JP2008513456A - 2’−フルオロ−2’−アルキル−置換又は他の置換されていてもよいリボフラノシルピリミジン類及びプリン類並びにそれらの誘導体の製造 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(i)2-デオキシ-2-フルオロ-2-メチル-D-リボノラクトン誘導体、(ii)強い抗HCV活性を有するヌクレオシド類及びその類似体(アナログ)への中間体ラクトン類の転化、及び(iii)予め生成された好ましくは天然に生じるヌクレオシドから2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシルヌクレオシドを含む抗HCVヌクレオシド類を製造する方法を提供する。
HCV感染は世界的な流行レベルに達し、感染した患者に悲劇的な影響をもたらしている。現在、この感染に対する効果的な治療法はなく、慢性C型肝炎の治療に利用できる唯一の薬剤は、単独又はリバビリンとの併用での、様々な形態のαインターフェロン(IFN-α)である。しかしながら、これらの治療法の治療的価値は主に副作用のために評価が落ちており、それが更なる治療の選択肢を開発する必要性を際立たせている。
必要とされているものは、HCVに対して活性を有している2-C-アルキル-2-デオキシ-2-置換-D-リボピラノシルヌクレオシドの新規で費用効率が高い合成方法である。
ここで開示される本発明は、一般式[I]及び[II]の化合物の製造のための様々な中間体及び合成方法に関する:
[上式中、
Xはハロゲン(F、Cl、Br)であり、
YはN又はCHであり、
Zはハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'、又はR'であり、
R2'はC1−C3のアルキル、ビニル、又はエチニルであり;
R3'及びR5'は同じか異なったH、アルキル、アラルキル、アシル、環状アセタール、例えば2',3'-O-イソプロピリデン又は2',3-O-ベンジリデン、又は2',3'-環状カーボネートであり得;
R2、R4、及びR5は独立してH、F、Cl、Br、Iを含むハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、N3、NH2、NHR'、NR'2、NHC(O)OR'、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、例えばCF3及びCH2CH2F、C2−C6の低級アルケニル、例えばCH=CH2、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、例えばCH=CHCl、CH=CHBr及びCH=CHI、C2−C6の低級アルキニル、例えばC≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、例えばCH2OH及びCH2CH2OH、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R'であり;
R'は、C1−C12の置換されていてもよいアルキル又はアシル(特にアルキルがアミノ酸残基である場合)、シクロアルキル、C2−C6の置換されていてもよいアルキニル、C2−C6の置換されていてもよい低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである]。
C型肝炎ウイルス(HCV)、デング熱ウイルス(DENV)、西ナイルウイルス(WNV)又は黄熱病ウイルス(YFV)を含むフラビウイルス科の感染に対する保護手段は現在ない。唯一の承認された治療法は、αインターフェロン単独での又はヌクレオシドリバビリンとの併用でのHCV感染の治療に対するものであるが、これらの治療法の治療的価値は主に副作用のために評価が落ちている。2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチルシチジンを含む一群のヌクレオシド類が、レプリコン系におけるHCVの複製に対して強力で選択的な活性を示すことが最近発見されている。しかしながら、このヌクレオシド及び類似のヌクレオシド類の化学合成が困難であるため、フラビウイルス科感染の治療のための臨床薬の開発に必須の更なる生物物理学的、生化学的、薬理学的評価が妨げられている。本発明は、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボフラノシル部分を含むヌクレオシド類及び中間体の効率的な調製方法を提供する。
「独立して」という用語は、ここでは、独立に適用される変数が適用毎に独立して変わることを示すために使用される。よって、Raが「独立して炭素又は窒素」であるRaXYRaのような化合物においては、両方のRaが炭素であるか、両方のRaが窒素であるか、又は一方のRaが炭素で他方のRaが窒素でありうる。
ここで使用される場合、「鏡像異性的に純粋な」又は「鏡像異性的に富んだ」という用語は、少なくとも約95%、好ましくは約97%、98%、99%又は100%のそのヌクレオシドの単一のエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。ここで使用される場合、「実質的に含まない」又は「実質的に不存在」という用語は、少なくとも約85又は90重量%、好ましくは約95重量%から98重量%、更により好ましくは99重量%から100重量%のそのヌクレオシドの指定エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。好適な実施態様では、本発明の方法及び化合物において、その化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
ここで使用される「低級アルキル」という用語は、別の定義がなされない限り、上で定義した置換及び未置換の両形態を含む、C1からC4の飽和直鎖状又は分枝状アルキル基を意味する。本願において別の説明が特になされない限り、アルキルが適切な部分である場合、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキル又は低級アルキルが適切な部分である場合、未置換アルキル又は低級アルキルが好ましい。
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語は一つ又は二つのアルキル又はアリール置換基をそれぞれ有するアミノ基を意味する。
