesis
EP1639121A4 (en) 2003-06-30 2008-04-16 Idenix Cayman Ltd SYNTHESIS OF BETA-L-2-DESOXYNUCLEOSIDES
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
WO2005026186A1 (de) * 2003-09-12 2005-03-24 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Β-l-nucleoside und ihre verwendung als pharmazeutische mittel zur behandlung viraler erkrankungen
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7405220B2 (en) * 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
KR100839394B1 (ko) * 2004-06-09 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로 피리미딘
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CA2577526A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Joseph Armstrong Martin Antiviral 4'-azido-nucleosides
WO2006093801A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
US7524831B2 (en) * 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
AU2006330924B2 (en) * 2005-12-21 2012-03-15 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CA2634749C (en) * 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US9644039B2 (en) * 2006-03-24 2017-05-09 The Regents Of The University Of California Acid-degradable and bioerodible modified polyhydroxylated materials
WO2010005847A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Acid-degradable and bioerodible modified polyhydroxylated materials
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
WO2008022469A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Mcgill University 2'-DEOXY-2'-FLUORO-β-D-ARABINONUCLEOSIDE 5'-TRIPHOSPHATES AND THEIR USE IN ENZYMATIC NUCLEIC ACID SYNTHESIS
ES2358853T3 (es) * 2006-10-10 2011-05-16 Medivir Ab Inhibidor nucleosídico de vhc.
CA2666098C (en) * 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
JP5345941B2 (ja) 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2083844B1 (en) 2006-10-27 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
TWI399380B (zh) * 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US8071568B2 (en) 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CA2696053A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases
MX2009010203A (es) * 2007-03-23 2010-06-01 Southern Res Inst Metodo para el tratamiento y prevencion de artritis.
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN101801982A (zh) 2007-07-17 2010-08-11 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 用于治疗丙型肝炎感染的大环吲哚衍生物
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009058800A2 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of nucleosides
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US20090274686A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Yat Sun Or Nucleoside phosphonate derivatives
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010014134A1 (en) 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
NZ590638A (en) 2008-07-22 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme MACROCYCLIC QUINOXALINE COMPOUNDS AS Hepatitis C Virus NS3 PROTEASE INHIBITORS
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
MX2011012068A (es) * 2009-05-12 2012-06-08 Southern Res Inst Nucleosidos 2'-fluoro arabino y su utilizaicon.
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
JP2013501068A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
MX2012005528A (es) 2009-11-14 2012-06-12 Hoffmann La Roche Biomarcadores para pronosticar rapida respuesta a tratamiento hcv.
US8816074B2 (en) * 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US9700560B2 (en) 2009-11-16 2017-07-11 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
BR112012011393A2 (pt) 2009-12-02 2017-06-20 Hoffmann La Roche biomarcadores para a previsão da resposta sustentada ao tratamento de hcv
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
KR101715981B1 (ko) 2010-03-31 2017-03-13 길리애드 파마셋 엘엘씨 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
US9284188B2 (en) 2010-09-03 2016-03-15 The Regents Of The University Of California Cytosolic delivery of materials with endosome-disrupting colloids
EP3020723A1 (en) 2010-09-21 2016-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
US20140286903A1 (en) * 2011-11-10 2014-09-25 Inhibitex, Inc. Substituted Purine Nucleosides, Phosphoramidate and Phosphordiamidate Derivatives for Treatment if Viral Infections
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
AU2012345732B2 (en) 2011-11-30 2016-07-14 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
WO2013123138A2 (en) 2012-02-14 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
EP2861611B1 (en) 2012-05-25 2016-07-13 Janssen Sciences Ireland UC Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
WO2014049540A2 (en) 2012-09-29 2014-04-03 Novartis Ag Cyclic peptides and use as medicines
MX353422B (es) 2012-10-08 2018-01-12 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloronucleósido para infección por vhc.
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SI2950786T1 (sl) 2013-01-31 2020-03-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
JP2016538882A (ja) 2013-10-30 2016-12-15 グリーン ライフ バイオテック，エルエルシー カンキツグリーニング病のための病因定量システム及び治療方法
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US20170198005A1 (en) 2013-11-27 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
EP3265102A4 (en) 2015-03-06 2018-12-05 ATEA Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
EP3344642A1 (en) 2015-09-02 2018-07-11 AbbVie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
MX2018015452A (es) 2016-12-15 2020-02-10 Soc Des Produits Nestle S A Star Composiciones y metodos que modulan fosforo o las enzimas en un aminal de compañia.
ES2952838T3 (es) 2016-12-15 2023-11-06 Nestle Sa Composiciones y métodos que modulan el colesterol en un animal de compañía
SG10202012214WA (en) 2017-02-01 2021-01-28 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
JP7496132B2 (ja) * 2018-08-31 2024-06-06 国立大学法人 鹿児島大学 核酸アナログ及び抗ｂ型肝炎ウイルス剤
