JP2002528554A - Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド - Google Patents
Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシドInfo
- Publication number
- JP2002528554A JP2002528554A JP2000579613A JP2000579613A JP2002528554A JP 2002528554 A JP2002528554 A JP 2002528554A JP 2000579613 A JP2000579613 A JP 2000579613A JP 2000579613 A JP2000579613 A JP 2000579613A JP 2002528554 A JP2002528554 A JP 2002528554A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acyl
- alkyl
- stabilized
- monophosphate
- diphosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Abstract
(57)【要約】
Ｂ型肝炎ウイルスに対して活性のある化合物および医薬組成物を提供し、また式（Ｉ）（式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、三リン酸または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシルまたはアルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの投与を含むヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置のための方法を提供する。
【化１】
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の属する分野は、Ｂ型肝炎ウイルス（“ＨＢＶ”とも称される）の治療
のための、効果的な量の一つまたはそれ以上のβ−Ｌ−（２’または３’−アジ
ド）−２’，３’―ジデオキシ−５−フルオロシトシンを必要とする宿主へ投与
することを含む方法である。 【０００２】 （発明の背景） ＨＢＶはヒトの癌の原因のうち、たばこのみに次いで二番目を占める。ＨＢＶ
が癌を引き起こす機構は不明だが、腫瘍発生を直接引き起こしうるかまたは感染
に関係した慢性炎症、硬変、および細胞新生を通して間接的に腫瘍を引き起こす
と仮定されている。 【０００３】 Ｂ型肝炎ウイルスは世界中で流行のレベルに達している。宿主が感染に気づか
ない２から６ヶ月の潜伏期間の後に、ＨＢＶ感染は急性肝炎と肝障害を引き起こ
す可能性があり、腹痛、黄疸、特定の酵素の血中濃度の上昇を引き起こす。ＨＢ
Ｖはまた、劇症肝炎の急速な進展、そしてしばしば肝臓の大部分が破壊される致
命的な状態を引き起こす。患者は典型的には急性ウイルス性肝炎からは回復する
。しかしながらある患者では長期の、または不明確な期間にわたってウイルス性
抗原が高濃度に血中に存続し、慢性感染を引き起こす。慢性感染は慢性持続性肝
炎を引き起こしうる。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は発展途上国において最
も一般的である。１９９１年の半ばまでに、アジアだけで慢性ＨＢＶ保因者は約
二億二千五百万人であり、全世界ではほぼ三億人の保因者がいる。慢性持続性肝
炎は疲労、肝硬変、または原発性肝癌である肝細胞癌を引き起こしうる。西洋の
先進国では、ＨＢＶ感染の高危険群には、ＨＢＶ保因者またはその血液サンプル
に接触した者が含まれる。ＨＢＶの流行様式は実際に後天性免疫不全症候群のそ
れに非常に類似しており、なぜＨＢＶ感染がＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連感染患者
の間で一般的であるかを説明している。しかしながら、ＨＢＶはＨＩＶよりも伝
染性がある。 【０００４】 遺伝子工学的に得られたタンパク質であるα−インターフェロンによる毎日投
与は有望性を見せてきた。ヒト血清由来のワクチンもまた患者にＨＢＶに対する
免疫をするために開発された。ワクチンは遺伝子工学的に生産されてきた。ワク
チンが有効であるとわかったが、慢性保因者からのヒト血清の供給が限られてい
ることと、精製過程が長く高価であるために、ワクチンの生産には困難がある。
さらに、異なる血清から調製されたそれぞれのワクチンのバッチは安全性を確か
めるためにチンパンジーで試験されなければならない。加えて、このワクチンは
既にウイルスに感染した患者には助けとならない。 【０００５】 いくつかの抗ＨＢＶ活性を持った合成ヌクレオシドが同定されている。Ｌｉｏ
ｔｔａらに付与された米国特許第５，５３９，１１６号で請求された３ＴＣとし
て知られるＢＣＨ−１８９（２’、３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン）の
（−）−エナンチオマーは、Ｂ型肝炎治療の治験が現在行なわれている。Ｂｉｏ
Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．によって提出された欧州特許第ＥＰＡ Ｏ
４９４ １１９ Ａ１号も参照のこと。 【０００６】 Ｌｉｏｔｔａらに付与された米国特許第５，８１４，６３９号および第５，９
１４，３３１号に請求されているβ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオ
ロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）はＨＢＶに対
する活性を示す。Ｆｕｒｍａｎら，「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロ
キシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンの（−）および
（＋）エナンチオマーの坑Ｂ型肝炎活性、細胞傷害性および同化促進活性（Ｔｈ
ｅ Ａｎｔｉ−Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，
Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ， ａｎｄ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｆｉｌ
ｅｓ ｏｆ ｔｈｅ （−） ａｎｄ （＋） Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ
ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）１，
３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９
２年１２月、ページ ２６８６−２６９２ およびＣｈｅｎｇら， Ｊｏｕｎａ
ｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２６
７（２０）， １３９３８−１３９４２（１９９２）参照も参照のこと。 【０００７】 米国特許第５，５６５，４３８号、第５，５６７，６８８号および第５，５８
７，３６２号（Ｃｈｕら）には２’フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフ
ラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）のＢ型肝炎およびエプステインバーウイルス
の治療に対する使用が開示されている。 【０００８】 ペニシクロビル（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３
−（ヒドロキシエチル）ブチル］−６Ｈ−プリン−６−オン；ＰＣＶ）はＢ型肝
炎に対する活性を示している。米国特許第５，０７５，４４５号および第５，６
８４，１５３号を参照のこと。 【０００９】 アデフォビル（９−［２−（ホスフォノメトキシ）エチル］アデニン、または
ＰＭＥＡまたは［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチ
ルスルホン酸とも称されるもの）もまた、Ｂ型肝炎に対する活性を示している。
たとえば米国特許第５，６４１，７６３号または第５，１４２，０５１号を参照
のこと。 【００１０】 Ｙａｌｅ大学およびＧｅｏｒｇｉａ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｇｏｕｎｄａｔｉｏｎ
， Ｉｎｃ．大学は第ＷＯ ９２／１８５１７号において、Ｂ型肝炎ウイルスの
治療のためのＬ−ＦＤＤＣ（５−フルオロ−３’−チア−２’，３’−ジデオキ
シシチジン）の使用を開示している。 【００１１】 アデノシンアラビノシド、サイモシン、アシクロビル、ホスフォノフォルメー
ト、ジドブジン、（＋）―シアニダノール、キナクリン、および２’―フルオロ
アラビノシル−５−ヨードウラシルを含むそのほかの薬物がＨＢＶの治療のため
に探索されている。 【００１２】 Ｅｍｏｒｙ大学に付与された米国特許第５，４４４，０６３号および第５，６
８４，０１０号は、Ｂ型肝炎の治療のための立体異性的に純粋なβ−Ｄ−１，３
−ジオキシランプリンヌクレオシドの使用を開示している。 【００１３】 Ｅｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、および
Ｃｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｑｕｅによって提出されたＷＯ ９６／４０１６４はＨＩＶ感染の治
療のための数々のβ−Ｌ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ
を発表している。 【００１４】 Ｅｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、そして
Ｃｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｑｕｅによって提出された第ＷＯ ９５／０７２８７号もまたＨＩＶ
感染の治療のための２’又は３’デオキシおよぴ２’，３’−ジデオキシ−β−
Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシドを開示している。 【００１５】 Ｇｅｎｅｎｃｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，およびＬｉｐｉ
ｔｅｋ，Ｉｎｃ．によって提出された第ＷＯ９６／１３５１２号は、抗癌剤およ
び殺ウイルス剤としてのＬ−リボフラノシルヌクレオシドの調製を開示している
。 【００１６】 第ＷＯ９５／３２９８４号は免疫抑制剤としてヌクレオシド一リン酸の脂質エ
ステルを開示している。 【００１７】 第ＤＥ４２２４７３７号は、シトシンヌクレオシドとその薬理学的使用を開示
している。 【００１８】 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（７）、ページ１４７７−８１，
１９９４でＴｓａｉらは抗ＨＩＶ薬剤２’−β−Ｄ−Ｆ−２’，３’−ジデオキ
シヌクレオシド類似体の、ミトコンドリアＤＮＡの細胞含量および乳酸産出にお
ける効果を開示している。 【００１９】 Ｇａｌｖｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．（１９９４）
，３５（５），１１９８−２０３は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデ
オキシ−５−フルオロシチジンの分子評価を開示している。 【００２０】 Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（１），４３−６
（１９９１）は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシチジンのようなＨＩＶ薬剤の定量的構造−活性相関解析を開示している。 【００２１】 米国特許第５，７０３，０５８号は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染の処置のための
（５−カルボキシミドまたは５−フルオロ）−（２’，３’−不飽和または３’
−改変）ピリミジンヌクレオシドを開示している。 【００２２】 ＬｉｎらはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（２），３３６−３４０（１９８８）
にてβ−Ｄ−ヌクレオシドのさまざまな３’−アジド類似体の合成および抗ウイ
ルス活性を開示している。 【００２３】 プリンおよびピリミジンヌクレオシドのウイルス疾病、特にＨＢＶとＨＩＶに
対する活性原理の重要な過程は、細胞質およびウイルス性キナーゼによる一、二
、または三リン酸化誘導体が得られるその代謝活性化である。多くのヌクレオシ
ドの生物学的活性種は三リン酸化体であり、ＤＮＡポリメラーゼや逆転写酵素の
阻害や鎖の末端化を引き起こす。今日までにＨＢＶおよびＨＩＶの治療のために
開発されたヌクレオシド誘導体は、ヌクレオシドはその抗ウイルス効果を現す前
に細胞においてリン酸化されなくてはならないという事実にもかかわらず、三リ
ン酸体が典型的には細胞に到達する前に脱リン酸化されたり、または細胞にほと
んど吸収されないために、非リン酸化体で宿主に投与するよう提供されている。
ヌクレオチドは一般的に細胞膜を非常に非効率的に透過し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
は一般的にあまり有効ではない。ヌクレオシドを修飾してその吸収性とヌクチオ
シドの効能を増強しようとする試みはＲ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｈｏ
ｆｂｅｒｇｅｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１
−１７で記述されている。。 【００２４】 Ｂ型肝炎ウイルスが全世界で流行のレベルに達していることと、それが重大で
しばしば悲劇的な作用を感染患者にもたらすことを考慮して、宿主への毒性の少
ない新規の効果的なウイルス感染患者の治療のための薬物を提供する強い要求が
依然としてある。 【００２５】 このように、ＨＢＶに感染したヒトまたは他の宿主の治療のための化合物、構
成物および方法を提供することが本発明の目的である。 【００２６】 （発明の概要） ヒトおよび他の宿主動物でのＨＢＶ感染の治療のための方法は、任意に医薬的
に許容可能な担体中で、単独または他の抗ＨＩＶ剤との組み合わせまたは交互の
いずれかで、β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−
５−フルオロシトシンヌクレオチド、または安定化リン酸を含む医薬的に許容可
能なその塩、エステルまたはプロドラッグの効果的なＨＩＶ処理量を宿主に投与
することを含んで開示する。好ましい実施様態において、２’または３’−アジ
ド基はリボシル配座である。好ましい実施形態においては、ヌクレオシドは指示
されたエナンチオマーおよび対応するβ−Ｄ−エナンチオマーが本質的に存在し
ないように提供される。 【００２７】 一つの実施様態において、活性化合物は、式 【００２８】 【化１１】の、β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩
またはプロドラッグであり、式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または
三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定
リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである。 【００２９】 一つの実施様態において、活性化合物は、式 【００３０】 【化１２】 の、β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩
またはプロドラッグであり、式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または
三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定
リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである。 【００３１】 開示されたヌクレオシド、またはその医薬的に許容可能なプロドラッグ、エス
テルまたは塩およびこれらの化合物を含んだ医薬的に許容可能な処方はＨＢＶ感
染、および坑ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶによって起こる慢性
肝炎、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、疲労のような他の関連状態
の予防と治療に有用である。これらの化合物または処方はまた、抗ＨＢＶ抗体ま
たはＨＢＶ抗原陽性の個人、またはＨＢＶに曝露された個人での臨床的疾患の予
防または進行の遅延のために予防的に用いることができる。 【００３２】 一つの実施形態においては、本発明は特に開示されたＬ−（２’または３’）
−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドのＨＢＶ治療量のプロドラッグの投与を含むＨ
ＢＶに感染したヒトへの治療法を含む。本明細書で使用するとき、プロドラッグ
、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与において、前記ヌクレオシドに変換されるか、それ自
身で活性を持つ特に開示されたヌクレオシドの医薬的に許容可能な誘導体を指す
。非限定的な例は、以下にさらに詳述する５’−一リン酸、二リン酸、または三
リン酸誘導体、他のリン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグのような５
’およびＮ４−シトシンのアシル化またはアルキル化誘導体である。 【００３３】 本発明の一つの実施形態においては、一つまたはそれ以上の活性化合物は、効
果的な抗ＨＢＶ治療を提供するために、一つまたはそれ以上の他の抗ＨＢＶ剤と
の交互または組み合わせて投与される。置換または併用治療に用いることのでき
る抗ＨＢＶ剤の例には、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシト
シン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」、第ＷＯ９２／１４７
４３号を参照のこと）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イ
ル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）の（−）エナンチオマー、米国特許第
５，４４４，０６３号および第５，６８４，０１０号に記述されたようなβ−Ｄ
−１，３−ジオキシランプリンヌクレオシド、カルボビル、インターフェロンペ
ニシクロビルおよびファミクロビルが含まれるが、限定はされない。 【００３４】 患者に治療を提供する任意の置換の方法も利用できる。交互パターンの非限定
的な例は１〜６週の効果的な量の単剤投与の後に１〜６週の効果的な量の第二の
抗ＨＢＶ剤の投与が含まれる。交互スケジュールは無処置の期間を含むことがで
きる。組合せ療法は一般に二つまたはそれ以上の抗ＨＢＶ剤の効果的な比率での
同時投与を含む。 【００３５】 ＨＢＶがしばしば抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性、またはＨＩＶに曝露さ
れた患者に見られることを考慮して、本明細書中で開示された活性抗ＨＢＶ化合
物またはその誘導体またはプロドラッグは適切な環境下において抗ＨＩＶ抗体と
併用または交互に投与することができる。 【００３６】 １つの実施様態において、ＨＩＶの治療のための第二の抗ウイルス剤は、逆転
写酵素阻害剤（「ＲＴＩ」）でありえ、合成ヌクレオシド（「ＮＲＴＩ」）また
は非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）のどちらかであり得る。他の実施様
態において、ＨＩＶの場合、第二（または第三）の抗ウイルス剤はプロテアーゼ
阻害剤であり得る。他の実施様態において、第二（第三）の化合物はピロリン酸
類似体または融合結合阻害剤であり得る。多くの抗ウイルス化合物に関してｉｎ
ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで収集した耐性データを編集したリストが、
Ｓｈｉｎａｚｉら，薬物耐性に関連したレトロウイルス遺伝子での変異（Ｍｕｔ
ａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｄ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｎｅｗｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １（４），Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ １９９６で見ることができる。 【００３７】 本明細書に開示されたＨＩＶ治療に対する化合物と組合せで、または交互に使
用できる抗ウイルス剤の好ましい例には、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フ
ルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）、２−ヒドロ
キシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）
の（−）−エナンチオマー、カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、Ｌ
−ＦＭＡＵ、およびβ−Ｄ−ジオキソールアニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ
−ジオキソールアニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキ
ソールアニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）のようなβ−Ｄ−ジオキソランヌク
レオシド、Ｌ−ＦっＤＣ（５’−フルオロ−３’−チア−２’，３’−ジデオキ
シシチジン）、３’−フルオロ−修飾β−２’−デオキシリボヌクレオシド５’
−三リン酸のＬ−エナンチオマー、ファミシクロビル、ペンシクロビル、ビス−
Ｐｏｍ ＰＭＥＡ（アデフォビル、ジピボキシル）、ラブカビル、ガンシクロビ
ルおよびリババリンが含まれる。 【００３８】 活性抗ＨＢＶ剤は抗生物質、他の抗ウイルス化合物、抗真菌剤、または他の二
次感染の治療のために投与される薬物と組み合わせて投与しうる。 【００３９】 （図面の簡単な説明） 図１は３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的
な反応図式の図解である。 【００４０】 図２は２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的
な反応図式の図解である。 【００４１】 図３はβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシ
トシン（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【００４２】 図４はβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシ
トシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【００４３】 （発明の詳細な記述） 本明細書で使用するとき、用語「実質的に〜の非存在下で（ｓｕｂｓｔａｎｔ
ｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ）」または「実質的に〜なし
の（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ ｏｆ）」は、少なくともおよそ９
５％、好ましくはおよそ９７％、９８％、９９％または１００％のそのヌクレオ
シドの単一エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を表す。 【００４４】 本明細書で使用するとき用語アルキルは、特に明記しない限り、Ｃ１〜Ｃ１０ の飽和直鎖、分岐鎖または環状、第一級、第二級、または第三級炭化水素を示し
、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、シクロへキシル、シクロへキ
シルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメ
チルブチルを含む。アルキル基は任意に、１つまたはそれ以上の、ヒドロキシル
、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニ
トロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩
からなる群より選択した部分で置換してよく、保護されず、または必要なように
、たとえばＧｒｅｅｎｅら「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で説か
れているように当業者に対して公知のように保護してよい。本明細書で使用する
とき用語低アルキルは、特に言及しない限り、Ｃ１〜Ｃ４エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは
ｔ−ブチル基を表す。 【００４５】 本明細書で使用するとき、用語アシルは、とりわけＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ
）アリール、アセチル、プロピニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチ
リル、コハク酸水素、３−クロロ安息香酸、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル
、メシラート、プロピオニル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸
、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸または
アミノ酸部分の残基を含むが、限定はしない。 【００４６】 本明細書で使用するとき、用語アリールは、特に明記しない限り、フェニル、
ビフェニルまたはナフチルを意味し、とりわけフェニルを意味する。アリール基
は任意に、１つまたはそれ以上の、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、
硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群より選択した部分で
置換してよく、保護されず、または必要なように、たとえばＧｒｅｅｎｅら「有
機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，
Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で説かれているように当業者に対して
公知のように保護してよい。 【００４７】 本明細書で使用するとき、用語アミノ酸には、天然または非天然のアミノ酸が
含まれ、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェ
ニルアラニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレ
オニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパ
ラトイル、グルタオイル、リシニル、アルギニイルおよびヒスチジニルが含まれ
るが、限定はされない。 【００４８】 本明細書で使用するとき、用語プロドラックは、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与にお
いてヌクレオシドに変換されるか、またはそれ自身で活性を持つとりわけ開示さ
れたヌクレオシドの医薬的に許容可能な誘導体を表す。非限定的な例は、活性化
合物の５’およびＮ４アシル化またはアルキル化誘導体、および５’−一リン酸
、二リン酸、または三リン酸誘導体または安定化リン酸プロドラッグ、または以
下でさらに詳細に記述したような５’−エーテル脂質である。たとえば、ヌクレ
オシドは、脱リン酸化から化合物を保護する処方において、一リン酸、二リン酸
または三リン酸として提供される。処方には、リポソーム、リポスフェア、ミク
ロスフェアまたはナノスフェアが含まれる（後ろ３つは感染した細胞を標的とす
ることができる）。 【００４９】 本明細書で開示されたように、本発明は、任意に医薬的に許容可能な担体中の
、以上で同定した化合物、または医薬的に許容可能な誘導体、またはその医薬的
に許容可能な塩の１つまたはそれ以上の効果的にＨＢＶを処置する量を投与する
ことを含む、ヒトまたは他の宿主動物でのＨＢＶ感染または同様の様式で置き換
えた他のウイルスの処置のための方法および化合物である。本発明の化合物は、
坑ＨＢＶ活性を持つか、または坑ＨＢＶ活性を示す化合物または化合物群へ代謝
されるかどちらかである。 【００５０】 活性ヌクレオシドの構造および調製 立体化学 ヌクレオシドの糖（以下一般的に糖部分と記す）の１’および４’炭素はキラ
ルであるので、その非水素置換物（それぞれＣＨ２ＯＲおよびピリミジンまたは
プリン残基）は、糖環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のど
ちらかであり得る。したがって、４つの光学的アイソマーを、（Ｃ１’とＣ４’
原子の間の「第一」酸素が後ろにあるように水平面で糖部分を方向付けした場合
）以下の配座によって表すことができる。「β」または「シス」（両方の群が「
上」であり、通常存在するヌクレオシドの配座、すなわちＤ配座に相当する）、
「β」またはシス（両方の群が「下」であり、通常はとらない配座、すなわちＬ
配座）、「α」または「トランス」（Ｃ２置換が「上」でＣ５置換が「下」であ
る）およびトランス（Ｃ２置換が「下」で、Ｃ５置換が「上」）。 【００５１】 本発明の活性ヌクレオシドは、アジド基がリボシル配座である、β−Ｌ−配座
である。 【００５２】 プロドラッグ処方 本明細書で開示したヌクレオシドは、レシピエントへの投与に際し、直接的に
または間接的に親活性化合物を提供できる、またはそれ自身活性を示す任意の誘
導体として投与できる。１つの実施様態において、５’−ＯＨ基の水素は、Ｃ１ 〜Ｃ２０アルキル、そのエステル基の非カルボニル部位が直鎖、分岐鎖、または
環状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるアシル、
天然に存在するかまたは非天然のアミノ酸、５’−エーテル脂質または５’−リ
ン酸エーテル脂質、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含む
アラルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニルを
含むアリール、コハク酸のようなジカルボキシル酸、アルキルまたはメタンスル
フォニルを含むアルキルスルフォニルのようなスルホン酸エステル、または一、
二または三リン酸エステルによって置換される。 【００５３】 プリンまたはピリミジン塩基上の１つまたは両方の水素は、Ｃ１〜Ｃ２０アル
キル、そのエステル基の非カルボニル部位が直鎖、分岐鎖、または環状Ｃ１〜Ｃ ２０ アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるアシル、メトキシメチ
ルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルの
ようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニルを含むアリールによって置換されう
る。 【００５４】 活性ヌクレオシドはまた、以下の参考文献にて開示されたように５’−エーテ
ル脂質として提供されうる。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅ
ａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ Ｅ．Ｊ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，ａｎｄ Ｃ
．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ．１９９０ 感染性ＨＩＶ−１産物を阻害し、防御ウイ
ルス構造を誘導する新規膜相互作用エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂ
ｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ
ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎ．）ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．６：
４９１−５０１、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ Ｃ．Ｊ．
，Ｓ．Ｌ．ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍ
ｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ
．ｌｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ Ｅ．
Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．１９９１−坑ＨＩＶ活性に対する新規エーテル脂質ヌクレオ
シド共役物の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃ
ｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ Ｍ
ｅｄ Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４１４、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，
Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅ
ｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ Ｗｉｊｋ，ａｎｄ Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ
．１９９２ ３’−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、３
’−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃでの
ヒト免疫不全ウイルス１型複製の阻害の顕著な抑制（Ｇｒｅａｔｌｙ ｅｎｈａ
ｎｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃ
ｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥ
Ｍ ａｎｄ ＨＴ４−６Ｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄ
ｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，
ａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ３’−ｄｅｏｘｙｔｙｍｉｄｉｎｅ．
）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，３６：２０２５
−２０２９、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，
Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ Ｄ．Ｄ．
Ｒｉｃｈｍａｎ．１９９０ アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシド
のリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａ
ｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ
ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２−７。 【００５５】 安定化ヌクレオチド 本明細書に記述した任意のヌクレオシドを、活性、バイオアベイラビリティー
、安定性を増加させるか、もしくはヌクレオシドの特性を変化させるためにヌク
レオチドプロドラッグまたはリン脂質プロドラッグとして投与できる。多くのヌ
クレオチドプロドラッグリガンドが公知である。一般的に、ヌクレオシドの一、
二、または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の脂質親和性改変はヌクレ
オチドの安定性を増加させる可能性がある。リン酸部分上の１つまたはそれ以上
の水素を置換することができる置換基の例はアルキル、アリール、ステロイド、
糖、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールを含む炭化水素である。多
くはＲ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記述されている。これら
の任意のものは、望ましい効果を達成するために、開示したヌクレオシドとの組
合せで使用できる。ヌクレオチドプロドラッグの非限定的な例は以下の参考文献
に記述されている。 【００５６】 Ｈｏ，Ｄ．Ｈ．Ｗ．（１９７３）ヒトおよびマウスの組織での１ｂ−Ｄ−アラ
ビノヅラノシルシトシンのキナーゼおよびデアミナーゼの分布（Ｄｅｓｔｒｉｂ
ｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｄｅａｍｉｎａｓｅ ｏｆ １−ｂ
−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕ
ｅｓ ｏｆ ｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３３，２
８１６−２８２０、Ｈｏｌｙ，Ａ．（１９９３）イソ極性リン酸改変ヌクレオチ
ド類似体（Ｉｓｏｐｏｌａｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｏｇｕｅｓ．）Ｉｎ：Ｄｅ Ｃｅｒｃｑ（Ｅｄ．）
，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖ
ｏｌ．Ｉ，ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１７９−２３１、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，
Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９７９ａ）コルチゾー
ルおよびコルチゾンの１ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン共役物の合成およ
び抗腫瘍活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ ｏｆ １ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ
ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｎ
ｅ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８８，１２２３
−１２２９、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，Ｋｉｒｉｓｉｔｓ，
Ａ．Ｊ．Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８０）
強力な抗腫瘍剤としてのヌクレオシド共役物。３．コルチコステロイドおよび選
択脂質親和性アルコールの１−（ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン共役物
の合成および抗腫瘍活性（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １−（ｂ−Ｄ
−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ
ｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｌｉ
ｐｏｐｈｉｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，１７１
−１７７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．，
Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．Ｂ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．ａｎｄ Ｒｉ
ｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９０）アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレ
オシドのリン脂質類似体の合成および坑レトロウイルス活性（Ｓｙｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓ
ｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｍｉｄｉｎｅ ａｎ
ｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，６１１２−６１１７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，
Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９１）ホスフ
ァチジルアジドチミジン：ＣＥＭ細胞での坑レトロウイルス活性の機構（Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ｃｅｌｌｓ．
）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６，１１７１４−１１７１７、Ｈｏｓｔｅｔｌ
ｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，
Ｍ．（１９９４ａ）Ｂ型肝炎感染細胞でのホスファチジル−ジデオキシシチジン
の抗ウイルス活性およびマウスでの肝取り込みの増加（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌ−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｄｉｎ
ｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ
ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈａｐａｔｉｃ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔ
ｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２４，５９−６７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｒ
ｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．Ｎ．Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ，
Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｒｉｃｃｉ，Ｊ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．Ｆ．Ｓｅｌ
ｌｅｓｅｔｈ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎ．（１９９４ｂ）ホスファ
チジルアジドチミジンおよびホスファチジル−ｄｄＣ：マウスリンパ組織での取
り込みおよびヒト免疫不全ウイルス感染細胞およびラッシャー白血病ウイルス感
染マウスでのウイルス活性の査定（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙ
ｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｄｙｌ−ｄｄＣ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅ
ｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ
ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌ
ｓ ａｎｄ ｉｎ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆ
ｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．３８，２７９２−２７９７、Ｈｕｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｊｏｎ
ｅｓ，Ａ．Ａ．ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａ
ｒｉｎｉ，Ｊ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン由来の環状リン酸トリエステルの合成および生物学的
特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒｓ ｄ
ｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ２’−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ
．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，４４０−４４４、Ｊｉ．Ｙ．Ｈ．，Ｍｏｏｇ
，Ｃ．，Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｇ．，Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｐ．ａｎｄ Ｌｕｕ，Ｂ．
（１９９０）、強力な抗腫瘍剤としての７ｂ−ヒドロキシコレステロールの、お
よびピリジンヌクレオシドの一リン酸ジエステル：抗腫瘍活性の合成および予備
評価（Ｍｏｎｏｐｈｏｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ７ｂ
−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ
ｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｖａ
ｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．３３，２２６４−２２７０、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．，ＭｃＧｕｉｇ
ａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）ヌクレオシド環状ホスホルアミドの合成、特性
および生物学的活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｂ
ｉｏｌｏｇｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄａｔｅｓ．）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１４７１−１４７４、Ｊｕｏｄｋａ，Ｂ．Ａ．
ａｎｄ Ｓｍａｒｔ，Ｊ．（１９７４）ジトリボヌクレオシドａ（Ｐ→Ｎ）アミ
ノ酸誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉｔｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｄｅ ａ（Ｐ→Ｎ） ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｃ
ｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３９，３６３−９６８、Ｋａｔａｏ
ｋａ，Ｓ．，Ｉｍａｉ，Ｊ．，Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｓａｉｔ
ｏ，Ｍ．，Ｋａｗａｄａ，Ｔ．ａｎｄ Ｉｍａｉ，Ｓ．（１９８９）アルキル化
ｃＡＭＰ誘導体；選択的合成および生物学的活性（Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｃＡＭ
Ｐ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎ
ｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｙｍ．Ｓｅｒ．，２１，１−２、Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｕｃ
ｈｉｄａ，Ｒ．ａｎｄ Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．（１９９１）アデノシン３’，５’
環状リン酸（ｃＡＭＰ）ベンジルおよびメチルトリエステルの便利な合成（Ａ
ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’
，５’ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ） ｂｅｎｚｙｌ ａｎ
ｄ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒｉｅｓｔｅｒｓ．）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３２，
１３５１−１３５６、Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．
，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｃ．Ｎ．Ｍ．，Ｄｅｖｉｎｅ
，Ｋ．Ｇ．，Ｔａｙｌｏｒ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．
Ｊ．ａｎｄ ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ（１９９２）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＨＩ
ＶおよびＵＬＶに対するジドブジンホスホルアミド酸およびホスホロジアミド酸
酸誘導体の抗ウイルス効果の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉ
ｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍ
ｉｄａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔ
ｉｖｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ ａｎｄ ＵＬＶ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．）Ａ
ｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３，１０７−１１２、Ｋｏ
ｄａｍａ，Ｋ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ、Ｍ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｋ．Ｉ．，Ｋｕｎｉ
ｎａｋａ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．（１
９８９）１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の
抗腫瘍活性および薬理学；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの経口活性
誘導体（Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎ
ｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉ
ｖｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏ
ｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ．）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８０，６７９
−６８５、Ｋｏｒｔｙ，Ｍ．ａｎｄ Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．（１９７９）ギニーブ
タ心室心筋におけるアデノシン−およびグアノシン−３’，５’−リンおよび酸
ベンジルエステルの効果（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
− ａｎｄ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｎｄ
ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｖｅ
ｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．）Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１０，１０３−１１１、Ｋ
ｕｍａｒ，Ａ．，Ｇｏｅ，Ｐ．Ｌ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．
Ｔ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９０）
環状ホスホルアミド酸ヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓ
ｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２３６８−２３
７５、ＬｅＢｅｃ，Ｃ．，ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９１）抗
癌プロドラッグとしての５−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの脂質親
和性リン酸トリエステル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｉｐｏｐ
ｈｉｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ａｒａｂｉｎｏｃｙｔｉｄ
ｉｎｅ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，６５５３−６５５６、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ
．，Ｂａｒｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｓ．（１９６０）大腸菌
による外来より供給したヌクレオチドの代謝（Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｌｙ ｓｕｐｐｌｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
ｂｙ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３５
，４５７−４６５、Ｌｕｃｔｈｙ，Ｊ．，Ｖｏｎ Ｄａｅｎｉｋｅｎ，Ａ．，Ｆ
ｒｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｊ．Ｍａｎｔｈｅｙ，Ｂ．，Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ｊ．，Ｓｃ
ｈｌａｔｔｅｒ，Ｃ．ａｎｄ Ｂｅｎｎ，Ｍ．Ｈ．（１９８１）３つ通常存在す
るシアノエピチオアルカンの合成と毒性特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔ
ｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｎａｔ
ｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｃｙａｎｏｅｐｉｔｈｉｏａｌｋａｎｅｓ
．）Ｍｉｔｔ．Ｇｅｇ．Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｅｌｕｎｔｅｒｓ．Ｈｙｇ．７２，
１３１−１３３（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９５，１２７０９３）、ＭｃＧｕｉｇ
ａｎ，Ｃ．Ｔｏｌｌｅｒｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ Ｒｉｌｅｙ，Ｐ．Ａ．（
１９８９）抗ウイルス薬剤Ａｒａのリン酸トリエステル誘導体の合成および生物
学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉ
ｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ Ａｒａ．）
Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７，６０６５−６０７５、ＭｃＧｕｉ
ｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｇａｌ
ｐｉｎ，Ｓ．Ａ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏ
ｎ，Ｄ．（１９９０ａ）坑ＨＩＶ化合物としての３’−アジド−３’−デオキシ
チミジン（ＡＺＴ）の新規ホスホルアミド誘導体の合成および評価（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄ
ｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ） ａｓ ａｎｔｉ−ＨＩＶ
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
．１，１０７−１１３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．
，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．Ｎｉｃｋｓｏｎ、Ｃ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇ
ｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ｂ）ＡＺＴおよびｄｄＣｙｄの新規置換リン酸ジアルキ
ル誘導体の合成および坑ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−
ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔｔｕｔｅ
ｄ ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ａ
ＺＴ ａｎｄ ｄｄＣｙｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．１，３５５−３６０、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．
Ｒ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１
９９０ｃ）潜在的な坑ＡＩＤＳ薬物としての３’−改変ヌクレオシドの新規リン
酸ジアルキル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ
ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ３’−
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎ
ｔｉ−ＡＩＤＳ ｄｒｕｇｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ．１，２５−３３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，
Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９
１）３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）のハロアルキルホスホル
アミド誘導体の合成および坑ＨＩＶ活性；トリクロロエチルメトキシアラニル化
合物の強力な活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａ
ｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔ
ｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）；ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ
ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙａｌａｎｉｎｙｌ ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１５，２５５−２６３、ＭｃＧｕｉ
ｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．，Ｄｅｖ
ｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｈａｙ，Ａ．Ｊ．（１９９２）ＡＺＴのアリールリン
酸誘導体はＡＺＴの活性に抵抗性の細胞株での坑ＨＩＶ−１に対する活性を残し
ている（Ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺ
Ｔ ｒｅｔａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ−１ ｉｎ ｃ
ｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｔｈｅ
ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＡＺＴ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１７，３１１
−３２１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｃｈｏｉ
，Ｓ．Ｍ．，Ｋｉｎｃｈｉｇｔｏｎ，Ｄ．ａｎｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｊ．
（１９９３ａ）ＨＩＶの阻害剤としてのＡＺＴのホスホルアミド誘導体；カルボ
キシル末端での研究（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ ｏｆ ＡＺＴ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＩＶ；ｓｔｕｄｉｅ
ｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｌ ｔｅｒｍｉｎｕｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａ
ｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４，９７−１０１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ
．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ、Ｒ．Ｎ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９３ｂ）ＡＺＴのリン酸アリール誘導体による生物活
性ＡＺＴヌクレオチドの細胞内送達（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ＡＺＴ ｎｕｃｌｅｏｔｄｅｓ ｂｙ ａ
ｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ．）Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１０４８−１０５２。 【００５７】 坑ＨＩＶ剤ＡＺＴのリン酸水素アルキル誘導体は親ヌクレオシド類似体よりも
毒性が少ない可能性がある。Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．５，２７１−２７７、Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｊｒ．，Ｓｈｕｍａｎ，Ｄ．
Ａ．ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９７３）プリンヌクレオシド３’，５
’−環状ホスホルアミドの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅ ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔ
ｅｓ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６９−２７２、Ｎａｇｙｖａｒ
ｙ，Ｊ．Ｇｏｈｉｌ，Ｒ．Ｎ．，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ，Ｃ．Ｒ．ａｎｄ Ｓｔｅｖ
ｅｎｓ，Ｊ．Ｄ．（１９７３）環状ＡＭＰの中性エステルでの研究（Ｓｔｕｄｉ
ｅｓ ｏｎ ｎｅｕｔｒａｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ），
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．５５，１０７２−１
０７７、Ｎａｍａｎｅ，Ａ．Ｇｏｕｙｅｔｔ，Ｃ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｍ．Ｐ．
，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｇ．ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９２）グリ
コシルホスホトリエステルプロドラッグを用いたＡＺＴの脳送達の改善（Ｉｍｐ
ｒｏｖｅｄ ｂｒａｉｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＡＺＴ ｕｓｉｎｇ ａ
ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｈｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇ．）Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３０３９−３０４４、Ｎｅｒｇｅｏｔ，Ｊ．Ｎｅｒｂｏ
ｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｅｓｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８３
）Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０，２３９５−２３９９、Ｎｅ
ｌｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｂｅｎｔｕｄｅ，Ｗ．Ｇ．，Ｓｔｓｅｒ，Ｗ．Ｎ．ａｎｄ
Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．（１９８７）ヌクレオシド環状３’、５’−
一リン酸のリン酸環にするチェアー−ツイスト平衡の問題。チミジンフェニル環
状３’，５’−一リン酸のジアステレオマーの１ＨＮＭＲおよびｘ線結晶学研究
（Ｔｈｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｉｒ−ｔｗｉｓｔ ｅｑｕｉｌｉｂ
ｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｉｎｇｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｄｅ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．１Ｈ
ＮＭＲ ａｎｄ ｘ−ｒａｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｔｕｄｙ
ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｓ ｏｆ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｐｈ
ｅｎｙｌ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，４０５８−４０６４、Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．
Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｓ．，Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ
．Ａ．（１９８４）新規光学活性可能環状ヌクレオチドは、環状ＡＭＰおよび環
状ＧＭＰ濃度の細胞内急増を引き起こす（Ｎｅｗ ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａ
ｂｌｅ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｉｎｔｒａ
ｃｅｌｌｕｌａｒ ｊｕｍｐｓ ｉｎ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃ
ｌｉｃ ＧＭＰ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｓ．）Ｎａｔｕｒｅ ３０１，７４
−７６、Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．Ｈｅｒｖｅ，Ｍ．，Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊ．Ｃ
．，Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｉ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．，Ｄｕｐｒａｚ，Ｂ．ａ
ｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９８９）チミジンのグリコシルリン脂質
のＮＭＲによる合成および経膜的輸送研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒ
ａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｂｙ ＮＭＲ
ｏｆ ａ ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｏｆ ｔｈｙｍｉ
ｄｉｎｅ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１，４２７０−４２７７、Ｏｈ
ｎｏ，Ｒ．，Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ｍ．，Ｉｍａｉ，Ｋ．Ｍｉ
ｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｍ．，Ｔａｋ
ａｔｕｓｋｉ，Ｋ．Ｙａｍａｙａ，Ｔ．，Ｔｏｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ
，Ｔ．，Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｏｈｓｈｉｍａ，
Ｔ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｋ．ａｎｄ Ｋｉｍｕｒａ，Ｊ．（
１９９１）１−ｂ−Ｄ−ラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の
経口投与による脊髄形成異常症候群の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅ
ｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｏｒａｌｌｙ ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ １−ｂ−Ｄ−ｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔ
ｏｓｉｎｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
４８，４５１−４５５、Ｐａｌｏｍｉｎｏ，Ｅ．，Ｋｅｓｓｌｅ，Ｄ．ａｎｄ
Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．（１９８９）２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの
脳への維持送達のためのジヒドロピリジン担体系（Ａ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉ
ｄｉｎｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｔ
ｏ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，６２−６２５、Ｐｅ
ｒｋｉｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｙ，Ｓ．，Ｗｉｔｔｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｌａ
ｒｋ，Ｐ．Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｐｅｔｅｗａｙ
，Ｓ．Ｒ．，Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ，Ｈ．Ｔ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．，
Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．，Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．Ａｓｈｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｕｔ
ｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｇ．（１９９
３）マウスでのラッシャーネズミ白血病ウイルスに対するＢＲＬ４７９２３およ
びその経口プロドラッグ、ＳＢ２０３６５７Ａの活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ＢＲＬ４７９２３ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｒａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ，ＳＢ２０３
６５７Ａ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅ
ｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌ Ｒｅｓ．２０（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）．８４、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，
Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｓ．Ｌ
．，Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｇｕｍｕｓ，Ｆ．，Ｓｕｒｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｓ
ｈａｑ，Ｋ．Ｓ．，Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．Ｉｙｅｒ，Ｎ．，Ｗａｌｌｅｎ，Ｃ
．Ａ．，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．（１９９
１）坑ＨＩＶ−１活性に関する新規エーテル脂質ヌクレシド共役物の合成および
評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ
ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆ
ｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
４，１４０８−１４１４、Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｉｍ
ｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｋａｈｎ，Ｓ．ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９
４）細胞抽出内および細胞培養培地内でのアジドチミジン−５’−一リン酸のモ
ノ−およびビス（ピバロイルオキシメチル）エステルの分解経路；オンラインＩ
ＳＲＰ−クリーニングＨＰＬＣ技術の適用（Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａ
ｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｏ− ａｎｄ ｂｉｓ（ｐｉｖａｌｏｙｌ
ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ−５
’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ
ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ；ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎ−ｌｉｎｅ ＩＳＲＰ−ｃｌｅａｎｉｎｇ’ＨＰＬ
Ｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．５，９１−９８、Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ，Ｔ．（１９７４）環状ＡＭＰおよび
環状ＧＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ．）Ａｎｎ
ｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，２３−３３、Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．
，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．，ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ
．Ｆ．，Ｓｍｅｅ，Ｄ．Ｆ．Ｄｕｋｅ，Ａ．Ｅ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．
ａｎｄ Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．（１９８６）９−［（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニンのリン酸塩およびリン酸塩誘導体
の合成と坑ヘルペスウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｈｅ
ｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ
ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ９−［（１，３−
ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｕａｎｉｎｅ．）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，６７１−６７５、Ｐｕｃｃｈ，Ｆ．，Ｇｏｓｓｅ
ｌｉｎ，Ｇ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ａｕｂｅｒｔｉ
ｎ，Ａ．Ｍ．Ｄｉｒｎ，Ａ．ａｎｄ Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．（１９９３）リダ
クターゼ仲介活性化工程を介したヌクレオシド一リン酸の細胞内送達（Ｉｎｔｒ
ａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｍｏｎ
ｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ−ｍｅｄｉａ
ｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅ
ｓ．２２，１５５−１７４、Ｐｕｇａｅｖａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｌｏｃｈｋｅｖａ，
Ｓ．Ｉ．，Ｍａｓｈｉｂｉｔｓ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ Ｅｉｚｅｎｇａｒｔ，Ｒ．Ｓ
．（１９６９）工業大気におけるエチレンスルフィドに関する毒性学的査定およ
び健康標準格付け（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎ
ｄ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｅｔｈｙｌｅ
ｎｅ ｓｕｌｆｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｔｍｏｓｐｈ
ｅｒｅ．）Ｇｉｇ．Ｔｒｆ．Ｐｒｏｆ．Ｚａｂｏｌ．１３，４７−４８（Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓｔｒ．７２，２１２）、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９８４）レトロ
ウイルスおよび腫瘍の阻害剤としてのヌクレオチド類似体の潜在能力（Ｔｈｅ
ｐｏｔｅｎｏｔｉａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ
ｓ．）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１−１８、Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｋｉｍ．Ｓ
．Ｈ．，Ｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．（１９８２）潜在的プロド
ラッグとしての１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよびそのＮ４−アシ
ルおよび２，２’−アンヒドロ−３’０−アシル誘導体の脂質親和性５’−（ア
ルキルリン酸）エステル（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ５’−（ａｌｋｙｌｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓ
ｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｎ４−ａｃｙｌ ａｎｄ ２，２’−
ａｎｈｙｄｒｏ−３’０−ａｃｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７１−１７８
、Ｒｏｓｓ，Ｗ．（１９６１）グルコース前処理に引き続く塩基性側鎖を持つ芳
香族窒素マスタードに対する歩行者集団の感受性の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｗａｌｋｅｒ ｔｕｒｎｏｕｔ ｔｏ
ｗａｒｄｓ ａｒｏｍａｔｉｃ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄｓ ｃａｒ
ｒｙｉｎｇ ｂａｓｉｃ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｇｌ
ｕｃｏｓｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．８，
２３５−２４０、Ｒｙｕ，Ｅ．Ｋ．，Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ
，Ｔ．，ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．，Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ
．（１９８２）リン脂質−ヌクレオシド共役物。３．１−ｂ−Ｄ−アラビノフラ
ノシルシトシン ５’−二リン酸［−］，２−ジアシルグリセロールの合成と予
備生物学的評価（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊ
ｕｇａｔｅｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎ
ｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ［−］
，２−ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１３
２２−１３２９、Ｓａｆｆｈｉｌｌ，Ｒ．ａｎｄ Ｈｕｍｅ，Ｗ．Ｊ．（１９８
６）異なる供給源からの血清による５−ヨードデオキシウリジンおよび５−ブロ
モデオキシウリジンの分解およびＤＮＡ内への組み込みのためのこれらの化合物
の使用に関するその重要性（Ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｉｏ
ｄｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ５−ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉ
ｎｅ ｂｙ ｓｅｒｕｍ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｏｕｒｃｅｓ ａ
ｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔ
ｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔ
ｏ ＤＮＡ．）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．５７，３４７−３５５
、Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，
Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ａ．ａｎｄ Ｙｓｈｉｎｏ，Ｈ．（
１９８０）合成ヌクレオシドおよびヌクレオチド。ＸＶＩ．１−ｂ−Ｄ−アラビ
ノフラノシルシトシン ５’−アルキルまたはアリールリン酸の系列の合成およ
び生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＸＶＩ．Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａ
ｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ａｌｋｙｌ ｏｒ
ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，２
９１５−２９２３、Ｓａｓｔｒｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｎｅｈｅｔｅ，Ｐ．Ｎ．，Ｋｈａ
ｎ，Ｓ．，Ｎｏｗａｋ，Ｂ．Ｊ．，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．，Ａｒｌｉｎｇｈａ
ｕｓ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９２）膜透過性ジデオキ
シウリジン５’−一リン酸類似体はヒト免疫不全ウイルス感染を阻害する（Ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ５’−ｍ
ｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ
ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．）Ｍ
ｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，４４１−４４５、Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｏ
ｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．Ａｒｉｍｉｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．，Ｌｏｕｉｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｌｅｅ
，Ｗ．Ａ．ａｎｄ Ｃｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．（１９９４）オススプラグ−ダウレイ
ラットでのＰＭＥＡプロドラッグからのＰＭＥＡの経口バイオアベイラビリティ
（Ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＭＥＡ ｆｒｏｍ Ｐ
ＭＥＡ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ ｍａｌｅ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ｒａｔｓ．）９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＡＡＰＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ，ＣＡ（要約）、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，
Ｓ．，Ｆｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．
（１９８７）酵素的二相反応による５’−ホスファチジルヌクレオシドの容易な
一段階合成（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
５’−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｂｙ ａｎ ｅｎ
ｚｙｍａｔｉｃ ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，１９９−２０２、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｉｔｏｈ，Ｈ．
，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｋｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｓｕｊ
ｉｎｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８８）５’
−（３−ｓｎ−ホスファチジル）ヌクレオシドの容易な酵素的合成およびその坑
白血病活性（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏ
ｆ ５’−（３−ｓｎ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｃｙｌ）ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ
ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ ａｃｔｖｉｔｉｅｓ．）Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６，２０９−２１７。好適なリン酸プロドラッ
グ基はＳ−アシル−２−チオエチル基、または「ＳＡＴＥ」として表すものであ
る。 【００５８】 活性化合物の調製 宿主臓器でのＨＢＶ感染を処置するための開示した方法で使用したヌクレオシ
ドは公知の方法にしたがって調製してよい。３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌク
レオシドの立体特異的合成の一般的工程を図１に示す。２’−置換β−Ｌ−ジデ
オキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図２に示す。β−Ｌ−（３
’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの詳細な合成は
図３で提供する。β−Ｌ−（２’−アジド）−２’、３’−ジデオキシ−５−フ
ルオロシトシンの詳細な合成を図４および以下の実施例２で提供する。 【００５９】 （実施例） 実施例１ β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシトシン 融点をＧａｌｌｅｎｋａ融点ＭＦＢ−５９５−０１０Ｍ器具上でオープンキャ
ピラリーチューブ内で測定し、逆修正する。ＵＶ吸収スペクトルをＵｖｉｋｏｎ
９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）スペクトロメーター上でエタノール中記録した。１Ｈ
−ＮＭＲスペクトルを室温にて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０または４００スペク
トロメーターでＤＭＳＯ−ｄ６内で行った。化学シフトをｐｐｍで与え、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ５を対照として２．４９ｐｐｍに設定した。重水素交換、デカップリング
実験または２Ｄ−ＣＯＳＹをプロトンアサイメントを確かめるために行った。シ
グナル多重度をｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダ
ブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｂｒ（ブロード）
、ｍ（マルチプレット）で表した。すべてのＪ値はＨｚである。ＦＡＢ質量スペ
クトルをＪＥＯＬ ＤＸ ３００質量スペクトロメーターで陽イオン（ＦＡＢ＞
０）または陰イオン（ＦＡＢ＜０）モードにて記録した。マトリックスは３−ニ
トロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセロールおよびチオグリセロール
（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。特異的旋回をＰｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ２４１分光偏光計（パス長１ｃｍ）で測定し、１０−１ｄｅｇｃｍ
２ｇ−１の単位で与えた。元素分析を「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｄｅ Ｍｉｃｒｏａｎ
ａｌｙｓｅｓ ｄｕ ＣＮＲＳ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｄｅ Ｖｅｍａｉｓｏｎ」
（Ｆｒａｎｃｅ）によって行った。元素または画分の記号によって示した解析は
理論値の±０．４％内であった。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０Ｆ２
５４（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ．５５５４）の前コートしたアルミニウムシート上で
行い、産物の視覚化をＵＶ吸光度によって行い、続いて１０％エタノール硫酸で
焦がし、熱した。カラムクロマトグラフィーを大気圧で、シリカゲル６０（Ｍｅ
ｒｃｋ，Ａｒｔ．９３８５）で行った。 【００６０】 １−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラ
ノシル）−５−フルオロウラシル（２） ５−フルオロウラシル（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下１
８時間、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２６０ｍＬ）および触媒量の硫酸
アンモニウムで処理した。室温への冷却後、混合液を減圧下蒸発させ、無色油と
して得た残さを無水１，２−ジクロロエタン（２６０ｍＬ）で希釈した。得られ
た溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−キシロフラノース１（１１．３ｇ、２
５．６ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ
．−Ｃ．、Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ．，「５つの天然に存在している核酸塩基の
β−Ｌ−キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス性評価（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ β
−Ｌ−Ｘｙｌｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｉｖｅ Ｎａｔｕｒａｌｌｙ Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄ Ｂａｓｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３０（Ｏｃｔ．−Ｎｏｖ．）、１２２９−１２３３
］を加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＴｆ
、９．３ｍＬ、５１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下で
室温にて６時間攪拌し、次いでクロロホルム（１Ｌ）で希釈し、同量の飽和水和
炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に水（２×８００ｍＬ）で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（
０−４％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として２を得た（１１．０ｇ
、８４％収率）。融点＝９６−９８℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２８
ｎｍ（ε＝２５９００）２６６ｎｍ（ε＝９０００）、λｍｉｎ＝２５０ｎｍ（
ε＝７２００）。 【００６１】 【化１３】 【００６２】 １−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フル
オロウラシル ３ 【００６３】 【化１４】 【００６４】 ヒドラジン水和物（２．８０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）
およびピリジン（１５０ｍＬ）中の１−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル２（９．８０
ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。
アセトン（５０ｍＬ）を加え、混合液を２時間攪拌した。反応混合液を少量まで
濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配した。層を
分離し、有機相を飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、最後に
水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出：塩化メチレン中メタノール（０−５％）の段階的勾配］によって精製し
、純粋な３を得（７．８２ｇ、８７％）、塩化メチレンから結晶化した。融点＝
９３−９７℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２７ｎｍ（ε＝２２８００）
２６７ｎｍ（ε＝８２００）、λｍｉｎ＝２４９ｎｍ（ε＝５９００）。 【００６５】 【化１５】 【００６６】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペント
フラノシル）−５−フルオロウラシル ５ 【００６７】 【化１６】 【００６８】 無水アセトニトリル（６５０ｍＬ）中の１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−
β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フロロウラシル ３（１５．４ｇ、３２．７
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−フェニルクロロチオノギ酸（６．８０ｍＬ、４９．１
ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１２．０ｇ、９８．
２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間、アルゴン下室温で攪拌し、次い
で減圧下で蒸発させた。残さを塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶解し、有機溶液
を連続して水（２×２５０ｍＬ）、氷冷０．５Ｎ塩化水素酸（２５０ｍＬ）およ
び水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下蒸発さ
せた。粗精製物質４を数回無水ジオキサンと共に共蒸発し、この溶媒（２６５ｍ
Ｌ）中に溶解した。得られた溶液をアルゴン下にトリス（トリメチルシリル）シ
ランヒドリド（１２．１ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ、１．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
液を加熱し、１００℃で２．５時間アルゴン下攪拌し、次いで室温まで冷却し、
減圧下蒸発させた。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：ク
ロロホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、純粋な５
を得（１３．０ｇ、８７％）、ジエチルエーテル／メタノール混合液から結晶化
した。融点＝１８２−１８４℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２９ｎｍ（
ε＝２５８００）２６９ｎｍ（ε＝９３００）、λｍｉｎ＝２５１ｎｍ（ε＝６
５００）。 【００６９】 【化１７】 【００７０】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペント
フラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル ６ 【００７１】 【化１８】 【００７２】 ローソン（Ｌａｗｓｓｏｎ）試薬（３．１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン
下で無水１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の５（５．０ｇ、１１．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加え、この反応液を還流下で一晩攪拌した。次いでこの溶媒を
減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロ
ホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として
４−チオ中間体６を得た（８０％収率）。融点＝１７８−１７９℃、ＵＶ（エタ
ノール）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝２４９００）、２７３ｎｍ（ε＝６９０
０）、３３３ｎｍ（ε＝１９２００）、λｍｉｎ＝２５８ｎｍ（ε＝５９００）
、２８９ｎｍ（ε＝５３００）。 【００７３】 【化１９】 【００７４】 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシ
トシン ７ 【００７５】 【化２０】 【００７６】 （すでに−１０℃で飽和し、しっかりと停止した）メタノールアンモニア（６
０ｍＬ）中のこの４−チオ中間体６（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を３
時間、ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した
。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸
発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄し
た。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出：塩化メチレン中メタノール（３−２０％）の段階的勾配］によって精製した
。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉ
ｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢
酸エチル／メタノール混合液から結晶化し、０．４４ｇの７を得た。融点＝１９
９−２０１℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２６ｎｍ（ε＝７７００）、
２８１ｎｍ（ε＝８５００）、λｍｉｎ＝２６２ｎｍ（ε＝６３００）。 【００７７】 【化２１】 【００７８】 １−（２−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−
ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ８ 【００７９】 【化２２】 【００８０】 乾燥ピリジン（３５ｍＬ）中の７（１．６９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に
、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３５ｇ、８．９
６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて５時間攪拌した。次いで、
この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ、ク
ロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、水（２×２００ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（２
−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な８を得た（２
．９４ｇ、８７％）。融点＝１７７−１７９℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ ２４１ｎｍ（ε９９００）、２８２ｎｍ（ε１００００）、λｍｉｎ２２６ｎｍ
（ε８２００）、２６３ｎｍ（ε７６００）。 【００８１】 【化２３】 【００８２】 １−（２−デオキシ−３−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ９ 【００８３】 【化２４】 【００８４】 乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の８（０．７０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液
をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（Ｍｓ
Ｃｌ、０．４６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合液を０
℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ク
ロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、５％水和炭酸水素
ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によ
って精製し、白色固体として純粋な９を得た（０．５６ｇ、６５％）。融点８３
−８４℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４２ｎｍ（ε８５００）、２８２ｎ
ｍ（ε８８００）、λｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６４００）、２６４ｎｍ（ε６３０
０）。 【００８５】 【化２５】 【００８６】 １−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １０ 【００８７】 【化２６】 【００８８】 無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の９（５２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（３００ｍｇ、５．
３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次い
で室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００
ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１
００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：
クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、ジエチルエーテル／メ
タノール混合液より結晶化して、純粋な１０を得た（３２７ｍｇ、７２％）。融
点１４６−１４７℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）
、２８３ｎｍ（ε８４００）、λｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７２００）、２６４ｎｍ
（ε６７００）。 【００８９】 【化２７】 【００９０】 １−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロシトシン １１ （３’−Ｎ３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ） 【００９１】 【化２８】 【００９２】 １Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（Ｔ
ＢＡＦ／ＴＨＦ、１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）
中の１０（２９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を
室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］に
よって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し
、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通
して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な１１を得た（１９９ｍｇ、９６
％）。融点１８８−１８９℃（液体：Ｄ−エナンチオマーに対して融点１６４−
１６６℃）、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）、２８３
ｎｍ（ε８１００）、λｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７１００）、２６４ｎｍ（ε６５
００）。 【００９３】 【化２９】 【００９４】 【表１】 【００９５】 実施例２ β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシトシンの調製 使用した一般的な手順および器具は、３’アイソマー（３’−Ｎ３−β−Ｌ−
ＦｄｄＣ）の合成の実験的プロトコール部分での実施例１で記述した。 【００９６】 １−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １３ 【００９７】 【化３０】 【００９８】 ５−フルオロウラシル（５．１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をヘキサメ
チルジシラザン（ＨＭＤＳ、２５７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで、
還流下１８時間処理した。室温まで冷却した後、この混合液を減圧下で蒸発し、
無色油として得られた残さを無水１，２−ジクロロエタン（２９０ｍＬ）で希釈
した。得られた溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の１，２−
ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−エリスロ−ペント
フラノース １２（８．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｍａｔｈｅ，Ｃ
．，Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｍｏ
ｎｔｐｅｌｌｉｅｒ ＩＩ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｅｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
ｄｕ Ｌａｎｇｕｅｄｏｃ，Ｍｏｎｔｅｐｅｌｌｉｅｒ（Ｆｒａｎｃｅ），１９
９４年９月１３日、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｍａｔｈｅ，Ｃ．，Ｂｅｒｇｏｇ
ｎｅ，Ｍ．−Ｃ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．，Ｋｉｍ，Ａ．，Ｓｏｍｍａｄ
ｏｓｓｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，
「２’−および／または３’−デオキシ−β−Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシ
ド誘導体：立体特異的合成および抗ウイルス活性（２’−ａｎｄ／ｏｒ ３’−
ｄｅｏｘｙ−β−Ｌ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）」Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９４，１４（３−５），６１１−６１
７］を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタン硫酸（ＴＭＳＴｆ、９
．６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下、室温で
５時間攪拌し、次いでクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、同用量の飽和した
水和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中メタノー
ル（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、トルエンから結晶化して純粋な
１３を得た（８．５９ｇ、８３％）。融点＝６５−６８℃、ＵＶ（エタノール）
：λｍａｘ２２８ｎｍ（ε１１２００）、２６８ｎｍ（ε１４０００）、λｍｉ ｎ ２４２ｎｍ（ε７８００）。 【００９９】 【化３１】 【０１００】 １−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−５−フルオロウラシル １４ 【０１０１】 【化３２】 【０１０２】 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７５ｍＬ）中の１３（５．９０ｇ、１５．０
ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．８４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた懸濁液を５時間室温で攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ ５０ Ｗ
Ｘ ２（Ｈ＋型）を添加して中和した。この樹脂を濾過し、温メタノールで洗
浄し、濾液をまとめ、乾燥するまで蒸発させた。残さのシリカゲル［溶出：メチ
レンクロリド中メタノール（０−８％）の段階的勾配］上のカラムクロマトグラ
フィーにより、メチレンクロリド／メタノールから結晶化して１４（４．１１ｇ
、７８％）を得た。融点１５４−１５６℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２２
６ｎｍ（ε２３０００）、２６８ｎｍ（ε１６０００）、λｍｉｎ２４６ｎｍ（
ε８９００）。 【０１０３】 【化３３】 【０１０４】 １−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロウラシル １５ 【０１０５】 【化３４】 【０１０６】 ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３．５３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）
およびジクロロ酢酸（０．２３５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、無水ベンゼン（
５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）およびピリジン（０．４６ｍＬ）中の１４（
２．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液をアルゴン下で
４時間、室温で攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。メタノール（４
．６ｍＬ）中に溶解したシュウ酸（１．５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合液を室温で１時間攪拌し、次いで濾過して沈殿したジシクロへキシルウレ
ア（ＤＣＵ）を取り除いた。濾液を食塩水（３×３００ｍＬ）、飽和した水和炭
酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）、最後に水（３×２００ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さを何回か
無水エタノールと共に共蒸発させ、無水エタノール（３１ｍＬ）および無水ベン
ゼン（１５ｍＬ）の混合液に溶解した。次いで得られた溶液を０℃まで冷却し、
ホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ４、０．３２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合液をアルゴン下で１時間、室温にて攪拌し、濾過した酢酸エチル（３
００ｍＬ）で希釈した。濾液を飽和した水和塩化ナトリウム溶液（３×３００ｍ
Ｌ）、および水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
：クロロホルム中のメタノール（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、白
色泡として純粋な１５を得た（１．１０ｇ、５５％）。融点１７１−１７２℃、
ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２２８ｎｍ（ε１４７００）、２７０ｎｍ（ε９
１００）、λｍｉｎ２４８ｎｍ（ε５０００）。 【０１０７】 【化３５】 【０１０８】 １−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレ
オ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １６ 【０１０９】 【化３６】 【０１１０】 無水酢酸（０．８８ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、乾燥ピリジン（
５０ｍＬ）中の１５（２．５０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた
混合液を室温で２２時間攪拌した。次いでエタノールを加え、溶媒を減圧下蒸発
させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド
中のメタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として純粋
な１６を得た（２．６９ｇ、９６％）。融点＝６８−７０℃（泡）、ＵＶ（エタ
ノール）：λｍａｘ＝３２９ｎｍ（ε＝１５０００）、２６７ｎｍ（ε＝８８０
０）、λｍｉｎ＝２４８ｎｍ（ε＝５６００）。 【０１１１】 【化３７】 【０１１２】 １−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレ
オ−ペントフラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル １７ 【０１１３】 【化３８】 【０１１４】 ローソン試薬（１．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下、無水１，２−ジ
クロロエタン（１６５ｍＬ）中の１６（２．６３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液
に加え、反応混合液を還流下で一晩攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中のメタ
ノール（０−３％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として４−チオ誘導
体１７を得た（２．６５ｇ、９６％収率）。融点＝７８−７９℃（泡）、ＵＶ（
エタノール）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝１５９００）、３３４ｎｍ（ε＝１
５６００）、λｍｉｎ＝２８８ｎｍ（ε＝３２００）。 【０１１５】 【化３９】 【０１１６】 １−（３−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル−５−フルオロシト