ここで使用される「保護」という用語は、別の定義がなされない限り、酸素、窒素、又はリン原子に、その更なる反応を防止するため又は他の目的のために加えられる基を意味する。様々な酸素及び窒素保護基が有機合成の当業者に知られている。非限定的な例には、C(O)-アルキル、C(O)Ph、C(O)アリール、CH3、CH2-アルキル、CH2-アルケニル、CH2Ph、CH2-アリール、CH2O-アルキル、CH2O-アリール、SO2-アルキル、SO2-アリール、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、及び1,3-(l,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン)が含まれる。
「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語はアリール置換基を有するアルキル基を意味する。「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、例えばベンジルのような、アルキル置換基を持つアリール基を意味する。
ここで使用される「ハロ」という用語はクロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。
「低級アシル」という用語は、上で定義されたR''が低級アルキルであるアシル基を意味する。
「プリン」又は「ピリミジン」塩基という用語には、限定されるものではないが、アデニン、N6-アルキルプリン類、N6-アシルプリン類(ここで、アシルはC(O)(アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキル)である)、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、N6-ビニルプリン、N6-アセチレンプリン、N6-アシルプリン、N6-ヒドロキシアルキルプリン、N6-アルシル(allcyl)アミノプリン、N6-チオアルシルプリン、N2-アルキルプリン類、N2-アルキル-6-チオプリン類、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザシトシンを含む6-アザピリミジン、2-及び/又は4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-フルオロウラシルを含む5-ハロウラシル、C5-アルキルピリミジン類、C5-ベンジルピリミジン類、C5-ハロピリミジン類、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレンピリミジン、C5-アシルピリミジン、N4-アセチルシトシン、N4-ベンゾイルシトシン、N4-アルキルピリミジン、C5-ヒドロキシアルキルプリン、C5-アミノピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ヨードピリミジン、C5-ロド(lodo)-ピリミジン、C5-Br-ビニルピリミジン、C6-Br-ビニルピリミジン、C5-ニトロピリミジン、C5-アミノ-ピリミジン、N2-アルキルプリン類、N2-アルキル-6-チオプリン類、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれる。プリン塩基には、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6-ジアミノプリン、及び6-クロロプリンが含まれる。塩基上の官能酸素及び窒素基は必要に応じて又は所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル及びt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、及びアシル基、例えばアセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル、及びp-トルエンスルホニルを含む。
(i)環状サルファイト(IIIa)及び環状サルフェート(IIIb)の合成
本発明は、高度に立体特異的で位置選択的な形で、式IVのラクトン類を経由して、式IIIの環状サルファイトIIIa(X=SO)、サルフェートIIIb(X=SO2)の求核的開環を使用することにより一般式IB及びIB-Lの2'-F-ヌクレオシド類及び他の2'-置換ヌクレオシド類の製造方法に関する。
R1は、独立して、限定しないがメチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;あるいは、R1は、環状ペンチル又は環状ヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、限定しないがメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、限定しないがフルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、限定しないがハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、限定しないがハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、限定しないがフェニルを含むアリール、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルである。Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR(ここで、Rは限定しないがアセチル、ベンゾイルを含むアシル、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、CH2R(ここで、Rは水素、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルである)であり;
XはSO2、SO、又はCOであり;
Bは天然又は修飾核塩基である。
であり、ここで、
R2、R3は、独立して、水素、限定しないがメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、限定しないがフルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、限定しないがハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、限定しないがハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
Bは天然又は修飾核塩基である。