CN113167802A (zh) 2018-12-04 2021-07-23 百时美施贵宝公司 通过多同位素体反应监测使用样品内校准曲线的分析方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2022245814A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5512671A (en) * 1993-02-16 1996-04-30 Wake Forest University Ether lipid-nucleoside covalent conjugates
WO1996022778A1 (en) * 1995-01-27 1996-08-01 Emory University Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitor
WO1996040164A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US438395A (en) 1890-10-14 Vania
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines
JPS525517B2 (ja) 1973-09-05 1977-02-14
JPS5123512B2 (ja) 1973-09-05 1976-07-17
JPS525518B2 (ja) 1973-10-15 1977-02-14
US4000137A (en) 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5384981A (en) 1976-09-03 1978-07-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Method of producing 11*tetrahydroo22furanyl**55 fluorouracile
US4211773A (en) 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
JPS5668674A (en) 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
US4666892A (en) 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
JPS61146482A (ja) 1984-12-20 1986-07-04 工業技術院長 異構造異自由度バイラテラル・マスタスレイブ・マニピユレ−タの制御装置
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US5446029A (en) 1986-07-04 1995-08-29 Medivir Ab Anti-retroviral activity of 2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides
SE8701605D0 (sv) 1987-04-16 1987-04-16 Astra Ab Novel medicinal compounds
DE3715666A1 (de) 1987-05-11 1988-11-24 Kodak Ag Kassettenentlade- und beladegeraet
GB8712115D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Hoffmann La Roche Pyrimidine derivatives
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
IL87646A (en) * 1987-09-03 1994-07-31 Sloan Kettering Inst Cancer Preparation for the treatment of hepatitis virus containing 1 -) 2 '- Deoxy - 2' - Fluoro - Beta - B - D - Arabino - Furanozil (- 5 - Orcil
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
JPH01100190A (ja) * 1987-10-12 1989-04-18 Asahi Glass Co Ltd ヌクレオシド類
US4908440A (en) 1987-11-12 1990-03-13 Bristol Myers Company 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides
SU1500645A1 (ru) * 1987-12-18 1989-08-15 Inst Bioorg Chimii 3'-фтор-з'-дезоксирибонуклеозиды, проявляющие цитостатическую активность
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5041449A (en) 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
GB8813148D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5034518A (en) 1989-05-23 1991-07-23 Southern Research Institute 2-fluoro-9-(2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl) adenine nucleosides
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
DD293498A5 (de) 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
US5100896A (en) * 1989-07-24 1992-03-31 Glaxo Group Limited Carbocyclic analogues of 7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidine furanosides
GB8920534D0 (en) * 1989-09-11 1989-10-25 Wellcome Found Antiviral compounds
US5886162A (en) 1989-11-03 1999-03-23 Research Foundation Of State University Of New York Lipophilic diakylaminomethylene prodrug derivatives for the inhibition of replication of viruses
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9007569D0 (en) * 1990-04-04 1990-05-30 Nycomed As Carbo-nucleoside derivatives
US5128458A (en) 1990-04-20 1992-07-07 Southern Research Institute 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0463470A3 (en) 1990-06-22 1992-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a fluorotetrahydrofuranone derivative
US5817799A (en) 1990-07-23 1998-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
IT1246983B (it) 1990-11-13 1994-12-12 Consiglio Nazionale Ricerche L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono.
NZ241625A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
CA2112803A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Karl Y. Hostetler Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
WO1994014831A1 (en) 1992-12-18 1994-07-07 The University Of Alberta Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties
US5458773A (en) * 1993-04-19 1995-10-17 Holland; Herbert W. Bilge oil absorber and solidifier
EP0746319A4 (en) 1993-05-12 1997-11-05 Karl Y Hostetler ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE
US5424416A (en) 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5446045A (en) * 1993-12-20 1995-08-29 Revankar; Ganapathi R. Antiviral guanine analogs
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
GB9517022D0 (en) * 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
AU719122B2 (en) 1995-09-27 2000-05-04 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5856085A (en) * 1995-12-01 1999-01-05 The Penn State Research Foundation Compositions and methods of developing oligonucleotides and oligonucleotide analogs having antiviral activity
GB9602025D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5684143A (en) * 1996-02-21 1997-11-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligo-2'-fluoronucleotide N3'->P5' phosphoramidates
JP3657008B2 (ja) * 1996-04-09 2005-06-08 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
WO1997037993A1 (fr) * 1996-04-09 1997-10-16 Yamasa Corporation DERIVES DE 9-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)PURINE
CA2241687A1 (en) 1996-10-30 1998-05-07 Kenneth A. Jacobson P2y receptor antagonists
DK1058686T3 (da) * 1998-02-25 2007-03-05 Univ Emory 2'-fluornukleosider
JP2002528554A (ja) 1998-11-05 2002-09-03 サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド
US6407077B1 (en) * 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
US6232058B1 (en) * 2000-01-11 2001-05-15 Eastman Kodak Company High-speed high quality direct radiographic film
US6348857B1 (en) * 2000-08-31 2002-02-19 Tzu-Lung Hsu Warning device for door lock of car