シン １８ 【０１１７】 【化４０】 【０１１８】 （先に−１０℃で飽和し、完全に停止した）メタノールアンモニア（４４ｍＬ
）中の４−チオ誘導体１７（０．８６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、
ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した。この
溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させ
た。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄した。水
層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：ク
ロロホルム中メタノール（３−１２％）の段階的勾配］によって精製した。最後
に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅ
ｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢酸エチ
ル／メタノール混合液から結晶化し、０．４６ｇの１８を得た（８６％収率）。
融点＝１３７−１３８℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２４０ｎｍ（ε＝８
３００）、２８４ｎｍ（ε＝８１００）、λｍｉｎ＝２２６ｎｍ（ε＝７３００
）、２６３ｎｍ（ε＝５５００）。 【０１１９】 【化４１】 【０１２０】 １−（３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−
ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １９ 【０１２１】 【化４２】 【０１２２】 乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の１８（１．３８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液
に、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．１０ｇ、７．
３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて１０時間攪拌した。次い
で、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ
、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、水（２×２０
０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール
（２−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な１９を得
た（１．７４ｇ、８６％収率）。融点２０２−２０４℃、ＵＶ（エタノール）：
λｍａｘ２４１ｎｍ（ε７８００）、２８４ｎｍ（ε７８００）、λｍｉｎ２２
６ｎｍ（ε６６００）、２６３ｎｍ（ε５４００）。 【０１２３】 【化４３】 【０１２４】 １−（３−デオキシ−２−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル
−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２０ 【０１２５】 【化４４】 【０１２６】 乾燥ピリジン（８０ｍＬ）中の１９（１．７０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁
液をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（Ｍ
ｓＣｌ、１．２１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し加え、この反応混合液を０
℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（３００ｍＬ）上に注ぎ、ク
ロロホルム（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、５％水和炭酸水素
ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によ
って精製し、白色固体として純粋な２０を得た（１．４１ｇ、６８％収率）。融
点７５−７６℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４３ｎｍ（ε８１００）、２
８２ｎｍ（ε７３００）、λｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６０００）、２６５ｎｍ（ε
６０００）。 【０１２７】 【化４５】 【０１２８】 １−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２１ 【０１２９】 【化４６】 【０１３０】 無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の２０（４４２ｍｇ、１．０１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（２６５ｍｇ、４
．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次
いで室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１０
０ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２
×１００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出：クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、白色固体として、
純粋な２１を得た（２９１ｍｇ、７５％収率）。融点１４７−１４８℃、ＵＶ（
エタノール）：λｍａｘ２４２ｎｍ（ε７７００）、２８３ｎｍ（ε７４００）
、λｍｉｎ２２６ｎｍ（ε６６００）、２６４ｎｍ（ε５８００）。 【０１３１】 【化４７】 【０１３２】 １−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロシトシン ２２ （２’−Ｎ３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ） 【０１３３】 【化４８】 【０１３４】 １Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（Ｔ
ＢＡＦ／ＴＨＦ、１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）
中の２１（４８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を
室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］に
よって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し
、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通
して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な２２を得た（３０４ｍｇ、９０
％収率）。融点２１９−２２１℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４１ｎｍ（
ε７７００）、２８４ｎｍ（ε７３００）、λｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６５００）
、２６３ｎｍ（ε５４００）。 【０１３５】 【化４９】 【０１３６】 【表２】 【０１３７】 坑ＨＢＶ活性 β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシトシン化合物の、宿主内でのＨＢＶの複製を阻害する能力は、以下のものを
含む任意の公知の方法にしたがって評価できる。 【０１３８】 抗ウイルス性評価を細胞の２回の選別継代、継代毎２回の培養で行った（計４
培養）。すべてのプレートでのすべてのウェルに同じ濃度で同じ時にまいた。 【０１３９】 細胞内および細胞外ＨＢＶ ＤＮＡ両方の濃度での内在する変動のために、未
処理細胞でのこれらのＨＢＶ ＤＮＡ形態に対する平均濃度より、ただ３．０倍
（ＨＢＶビリオンＤＮＡに関して）または２．５倍（ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体
に関して）以上の低下のみが一般的に統計学的に有意［Ｐ＜０．０５］であると
認識される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．
１９：５５−７０，１９９２）。（これらの実験における細胞ベースごとで一定
を保っている）それぞれの細胞ＤＮＡ調製品での統合したＨＢＶ ＤＮＡの濃度
を細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ形態の濃度を計算するのに使用し、これによってブロッ
トハイブリッド形成アッセイで内在する技術的な変動を排除する。 【０１４０】 未処理細胞での細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡに対する典型値は５０〜１５０ｐ
ｇ／ｍｌ培養培地（平均およそ７６ｐｇ／ｍｌ）の範囲である。未処理細胞での
細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体は５０〜１００ｐｇ／ｕｇ細胞ＤＮＡ（平均お
よそ７４ｐｇ／ｕｇ細胞ＤＮＡ）の範囲である。一般的に、抗ウイルス性化合物
での処理による細胞内ＨＢＶ ＤＮＡの濃度の低下はあまり明白ではなく、ＨＢ
ＶビリオンＤＮＡの濃度での低下よりもゆっくり起こる。 【０１４１】 参考のために、これらの実験について行ったハイブリッド形成解析での様式は
、結果として細胞あたり２−３ゲノムコピーに対して１．０ｐｇ細胞内ＨＢＶ
ＤＮＡ／ｕｇ細胞ＤＮＡと同等および３×１０５ウイルス粒子／ｍｌに対して１
．０ｐｇの細胞外ＨＢＶ ＤＮＡ／ｍｌ培養培地である。 【０１４２】 任意の観察された抗ウイルス効果が細胞生存力における一般的な効果であった
かどうかを査定するために毒性解析を行った。これは、ニュートラルレッド色素
の取り込みによって査定でき、ＨＳＶ（単純疱疹ウイルス）およびＨＩＶを含む
さまざまなウイルス−宿主系での細胞の生存力に関するアッセイに標準的に広く
使用される。 【０１４３】 試験化合物は、（乾燥氷上で凍らした）ＤＭＳＯ中の保存溶液の形態で使用し
た。それぞれ個々のアリコートを１回の凍結−解凍サイクルとするように、試験
試料の日々のアリコートを、作製して−２０℃で凍結した。日々の試験アリコー
トを解凍し、室温で培養培地内に懸濁させ、すぐに細胞培養液に加えた。結果は
表１で提供する。 【０１４４】 【表３】 【０１４５】 表１：ラミブジンおよびＬ−５−ＦｄｄＣと比較した、β−Ｌ−２’−および
３’−アジド−５−ＦｄｄＣの坑ＨＢＶ活性および細胞傷害性 実施例３ 化合物の毒性 活性化合物の、２．２．１５細胞培養（肝炎ビリオンを形質転換したＨｅｐＧ
２細胞）でのビリオンの増殖を阻害する能力を評価した。表１で例示したように
、１００ｍＭの濃度でのどの試験化合物に対しても、なんの有意な毒性（未処理
細胞で観察された色素取り込みレベルの５０％低下以上）も観察されなかった。 【０１４６】 毒性解析を９６ウェル平底組織培養プレートで行った。毒性解析のための細胞
を培養し、抗ウイルス評価で使用したのと同様のスケジュールで試験化合物で処
理した。それぞれの化合物を４濃度で、それぞれ３重培養で行った。ニュートラ
ルレッド色素の取り込みを、毒性の相対的レベルを決定するのに使用した。定量
的解析のために取り入れられた色素の５１０ｎＭ（Ａ５１０）での吸収を使用し
た。値は、試験化合物と同様の９６−ウェルプレートで維持した未処理細胞の９
つの別の培地での平均Ａ５１０値の割合（±標準偏差）として表した。プレート
４０上の９つの対照培養での色素取り込みの割合は１００±３であった。１５０
−１９０μＭのβ−Ｄ−ｄｄＣで、（未処理培地で観察されたレベルに対して）
２倍の色素取り込みの減少がこれらのアッセイで典型的に観察される（Ｋｏｒｂ
ａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１
９９２）。 【０１４７】 実施例４ ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗ＨＢＶβ‐Ｌ‐デオキ
シシチジン類似体の細胞成長における影響 ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗ＨＢＶβ‐Ｌ‐デオキ
シシチジン類似体の細胞成長における影響を表２に示す。 【０１４８】 【表４】 【０１４９】 薬剤化合物の調製 本明細書で開示した化合物およびその薬剤的に許容できる塩、プロドラッグ、
誘導体はＨＢＶ感染および、抗ＨＢＶ抗体陽性、およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶ
に引き起こされる慢性の肝臓炎症、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎
、疲労のようなその他の関連した状態の予防および治療に効果的である。これら
の化合物または処方はまた、抗ＨＢＶ抗体またはＨＢＶ抗原に陽性である個人、
またはＨＢＶにさらされている個腎中の臨床的疾患の進行を妨げるか遅らせるた
めに予防的に用いることができる。 【０１５０】 任意のこれらの状態を患っているヒトも、任意に薬剤的に許容可能な担体また
は希釈剤中で、本明細書で記述したＨＢＶ処置に効果的な活性化合物または薬剤
的に許容可能なそれらの誘導体または塩をそれだけでまたは混合物で患者に投与
することによって治療できる。活性物質は適切な経路であれば、例えば経口的に
、非経口的に、静脈注射で、皮内的に皮下的に、局所的に、液体または固体の形
態で投与することができる。 【０１５１】 活性化合物は、処置した患者に重い毒性効果を引き起こさず治療的に効果的な
量を患者に送達するのに十分量で医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。 【０１５２】 上述の状態のすべてに対する活性化合物の好ましい投与量は一日あたり体重の
約１から６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１から２０ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には
一日あたり０．１から約１００ｍｇ／レシピエントのキログラム体重の範囲であ
る。薬剤的に許容可能な誘導体の効果的な投与量の範囲は送達すべき親ヌクレオ
シドの重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自身で活性を示せば
、有効量は上記のように誘導体の重量を用いて、または当業者に公知の他の方法
で見積もることができる。１つの実施様態においては、活性化合物はプロダクト
インサートまたはＨＩＶ適応症に対する３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジオキ
シシチジン、または２’，３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（
Ｄ４Ｔ）のＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載され
ているように投与する。 【０１５３】 化合物は、投薬形態単位あたり７から３０００ｍｇ、好ましくは７０から１４
００ｍｇの活性成分を限定しないが含む任意の好適な投薬形態ユニットで都合よ
く投与される。通常５０〜１０００ｍｇの経口投与が都合が良い。 【０１５４】 典型的には、活性成分は、約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μ
Ｍの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。このこと
は、たとえば任意に食塩水中で活性成分の０．１〜５％の静脈内注射によって成
し遂げられてよく、または活性成分のボーラスで投与されてよい。 【０１５５】 本明細書で使用するとき、用語医薬的に許容可能な塩または複合体は、親化合
物の望ましい生物学的活性を残し、可能ならば、望ましくない毒性効果が最小で
あるＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣの塩または複合体を表す。その
ような塩の非限定的な例は、（ａ）無機塩（たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸など）と形成した酸添加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸
、スクシニル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイ
ル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジス
ルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸と形成した塩、（ｂ）ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アル
ミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどの
ようなカチオンと、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、アンモニウ
ムまたはエチレンジアミンから形成した有機カチオンと形成した塩基添加塩、ま
たは（ｃ）タンニン酸亜鉛などの（ａ）および（ｂ）の混合物である。 【０１５６】 活性化合物の、とりわけＮ６またはＮ４および５’−Ｏ位での改変が、バイオ
アベイラビリティおよび活性種の代謝速度に影響を与えることができ、したがっ
て、活性種の送達における制御を提供することができる。 【０１５７】 薬物組成物内の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排出速度お
よび当業者に公知の他の因子に依存する可能性がある。用量値はまた軽減すべき
状態のひどさによって変化する可能性があることが気づかれるべきである。さら
に、特定の対象に対して、特定の用量管理を、個々の必要性および投与するかま
たは組成物の投与を管理している人物の職業的な判断に従ってそのうち調整され
るべきであること、および本明細書で列記した濃度範囲は例であるのみであり、
請求した組成物の範囲または実践を限定する意図はないことも理解されるべきで
ある。活性成分は一度に投与してよく、またはさまざまな時間間隔で投与するよ
うにいくらかの小用量に分割してもよい。 【０１５８】 活性化合物の好ましい投与方法は経口である。経口組成物は一般的に不活性希
釈剤または可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに包むか、錠剤中に圧縮
されてよい。経口治療投与の目的のために、活性成分は賦形剤を組み込んでよく
、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用できる。薬理学的に適合性の結合
剤および／またはアジュバント物質が組成物の部分として含まれてよい。 【０１５９】 錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび類似のものには任意の以下の成分また
は同様の特性の化合物が含まれてよい。微晶性セルロース、ゴムトラガカントま
たはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アル
ギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはトウモロコシデンプンのような
崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステローテス（Ｓｔｅｒｏｔｓ）のよ
うな潤滑剤、コロイドシリコンジオキシドのような潤滑剤、スクロースまたはサ
ッカリンのような甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレン
ジ甘味料のような甘味剤。用量ユニット形態がカプセルの場合、上記の型の物質
に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでよい。さらに用量ユニット形態は、
たとえば糖、セラック、または他の腸溶性薬剤のコーティングなどの用量ユニッ
トの物質形態を改変するさまざまな他の物質を含んでよい。 【０１６０】 活性化合物またはそれらの薬剤的に許容可能な塩または誘導体は、エリクシル
、懸濁液、シロップ、水、チューイングガムなどの成分として投与することがで
きる。シロップは活性化合物に加え、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保
存料、色素および着色料、甘味剤を含んでよい。 【０１６１】 活性化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な誘導体または塩はまた、抗体
、抗真菌剤、抗炎症剤、または抗ＨＢＶ剤、サイトメガロウイルス剤、抗ＨＩＶ
ウイルス剤を含むその他の抗ウイルス剤などの、その望ましい機能を損なうこと
のない他の活性物質、または望ましい活性を補足する物質と混合することもでき
る。 【０１６２】 非経口、皮内、皮下または局所投与で使用する溶液または懸濁液には、以下の
化合物を含んでよい。注射のための水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコー
ル、グレセリン、ポリエチレングリコール、または他の合成溶媒のような無菌希
釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン
酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸の
ようなキレート剤、酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝液および塩化ナト
リウムまたはデキストロースのような張性の調整のための薬剤。親調製品はガラ
スまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは多重用量バイ
アルに封入してよい。 【０１６３】 静脈内で投与する場合、好ましい担体は生理学的食塩水またはリン酸緩衝化食
塩水（ＰＢＳ）である。好ましい実施様態において、活性化合物は、埋め込みお
よびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方のような、体による素早い除
去に対して化合物を保護する可能性のある担体で調整する。酢酸エチレンビニル
、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ
ラセティック酸のような生物分解可能、生物適応性ポリマーを使用してよい。そ
のような処方の調製のための方法は当業者に対して明らかであろう。物質はまた
、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより商業的に入手できる。 【０１６４】 （ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染させた細胞を標的としたリ
ポソームを含む）リポソーム懸濁液はまた医薬的に許容可能な担体として好まし
い。これらは、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号に記述されたような当
業者に公知の方法にしたがって調製してよい。たとえばリポソーム処方は、次い
で蒸発させる無機溶媒中の（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ス
テアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコ
レステロールのような）好ましい脂質に溶解し、容器の表面上で望ましい脂質の
薄いフィルムの後ろに残るように調製してよい。次いで活性化合物またはその一
リン酸、二リン酸、および／または三リン酸誘導体を容器内に導入する。次いで
この容器を、容器の側面より液体物質をとり、脂質凝集を分散させるように手で
攪拌し、これによってリポソーム懸濁液を形成する。 【０１６５】 本発明はその好ましい実施様態に関して記述してきた。本発明の変形、改変が
本発明の以上の詳細な記述から当業者に明らかであろう。これらの変形および改
変のすべてが本発明の範囲内であることが意図されている。 【図面の簡単な説明】 【図１】 ３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応
図式の図解である。 【図２】 ２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応
図式の図解である。 【図３Ａ】 β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン
（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【図３Ｂ】 β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン
（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【図４Ａ】 β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【図４Ｂ】 β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。
のための、効果的な量の一つまたはそれ以上のβ−Ｌ−（２’または３’−アジ
ド）−２’，３’―ジデオキシ−５−フルオロシトシンを必要とする宿主へ投与
することを含む方法である。 【０００２】 （発明の背景） ＨＢＶはヒトの癌の原因のうち、たばこのみに次いで二番目を占める。ＨＢＶ
が癌を引き起こす機構は不明だが、腫瘍発生を直接引き起こしうるかまたは感染
に関係した慢性炎症、硬変、および細胞新生を通して間接的に腫瘍を引き起こす
と仮定されている。 【０００３】 Ｂ型肝炎ウイルスは世界中で流行のレベルに達している。宿主が感染に気づか
ない２から６ヶ月の潜伏期間の後に、ＨＢＶ感染は急性肝炎と肝障害を引き起こ
す可能性があり、腹痛、黄疸、特定の酵素の血中濃度の上昇を引き起こす。ＨＢ
Ｖはまた、劇症肝炎の急速な進展、そしてしばしば肝臓の大部分が破壊される致
命的な状態を引き起こす。患者は典型的には急性ウイルス性肝炎からは回復する
。しかしながらある患者では長期の、または不明確な期間にわたってウイルス性
抗原が高濃度に血中に存続し、慢性感染を引き起こす。慢性感染は慢性持続性肝
炎を引き起こしうる。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は発展途上国において最
も一般的である。１９９１年の半ばまでに、アジアだけで慢性ＨＢＶ保因者は約
二億二千五百万人であり、全世界ではほぼ三億人の保因者がいる。慢性持続性肝
炎は疲労、肝硬変、または原発性肝癌である肝細胞癌を引き起こしうる。西洋の
先進国では、ＨＢＶ感染の高危険群には、ＨＢＶ保因者またはその血液サンプル
に接触した者が含まれる。ＨＢＶの流行様式は実際に後天性免疫不全症候群のそ
れに非常に類似しており、なぜＨＢＶ感染がＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連感染患者
の間で一般的であるかを説明している。しかしながら、ＨＢＶはＨＩＶよりも伝
染性がある。 【０００４】 遺伝子工学的に得られたタンパク質であるα−インターフェロンによる毎日投
与は有望性を見せてきた。ヒト血清由来のワクチンもまた患者にＨＢＶに対する
免疫をするために開発された。ワクチンは遺伝子工学的に生産されてきた。ワク
チンが有効であるとわかったが、慢性保因者からのヒト血清の供給が限られてい
ることと、精製過程が長く高価であるために、ワクチンの生産には困難がある。
さらに、異なる血清から調製されたそれぞれのワクチンのバッチは安全性を確か
めるためにチンパンジーで試験されなければならない。加えて、このワクチンは
既にウイルスに感染した患者には助けとならない。 【０００５】 いくつかの抗ＨＢＶ活性を持った合成ヌクレオシドが同定されている。Ｌｉｏ
ｔｔａらに付与された米国特許第５，５３９，１１６号で請求された３ＴＣとし
て知られるＢＣＨ−１８９（２’、３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン）の
（−）−エナンチオマーは、Ｂ型肝炎治療の治験が現在行なわれている。Ｂｉｏ
Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．によって提出された欧州特許第ＥＰＡ Ｏ
４９４ １１９ Ａ１号も参照のこと。 【０００６】 Ｌｉｏｔｔａらに付与された米国特許第５，８１４，６３９号および第５，９
１４，３３１号に請求されているβ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオ
ロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）はＨＢＶに対
する活性を示す。Ｆｕｒｍａｎら，「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロ
キシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンの（−）および
（＋）エナンチオマーの坑Ｂ型肝炎活性、細胞傷害性および同化促進活性（Ｔｈ
ｅ Ａｎｔｉ−Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，
Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ， ａｎｄ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｆｉｌ
ｅｓ ｏｆ ｔｈｅ （−） ａｎｄ （＋） Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ
ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）１，
３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９
２年１２月、ページ ２６８６−２６９２ およびＣｈｅｎｇら， Ｊｏｕｎａ
ｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２６
７（２０）， １３９３８−１３９４２（１９９２）参照も参照のこと。 【０００７】 米国特許第５，５６５，４３８号、第５，５６７，６８８号および第５，５８
７，３６２号（Ｃｈｕら）には２’フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフ
ラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）のＢ型肝炎およびエプステインバーウイルス
の治療に対する使用が開示されている。 【０００８】 ペニシクロビル（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３
−（ヒドロキシエチル）ブチル］−６Ｈ−プリン−６−オン；ＰＣＶ）はＢ型肝
炎に対する活性を示している。米国特許第５，０７５，４４５号および第５，６
８４，１５３号を参照のこと。 【０００９】 アデフォビル（９−［２−（ホスフォノメトキシ）エチル］アデニン、または
ＰＭＥＡまたは［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチ
ルスルホン酸とも称されるもの）もまた、Ｂ型肝炎に対する活性を示している。
たとえば米国特許第５，６４１，７６３号または第５，１４２，０５１号を参照
のこと。 【００１０】 Ｙａｌｅ大学およびＧｅｏｒｇｉａ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｇｏｕｎｄａｔｉｏｎ
， Ｉｎｃ．大学は第ＷＯ ９２／１８５１７号において、Ｂ型肝炎ウイルスの
治療のためのＬ−ＦＤＤＣ（５−フルオロ−３’−チア−２’，３’−ジデオキ
シシチジン）の使用を開示している。 【００１１】 アデノシンアラビノシド、サイモシン、アシクロビル、ホスフォノフォルメー
ト、ジドブジン、（＋）―シアニダノール、キナクリン、および２’―フルオロ
アラビノシル−５−ヨードウラシルを含むそのほかの薬物がＨＢＶの治療のため
に探索されている。 【００１２】 Ｅｍｏｒｙ大学に付与された米国特許第５，４４４，０６３号および第５，６
８４，０１０号は、Ｂ型肝炎の治療のための立体異性的に純粋なβ−Ｄ−１，３
−ジオキシランプリンヌクレオシドの使用を開示している。 【００１３】 Ｅｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、および
Ｃｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｑｕｅによって提出されたＷＯ ９６／４０１６４はＨＩＶ感染の治
療のための数々のβ−Ｌ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ
を発表している。 【００１４】 Ｅｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、そして
Ｃｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｑｕｅによって提出された第ＷＯ ９５／０７２８７号もまたＨＩＶ
感染の治療のための２’又は３’デオキシおよぴ２’，３’−ジデオキシ−β−
Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシドを開示している。 【００１５】 Ｇｅｎｅｎｃｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，およびＬｉｐｉ
ｔｅｋ，Ｉｎｃ．によって提出された第ＷＯ９６／１３５１２号は、抗癌剤およ
び殺ウイルス剤としてのＬ−リボフラノシルヌクレオシドの調製を開示している
。 【００１６】 第ＷＯ９５／３２９８４号は免疫抑制剤としてヌクレオシド一リン酸の脂質エ
ステルを開示している。 【００１７】 第ＤＥ４２２４７３７号は、シトシンヌクレオシドとその薬理学的使用を開示
している。 【００１８】 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（７）、ページ１４７７−８１，
１９９４でＴｓａｉらは抗ＨＩＶ薬剤２’−β−Ｄ−Ｆ−２’，３’−ジデオキ
シヌクレオシド類似体の、ミトコンドリアＤＮＡの細胞含量および乳酸産出にお
ける効果を開示している。 【００１９】 Ｇａｌｖｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．（１９９４）
，３５（５），１１９８−２０３は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデ
オキシ−５−フルオロシチジンの分子評価を開示している。 【００２０】 Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（１），４３−６
（１９９１）は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシチジンのようなＨＩＶ薬剤の定量的構造−活性相関解析を開示している。 【００２１】 米国特許第５，７０３，０５８号は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染の処置のための
（５−カルボキシミドまたは５−フルオロ）−（２’，３’−不飽和または３’
−改変）ピリミジンヌクレオシドを開示している。 【００２２】 ＬｉｎらはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（２），３３６−３４０（１９８８）
にてβ−Ｄ−ヌクレオシドのさまざまな３’−アジド類似体の合成および抗ウイ
ルス活性を開示している。 【００２３】 プリンおよびピリミジンヌクレオシドのウイルス疾病、特にＨＢＶとＨＩＶに
対する活性原理の重要な過程は、細胞質およびウイルス性キナーゼによる一、二
、または三リン酸化誘導体が得られるその代謝活性化である。多くのヌクレオシ
ドの生物学的活性種は三リン酸化体であり、ＤＮＡポリメラーゼや逆転写酵素の
阻害や鎖の末端化を引き起こす。今日までにＨＢＶおよびＨＩＶの治療のために
開発されたヌクレオシド誘導体は、ヌクレオシドはその抗ウイルス効果を現す前
に細胞においてリン酸化されなくてはならないという事実にもかかわらず、三リ
ン酸体が典型的には細胞に到達する前に脱リン酸化されたり、または細胞にほと
んど吸収されないために、非リン酸化体で宿主に投与するよう提供されている。
ヌクレオチドは一般的に細胞膜を非常に非効率的に透過し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
は一般的にあまり有効ではない。ヌクレオシドを修飾してその吸収性とヌクチオ
シドの効能を増強しようとする試みはＲ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｈｏ
ｆｂｅｒｇｅｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１
−１７で記述されている。。 【００２４】 Ｂ型肝炎ウイルスが全世界で流行のレベルに達していることと、それが重大で
しばしば悲劇的な作用を感染患者にもたらすことを考慮して、宿主への毒性の少
ない新規の効果的なウイルス感染患者の治療のための薬物を提供する強い要求が
依然としてある。 【００２５】 このように、ＨＢＶに感染したヒトまたは他の宿主の治療のための化合物、構
成物および方法を提供することが本発明の目的である。 【００２６】 （発明の概要） ヒトおよび他の宿主動物でのＨＢＶ感染の治療のための方法は、任意に医薬的
に許容可能な担体中で、単独または他の抗ＨＩＶ剤との組み合わせまたは交互の
いずれかで、β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−
５−フルオロシトシンヌクレオチド、または安定化リン酸を含む医薬的に許容可
能なその塩、エステルまたはプロドラッグの効果的なＨＩＶ処理量を宿主に投与
することを含んで開示する。好ましい実施様態において、２’または３’−アジ
ド基はリボシル配座である。好ましい実施形態においては、ヌクレオシドは指示
されたエナンチオマーおよび対応するβ−Ｄ−エナンチオマーが本質的に存在し
ないように提供される。 【００２７】 一つの実施様態において、活性化合物は、式 【００２８】 【化１１】の、β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩
またはプロドラッグであり、式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または
三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定
リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである。 【００２９】 一つの実施様態において、活性化合物は、式 【００３０】 【化１２】 の、β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩
またはプロドラッグであり、式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または
三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定
リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである。 【００３１】 開示されたヌクレオシド、またはその医薬的に許容可能なプロドラッグ、エス
テルまたは塩およびこれらの化合物を含んだ医薬的に許容可能な処方はＨＢＶ感
染、および坑ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶによって起こる慢性
肝炎、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、疲労のような他の関連状態
の予防と治療に有用である。これらの化合物または処方はまた、抗ＨＢＶ抗体ま
たはＨＢＶ抗原陽性の個人、またはＨＢＶに曝露された個人での臨床的疾患の予
防または進行の遅延のために予防的に用いることができる。 【００３２】 一つの実施形態においては、本発明は特に開示されたＬ−（２’または３’）
−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドのＨＢＶ治療量のプロドラッグの投与を含むＨ
ＢＶに感染したヒトへの治療法を含む。本明細書で使用するとき、プロドラッグ
、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与において、前記ヌクレオシドに変換されるか、それ自
身で活性を持つ特に開示されたヌクレオシドの医薬的に許容可能な誘導体を指す
。非限定的な例は、以下にさらに詳述する５’−一リン酸、二リン酸、または三