ここで、R'、R''=イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R'及びR''は、独立して、C1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基;又はH、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル(R'及びR''は-C(O)-R(ここで、RはC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる)であり得;
R1、R2は、独立して、水素、アリール(C6−C20)及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R3は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C1−6)である。
ここで、R3及びR5は、独立して、H、CH3、Ac、Bz、ピバロイル、又は4-ニトロベンゾイル、3-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、2-クロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、3-メチルベンゾイル、2-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル(R3及びR5は、-C(O)-R(ここで、Rは独立してC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリールである)、ベンジル、4-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル(R3及びR5は、独立してC6−C20のアリールでありうる)、トリチル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基(R3及びR5は、独立してC1−C10のアルキルでありうる)であり得、又はR3及びR5は、-SiR2-O-SiR2-又は-SiR2-(ここで、Rは低級アルキル、例えばMe、Et、n-Pr又はi-Prである)を介して結合している。
Xはハロゲン(F、Cl、Br)であり、
YはN又はCHであり、
Zはハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'、又はR'であり、
R2'はC1−C3のアルキル、ビニル、又はエチニルであり;
R3'及びR5'は同じか異なったH、アルキル、アラルキル、アシル、環状アセタール、例えば2',3'-O-イソプロピリデン又は2',3-O-ベンジリデン、又は2',3'-環状カーボネートであり得;
R2、R4、R5及びR6は独立してH、F、Cl、Br、Iを含むハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、N3、NH2、NHR'、NR''、NHC(O)OR'、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、例えばCF3及びCH2CH2F、C2−C6の低級アルケニル、例えばCH=CH2、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、例えばCH=CHCl、CH=CHBr及びCH=CHI、C2−C6の低級アルキニル、例えばC≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、例えばCH2OH及びCH2CH2OH、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2R'であり;
R'及びR''は同じか異なっており、C1−C12の置換されていてもよいアルキル(特にアルキルがアミノ酸残基である場合)、シクロアルキル、C2−C6の置換されていてもよいアルキニル、C2−C6の置換されていてもよい低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである。
本発明はこの発見に基づいており、ここに記載の反応を使用して、2'-デオキシ-2'-置換ヌクレオシド類I及びIIの製造方法を提供する。
環状サルフェート(IIIb、スキーム8)は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルのようなプロトン性極性溶媒中において(スキーム9)、限定しないがフッ化テトラメチルアンモニウム(TMAF)、フッ化テトラエチルアンモニウム(TEAF)、又はフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、又は二フッ化トリス(ジメチルアミノ)サルファー(トリメチルシリル)(TAS-F)(Fuentes J等 Tetrahedron lett. 1998, 39, 7149-7152)を含むフッ化テトラアルキルアンモニウムで処理することによって、高収率及び高位置選択性及び立体特異性をもって式51Bのフッ素化硫酸エステル(スキーム9)に転換することができる。フッ化銀(AgF)、フッ化カリウム(KF)、フッ化セシウム(CsF)、又はフッ化ルビジウム(RbF)のような金属フッ化物を単独で又は触媒量のフッ化テトラアルキルアンモニウム、クラウン-エーテル、ジグライム、又はポリエチレングリコール、又は他の相間移動触媒と共に使用することができる。
53Bは、適切な溶媒中において適切な塩基と共に式53Cの5-保護ラクトン類に適切な保護剤で選択的に保護することができる。保護剤には、限定しないが次のものが含まれる:トリチル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシメチル、ベンゾイル、トルオイル、4-フェニルベンゾイル、2-、3-、又は4-ニトロベンゾイル、2-、3-、又は4-クロロベンゾイル、他の置換ベンゾイル。塩基には、限定しないが次のものが含まれる:イミダゾール、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン。溶媒には、限定しないが次のものが含まれる:ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン。