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5512671A (en) * 1993-02-16 1996-04-30 Wake Forest University Ether lipid-nucleoside covalent conjugates
WO1996022778A1 (en) * 1995-01-27 1996-08-01 Emory University Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitor
WO1996040164A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017061480A (ja) * 2002-06-28 2017-03-30 イデニクス・ファーマシューティカルズ・エル・エル・シー フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２’および３’−ヌクレオシドプロドラッグ
JP2006500375A (ja) * 2002-08-21 2006-01-05 アシュ スチーブンス，インコーポレイテッド ９−β−アノマー性ヌクレオシド類似体の調製方法
JP2006526629A (ja) * 2003-05-30 2006-11-24 ファーマセット，インク． 修飾されたフッ化ヌクレオシド類似体
US10287311B2 (en) 2003-05-30 2019-05-14 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2011178795A (ja) * 2003-05-30 2011-09-15 Pharmasset Inc 修飾されたフッ化ヌクレオシド類似体
JP2011190263A (ja) * 2003-05-30 2011-09-29 Pharmasset Inc 修飾されたフッ化ヌクレオシド類似体
JP2011190264A (ja) * 2003-05-30 2011-09-29 Pharmasset Inc 修飾されたフッ化ヌクレオシド類似体
JP2011201882A (ja) * 2003-05-30 2011-10-13 Pharmasset Inc 修飾されたフッ化ヌクレオシド類似体
US8481713B2 (en) 2004-07-21 2013-07-09 Gilead Pharmasset Llc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US8492539B2 (en) 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
JP2008513456A (ja) * 2004-09-14 2008-05-01 ファーマセット，インク． ２’−フルオロ−２’−アルキル−置換又は他の置換されていてもよいリボフラノシルピリミジン類及びプリン類並びにそれらの誘導体の製造
US10577359B2 (en) 2004-09-14 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
JP2009526041A (ja) * 2006-02-10 2009-07-16 サムジン・ファーム．・カンパニー・リミテッド Ｃ型肝炎の予防または治療のためのピリミジンジオン誘導体の使用
US9045520B2 (en) 2008-12-23 2015-06-02 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
DE69933860D1 (de) 2006-12-14
US20100173863A1 (en) 2010-07-08
IL138037A (en) 2010-05-17
KR100719606B1 (ko) 2007-05-17
US20080300398A1 (en) 2008-12-04
KR20080032262A (ko) 2008-04-14
IL138037A0 (en) 2001-10-31
EP2390257A1 (en) 2011-11-30
US20020198171A1 (en) 2002-12-26
CA2322008A1 (en) 1999-09-02
US9861652B2 (en) 2018-01-09
JP2010174019A (ja) 2010-08-12
MXPA00008348A (es) 2005-07-15
KR20090009338A (ko) 2009-01-22
EA200700564A1 (ru) 2007-08-31
ES2276515T3 (es) 2007-06-16
EP1058686A1 (en) 2000-12-13
EP2392580A1 (en) 2011-12-07
DE69933860T2 (de) 2007-05-31
KR100954390B1 (ko) 2010-04-26
US7307065B2 (en) 2007-12-11
US7662938B2 (en) 2010-02-16
DK1058686T3 (da) 2007-03-05
BR9908270A (pt) 2004-06-29
US20040254141A1 (en) 2004-12-16
EA200000870A1 (ru) 2001-08-27
AU2003244569B2 (en) 2007-04-05
KR20010082516A (ko) 2001-08-30
WO1999043691A1 (en) 1999-09-02
US6911424B2 (en) 2005-06-28
US6348587B1 (en) 2002-02-19
CA2322008C (en) 2011-06-28
ATE344271T1 (de) 2006-11-15
PT1058686E (pt) 2007-01-31
US9180138B2 (en) 2015-11-10
IL200914A0 (en) 2010-05-17
US20130157971A1 (en) 2013-06-20
CN1332747A (zh) 2002-01-23
AU2003244569A1 (en) 2003-10-02
US8168583B2 (en) 2012-05-01
US20160158266A1 (en) 2016-06-09
EP1058686B1 (en) 2006-11-02
CN100349913C (zh) 2007-11-21
AU2787199A (en) 1999-09-15
KR100965488B1 (ko) 2010-06-24
EA008609B1 (ru) 2007-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9861652B2 (en) 2′ Fluoronucleosides
US6458773B1 (en) Nucleoside with anti-hepatitis B virus activity
JP2011251968A (ja) ＨＩＶ感染の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド
CN101240001B (zh) 2&#39;-氟代核苷
KR100886653B1 (ko) 2&#39;-플루오로뉴클레오사이드
AU2007203174B2 (en) 2&#39;-Fluoronucleosides
EP1754710A2 (en) 2&#39;-Fluoroncucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090901

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091130

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20091207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100301

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100330

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100804

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120918

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120921