リン酸誘導体、他のリン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグのような５
’およびＮ４−シトシンのアシル化またはアルキル化誘導体である。 【００３３】 本発明の一つの実施形態においては、一つまたはそれ以上の活性化合物は、効
果的な抗ＨＢＶ治療を提供するために、一つまたはそれ以上の他の抗ＨＢＶ剤と
の交互または組み合わせて投与される。置換または併用治療に用いることのでき
る抗ＨＢＶ剤の例には、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシト
シン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」、第ＷＯ９２／１４７
４３号を参照のこと）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イ
ル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）の（−）エナンチオマー、米国特許第
５，４４４，０６３号および第５，６８４，０１０号に記述されたようなβ−Ｄ
−１，３−ジオキシランプリンヌクレオシド、カルボビル、インターフェロンペ
ニシクロビルおよびファミクロビルが含まれるが、限定はされない。 【００３４】 患者に治療を提供する任意の置換の方法も利用できる。交互パターンの非限定
的な例は１〜６週の効果的な量の単剤投与の後に１〜６週の効果的な量の第二の
抗ＨＢＶ剤の投与が含まれる。交互スケジュールは無処置の期間を含むことがで
きる。組合せ療法は一般に二つまたはそれ以上の抗ＨＢＶ剤の効果的な比率での
同時投与を含む。 【００３５】 ＨＢＶがしばしば抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性、またはＨＩＶに曝露さ
れた患者に見られることを考慮して、本明細書中で開示された活性抗ＨＢＶ化合
物またはその誘導体またはプロドラッグは適切な環境下において抗ＨＩＶ抗体と
併用または交互に投与することができる。 【００３６】 １つの実施様態において、ＨＩＶの治療のための第二の抗ウイルス剤は、逆転
写酵素阻害剤（「ＲＴＩ」）でありえ、合成ヌクレオシド（「ＮＲＴＩ」）また
は非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）のどちらかであり得る。他の実施様
態において、ＨＩＶの場合、第二（または第三）の抗ウイルス剤はプロテアーゼ
阻害剤であり得る。他の実施様態において、第二（第三）の化合物はピロリン酸
類似体または融合結合阻害剤であり得る。多くの抗ウイルス化合物に関してｉｎ
ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで収集した耐性データを編集したリストが、
Ｓｈｉｎａｚｉら，薬物耐性に関連したレトロウイルス遺伝子での変異（Ｍｕｔ
ａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｄ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｎｅｗｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １（４），Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ １９９６で見ることができる。 【００３７】 本明細書に開示されたＨＩＶ治療に対する化合物と組合せで、または交互に使
用できる抗ウイルス剤の好ましい例には、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フ
ルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）、２−ヒドロ
キシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）
の（−）−エナンチオマー、カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、Ｌ
−ＦＭＡＵ、およびβ−Ｄ−ジオキソールアニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ
−ジオキソールアニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキ
ソールアニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）のようなβ−Ｄ−ジオキソランヌク
レオシド、Ｌ−ＦっＤＣ（５’−フルオロ−３’−チア−２’，３’−ジデオキ
シシチジン）、３’−フルオロ−修飾β−２’−デオキシリボヌクレオシド５’
−三リン酸のＬ−エナンチオマー、ファミシクロビル、ペンシクロビル、ビス−
Ｐｏｍ ＰＭＥＡ（アデフォビル、ジピボキシル）、ラブカビル、ガンシクロビ
ルおよびリババリンが含まれる。 【００３８】 活性抗ＨＢＶ剤は抗生物質、他の抗ウイルス化合物、抗真菌剤、または他の二
次感染の治療のために投与される薬物と組み合わせて投与しうる。 【００３９】 （図面の簡単な説明） 図１は３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的
な反応図式の図解である。 【００４０】 図２は２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的
な反応図式の図解である。 【００４１】 図３はβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシ
トシン（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【００４２】 図４はβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシ
トシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【００４３】 （発明の詳細な記述） 本明細書で使用するとき、用語「実質的に〜の非存在下で（ｓｕｂｓｔａｎｔ
ｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ）」または「実質的に〜なし
の（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ ｏｆ）」は、少なくともおよそ９
５％、好ましくはおよそ９７％、９８％、９９％または１００％のそのヌクレオ
シドの単一エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を表す。 【００４４】 本明細書で使用するとき用語アルキルは、特に明記しない限り、Ｃ１〜Ｃ１０ の飽和直鎖、分岐鎖または環状、第一級、第二級、または第三級炭化水素を示し
、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、シクロへキシル、シクロへキ
シルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメ
チルブチルを含む。アルキル基は任意に、１つまたはそれ以上の、ヒドロキシル
、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニ
トロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩
からなる群より選択した部分で置換してよく、保護されず、または必要なように
、たとえばＧｒｅｅｎｅら「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で説か
れているように当業者に対して公知のように保護してよい。本明細書で使用する
とき用語低アルキルは、特に言及しない限り、Ｃ１〜Ｃ４エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは
ｔ−ブチル基を表す。 【００４５】 本明細書で使用するとき、用語アシルは、とりわけＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ
）アリール、アセチル、プロピニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチ
リル、コハク酸水素、３−クロロ安息香酸、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル
、メシラート、プロピオニル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸
、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸または
アミノ酸部分の残基を含むが、限定はしない。 【００４６】 本明細書で使用するとき、用語アリールは、特に明記しない限り、フェニル、
ビフェニルまたはナフチルを意味し、とりわけフェニルを意味する。アリール基
は任意に、１つまたはそれ以上の、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、
硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群より選択した部分で
置換してよく、保護されず、または必要なように、たとえばＧｒｅｅｎｅら「有
機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，
Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で説かれているように当業者に対して
公知のように保護してよい。 【００４７】 本明細書で使用するとき、用語アミノ酸には、天然または非天然のアミノ酸が
含まれ、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェ
ニルアラニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレ
オニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパ
ラトイル、グルタオイル、リシニル、アルギニイルおよびヒスチジニルが含まれ
るが、限定はされない。 【００４８】 本明細書で使用するとき、用語プロドラックは、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与にお
いてヌクレオシドに変換されるか、またはそれ自身で活性を持つとりわけ開示さ
れたヌクレオシドの医薬的に許容可能な誘導体を表す。非限定的な例は、活性化
合物の５’およびＮ４アシル化またはアルキル化誘導体、および５’−一リン酸
、二リン酸、または三リン酸誘導体または安定化リン酸プロドラッグ、または以
下でさらに詳細に記述したような５’−エーテル脂質である。たとえば、ヌクレ
オシドは、脱リン酸化から化合物を保護する処方において、一リン酸、二リン酸
または三リン酸として提供される。処方には、リポソーム、リポスフェア、ミク
ロスフェアまたはナノスフェアが含まれる（後ろ３つは感染した細胞を標的とす
ることができる）。 【００４９】 本明細書で開示されたように、本発明は、任意に医薬的に許容可能な担体中の
、以上で同定した化合物、または医薬的に許容可能な誘導体、またはその医薬的
に許容可能な塩の１つまたはそれ以上の効果的にＨＢＶを処置する量を投与する
ことを含む、ヒトまたは他の宿主動物でのＨＢＶ感染または同様の様式で置き換
えた他のウイルスの処置のための方法および化合物である。本発明の化合物は、
坑ＨＢＶ活性を持つか、または坑ＨＢＶ活性を示す化合物または化合物群へ代謝
されるかどちらかである。 【００５０】 活性ヌクレオシドの構造および調製 立体化学 ヌクレオシドの糖（以下一般的に糖部分と記す）の１’および４’炭素はキラ
ルであるので、その非水素置換物（それぞれＣＨ２ＯＲおよびピリミジンまたは
プリン残基）は、糖環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のど
ちらかであり得る。したがって、４つの光学的アイソマーを、（Ｃ１’とＣ４’
原子の間の「第一」酸素が後ろにあるように水平面で糖部分を方向付けした場合
）以下の配座によって表すことができる。「β」または「シス」（両方の群が「
上」であり、通常存在するヌクレオシドの配座、すなわちＤ配座に相当する）、
「β」またはシス（両方の群が「下」であり、通常はとらない配座、すなわちＬ
配座）、「α」または「トランス」（Ｃ２置換が「上」でＣ５置換が「下」であ
る）およびトランス（Ｃ２置換が「下」で、Ｃ５置換が「上」）。 【００５１】 本発明の活性ヌクレオシドは、アジド基がリボシル配座である、β−Ｌ−配座
である。 【００５２】 プロドラッグ処方 本明細書で開示したヌクレオシドは、レシピエントへの投与に際し、直接的に
または間接的に親活性化合物を提供できる、またはそれ自身活性を示す任意の誘
導体として投与できる。１つの実施様態において、５’−ＯＨ基の水素は、Ｃ１ 〜Ｃ２０アルキル、そのエステル基の非カルボニル部位が直鎖、分岐鎖、または
環状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるアシル、
天然に存在するかまたは非天然のアミノ酸、５’−エーテル脂質または５’−リ
ン酸エーテル脂質、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含む
アラルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニルを
含むアリール、コハク酸のようなジカルボキシル酸、アルキルまたはメタンスル
フォニルを含むアルキルスルフォニルのようなスルホン酸エステル、または一、
二または三リン酸エステルによって置換される。 【００５３】 プリンまたはピリミジン塩基上の１つまたは両方の水素は、Ｃ１〜Ｃ２０アル
キル、そのエステル基の非カルボニル部位が直鎖、分岐鎖、または環状Ｃ１〜Ｃ ２０ アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるアシル、メトキシメチ
ルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルの
ようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニルを含むアリールによって置換されう
る。 【００５４】 活性ヌクレオシドはまた、以下の参考文献にて開示されたように５’−エーテ
ル脂質として提供されうる。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅ
ａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ Ｅ．Ｊ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，ａｎｄ Ｃ
．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ．１９９０ 感染性ＨＩＶ−１産物を阻害し、防御ウイ
ルス構造を誘導する新規膜相互作用エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂ
ｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ
ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎ．）ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．６：
４９１−５０１、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ Ｃ．Ｊ．
，Ｓ．Ｌ．ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍ
ｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ
．ｌｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ Ｅ．
Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．１９９１−坑ＨＩＶ活性に対する新規エーテル脂質ヌクレオ
シド共役物の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃ
ｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ Ｍ
ｅｄ Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４１４、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，
Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅ
ｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ Ｗｉｊｋ，ａｎｄ Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ
．１９９２ ３’−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、３
’−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃでの
ヒト免疫不全ウイルス１型複製の阻害の顕著な抑制（Ｇｒｅａｔｌｙ ｅｎｈａ
ｎｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃ
ｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥ
Ｍ ａｎｄ ＨＴ４−６Ｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄ
ｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，
ａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ３’−ｄｅｏｘｙｔｙｍｉｄｉｎｅ．
）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，３６：２０２５
−２０２９、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，
Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ Ｄ．Ｄ．
Ｒｉｃｈｍａｎ．１９９０ アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシド
のリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａ
ｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ
ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２−７。 【００５５】 安定化ヌクレオチド 本明細書に記述した任意のヌクレオシドを、活性、バイオアベイラビリティー
、安定性を増加させるか、もしくはヌクレオシドの特性を変化させるためにヌク
レオチドプロドラッグまたはリン脂質プロドラッグとして投与できる。多くのヌ
クレオチドプロドラッグリガンドが公知である。一般的に、ヌクレオシドの一、
二、または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の脂質親和性改変はヌクレ
オチドの安定性を増加させる可能性がある。リン酸部分上の１つまたはそれ以上
の水素を置換することができる置換基の例はアルキル、アリール、ステロイド、
糖、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールを含む炭化水素である。多
くはＲ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記述されている。これら
の任意のものは、望ましい効果を達成するために、開示したヌクレオシドとの組
合せで使用できる。ヌクレオチドプロドラッグの非限定的な例は以下の参考文献
に記述されている。 【００５６】 Ｈｏ，Ｄ．Ｈ．Ｗ．（１９７３）ヒトおよびマウスの組織での１ｂ−Ｄ−アラ
ビノヅラノシルシトシンのキナーゼおよびデアミナーゼの分布（Ｄｅｓｔｒｉｂ
ｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｄｅａｍｉｎａｓｅ ｏｆ １−ｂ
−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕ
ｅｓ ｏｆ ｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３３，２
８１６−２８２０、Ｈｏｌｙ，Ａ．（１９９３）イソ極性リン酸改変ヌクレオチ
ド類似体（Ｉｓｏｐｏｌａｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｏｇｕｅｓ．）Ｉｎ：Ｄｅ Ｃｅｒｃｑ（Ｅｄ．）
，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖ
ｏｌ．Ｉ，ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１７９−２３１、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，
Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９７９ａ）コルチゾー
ルおよびコルチゾンの１ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン共役物の合成およ
び抗腫瘍活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ ｏｆ １ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ
ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｎ
ｅ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８８，１２２３
−１２２９、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，Ｋｉｒｉｓｉｔｓ，
Ａ．Ｊ．Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８０）
強力な抗腫瘍剤としてのヌクレオシド共役物。３．コルチコステロイドおよび選
択脂質親和性アルコールの１−（ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン共役物
の合成および抗腫瘍活性（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １−（ｂ−Ｄ
−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ
ｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｌｉ
ｐｏｐｈｉｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，１７１
−１７７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．，
Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．Ｂ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．ａｎｄ Ｒｉ
ｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９０）アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレ
オシドのリン脂質類似体の合成および坑レトロウイルス活性（Ｓｙｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓ
ｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｍｉｄｉｎｅ ａｎ
ｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，６１１２−６１１７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，
Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９１）ホスフ
ァチジルアジドチミジン：ＣＥＭ細胞での坑レトロウイルス活性の機構（Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ｃｅｌｌｓ．
）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６，１１７１４−１１７１７、Ｈｏｓｔｅｔｌ
ｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，
Ｍ．（１９９４ａ）Ｂ型肝炎感染細胞でのホスファチジル−ジデオキシシチジン
の抗ウイルス活性およびマウスでの肝取り込みの増加（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌ−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｄｉｎ
ｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ
ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈａｐａｔｉｃ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔ
ｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２４，５９−６７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｒ
ｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．Ｎ．Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ，
Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｒｉｃｃｉ，Ｊ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．Ｆ．Ｓｅｌ
ｌｅｓｅｔｈ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎ．（１９９４ｂ）ホスファ
チジルアジドチミジンおよびホスファチジル−ｄｄＣ：マウスリンパ組織での取
り込みおよびヒト免疫不全ウイルス感染細胞およびラッシャー白血病ウイルス感
染マウスでのウイルス活性の査定（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙ
ｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｄｙｌ−ｄｄＣ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅ
ｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ
ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌ
ｓ ａｎｄ ｉｎ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆ
ｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．３８，２７９２−２７９７、Ｈｕｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｊｏｎ
ｅｓ，Ａ．Ａ．ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａ
ｒｉｎｉ，Ｊ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）２’−デオキ
シ−５−フルオロウリジン由来の環状リン酸トリエステルの合成および生物学的
特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒｓ ｄ
ｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ２’−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ
．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，４４０−４４４、Ｊｉ．Ｙ．Ｈ．，Ｍｏｏｇ
，Ｃ．，Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｇ．，Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｐ．ａｎｄ Ｌｕｕ，Ｂ．
（１９９０）、強力な抗腫瘍剤としての７ｂ−ヒドロキシコレステロールの、お
よびピリジンヌクレオシドの一リン酸ジエステル：抗腫瘍活性の合成および予備
評価（Ｍｏｎｏｐｈｏｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ７ｂ
−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ
ｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｖａ
ｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．３３，２２６４−２２７０、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．，ＭｃＧｕｉｇ
ａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）ヌクレオシド環状ホスホルアミドの合成、特性
および生物学的活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｂ
ｉｏｌｏｇｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄａｔｅｓ．）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１４７１−１４７４、Ｊｕｏｄｋａ，Ｂ．Ａ．
ａｎｄ Ｓｍａｒｔ，Ｊ．（１９７４）ジトリボヌクレオシドａ（Ｐ→Ｎ）アミ
ノ酸誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉｔｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｄｅ ａ（Ｐ→Ｎ） ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｃ
ｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３９，３６３−９６８、Ｋａｔａｏ
ｋａ，Ｓ．，Ｉｍａｉ，Ｊ．，Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｓａｉｔ
ｏ，Ｍ．，Ｋａｗａｄａ，Ｔ．ａｎｄ Ｉｍａｉ，Ｓ．（１９８９）アルキル化
ｃＡＭＰ誘導体；選択的合成および生物学的活性（Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｃＡＭ
Ｐ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎ
ｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｙｍ．Ｓｅｒ．，２１，１−２、Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｕｃ
ｈｉｄａ，Ｒ．ａｎｄ Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．（１９９１）アデノシン３’，５’
環状リン酸（ｃＡＭＰ）ベンジルおよびメチルトリエステルの便利な合成（Ａ
ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’
，５’ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ） ｂｅｎｚｙｌ ａｎ
ｄ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒｉｅｓｔｅｒｓ．）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３２，
１３５１−１３５６、Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．
，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｃ．Ｎ．Ｍ．，Ｄｅｖｉｎｅ
，Ｋ．Ｇ．，Ｔａｙｌｏｒ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．
Ｊ．ａｎｄ ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ（１９９２）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＨＩ
ＶおよびＵＬＶに対するジドブジンホスホルアミド酸およびホスホロジアミド酸
酸誘導体の抗ウイルス効果の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉ
ｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍ
ｉｄａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔ
ｉｖｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ ａｎｄ ＵＬＶ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．）Ａ
ｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３，１０７−１１２、Ｋｏ
ｄａｍａ，Ｋ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ、Ｍ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｋ．Ｉ．，Ｋｕｎｉ
ｎａｋａ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．（１
９８９）１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の
抗腫瘍活性および薬理学；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの経口活性
誘導体（Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎ
ｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉ
ｖｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏ
ｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ．）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８０，６７９
−６８５、Ｋｏｒｔｙ，Ｍ．ａｎｄ Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．（１９７９）ギニーブ
タ心室心筋におけるアデノシン−およびグアノシン−３’，５’−リンおよび酸
ベンジルエステルの効果（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
− ａｎｄ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｎｄ
ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｖｅ
ｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．）Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１０，１０３−１１１、Ｋ
ｕｍａｒ，Ａ．，Ｇｏｅ，Ｐ．Ｌ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．
Ｔ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９０）
環状ホスホルアミド酸ヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓ
ｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２３６８−２３
７５、ＬｅＢｅｃ，Ｃ．，ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９１）抗
癌プロドラッグとしての５−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの脂質親
和性リン酸トリエステル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｉｐｏｐ
ｈｉｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ａｒａｂｉｎｏｃｙｔｉｄ
ｉｎｅ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，６５５３−６５５６、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ
．，Ｂａｒｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｓ．（１９６０）大腸菌
による外来より供給したヌクレオチドの代謝（Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｌｙ ｓｕｐｐｌｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
ｂｙ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３５
，４５７−４６５、Ｌｕｃｔｈｙ，Ｊ．，Ｖｏｎ Ｄａｅｎｉｋｅｎ，Ａ．，Ｆ
ｒｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｊ．Ｍａｎｔｈｅｙ，Ｂ．，Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ｊ．，Ｓｃ
ｈｌａｔｔｅｒ，Ｃ．ａｎｄ Ｂｅｎｎ，Ｍ．Ｈ．（１９８１）３つ通常存在す
るシアノエピチオアルカンの合成と毒性特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔ
ｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｎａｔ
ｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｃｙａｎｏｅｐｉｔｈｉｏａｌｋａｎｅｓ
．）Ｍｉｔｔ．Ｇｅｇ．Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｅｌｕｎｔｅｒｓ．Ｈｙｇ．７２，
１３１−１３３（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９５，１２７０９３）、ＭｃＧｕｉｇ
ａｎ，Ｃ．Ｔｏｌｌｅｒｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ Ｒｉｌｅｙ，Ｐ．Ａ．（
１９８９）抗ウイルス薬剤Ａｒａのリン酸トリエステル誘導体の合成および生物
学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉ
ｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ Ａｒａ．）
Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７，６０６５−６０７５、ＭｃＧｕｉ
ｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｇａｌ
ｐｉｎ，Ｓ．Ａ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏ
ｎ，Ｄ．（１９９０ａ）坑ＨＩＶ化合物としての３’−アジド−３’−デオキシ
チミジン（ＡＺＴ）の新規ホスホルアミド誘導体の合成および評価（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄ
ｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ） ａｓ ａｎｔｉ−ＨＩＶ
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
．１，１０７−１１３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．