CHCl3中トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)の存在下でのシリル化N4-ベンゾイルシトシンとの2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-リボフラノシド(54:Nu=F、R3=Me、R5=R6=ピバロイル)のカップリングにより、2/1のα-アノマーの比でα/β-アノマー混合物が得られた。しかしながら、類似の条件下でSnCl4によって触媒された同じ反応において主要生成物(α/β=1/4.9)としてβ-アノマーが得られた。可能なメカニズムはスキーム10Aに提案する(R5及びR6はC1−20のアルキル又はアラルキル又はシリル又はアシルでありうるO-保護基である)。CHCl3中TMSOTfの存在下でのシリル化N4-ベンゾイルシトシンでの54の処理によって、オキソニウム中間体54-iが生成された。シリル化塩基は54-1を上側から攻撃してβ-アノマー55Bを生成し、又は下側から攻撃してα-アノマー55B-αを生成する。2-メチル基によって引き起こされる上側での立体障害のため、シリル化塩基は主として底から(立体障害が少ない側)中間体54-iを攻撃して、2/1のα-アノマーの比でα/β-アノマー混合物を得た。一方、SnCl4の存在下でのシリル化N4-ベンゾイルシトシンでの54の処理によって、オキソニウム54-iの代わりに錯体54-iiが生成された。シリル化N4-ベンゾイルシトシンは立体障害が少ない上側から54-iiを攻撃して、1/5のβ-アノマーの比でα/β-アノマー混合物が得られた。
現在、一般式I及びIIのヌクレオシド類の合成のための最も好ましい手順は、(i)中間体である一般式Iの2-アルキル-4,5-ジ-O-保護-2,3-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステルの合成、(ii)一般式49Bの3,5-保護2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトンへの42Bの転換、及び(iii)一般式I及びIIのプリン及びピリミジンヌクレオシド類への49Bの転換を通しての、上記のスキーム4、スキーム5及びスキーム6に示されるI及びIIの2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボフラノシル部分の誘導体の調製である。スキーム4における重要な工程は、高価なシャープレスAD触媒の存在下での42へのオレフィン中間体41の立体選択的オスミウム触媒ジヒドロキシル化である。シャープレス触媒の代わりに、L-キニジンのような他のキラル触媒を使用するならば、反応はまた円滑に進行し、所望の42を生じる。Kishi等は、アリルアルコール誘導体(エステル、エーテル、アセタール又はケタール)のOsO4ジヒドロキシル化において、反応の主要な過程が、前もって存在しているヒドロキシル又はアルコキシ基のものと反対のオレフィン結合の面で起こっているであろうと提案した(Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3943)。幾つかの例はスキーム12に示される(Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3947)。全ての場合において、主生成物は隣接する第2級炭素上の酸素の反対(anti)側からのOsO4の付加から生じた。しかしながら、立体選択性は調製的合成のために十分なほど高くない。
Mukaiyama等(Chem. Lett., 1983, 173)は−40℃でのジクロロメタン中でのKMnO4及び18-クラウン-6エーテルを用いたオレフィン類のジヒドロキシル化を開示している。異なった温度であるがMukaiyamaの条件での41のジヒドロキシル化の試みは、−40℃で50%の収率で42とそのジアステレオマーの6:1混合物を、また−10℃で94%の収率で同じ混合物をもたらした。
最も驚いたことに、従来技術とは反対に、アセトン中でのKMnO4での41の処理は定量的な収率で10:1の混合物を生じ、所望の42が主要な成分であることが見いだされた。立体選択性は、アセトンとピリジンの混合物中で反応を行わせることによって改善されることが見いだされた。
(2S,3R,4R)-4,5-O-イソプロピリデン-2,3-O-スルフリル-2,3,4,5-テトラヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル(IIIb、R1=CH3、R2=H、R3=CH3)
トリエチルアミン(3.4mL)を含む無水塩化メチレン(40mL)中の(2S,3R,4R)-4,5-O-イソプロピリデン-2,3,4,5-テトラヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル(R1=CH3、R2=H、R3=CH3)(2.0g、8.06mmol)の溶液に、0℃で塩化チオニル(0.88mL、12.08mmol)を10分かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を0℃で10分間攪拌し、冷エーテル(100mL)で希釈し、水(50mL×2)とブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、アセトニトリル-テトラクロロメタン(10:10mL)に溶解した残渣(IIIa、R1=CH3、R2=H、R3=CH3)を得た。得られた溶液に続いて室温で過ヨウ素酸ナトリウム(2.58g、12.06mmol)、三塩化ルテニウム(16mg、0.077mmol)、及び水(14mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で10分間攪拌し、エーテル(100mL)で希釈し、水(50mL×2)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)、及びブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、トルエン(30mL×3)で同時蒸発させてシロップ残渣のサルフェートIIIb(2.23g、89%)とし、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)5.04(d,1H,J=9.6Hz,H-3),4.37(m,1H,H-4),4.29(q,2H,J=7.6Hz,CH2CH3),4.17(dd,1H,J=5.6,9.6Hz,H-5),4.05(dd,1H,J=3.2,9.6Hz,H-5'),1.8(s,3H,CH3-2),1.38(s,3H,(CH3)2C),1.32(t,3H,J=6.8Hz,CH2CH3),1.31(s,3H,(CH3)2C)。
(2R,3S,4R)-2-フルオロ-4,5-O-イソプロピリデン-2-メチル-3-スルホオキシ-3,4,5-トリヒドロキシペンタン酸エチルエステル(51B、R1=CH3、R2=H、R3=CH3、Nu=F、M+=テトラブチルアンモニウム)
方法1:無水テトラヒドロフラン中の実施例1からのサルフェートIIIb(628mg、2.02mmol)の溶液に、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M、4Å分子篩で乾燥)を5分かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を0℃で20分間攪拌し、更に2mLのフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M、4Å分子篩で乾燥、3mL)を加えた後、反応混合物を0℃で2時間攪拌し、ついで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、フッ素化サルフェートをシロップ(350mg、38%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.66(dd,1H,J=9.6,25.6Hz,H-3),4.48(dd,1H,J=5.2,8.8Hz,H-4),4.20,4.07(2m,4H,H-5,OCH2CH3),3.21(m,8H,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.69(d,3H,J=22.4Hz,CH3-2),1.59(m,8H,N(CH2CH2CH2CH3)4),1.39(m,8H,CH2CH2CH2CH3)4)、1.27−1.25(m,9H,OCH2CH3,(CH3)2C),0.96(t,12H,J=6.8Hz,CH2CH2CH2CH3)4。
2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-ルボノ-γ-ラクトン(53B、R2=H、R3=CH3、Nu=F)
実施例2の生成物(170mg、0.370mmol)、トリフルオロ酢酸(0.8mL)、及び水(2mL)のアセトニトリル(10mL)中の混合物を80℃で1.5時間加熱し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。水性層をNaClで飽和させ、酢酸エチル(10mL)で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1からCH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製して所望の化合物を白色固形物(60mg、100%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.06(d,1H,J=6.8Hz,HO-3),5.16(t,1H,J=4.8Hz,HO-5),4.26(m,1H,H-4),3.98(ddd,1H,J=7.2,8.0,23.2Hz,H-3),3.78(ddd,1H,J=2.0,5.2,12.8Hz,H-5),3.55(ddd,1H,J=4.4,5.6,12.4Hz,H-5'),1.48(d,3H,J=24Hz,CH3-2);13C NMR(CDCl3)δ(ppm)171.2(d,J=21.2Hz,C-1),92.5(d,J=177.5Hz,C-2),83.37(C-4),70.2(d,J=15.9Hz,C-3),59.0(C-5),17.1(d,J=25.0Hz,CH3-C-2)。
3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-ルボノ-γ-ラクトン(49B、R2=H、R3=CH3、R5=Bz、R6=Bz、Nu=F)
実施例3の化合物(60mg、0.16mmol)を無水ピリジン(1mL)に溶解させ、塩化エンゾイル(0.3mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で20分間攪拌し、水(1mL)を加え、20分攪拌し、酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(2mL)と1MのHCl(2mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって精製して、3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-ルボノ-γ-ラクトンを白色固形物(118mg、87%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(m,2H,芳香族),7.99(m,2H,芳香族),7.63(m,1H,芳香族),7.58(m,1H,芳香族),7.49(m,2H,芳香族),7.43(m,2H,芳香族),5.51(dd,1H,J=7.2,17.6Hz,H-3),5.00(m,1H,H-4),4.78(dd,1H,J=3.6,12.8Hz,H-5),4.59(dd,1H,J=5.2,12.8Hz,H-5'),1.75(d,3H,J=23.6Hz,CH3-2)。
(2R,3S,4R)-4,5-ジヒドロキシ-2-フルオロ-4,5-O-イソプロピリデン-2-メチル-3-スルホオキシ-ペンタン酸エチルエステル(51B、R1=CH3、R2=H、R3=CH3、Nu=F、M+=テトラブチルアンモニウム)
方法1:無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のサルフェートIIIb(スキーム9)(1.96g、6.32mmol)の溶液に、0℃でフッ化テトラエチルアンモニウム水素化物(1.39g、9.13mmol)を一回で加えた。得られた反応混合物を30分間攪拌し、濃縮し、トルエンと共に同時蒸発させて半固形物(51b)(3.35g、粗生成物、プロトン性NMRは実質的に一つの生成物であることを示した)を得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.61(dd,1H,J=9.2,25.6Hz,H-3),4.51(dd,1H,J=5.2,9.2Hz,H-4),4.23−4.05(m,4H,H-5,OCH2CH3),3.32(q,8H,J=7.2Hz,N(CH2CH3)4),1.69(d,3H,J=23.2Hz,CH3-2),1.31−1.24(m,21H,OCH2CH3,(CH3)2C,N(CH2CH3)4。
方法2:無水アセトニトリル(2mL)中のサルフェートIIIb(148mg、0.477mmol)の溶液に、0℃でフッ化テトラエチルアンモニウム水素化物(107mg、0.717mmol)を一回で加えた。得られた反応混合物を24時間攪拌し、濃縮し、トルエンと共に同時蒸発させて半固形物(257mg、粗生成物、プロトン性NMRは実質的に一つの生成物であることを示した)を得た。