，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．Ｎｉｃｋｓｏｎ、Ｃ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇ
ｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ｂ）ＡＺＴおよびｄｄＣｙｄの新規置換リン酸ジアルキ
ル誘導体の合成および坑ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−
ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔｔｕｔｅ
ｄ ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ａ
ＺＴ ａｎｄ ｄｄＣｙｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．１，３５５−３６０、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．
Ｒ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１
９９０ｃ）潜在的な坑ＡＩＤＳ薬物としての３’−改変ヌクレオシドの新規リン
酸ジアルキル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ
ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ３’−
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎ
ｔｉ−ＡＩＤＳ ｄｒｕｇｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ．１，２５−３３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，
Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９
１）３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）のハロアルキルホスホル
アミド誘導体の合成および坑ＨＩＶ活性；トリクロロエチルメトキシアラニル化
合物の強力な活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａ
ｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔ
ｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）；ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ
ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙａｌａｎｉｎｙｌ ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１５，２５５−２６３、ＭｃＧｕｉ
ｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．，Ｄｅｖ
ｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｈａｙ，Ａ．Ｊ．（１９９２）ＡＺＴのアリールリン
酸誘導体はＡＺＴの活性に抵抗性の細胞株での坑ＨＩＶ−１に対する活性を残し
ている（Ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺ
Ｔ ｒｅｔａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ−１ ｉｎ ｃ
ｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｔｈｅ
ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＡＺＴ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１７，３１１
−３２１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｃｈｏｉ
，Ｓ．Ｍ．，Ｋｉｎｃｈｉｇｔｏｎ，Ｄ．ａｎｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｊ．
（１９９３ａ）ＨＩＶの阻害剤としてのＡＺＴのホスホルアミド誘導体；カルボ
キシル末端での研究（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ ｏｆ ＡＺＴ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＩＶ；ｓｔｕｄｉｅ
ｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｌ ｔｅｒｍｉｎｕｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａ
ｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４，９７−１０１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ
．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ、Ｒ．Ｎ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９３ｂ）ＡＺＴのリン酸アリール誘導体による生物活
性ＡＺＴヌクレオチドの細胞内送達（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ＡＺＴ ｎｕｃｌｅｏｔｄｅｓ ｂｙ ａ
ｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ．）Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１０４８−１０５２。 【００５７】 坑ＨＩＶ剤ＡＺＴのリン酸水素アルキル誘導体は親ヌクレオシド類似体よりも
毒性が少ない可能性がある。Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．５，２７１−２７７、Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｊｒ．，Ｓｈｕｍａｎ，Ｄ．
Ａ．ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９７３）プリンヌクレオシド３’，５
’−環状ホスホルアミドの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅ ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔ
ｅｓ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６９−２７２、Ｎａｇｙｖａｒ
ｙ，Ｊ．Ｇｏｈｉｌ，Ｒ．Ｎ．，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ，Ｃ．Ｒ．ａｎｄ Ｓｔｅｖ
ｅｎｓ，Ｊ．Ｄ．（１９７３）環状ＡＭＰの中性エステルでの研究（Ｓｔｕｄｉ
ｅｓ ｏｎ ｎｅｕｔｒａｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ），
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．５５，１０７２−１
０７７、Ｎａｍａｎｅ，Ａ．Ｇｏｕｙｅｔｔ，Ｃ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｍ．Ｐ．
，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｇ．ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９２）グリ
コシルホスホトリエステルプロドラッグを用いたＡＺＴの脳送達の改善（Ｉｍｐ
ｒｏｖｅｄ ｂｒａｉｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＡＺＴ ｕｓｉｎｇ ａ
ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｈｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇ．）Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３０３９−３０４４、Ｎｅｒｇｅｏｔ，Ｊ．Ｎｅｒｂｏ
ｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｅｓｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８３
）Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０，２３９５−２３９９、Ｎｅ
ｌｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｂｅｎｔｕｄｅ，Ｗ．Ｇ．，Ｓｔｓｅｒ，Ｗ．Ｎ．ａｎｄ
Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．（１９８７）ヌクレオシド環状３’、５’−
一リン酸のリン酸環にするチェアー−ツイスト平衡の問題。チミジンフェニル環
状３’，５’−一リン酸のジアステレオマーの１ＨＮＭＲおよびｘ線結晶学研究
（Ｔｈｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｉｒ−ｔｗｉｓｔ ｅｑｕｉｌｉｂ
ｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｉｎｇｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｄｅ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．１Ｈ
ＮＭＲ ａｎｄ ｘ−ｒａｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｔｕｄｙ
ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｓ ｏｆ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｐｈ
ｅｎｙｌ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，４０５８−４０６４、Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．
Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｓ．，Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ
．Ａ．（１９８４）新規光学活性可能環状ヌクレオチドは、環状ＡＭＰおよび環
状ＧＭＰ濃度の細胞内急増を引き起こす（Ｎｅｗ ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａ
ｂｌｅ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｉｎｔｒａ
ｃｅｌｌｕｌａｒ ｊｕｍｐｓ ｉｎ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃ
ｌｉｃ ＧＭＰ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｓ．）Ｎａｔｕｒｅ ３０１，７４
−７６、Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．Ｈｅｒｖｅ，Ｍ．，Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊ．Ｃ
．，Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｉ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．，Ｄｕｐｒａｚ，Ｂ．ａ
ｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９８９）チミジンのグリコシルリン脂質
のＮＭＲによる合成および経膜的輸送研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒ
ａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｂｙ ＮＭＲ
ｏｆ ａ ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｏｆ ｔｈｙｍｉ
ｄｉｎｅ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１，４２７０−４２７７、Ｏｈ
ｎｏ，Ｒ．，Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ｍ．，Ｉｍａｉ，Ｋ．Ｍｉ
ｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｍ．，Ｔａｋ
ａｔｕｓｋｉ，Ｋ．Ｙａｍａｙａ，Ｔ．，Ｔｏｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ
，Ｔ．，Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｏｈｓｈｉｍａ，
Ｔ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｋ．ａｎｄ Ｋｉｍｕｒａ，Ｊ．（
１９９１）１−ｂ−Ｄ−ラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の
経口投与による脊髄形成異常症候群の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅ
ｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｏｒａｌｌｙ ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ １−ｂ−Ｄ−ｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔ
ｏｓｉｎｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ
４８，４５１−４５５、Ｐａｌｏｍｉｎｏ，Ｅ．，Ｋｅｓｓｌｅ，Ｄ．ａｎｄ
Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．（１９８９）２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの
脳への維持送達のためのジヒドロピリジン担体系（Ａ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉ
ｄｉｎｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｔ
ｏ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，６２−６２５、Ｐｅ
ｒｋｉｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｙ，Ｓ．，Ｗｉｔｔｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｌａ
ｒｋ，Ｐ．Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｐｅｔｅｗａｙ
，Ｓ．Ｒ．，Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ，Ｈ．Ｔ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．，
Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．，Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．Ａｓｈｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｕｔ
ｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｇ．（１９９
３）マウスでのラッシャーネズミ白血病ウイルスに対するＢＲＬ４７９２３およ
びその経口プロドラッグ、ＳＢ２０３６５７Ａの活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ＢＲＬ４７９２３ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｒａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ，ＳＢ２０３
６５７Ａ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅ
ｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌ Ｒｅｓ．２０（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）．８４、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，
Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｓ．Ｌ
．，Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｇｕｍｕｓ，Ｆ．，Ｓｕｒｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｓ
ｈａｑ，Ｋ．Ｓ．，Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．Ｉｙｅｒ，Ｎ．，Ｗａｌｌｅｎ，Ｃ
．Ａ．，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．（１９９
１）坑ＨＩＶ−１活性に関する新規エーテル脂質ヌクレシド共役物の合成および
評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ
ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆ
ｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
４，１４０８−１４１４、Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｉｍ
ｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｋａｈｎ，Ｓ．ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９
４）細胞抽出内および細胞培養培地内でのアジドチミジン−５’−一リン酸のモ
ノ−およびビス（ピバロイルオキシメチル）エステルの分解経路；オンラインＩ
ＳＲＰ−クリーニングＨＰＬＣ技術の適用（Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａ
ｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｏ− ａｎｄ ｂｉｓ（ｐｉｖａｌｏｙｌ
ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ−５
’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ
ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ；ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎ−ｌｉｎｅ ＩＳＲＰ−ｃｌｅａｎｉｎｇ’ＨＰＬ
Ｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．５，９１−９８、Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ，Ｔ．（１９７４）環状ＡＭＰおよび
環状ＧＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ．）Ａｎｎ
ｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，２３−３３、Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．
，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．，ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ
．Ｆ．，Ｓｍｅｅ，Ｄ．Ｆ．Ｄｕｋｅ，Ａ．Ｅ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．
ａｎｄ Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．（１９８６）９−［（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニンのリン酸塩およびリン酸塩誘導体
の合成と坑ヘルペスウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｈｅ
ｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ
ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ９−［（１，３−
ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｕａｎｉｎｅ．）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，６７１−６７５、Ｐｕｃｃｈ，Ｆ．，Ｇｏｓｓｅ
ｌｉｎ，Ｇ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ａｕｂｅｒｔｉ
ｎ，Ａ．Ｍ．Ｄｉｒｎ，Ａ．ａｎｄ Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．（１９９３）リダ
クターゼ仲介活性化工程を介したヌクレオシド一リン酸の細胞内送達（Ｉｎｔｒ
ａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｍｏｎ
ｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ−ｍｅｄｉａ
ｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅ
ｓ．２２，１５５−１７４、Ｐｕｇａｅｖａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｌｏｃｈｋｅｖａ，
Ｓ．Ｉ．，Ｍａｓｈｉｂｉｔｓ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ Ｅｉｚｅｎｇａｒｔ，Ｒ．Ｓ
．（１９６９）工業大気におけるエチレンスルフィドに関する毒性学的査定およ
び健康標準格付け（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎ
ｄ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｅｔｈｙｌｅ
ｎｅ ｓｕｌｆｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｔｍｏｓｐｈ
ｅｒｅ．）Ｇｉｇ．Ｔｒｆ．Ｐｒｏｆ．Ｚａｂｏｌ．１３，４７−４８（Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓｔｒ．７２，２１２）、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９８４）レトロ
ウイルスおよび腫瘍の阻害剤としてのヌクレオチド類似体の潜在能力（Ｔｈｅ
ｐｏｔｅｎｏｔｉａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ
ｓ．）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１−１８、Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｋｉｍ．Ｓ
．Ｈ．，Ｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．（１９８２）潜在的プロド
ラッグとしての１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよびそのＮ４−アシ
ルおよび２，２’−アンヒドロ−３’０−アシル誘導体の脂質親和性５’−（ア
ルキルリン酸）エステル（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ５’−（ａｌｋｙｌｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓ
ｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｎ４−ａｃｙｌ ａｎｄ ２，２’−
ａｎｈｙｄｒｏ−３’０−ａｃｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７１−１７８
、Ｒｏｓｓ，Ｗ．（１９６１）グルコース前処理に引き続く塩基性側鎖を持つ芳
香族窒素マスタードに対する歩行者集団の感受性の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｗａｌｋｅｒ ｔｕｒｎｏｕｔ ｔｏ
ｗａｒｄｓ ａｒｏｍａｔｉｃ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄｓ ｃａｒ
ｒｙｉｎｇ ｂａｓｉｃ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｇｌ
ｕｃｏｓｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．８，
２３５−２４０、Ｒｙｕ，Ｅ．Ｋ．，Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ
，Ｔ．，ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．，Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ
．（１９８２）リン脂質−ヌクレオシド共役物。３．１−ｂ−Ｄ−アラビノフラ
ノシルシトシン ５’−二リン酸［−］，２−ジアシルグリセロールの合成と予
備生物学的評価（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊ
ｕｇａｔｅｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎ
ｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ［−］
，２−ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１３
２２−１３２９、Ｓａｆｆｈｉｌｌ，Ｒ．ａｎｄ Ｈｕｍｅ，Ｗ．Ｊ．（１９８
６）異なる供給源からの血清による５−ヨードデオキシウリジンおよび５−ブロ
モデオキシウリジンの分解およびＤＮＡ内への組み込みのためのこれらの化合物
の使用に関するその重要性（Ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｉｏ
ｄｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ５−ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉ
ｎｅ ｂｙ ｓｅｒｕｍ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｏｕｒｃｅｓ ａ
ｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔ
ｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔ
ｏ ＤＮＡ．）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．５７，３４７−３５５
、Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，
Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ａ．ａｎｄ Ｙｓｈｉｎｏ，Ｈ．（
１９８０）合成ヌクレオシドおよびヌクレオチド。ＸＶＩ．１−ｂ−Ｄ−アラビ
ノフラノシルシトシン ５’−アルキルまたはアリールリン酸の系列の合成およ
び生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＸＶＩ．Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａ
ｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ａｌｋｙｌ ｏｒ
ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，２
９１５−２９２３、Ｓａｓｔｒｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｎｅｈｅｔｅ，Ｐ．Ｎ．，Ｋｈａ
ｎ，Ｓ．，Ｎｏｗａｋ，Ｂ．Ｊ．，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．，Ａｒｌｉｎｇｈａ
ｕｓ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９２）膜透過性ジデオキ
シウリジン５’−一リン酸類似体はヒト免疫不全ウイルス感染を阻害する（Ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ５’−ｍ
ｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ
ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．）Ｍ
ｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，４４１−４４５、Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｏ
ｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．Ａｒｉｍｉｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．，Ｌｏｕｉｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｌｅｅ
，Ｗ．Ａ．ａｎｄ Ｃｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．（１９９４）オススプラグ−ダウレイ
ラットでのＰＭＥＡプロドラッグからのＰＭＥＡの経口バイオアベイラビリティ
（Ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＭＥＡ ｆｒｏｍ Ｐ
ＭＥＡ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ ｍａｌｅ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ｒａｔｓ．）９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＡＡＰＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ，ＣＡ（要約）、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，
Ｓ．，Ｆｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．
（１９８７）酵素的二相反応による５’−ホスファチジルヌクレオシドの容易な
一段階合成（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
５’−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｂｙ ａｎ ｅｎ
ｚｙｍａｔｉｃ ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，１９９−２０２、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｉｔｏｈ，Ｈ．
，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｋｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｓｕｊ
ｉｎｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８８）５’
−（３−ｓｎ−ホスファチジル）ヌクレオシドの容易な酵素的合成およびその坑
白血病活性（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏ
ｆ ５’−（３−ｓｎ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｃｙｌ）ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ
ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ ａｃｔｖｉｔｉｅｓ．）Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６，２０９−２１７。好適なリン酸プロドラッ
グ基はＳ−アシル−２−チオエチル基、または「ＳＡＴＥ」として表すものであ
る。 【００５８】 活性化合物の調製 宿主臓器でのＨＢＶ感染を処置するための開示した方法で使用したヌクレオシ
ドは公知の方法にしたがって調製してよい。３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌク
レオシドの立体特異的合成の一般的工程を図１に示す。２’−置換β−Ｌ−ジデ
オキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図２に示す。β−Ｌ−（３
’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの詳細な合成は
図３で提供する。β−Ｌ−（２’−アジド）−２’、３’−ジデオキシ−５−フ
ルオロシトシンの詳細な合成を図４および以下の実施例２で提供する。 【００５９】 （実施例） 実施例１ β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシトシン 融点をＧａｌｌｅｎｋａ融点ＭＦＢ−５９５−０１０Ｍ器具上でオープンキャ
ピラリーチューブ内で測定し、逆修正する。ＵＶ吸収スペクトルをＵｖｉｋｏｎ
９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）スペクトロメーター上でエタノール中記録した。１Ｈ
−ＮＭＲスペクトルを室温にて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０または４００スペク
トロメーターでＤＭＳＯ−ｄ６内で行った。化学シフトをｐｐｍで与え、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ５を対照として２．４９ｐｐｍに設定した。重水素交換、デカップリング
実験または２Ｄ−ＣＯＳＹをプロトンアサイメントを確かめるために行った。シ
グナル多重度をｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダ
ブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｂｒ（ブロード）
、ｍ（マルチプレット）で表した。すべてのＪ値はＨｚである。ＦＡＢ質量スペ
クトルをＪＥＯＬ ＤＸ ３００質量スペクトロメーターで陽イオン（ＦＡＢ＞
０）または陰イオン（ＦＡＢ＜０）モードにて記録した。マトリックスは３−ニ
トロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセロールおよびチオグリセロール
（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。特異的旋回をＰｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ２４１分光偏光計（パス長１ｃｍ）で測定し、１０−１ｄｅｇｃｍ
２ｇ−１の単位で与えた。元素分析を「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｄｅ Ｍｉｃｒｏａｎ
ａｌｙｓｅｓ ｄｕ ＣＮＲＳ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｄｅ Ｖｅｍａｉｓｏｎ」
（Ｆｒａｎｃｅ）によって行った。元素または画分の記号によって示した解析は
理論値の±０．４％内であった。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０Ｆ２
５４（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ．５５５４）の前コートしたアルミニウムシート上で
行い、産物の視覚化をＵＶ吸光度によって行い、続いて１０％エタノール硫酸で
焦がし、熱した。カラムクロマトグラフィーを大気圧で、シリカゲル６０（Ｍｅ
ｒｃｋ，Ａｒｔ．９３８５）で行った。 【００６０】 １−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラ
ノシル）−５−フルオロウラシル（２） ５−フルオロウラシル（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下１
８時間、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２６０ｍＬ）および触媒量の硫酸
アンモニウムで処理した。室温への冷却後、混合液を減圧下蒸発させ、無色油と
して得た残さを無水１，２−ジクロロエタン（２６０ｍＬ）で希釈した。得られ
た溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−キシロフラノース１（１１．３ｇ、２
５．６ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ
．−Ｃ．、Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ．，「５つの天然に存在している核酸塩基の
β−Ｌ−キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス性評価（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ β
−Ｌ−Ｘｙｌｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｉｖｅ Ｎａｔｕｒａｌｌｙ Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄ Ｂａｓｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３０（Ｏｃｔ．−Ｎｏｖ．）、１２２９−１２３３
］を加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＴｆ
、９．３ｍＬ、５１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下で
室温にて６時間攪拌し、次いでクロロホルム（１Ｌ）で希釈し、同量の飽和水和
炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に水（２×８００ｍＬ）で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（
０−４％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として２を得た（１１．０ｇ
、８４％収率）。融点＝９６−９８℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２８
ｎｍ（ε＝２５９００）２６６ｎｍ（ε＝９０００）、λｍｉｎ＝２５０ｎｍ（
ε＝７２００）。 【００６１】 【化１３】 【００６２】 １−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フル
オロウラシル ３ 【００６３】 【化１４】 【００６４】 ヒドラジン水和物（２．８０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）
およびピリジン（１５０ｍＬ）中の１−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル２（９．８０
ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。
アセトン（５０ｍＬ）を加え、混合液を２時間攪拌した。反応混合液を少量まで
濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配した。層を
分離し、有機相を飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、最後に
水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出：塩化メチレン中メタノール（０−５％）の段階的勾配］によって精製し
、純粋な３を得（７．８２ｇ、８７％）、塩化メチレンから結晶化した。融点＝
９３−９７℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２７ｎｍ（ε＝２２８００）
２６７ｎｍ（ε＝８２００）、λｍｉｎ＝２４９ｎｍ（ε＝５９００）。 【００６５】 【化１５】 【００６６】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペント
フラノシル）−５−フルオロウラシル ５ 【００６７】 【化１６】 【００６８】 無水アセトニトリル（６５０ｍＬ）中の１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−
β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フロロウラシル ３（１５．４ｇ、３２．７
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−フェニルクロロチオノギ酸（６．８０ｍＬ、４９．１
ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１２．０ｇ、９８．
２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間、アルゴン下室温で攪拌し、次い
で減圧下で蒸発させた。残さを塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶解し、有機溶液
を連続して水（２×２５０ｍＬ）、氷冷０．５Ｎ塩化水素酸（２５０ｍＬ）およ
び水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下蒸発さ
せた。粗精製物質４を数回無水ジオキサンと共に共蒸発し、この溶媒（２６５ｍ
Ｌ）中に溶解した。得られた溶液をアルゴン下にトリス（トリメチルシリル）シ
ランヒドリド（１２．１ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ、１．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
液を加熱し、１００℃で２．５時間アルゴン下攪拌し、次いで室温まで冷却し、
減圧下蒸発させた。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：ク
ロロホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、純粋な５
を得（１３．０ｇ、８７％）、ジエチルエーテル／メタノール混合液から結晶化
した。融点＝１８２−１８４℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２９ｎｍ（
ε＝２５８００）２６９ｎｍ（ε＝９３００）、λｍｉｎ＝２５１ｎｍ（ε＝６
５００）。 【００６９】 【化１７】 【００７０】 １−（２−デオキシ−３，５−ジ−ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペント
フラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル ６ 【００７１】 【化１８】 【００７２】 ローソン（Ｌａｗｓｓｏｎ）試薬（３．１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン
下で無水１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の５（５．０ｇ、１１．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加え、この反応液を還流下で一晩攪拌した。次いでこの溶媒を
減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロ
ホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として
４−チオ中間体６を得た（８０％収率）。融点＝１７８−１７９℃、ＵＶ（エタ
ノール）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝２４９００）、２７３ｎｍ（ε＝６９０
０）、３３３ｎｍ（ε＝１９２００）、λｍｉｎ＝２５８ｎｍ（ε＝５９００）
、２８９ｎｍ（ε＝５３００）。 【００７３】 【化１９】 【００７４】 １−（２−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシ
トシン ７ 【００７５】 【化２０】 【００７６】 （すでに−１０℃で飽和し、しっかりと停止した）メタノールアンモニア（６
０ｍＬ）中のこの４−チオ中間体６（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を３
時間、ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した
。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸
発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄し
た。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出：塩化メチレン中メタノール（３−２０％）の段階的勾配］によって精製した
。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉ
ｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢
酸エチル／メタノール混合液から結晶化し、０．４４ｇの７を得た。融点＝１９
９−２０１℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２２６ｎｍ（ε＝７７００）、
２８１ｎｍ（ε＝８５００）、λｍｉｎ＝２６２ｎｍ（ε＝６３００）。 【００７７】 【化２１】 【００７８】 １−（２−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−
ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ８ 【００７９】 【化２２】 【００８０】 乾燥ピリジン（３５ｍＬ）中の７（１．６９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に
、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３５ｇ、８．９
６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて５時間攪拌した。次いで、
この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ、ク
ロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、水（２×２００ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（２
−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な８を得た（２
．９４ｇ、８７％）。融点＝１７７−１７９℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ ２４１ｎｍ（ε９９００）、２８２ｎｍ（ε１００００）、λｍｉｎ２２６ｎｍ
（ε８２００）、２６３ｎｍ（ε７６００）。 【００８１】 【化２３】 【００８２】 １−（２−デオキシ−３−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ９ 【００８３】 【化２４】 【００８４】 乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の８（０．７０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液
をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（Ｍｓ
Ｃｌ、０．４６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合液を０
℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ク
ロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、５％水和炭酸水素
ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によ
って精製し、白色固体として純粋な９を得た（０．５６ｇ、６５％）。融点８３
−８４℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４２ｎｍ（ε８５００）、２８２ｎ
ｍ（ε８８００）、λｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６４００）、２６４ｎｍ（ε６３０
０）。 【００８５】 【化２５】 【００８６】 １−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １０ 【００８７】 【化２６】 【００８８】 無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の９（５２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（３００ｍｇ、５．
３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次い
で室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００
ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１
００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：
クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、ジエチルエーテル／メ
タノール混合液より結晶化して、純粋な１０を得た（３２７ｍｇ、７２％）。融
点１４６−１４７℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）
、２８３ｎｍ（ε８４００）、λｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７２００）、２６４ｎｍ
（ε６７００）。 【００８９】 【化２７】 【００９０】 １−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロシトシン １１ （３’−Ｎ３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ） 【００９１】 【化２８】 【００９２】 １Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（Ｔ
ＢＡＦ／ＴＨＦ、１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）
中の１０（２９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を
室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］に
よって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し
、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通
して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な１１を得た（１９９ｍｇ、９６
％）。融点１８８−１８９℃（液体：Ｄ−エナンチオマーに対して融点１６４−
１６６℃）、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）、２８３
ｎｍ（ε８１００）、λｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７１００）、２６４ｎｍ（ε６５
００）。 【００９３】 【化２９】 【００９４】 【表１】 【００９５】 実施例２ β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシトシンの調製 使用した一般的な手順および器具は、３’アイソマー（３’−Ｎ３−β−Ｌ−
ＦｄｄＣ）の合成の実験的プロトコール部分での実施例１で記述した。 【００９６】 １−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １３ 【００９７】 【化３０】 【００９８】 ５−フルオロウラシル（５．１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をヘキサメ
チルジシラザン（ＨＭＤＳ、２５７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで、
還流下１８時間処理した。室温まで冷却した後、この混合液を減圧下で蒸発し、
無色油として得られた残さを無水１，２−ジクロロエタン（２９０ｍＬ）で希釈
した。得られた溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の１，２−
ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−エリスロ−ペント
フラノース １２（８．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｍａｔｈｅ，Ｃ
．，Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｍｏ
ｎｔｐｅｌｌｉｅｒ ＩＩ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｅｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
ｄｕ Ｌａｎｇｕｅｄｏｃ，Ｍｏｎｔｅｐｅｌｌｉｅｒ（Ｆｒａｎｃｅ），１９
９４年９月１３日、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｍａｔｈｅ，Ｃ．，Ｂｅｒｇｏｇ
ｎｅ，Ｍ．−Ｃ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．，Ｋｉｍ，Ａ．，Ｓｏｍｍａｄ
ｏｓｓｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，
「２’−および／または３’−デオキシ−β−Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシ
ド誘導体：立体特異的合成および抗ウイルス活性（２’−ａｎｄ／ｏｒ ３’−
ｄｅｏｘｙ−β−Ｌ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）」Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９４，１４（３−５），６１１−６１
７］を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタン硫酸（ＴＭＳＴｆ、９
．６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下、室温で
５時間攪拌し、次いでクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、同用量の飽和した
水和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中メタノー
ル（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、トルエンから結晶化して純粋な
１３を得た（８．５９ｇ、８３％）。融点＝６５−６８℃、ＵＶ（エタノール）
：λｍａｘ２２８ｎｍ（ε１１２００）、２６８ｎｍ（ε１４０００）、λｍｉ ｎ ２４２ｎｍ（ε７８００）。 【００９９】 【化３１】 【０１００】 １−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−５−フルオロウラシル １４ 【０１０１】 【化３２】 【０１０２】 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７５ｍＬ）中の１３（５．９０ｇ、１５．０
ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．８４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた懸濁液を５時間室温で攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ ５０ Ｗ
Ｘ ２（Ｈ＋型）を添加して中和した。この樹脂を濾過し、温メタノールで洗
浄し、濾液をまとめ、乾燥するまで蒸発させた。残さのシリカゲル［溶出：メチ
レンクロリド中メタノール（０−８％）の段階的勾配］上のカラムクロマトグラ
フィーにより、メチレンクロリド／メタノールから結晶化して１４（４．１１ｇ
、７８％）を得た。融点１５４−１５６℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２２
６ｎｍ（ε２３０００）、２６８ｎｍ（ε１６０００）、λｍｉｎ２４６ｎｍ（
ε８９００）。 【０１０３】 【化３３】 【０１０４】 １−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロウラシル １５ 【０１０５】 【化３４】 【０１０６】 ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３．５３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）
およびジクロロ酢酸（０．２３５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、無水ベンゼン（
５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）およびピリジン（０．４６ｍＬ）中の１４（
２．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液をアルゴン下で
４時間、室温で攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。メタノール（４
．６ｍＬ）中に溶解したシュウ酸（１．５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合液を室温で１時間攪拌し、次いで濾過して沈殿したジシクロへキシルウレ
ア（ＤＣＵ）を取り除いた。濾液を食塩水（３×３００ｍＬ）、飽和した水和炭
酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）、最後に水（３×２００ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さを何回か
無水エタノールと共に共蒸発させ、無水エタノール（３１ｍＬ）および無水ベン
ゼン（１５ｍＬ）の混合液に溶解した。次いで得られた溶液を０℃まで冷却し、
ホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ４、０．３２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合液をアルゴン下で１時間、室温にて攪拌し、濾過した酢酸エチル（３
００ｍＬ）で希釈した。濾液を飽和した水和塩化ナトリウム溶液（３×３００ｍ
Ｌ）、および水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
：クロロホルム中のメタノール（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、白
色泡として純粋な１５を得た（１．１０ｇ、５５％）。融点１７１−１７２℃、
ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２２８ｎｍ（ε１４７００）、２７０ｎｍ（ε９
１００）、λｍｉｎ２４８ｎｍ（ε５０００）。 【０１０７】 【化３５】 【０１０８】 １−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレ
オ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １６ 【０１０９】 【化３６】 【０１１０】 無水酢酸（０．８８ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、乾燥ピリジン（
５０ｍＬ）中の１５（２．５０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた
混合液を室温で２２時間攪拌した。次いでエタノールを加え、溶媒を減圧下蒸発
させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド
中のメタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として純粋
な１６を得た（２．６９ｇ、９６％）。融点＝６８−７０℃（泡）、ＵＶ（エタ
ノール）：λｍａｘ＝３２９ｎｍ（ε＝１５０００）、２６７ｎｍ（ε＝８８０
０）、λｍｉｎ＝２４８ｎｍ（ε＝５６００）。 【０１１１】 【化３７】 【０１１２】 １−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレ
オ−ペントフラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル １７ 【０１１３】 【化３８】 【０１１４】 ローソン試薬（１．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下、無水１，２−ジ
クロロエタン（１６５ｍＬ）中の１６（２．６３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液
に加え、反応混合液を還流下で一晩攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中のメタ
ノール（０−３％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として４−チオ誘導
体１７を得た（２．６５ｇ、９６％収率）。融点＝７８−７９℃（泡）、ＵＶ（
エタノール）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝１５９００）、３３４ｎｍ（ε＝１
５６００）、λｍｉｎ＝２８８ｎｍ（ε＝３２００）。 【０１１５】 【化３９】 【０１１６】 １−（３−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル−５−フルオロシト
シン １８ 【０１１７】 【化４０】 【０１１８】 （先に−１０℃で飽和し、完全に停止した）メタノールアンモニア（４４ｍＬ
）中の４−チオ誘導体１７（０．８６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、
ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した。この
溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させ
た。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄した。水
層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：ク
ロロホルム中メタノール（３−１２％）の段階的勾配］によって精製した。最後
に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅ
ｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢酸エチ
ル／メタノール混合液から結晶化し、０．４６ｇの１８を得た（８６％収率）。
融点＝１３７−１３８℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ＝２４０ｎｍ（ε＝８
３００）、２８４ｎｍ（ε＝８１００）、λｍｉｎ＝２２６ｎｍ（ε＝７３００
）、２６３ｎｍ（ε＝５５００）。 【０１１９】 【化４１】 【０１２０】 １−（３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−
ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １９ 【０１２１】 【化４２】 【０１２２】 乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の１８（１．３８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液
に、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．１０ｇ、７．
３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて１０時間攪拌した。次い
で、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ
、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、水（２×２０
０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール
（２−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な１９を得
た（１．７４ｇ、８６％収率）。融点２０２−２０４℃、ＵＶ（エタノール）：
λｍａｘ２４１ｎｍ（ε７８００）、２８４ｎｍ（ε７８００）、λｍｉｎ２２
６ｎｍ（ε６６００）、２６３ｎｍ（ε５４００）。 【０１２３】 【化４３】 【０１２４】 １−（３−デオキシ−２−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル
−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２０ 【０１２５】 【化４４】 【０１２６】 乾燥ピリジン（８０ｍＬ）中の１９（１．７０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁
液をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（Ｍ
ｓＣｌ、１．２１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し加え、この反応混合液を０
℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（３００ｍＬ）上に注ぎ、ク
ロロホルム（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、５％水和炭酸水素
ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によ
って精製し、白色固体として純粋な２０を得た（１．４１ｇ、６８％収率）。融
点７５−７６℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４３ｎｍ（ε８１００）、２
８２ｎｍ（ε７３００）、λｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６０００）、２６５ｎｍ（ε
６０００）。 【０１２７】 【化４５】 【０１２８】 １−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２１ 【０１２９】 【化４６】 【０１３０】 無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の２０（４４２ｍｇ、１．０１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（２６５ｍｇ、４
．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次
いで室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１０
０ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２
×１００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出：クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、白色固体として、
純粋な２１を得た（２９１ｍｇ、７５％収率）。融点１４７−１４８℃、ＵＶ（
エタノール）：λｍａｘ２４２ｎｍ（ε７７００）、２８３ｎｍ（ε７４００）
、λｍｉｎ２２６ｎｍ（ε６６００）、２６４ｎｍ（ε５８００）。 【０１３１】 【化４７】 【０１３２】 １−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロシトシン ２２ （２’−Ｎ３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ） 【０１３３】 【化４８】 【０１３４】 １Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（Ｔ
ＢＡＦ／ＴＨＦ、１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）
中の２１（４８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を
室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］に
よって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し
、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通
して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な２２を得た（３０４ｍｇ、９０
％収率）。融点２１９−２２１℃、ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２４１ｎｍ（
ε７７００）、２８４ｎｍ（ε７３００）、λｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６５００）
、２６３ｎｍ（ε５４００）。 【０１３５】 【化４９】 【０１３６】 【表２】 【０１３７】 坑ＨＢＶ活性 β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオ
ロシトシン化合物の、宿主内でのＨＢＶの複製を阻害する能力は、以下のものを
含む任意の公知の方法にしたがって評価できる。 【０１３８】 抗ウイルス性評価を細胞の２回の選別継代、継代毎２回の培養で行った（計４
培養）。すべてのプレートでのすべてのウェルに同じ濃度で同じ時にまいた。 【０１３９】 細胞内および細胞外ＨＢＶ ＤＮＡ両方の濃度での内在する変動のために、未
処理細胞でのこれらのＨＢＶ ＤＮＡ形態に対する平均濃度より、ただ３．０倍
（ＨＢＶビリオンＤＮＡに関して）または２．５倍（ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体
に関して）以上の低下のみが一般的に統計学的に有意［Ｐ＜０．０５］であると
認識される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．
１９：５５−７０，１９９２）。（これらの実験における細胞ベースごとで一定
を保っている）それぞれの細胞ＤＮＡ調製品での統合したＨＢＶ ＤＮＡの濃度
を細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ形態の濃度を計算するのに使用し、これによってブロッ
トハイブリッド形成アッセイで内在する技術的な変動を排除する。 【０１４０】 未処理細胞での細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡに対する典型値は５０〜１５０ｐ
ｇ／ｍｌ培養培地（平均およそ７６ｐｇ／ｍｌ）の範囲である。未処理細胞での
細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体は５０〜１００ｐｇ／ｕｇ細胞ＤＮＡ（平均お
よそ７４ｐｇ／ｕｇ細胞ＤＮＡ）の範囲である。一般的に、抗ウイルス性化合物
での処理による細胞内ＨＢＶ ＤＮＡの濃度の低下はあまり明白ではなく、ＨＢ
ＶビリオンＤＮＡの濃度での低下よりもゆっくり起こる。 【０１４１】 参考のために、これらの実験について行ったハイブリッド形成解析での様式は
、結果として細胞あたり２−３ゲノムコピーに対して１．０ｐｇ細胞内ＨＢＶ
ＤＮＡ／ｕｇ細胞ＤＮＡと同等および３×１０５ウイルス粒子／ｍｌに対して１
．０ｐｇの細胞外ＨＢＶ ＤＮＡ／ｍｌ培養培地である。 【０１４２】 任意の観察された抗ウイルス効果が細胞生存力における一般的な効果であった
かどうかを査定するために毒性解析を行った。これは、ニュートラルレッド色素
の取り込みによって査定でき、ＨＳＶ（単純疱疹ウイルス）およびＨＩＶを含む
さまざまなウイルス−宿主系での細胞の生存力に関するアッセイに標準的に広く
使用される。 【０１４３】 試験化合物は、（乾燥氷上で凍らした）ＤＭＳＯ中の保存溶液の形態で使用し
た。それぞれ個々のアリコートを１回の凍結−解凍サイクルとするように、試験
試料の日々のアリコートを、作製して−２０℃で凍結した。日々の試験アリコー
トを解凍し、室温で培養培地内に懸濁させ、すぐに細胞培養液に加えた。結果は
表１で提供する。 【０１４４】 【表３】 【０１４５】 表１：ラミブジンおよびＬ−５−ＦｄｄＣと比較した、β−Ｌ−２’−および
３’−アジド−５−ＦｄｄＣの坑ＨＢＶ活性および細胞傷害性 実施例３ 化合物の毒性 活性化合物の、２．２．１５細胞培養（肝炎ビリオンを形質転換したＨｅｐＧ
２細胞）でのビリオンの増殖を阻害する能力を評価した。表１で例示したように
、１００ｍＭの濃度でのどの試験化合物に対しても、なんの有意な毒性（未処理
細胞で観察された色素取り込みレベルの５０％低下以上）も観察されなかった。 【０１４６】 毒性解析を９６ウェル平底組織培養プレートで行った。毒性解析のための細胞
を培養し、抗ウイルス評価で使用したのと同様のスケジュールで試験化合物で処
理した。それぞれの化合物を４濃度で、それぞれ３重培養で行った。ニュートラ
ルレッド色素の取り込みを、毒性の相対的レベルを決定するのに使用した。定量
的解析のために取り入れられた色素の５１０ｎＭ（Ａ５１０）での吸収を使用し
た。値は、試験化合物と同様の９６−ウェルプレートで維持した未処理細胞の９
つの別の培地での平均Ａ５１０値の割合（±標準偏差）として表した。プレート
４０上の９つの対照培養での色素取り込みの割合は１００±３であった。１５０
−１９０μＭのβ−Ｄ−ｄｄＣで、（未処理培地で観察されたレベルに対して）
２倍の色素取り込みの減少がこれらのアッセイで典型的に観察される（Ｋｏｒｂ
ａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１
９９２）。 【０１４７】 実施例４ ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗ＨＢＶβ‐Ｌ‐デオキ
シシチジン類似体の細胞成長における影響 ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗ＨＢＶβ‐Ｌ‐デオキ
シシチジン類似体の細胞成長における影響を表２に示す。 【０１４８】 【表４】 【０１４９】 薬剤化合物の調製 本明細書で開示した化合物およびその薬剤的に許容できる塩、プロドラッグ、
誘導体はＨＢＶ感染および、抗ＨＢＶ抗体陽性、およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶ
に引き起こされる慢性の肝臓炎症、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎
、疲労のようなその他の関連した状態の予防および治療に効果的である。これら
の化合物または処方はまた、抗ＨＢＶ抗体またはＨＢＶ抗原に陽性である個人、
またはＨＢＶにさらされている個腎中の臨床的疾患の進行を妨げるか遅らせるた
めに予防的に用いることができる。 【０１５０】 任意のこれらの状態を患っているヒトも、任意に薬剤的に許容可能な担体また
は希釈剤中で、本明細書で記述したＨＢＶ処置に効果的な活性化合物または薬剤
的に許容可能なそれらの誘導体または塩をそれだけでまたは混合物で患者に投与
することによって治療できる。活性物質は適切な経路であれば、例えば経口的に
、非経口的に、静脈注射で、皮内的に皮下的に、局所的に、液体または固体の形
態で投与することができる。 【０１５１】 活性化合物は、処置した患者に重い毒性効果を引き起こさず治療的に効果的な
量を患者に送達するのに十分量で医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。 【０１５２】 上述の状態のすべてに対する活性化合物の好ましい投与量は一日あたり体重の
約１から６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１から２０ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には
一日あたり０．１から約１００ｍｇ／レシピエントのキログラム体重の範囲であ
る。薬剤的に許容可能な誘導体の効果的な投与量の範囲は送達すべき親ヌクレオ
シドの重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自身で活性を示せば
、有効量は上記のように誘導体の重量を用いて、または当業者に公知の他の方法
で見積もることができる。１つの実施様態においては、活性化合物はプロダクト
インサートまたはＨＩＶ適応症に対する３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジオキ
シシチジン、または２’，３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（
Ｄ４Ｔ）のＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載され
ているように投与する。 【０１５３】 化合物は、投薬形態単位あたり７から３０００ｍｇ、好ましくは７０から１４
００ｍｇの活性成分を限定しないが含む任意の好適な投薬形態ユニットで都合よ
く投与される。通常５０〜１０００ｍｇの経口投与が都合が良い。 【０１５４】 典型的には、活性成分は、約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μ
Ｍの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。このこと
は、たとえば任意に食塩水中で活性成分の０．１〜５％の静脈内注射によって成
し遂げられてよく、または活性成分のボーラスで投与されてよい。 【０１５５】 本明細書で使用するとき、用語医薬的に許容可能な塩または複合体は、親化合
物の望ましい生物学的活性を残し、可能ならば、望ましくない毒性効果が最小で
あるＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣの塩または複合体を表す。その
ような塩の非限定的な例は、（ａ）無機塩（たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸など）と形成した酸添加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸
、スクシニル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイ
ル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジス
ルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸と形成した塩、（ｂ）ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アル
ミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどの
ようなカチオンと、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、アンモニウ
ムまたはエチレンジアミンから形成した有機カチオンと形成した塩基添加塩、ま
たは（ｃ）タンニン酸亜鉛などの（ａ）および（ｂ）の混合物である。 【０１５６】 活性化合物の、とりわけＮ６またはＮ４および５’−Ｏ位での改変が、バイオ
アベイラビリティおよび活性種の代謝速度に影響を与えることができ、したがっ
て、活性種の送達における制御を提供することができる。 【０１５７】 薬物組成物内の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排出速度お
よび当業者に公知の他の因子に依存する可能性がある。用量値はまた軽減すべき
状態のひどさによって変化する可能性があることが気づかれるべきである。さら
に、特定の対象に対して、特定の用量管理を、個々の必要性および投与するかま
たは組成物の投与を管理している人物の職業的な判断に従ってそのうち調整され
るべきであること、および本明細書で列記した濃度範囲は例であるのみであり、
請求した組成物の範囲または実践を限定する意図はないことも理解されるべきで
ある。活性成分は一度に投与してよく、またはさまざまな時間間隔で投与するよ
うにいくらかの小用量に分割してもよい。 【０１５８】 活性化合物の好ましい投与方法は経口である。経口組成物は一般的に不活性希
釈剤または可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに包むか、錠剤中に圧縮
されてよい。経口治療投与の目的のために、活性成分は賦形剤を組み込んでよく
、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用できる。薬理学的に適合性の結合
剤および／またはアジュバント物質が組成物の部分として含まれてよい。 【０１５９】 錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび類似のものには任意の以下の成分また
は同様の特性の化合物が含まれてよい。微晶性セルロース、ゴムトラガカントま
たはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アル
ギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはトウモロコシデンプンのような
崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステローテス（Ｓｔｅｒｏｔｓ）のよ
うな潤滑剤、コロイドシリコンジオキシドのような潤滑剤、スクロースまたはサ
ッカリンのような甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレン
ジ甘味料のような甘味剤。用量ユニット形態がカプセルの場合、上記の型の物質
に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでよい。さらに用量ユニット形態は、
たとえば糖、セラック、または他の腸溶性薬剤のコーティングなどの用量ユニッ
トの物質形態を改変するさまざまな他の物質を含んでよい。 【０１６０】 活性化合物またはそれらの薬剤的に許容可能な塩または誘導体は、エリクシル
、懸濁液、シロップ、水、チューイングガムなどの成分として投与することがで
きる。シロップは活性化合物に加え、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保
存料、色素および着色料、甘味剤を含んでよい。 【０１６１】 活性化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な誘導体または塩はまた、抗体
、抗真菌剤、抗炎症剤、または抗ＨＢＶ剤、サイトメガロウイルス剤、抗ＨＩＶ
ウイルス剤を含むその他の抗ウイルス剤などの、その望ましい機能を損なうこと
のない他の活性物質、または望ましい活性を補足する物質と混合することもでき
る。 【０１６２】 非経口、皮内、皮下または局所投与で使用する溶液または懸濁液には、以下の
化合物を含んでよい。注射のための水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコー
ル、グレセリン、ポリエチレングリコール、または他の合成溶媒のような無菌希
釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン
酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸の
ようなキレート剤、酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝液および塩化ナト
リウムまたはデキストロースのような張性の調整のための薬剤。親調製品はガラ
スまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは多重用量バイ
アルに封入してよい。 【０１６３】 静脈内で投与する場合、好ましい担体は生理学的食塩水またはリン酸緩衝化食
塩水（ＰＢＳ）である。好ましい実施様態において、活性化合物は、埋め込みお
よびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方のような、体による素早い除
去に対して化合物を保護する可能性のある担体で調整する。酢酸エチレンビニル
、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ
ラセティック酸のような生物分解可能、生物適応性ポリマーを使用してよい。そ
のような処方の調製のための方法は当業者に対して明らかであろう。物質はまた
、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより商業的に入手できる。 【０１６４】 （ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染させた細胞を標的としたリ
ポソームを含む）リポソーム懸濁液はまた医薬的に許容可能な担体として好まし
い。これらは、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号に記述されたような当
業者に公知の方法にしたがって調製してよい。たとえばリポソーム処方は、次い
で蒸発させる無機溶媒中の（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ス
テアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコ
レステロールのような）好ましい脂質に溶解し、容器の表面上で望ましい脂質の
薄いフィルムの後ろに残るように調製してよい。次いで活性化合物またはその一
リン酸、二リン酸、および／または三リン酸誘導体を容器内に導入する。次いで
この容器を、容器の側面より液体物質をとり、脂質凝集を分散させるように手で
攪拌し、これによってリポソーム懸濁液を形成する。 【０１６５】 本発明はその好ましい実施様態に関して記述してきた。本発明の変形、改変が
本発明の以上の詳細な記述から当業者に明らかであろう。これらの変形および改
変のすべてが本発明の範囲内であることが意図されている。 【図面の簡単な説明】 【図１】 ３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応
図式の図解である。 【図２】 ２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応
図式の図解である。 【図３Ａ】 β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン
（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【図３Ｂ】 β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン
（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【図４Ａ】 β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 【図４Ｂ】 β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシ
ン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ
，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，
ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，
ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(71)出願人 エモリー・ユニバーシテイ
アメリカ合衆国、ジヨージア・30322、ア
トランタ、サウス・オツクスフオード・ロ
ード・1380
(72)発明者 ゴスラン，ジル
フランス国、エフ−34080・モンプリエ、
アブニユ・ポール・ランボー、400、リ
ユ・カルバン、82
(72)発明者 アンバシユ，ジヤン−ルイ
フランス国、エフ−34000・モンプリエ、
ルー・ラ・ソルブ・1108、アンパス・デ・
リユクソプ
(72)発明者 サマドツシイ，ジーン−ピエール
アメリカ合衆国、アラバマ・35242、バー
ミンガム、グレイストーン・ウエイ・5075
(72)発明者 スキネージ，レイモンド・エフ
アメリカ合衆国、ジヨージア・30033、デ
イケイター、リージエンシイ・ウオーク・
ドライブ・1524
Ｆターム(参考） 4C057 AA17 BB05 CC03 LL09 LL12
LL19
4C086 AA01 AA02 EA17 MA01 MA05
MA16 MA34 MA52 MA55 MA66
NA14 ZB33
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって
、式 【化１】 式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化
ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’
がＨ、アシル、アルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，
３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能な
エステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む、宿主のＢ型肝炎ウイル
ス感染を処置するための方法。 【請求項２】 ＲがＨである、請求項１に記載の方法。 【請求項３】 Ｒがアシルである、請求項１に記載の方法。 【請求項４】 Ｒが一リン酸である、請求項１に記載の方法。 【請求項５】 Ｒが二リン酸である、請求項１に記載の方法。 【請求項６】 Ｒが三リン酸である、請求項１に記載の方法。 【請求項７】 Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項１に記載の方法。 【請求項８】 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって
、式 【化２】（式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）有効量のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，
３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能な
エステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む、宿主のＢ型肝炎ウイル
ス感染を処置するための方法。 【請求項９】 ＲがＨである、請求項８に記載の方法。 【請求項１０】 Ｒがアシルである、請求項８に記載の方法。 【請求項１１】 Ｒが一リン酸である、請求項８に記載の方法。 【請求項１２】 Ｒが二リン酸である、請求項８に記載の方法。 【請求項１３】 Ｒが三リン酸である、請求項８に記載の方法。 【請求項１４】 Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項８に記載の方法。 【請求項１５】 式 【化３】 （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステ
ル、塩またはプロドラッグ。 【請求項１６】 ＲがＨである、請求項１５に記載の化合物。 【請求項１７】 Ｒがアシルである、請求項１５に記載の化合物。 【請求項１８】 Ｒが一リン酸である、請求項１５に記載の化合物。 【請求項１９】 Ｒが二リン酸である、請求項１５に記載の化合物。 【請求項２０】 Ｒが三リン酸である、請求項１５に記載の化合物。 【請求項２１】 Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項１５に記載の化合
物。 【請求項２２】 式 【化４】 （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステ
ル、塩またはプロドラッグ。 【請求項２３】 ＲがＨである、請求項２２に記載の化合物。 【請求項２４】 Ｒがアシルである、請求項２２に記載の化合物。 【請求項２５】 Ｒが一リン酸である、請求項２２に記載の化合物。 【請求項２６】 Ｒが二リン酸である、請求項２２に記載の化合物。 【請求項２７】 Ｒが三リン酸である、請求項２２に記載の化合物。 【請求項２８】 Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項２２に記載の化合
物。 【請求項２９】 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物
であって、医薬的に許容可能な担体との組合せでの、式 【化５】 （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’
，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能
なエステル、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。 【請求項３０】 ＲがＨである、請求項２９に記載の組成物。 【請求項３１】 Ｒがアシルである、請求項２９に記載の組成物。 【請求項３２】 Ｒが一リン酸である、請求項２９に記載の組成物。 【請求項３３】 Ｒが二リン酸である、請求項２９に記載の組成物。 【請求項３４】 Ｒが三リン酸である、請求項２９に記載の組成物。 【請求項３５】 Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項２９に記載の組成
物。 【請求項３６】 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物
であって、医薬的に許容可能な担体との組合せでの、式 【化６】（式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’
，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能
なエステル、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。 【請求項３７】 ＲがＨである、請求項３６に記載の組成物。 【請求項３８】 Ｒがアシルである、請求項３６に記載の組成物。 【請求項３９】 Ｒが一リン酸である、請求項３６に記載の組成物。 【請求項４０】 Ｒが二リン酸である、請求項３６に記載の組成物。 【請求項４１】 Ｒが三リン酸である、請求項３６に記載の組成物。 【請求項４２】 Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項３６に記載の組成
物。 【請求項４３】 ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置
のための、式 【化７】 （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステ
ル、塩またはプロドラッグの使用。 【請求項４４】 ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置
のための薬剤を合成するための、式 【化８】 （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステ
ル、塩またはプロドラッグの使用。 【請求項４５】 ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置
のための薬剤を合成するための、式 【化９】 （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステ
ル、塩またはプロドラッグの使用。 【請求項４６】 ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置
のための薬剤を製造するための、式 【化１０】 （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定
化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ
’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステ
ル、塩またはプロドラッグの使用。 【請求項４７】 ＲがＨで、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法。 【請求項４８】 ＲがアシルでＲ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法
。 【請求項４９】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の
方法。 【請求項５０】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の
方法。 【請求項５１】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の
方法。 【請求項５２】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がＨである、請求項１〜
８に記載の方法。 【請求項５３】 ＲがＨで、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に記載の
方法。 【請求項５４】 ＲがアシルでＲ’がアルキルである、請求項１〜８に記載
の方法。 【請求項５５】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に
記載の方法。 【請求項５６】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に
記載の方法。 【請求項５７】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に
記載の方法。 【請求項５８】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアルキルである、請求
項１〜８に記載の方法。 【請求項５９】 ＲがＨで、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記載の方
法。 【請求項６０】 ＲがアシルでＲ’がアシルである、請求項１〜８に記載の
方法。 【請求項６１】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記
載の方法。 【請求項６２】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記
載の方法。 【請求項６３】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記
載の方法。 【請求項６４】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアシルである、請求項
１〜８に記載の方法。 【請求項６５】 ＲがＨで、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の方
法。 【請求項６６】 ＲがアシルでＲ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の
方法。 【請求項６７】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記
載の方法。 【請求項６８】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記
載の方法。 【請求項６９】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記
載の方法。 【請求項７０】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がＨである、請求項１５
〜２２に記載の方法。 【請求項７１】 ＲがＨで、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２２に記
載の方法。 【請求項７２】 ＲがアシルでＲ’がアルキルである、請求項１５〜２２に
記載の方法。 【請求項７４】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２
２に記載の方法。 【請求項７５】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２
２に記載の方法。 【請求項７６】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２
２に記載の方法。 【請求項７７】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアルキルである、請求
項１５〜２２に記載の方法。 【請求項７８】 ＲがＨで、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２に記載
の方法。 【請求項７９】 ＲがアシルでＲ’がアシルである、請求項１５〜２２に記
載の方法。 【請求項８０】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２
に記載の方法。 【請求項８１】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２
に記載の方法。 【請求項８２】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２
に記載の方法。 【請求項８３】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアシルである、請求項
１５〜２２に記載の方法。 【請求項８４】 ＲがＨで、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の方
法。 【請求項８５】 ＲがアシルでＲ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の
方法。 【請求項８６】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記
載の方法。 【請求項８７】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記
載の方法。 【請求項８８】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記
載の方法。 【請求項８９】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がＨである、請求項２９
〜３６に記載の方法。 【請求項９０】 ＲがＨで、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３６に記
載の方法。 【請求項９１】 ＲがアシルでＲ’がアルキルである、請求項２９〜３６に
記載の方法。 【請求項９２】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３
６に記載の方法。 【請求項９３】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３
６に記載の方法。 【請求項９４】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３
６に記載の方法。 【請求項９５】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアルキルである、請求
項２９〜３６に記載の方法。 【請求項９６】 ＲがＨで、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６に記載
の方法。 【請求項９７】 ＲがアシルでＲ’がアシルである、請求項２９〜３６に記
載の方法。 【請求項９８】 Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６
に記載の方法。 【請求項９９】 Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６
に記載の方法。 【請求項１００】 Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３
６に記載の方法。 【請求項１０１】 Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアシルである、請求
項２９〜３６に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10711698P | 1998-11-05 | 1998-11-05 | |
| US60/107,116 | 1998-11-05 | ||
| US11565399P | 1999-01-13 | 1999-01-13 | |
| US60/115,653 | 1999-01-13 | ||
| PCT/US1999/026157 WO2000026225A2 (en) | 1998-11-05 | 1999-11-05 | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011138647A Division JP2011246469A (ja) | 1998-11-05 | 2011-06-22 | Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002528554A true JP2002528554A (ja) | 2002-09-03 |
Family
ID=26804401
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000579613A Withdrawn JP2002528554A (ja) | 1998-11-05 | 1999-11-05 | Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
| JP2011138647A Pending JP2011246469A (ja) | 1998-11-05 | 2011-06-22 | Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011138647A Pending JP2011246469A (ja) | 1998-11-05 | 2011-06-22 | Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6458773B1 (ja) |
| EP (1) | EP1124839B1 (ja) |
| JP (2) | JP2002528554A (ja) |
| KR (1) | KR100618028B1 (ja) |
| CN (1) | CN1216893C (ja) |
| AT (1) | ATE315574T1 (ja) |
| AU (1) | AU774720B2 (ja) |
| BR (1) | BR9915555A (ja) |
| CA (1) | CA2348470C (ja) |
| DE (1) | DE69929460D1 (ja) |
| HK (1) | HK1036069A1 (ja) |
| IL (2) | IL142983A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA01004504A (ja) |
| WO (1) | WO2000026225A2 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL138037A0 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Univ Emory | 2'-fluoronucleosides |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CN1315862C (zh) | 2000-05-26 | 2007-05-16 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
| WO2002094844A2 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Rakesh Kumar | Antiviral nucleosides |
| US7456155B2 (en) | 2002-06-28 | 2008-11-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
| ATE442375T1 (de) * | 2002-10-31 | 2009-09-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Cytarabin-monophosphate prodrugs |
| EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
| KR20050109918A (ko) | 2002-12-12 | 2005-11-22 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| EP1976382B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| CN106061984A (zh) | 2014-02-13 | 2016-10-26 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5084445A (en) | 1986-05-01 | 1992-01-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine |
| US4681933A (en) | 1986-05-01 | 1987-07-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents |
| US4916122A (en) | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| US5077279A (en) | 1986-05-01 | 1991-12-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition |
| US4841039A (en) | 1986-05-01 | 1989-06-20 | Emory University | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents |
| US5190926A (en) | 1987-01-28 | 1993-03-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents |
| US5041449A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| NZ228645A (en) | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| DE4224737A1 (de) * | 1992-07-27 | 1994-02-03 | Herbert Prof Dr Schott | Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2709754B1 (fr) | 1993-09-10 | 1995-12-01 | Centre Nat Rech Scient | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. |
| JPH09504785A (ja) * | 1993-09-10 | 1997-05-13 | エモリー、ユニバーシティー | 抗ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド |
| DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
| US5559101A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| ES2276404T3 (es) | 1995-06-07 | 2007-06-16 | Emory University | Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b. |
| BR9610120A (pt) | 1995-09-07 | 1999-12-21 | Univ Georgia Res Found | Composição farmacêutica e processo para aumentar a meia vida de um medicamento em um indivìduo e para melhorar uma condição patológica em um paciente. |
| DE69721339T2 (de) | 1996-10-16 | 2004-01-22 | Ribapharm, Inc., Costa Mesa | Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen |
-
1999
- 1999-11-05 CA CA002348470A patent/CA2348470C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-05 JP JP2000579613A patent/JP2002528554A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-05 IL IL14298399A patent/IL142983A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-05 US US09/435,261 patent/US6458773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 WO PCT/US1999/026157 patent/WO2000026225A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-05 KR KR1020017005679A patent/KR100618028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-05 EP EP99958793A patent/EP1124839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 DE DE69929460T patent/DE69929460D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 AU AU16085/00A patent/AU774720B2/en not_active Ceased
- 1999-11-05 AT AT99958793T patent/ATE315574T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-05 CN CN998141895A patent/CN1216893C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-05 MX MXPA01004504A patent/MXPA01004504A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-05 BR BR9915555-9A patent/BR9915555A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-04 IL IL142983A patent/IL142983A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-27 HK HK01106816A patent/HK1036069A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-22 JP JP2011138647A patent/JP2011246469A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL142983A (en) | 2006-07-05 |
| JP2011246469A (ja) | 2011-12-08 |
| EP1124839A2 (en) | 2001-08-22 |
| US6458773B1 (en) | 2002-10-01 |
| CN1329618A (zh) | 2002-01-02 |
| BR9915555A (pt) | 2002-01-15 |
| KR20020013474A (ko) | 2002-02-20 |
| IL142983A0 (en) | 2002-04-21 |
| WO2000026225A2 (en) | 2000-05-11 |
| EP1124839B1 (en) | 2006-01-11 |
| AU774720B2 (en) | 2004-07-08 |
| MXPA01004504A (es) | 2005-04-19 |
| CA2348470A1 (en) | 2000-05-11 |
| WO2000026225A3 (en) | 2000-10-05 |
| ATE315574T1 (de) | 2006-02-15 |
| DE69929460D1 (de) | 2006-04-06 |
| HK1036069A1 (en) | 2001-12-21 |
| AU1608500A (en) | 2000-05-22 |
| KR100618028B1 (ko) | 2006-08-30 |
| CA2348470C (en) | 2007-06-05 |
| CN1216893C (zh) | 2005-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4413996B2 (ja) | 抗ｂ型肝炎ウィルス活性を有するヌクレオシド | |
| JP4294870B2 (ja) | Ｂ型肝炎の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド | |
| US20030220290A1 (en) | Beta-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B | |
| JP2011246469A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド | |
| JP2011251968A (ja) | ＨＩＶ感染の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド | |
| RU2237479C2 (ru) | Нуклеозиды, обладающие активностью против вируса гепатита в | |
| AU2006246473B2 (en) | Nucleosides with anti-hepatitus B virus activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061017 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100202 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100426 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100507 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100802 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110222 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110622 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110704 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110803 |