1-(2-デオキシ-2-フルオロ-2-メチル-3,5-O-3,5-ジピバロイル-リボフラノシル)-N4-ベンゾイルシトシン(11b、R5=R6=ピバロイル、R2=H、R3=Me)
THF(70mL)中の49B(スキーム6)(Nu=F、R2=H、R3=Me、R5=R6=ピバロイル、3.44g、10.36mmol)の溶液に−20℃から−10℃でLiAl(t-BuO)3H(13.47mmol、THF中1M、13.47mL)を添加し、得られた溶液を−10℃から−15℃で2時間攪拌した。その溶液に更なるLiAl(t-BuO)3H(1.35mL、1.35mmol)を添加し、その溶液を−10℃で1時間攪拌した。氷水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(200mL)で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去して粗ラクトールを得、CH2Cl2(50mL)に溶解させた。その溶液にEt3N(31.08mmol、4.24mL)、4-ジメチルアミノピリジン(1mmol、122mg)及び塩化トリメチルアセチル(20.7mmol、2.55mL)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水(20mL)を添加し、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。EtOAc(200mL)を添加し、有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をトルエン(2×20mL)と共蒸発させて粗中間体(5、6.74g)を得て、精製しないで次のカップリング反応に供した。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
オスミウム触媒と共に酸化剤として4-メチルモルホリンN-オキシドを使用
アルゴン下でt-BuOH中の化合物41(214mg、0.1mmol)の攪拌溶液に、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.47mL、H2O中50重量%)及び水(0.2mL)の溶液を添加した。tert-ブチルアルコール(0.51mL)中の四酸化オスミウムの2.5重量%溶液を添加し、混合物を水浴中で室温で5時間攪拌した。混合物を真空蒸発させてシロップにし、これをH2O(3×10mL)と共沸させて4-メチルモルホリンを除去した。EtOH(2×10mL)の添加と蒸発によって残渣を乾燥させて残渣を得て、これを、ヘキサン中20%のEtOAcでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物とその異性体(196mg、79%)を固形物として得た。プロトンNMRは、所望の生成物のその異性体に対する比が約5:1であることを示している。ヘキサン/酢酸エチルからの混合物の再結晶化により結晶性固形物として純粋な生成物(91mg、出発物質の37.4%)が得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ1.18(t,J=7.2Hz,3H,-OCH2CH3)、1.24(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3),1.28(s,3H,2-CH3),3.67(t,J=7.2Hz,1H),3.85,4.06及び4.12(m,4H),4.97(s,1H,2-OH,D2O交換可能),5.14(d,J=7.6Hz,2-OH,D2O交換可能)。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
オスミウム触媒と共に酸化剤としてフェリシアン化カリウムを使用
磁気攪拌器を備えた100mLの丸底フラスコに、5mLのtert-ブチルアルコール、5mLの水、及びK3Fe(CN)6(0.98g)、K2CO3(0.41g)、及びK2OsO2(OH)4(3.2mg)の混合物を添加する。室温での攪拌により、2つの透明な相が生成された;低い水性相は明黄色の外観である。メタンスルホンアミド(95mg)をこの時点で添加する。混合物を0℃まで冷却し、幾らかの塩が沈殿したところで直ぐに、214mg(1mmol)の化合物41を一度に添加し、不均一なスラリーを0℃で24時間激しく攪拌する。0℃で攪拌しながら、その混合物に固形の亜硫酸水素ナトリウム(1.5g)を添加した後、混合物を室温まで温かくし、30-60分間、攪拌した。酢酸エチル(10mL)を添加し、層の分離後、水性相を更にEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾固させる。残渣を、ヘキサン中20%のEtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物として生成物(190mg、77%)を得た。プロトンNMRは、所望の生成物のその異性体に対する比が約5:1であることを示している。ヘキサン/酢酸エチルでの混合物の再結晶化により、純粋なジオール生成物(102mg、出発物質の41%)が結晶性固形物として得られた。この生成物の1H NMRスペクトルは、基準物のものと同一である。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
オスミウム触媒と共に室温で酸化剤としてt-ブチルヒドロペルオキシドを使用
磁気攪拌器を備えた50mLのフラスコに、2mLのアセトン、214mg(1mmol)の化合物41、65mgのEt4NOAc・4H2O、及び0.3mLのtert-ブチルヒドロペルオキシド(デカン中5〜6M)を添加した。Et4NOAcの透明溶液が得られるまで室温で攪拌した後、得られた溶液を氷浴中で冷却し、5mLのOsO4(t-BuOH中2.5重量%)を一度に添加する。溶液は直ぐに茶色がかった紫色になる。1時間後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温かくして14時間攪拌した。残りの手順は上述のものと正確に同じようにして実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、178mg(72%)の生成物を固形物として得た。展開1H NMRでは、生成物中における4%未満の異性体の存在を示すδ1.26に小さな隆起が観察される。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
オスミウム触媒と共に0℃で酸化剤としてt-ブチルヒドロペルオキシドを使用
磁気攪拌器を備えた250mLのフラスコに、20mLのアセトン、2.14g(10mmol)の化合物41、650mgのEt4NOAc・4H2O、及び3mLのtert-ブチルヒドロペルオキシド(デカン中5〜6M)を添加した。Et4NOAcが溶解するまで室温で攪拌した後、得られた溶液を氷浴中で冷却し、5mLのOsO4(t-BuOH中2.5重量%)を一度に添加する。溶液は直ぐに茶色がかった紫色になる。ついで、反応混合物を0℃で6.5時間の間、攪拌する(TLC、ヘキサン:酢酸エチル=4:1、Rf=0.18でモニター)。エーテル(40mL)を0℃で添加し、得られた混合物を、5mLの新たに調製した10%NaHSO3溶液で一回で処理した。氷浴を除去し、攪拌を1時間続けた。EtOAc(100mL)とH2O(50mL)を混合物に添加した。層の分離後、水性相を更にEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、ヘキサン中20%EtOAcを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として生成物(2.16g、87%)を得た。この生成物中には活性1H NMR分析によって異性体汚染は検出されなかった。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
酸化剤として過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニウム(TDTAP)を使用
室温のt-BuOH(10mL)及びCH2Cl2(2mL)中の化合物41(214mg、1mmol)の攪拌溶液に、5分の時間をかけて少しずつKOH(6mg、0.1mmol)の水溶液と続くTDTAP(0.420g、1.12mmol)を添加した。5分後にTLCは、反応が完了していることを示した。その溶液を、10mLの飽和亜硫酸水素ナトリウムを使用して急冷した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて白色固形物が得られ、これを5mLのCH2Cl2に更に溶解させ、セライトを上に付けたシリカゲルプラグに通し、酢酸エチル(50ml)で洗浄した。濾液を真空で乾燥させて、主要な異性体が表題化合物である8:1の混合物として粘性油(174mg、71%収率)を得た。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
18-クラウン-6エーテル-A(−40℃)と共に酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
CH2Cl2(10mL)及び18-クラウン-6エーテル(37.5mg、0.1mmol)中の化合物41(214mg、1mmol)の溶液に、−40℃で少しずつKMnO4(158mg、1mmol)を添加し、混合物を同じ温度で2時間攪拌した。このとき、反応混合物は暗褐色になる。反応が完了した後、混合物を亜硫酸水素ナトリウム(10mL)の飽和溶液で急冷した。得られた無色の混合物を、フリットを通して濾過し、濾液を酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、6:1の比の所望のジオールとその異性体と共に10−20%の未反応オレフィン出発物質からなる粘性油を得た(1H NMR)。オレフィン出発物質は、5%の酢酸エチル:ヘキサンを使用するシリカゲルの小パッドを通過させて除去することができる。所望のジオールの6:1混合物を、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いたカラムから溶出させ、溶媒の蒸発時に白色固形物(200mg、〜80%)として得た。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
18-クラウン-6エーテル-B(−10℃)と共に酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
CH2Cl2(10ml)中の化合物41(214mg、1mmol)の溶液に、37.5mg(0.1mmol)の18-クラウン-6エーテルを添加し、混合物を−10℃まで冷却した。KMnO4(237mg、1.5mmol)を少しずつ添加し、混合物を−10℃で2時間攪拌した。このとき、反応混合物は暗褐色になり、それを亜硫酸水素ナトリウム(10mL)の飽和溶液で処理する。得られた混合物を、フリットを通して濾過し、濾液を酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、6:1の比の所望の生成物とその異性体からなる白色固形物(240mg、94.4%)を得た。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
1:9 H2O/t-BuOH中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
0℃のt-BuOH(9mL)及びH2O(1mL)中の化合物41(214mg、1mmol)の溶液に、KMnO4(237mg、1.5mmol)を少しずつ添加し混合物を同じ温度で2時間攪拌した。更なる量(79mg、0.5mmol)のKMnO4を添加し、混合物を更に30分間攪拌した。上述のように処理した後、128mg(50%)の8:1の比の異性体の混合物が、主要成分が所望の生成物である白色固形物として得られる。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
9:1 H2O/t-BuOH中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
0℃のH2O(9mL)及びt-BuOH(1mL)中の化合物41(214mg、1mmol)の溶液に、KMnO4(237mg、1.5mmol)を少しずつ添加し同じ温度で30分間攪拌した。このとき、混合物は暗褐色になる。亜硫酸水素ナトリウム(10mL)の飽和溶液を混合物に添加し、それを濾過し、濾液を酢酸エチル(3×25ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物が主要成分であるジオール異性体の4:1混合物を白色固形物(128mg、50%)として得た。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
0℃でのH2O中で酸化剤として過マンガン酸カリウムの使用
H2O(10mL)中のKMnO4(158mg、1.0mmol)の溶液を化合物41(214mg、1mmol)に添加し、混合物を0℃で1時間攪拌する。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム(10mL)の飽和溶液で急冷し、その混合物を上述のように処理した。得られた白色固形物(80mg、32%)は、表題化合物が主な成分であるジオール異性体の4:1混合物である。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
アセトン中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
アセトン(10mL)中の化合物41(214mg、1mmol)の溶液に37.5mg、0.1mmolを添加し、反応混合物を0℃まで冷却する。この冷却溶液にKMnO4(237mg、1.5mmol)を少しずつ添加し、同じ温度で2時間攪拌する。このとき、反応混合物は暗褐色になる。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム(10ml)の飽和溶液で急冷したところ、溶液は無色になる。その反応混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出し、乾燥させ、混合物を蒸発させて、10:1の比で白色固形物(245mg、96.4%)を得た。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
アセトンとピリジンの混合物中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
0℃のアセトン(9mL)とピリジン(1mL)の混合物中の化合物41(214mg、1mmol)の溶液にKMnO4(158mg、1.0mmol)を添加し、同じ温度で1時間攪拌する。上記の反応混合物を検査したところ、実質的に純粋な生成物である164mg(67%)の白色固形物が得られた。活性のある1H NMR分析は、白色粗固形物が約6%の表題化合物のジアステレオマーを含んでいることを明らかにした。
RuCl3/CeCl3/NaIO4系中の(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(42)
磁気攪拌棒を備えた50mLの丸底フラスコにおいて、0.45mLの水中、NaIO4(321mg、1.5mmol)及びCeCl3.7H2O(37mg、0.1mmol)の混合物を攪拌し、明黄色の懸濁液が生成されるまで穏やかに加熱した。0℃への冷却後、EtOAc(1.25mL)とアセトニトリル(1.5mL)を添加し、懸濁液を2分間攪拌する。0.1MのRuCl3水溶液を添加し、混合物を2分間攪拌する。EtOAc(0.25mL)中に入った化合物41(214mg、1mmol)の溶液を一回で添加し、得られるスラリーを0℃で1時間攪拌する。固形Na2SO4(0.5g)の後、EtOAc(3mL)を添加する。固形物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで数回洗浄する。ついで、濾液を飽和Na2SO3溶液で洗浄し、有機層を乾燥(Na2SO4)させ乾固させる。残渣を、ヘキサン中20%のEtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シロップを得た(150mg、60%)。1H NMRは、所望の生成物のその異性体に対する比率がおよそ1.6:1であることを示している。
化合物49の還元とアシル化
無水THF(400ml)中の3,5-ジベンゾイル-2-フルオロ-2-デオキシ-2-メチル-D-リボノ-ラクトン(49、23g、61.77mmol、スキーム6)の溶液に、LiAl(t-OBu)3H(75mLのTHF中1M、75.0mmol)を−20から−10℃で15分をかけて添加し、得られた溶液を、出発物質が全て消費されるまで同じ温度で攪拌した。5時間後、〜10−20%の出発物質が残ったので、更に10mLのLiAl(t-OBu)3H(10mmol)を同じ温度で添加し、TLCが、出発物質が全て消費されたことを示すときまでの時間、攪拌した。この反応混合物に、DMAP(7.5g)とAc2O(58.2g、616mmol)を添加し、その溶液を−10℃で〜2−3時間、攪拌した。反応の完了時(TLCで示される)に、反応混合物を酢酸エチル(400ml)と200mlの水で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。混合した有機層を水(3×150ml)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してトルエン(2×100mL)で同時蒸発させて透明な褐色の油として粗アセテートを得た。この油をシリカゲル(50g)のプラグを通過させ、20%酢酸エチル/ヘキサン類で、全てのアセテートが回収されるまで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、無色の油として所望のアセテート(54、32g)を得た。
1-(2-デオキシ-2-フルオロ-2-メチル-3-5-O-ジベンゾイル-β-D-リボフラノシル)-N4-ベンゾイルシトシン(55)
400mlのHMDS中に入ったN4-ベンゾイルシトシン(20.39g、94.74mmol)の懸濁液に(NH4)2SO4(250mg)を添加し、還流下で4時間加熱した。過剰のHMDSを減圧下で除去した。油性残渣をクロロベンゼン(1L)に溶解させた。この溶液に、クロロベンゼン(250mL)中アセテート(25g)溶液とSnCl4(190.4mmol、49g)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した後、,〜65℃で16時間加熱した。その反応混合物を0℃まで冷却し、それにNaHCO3(96g、1.14mol)と酢酸エチル(500ml)を添加した後、水(20ml)を注意して加えた。この混合物を室温で30分間、攪拌した。その混合物を真空下で濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、ブライン(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して淡黄色がかった褐色の固形物を得た。これをMeOH(250mL)中に溶解させ、還流下で加熱し、室温まで冷却して濾過し、オフホワイトの固形物として所望の生成物(55、8.0g)を得た。
1-(2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-β-D-リボフラノシル)シトシン(14)
実施例21の55(16.7g、30.8mmol、スキーム6)の懸濁液を、メタノール性アンモニア(MeOH中、750mL、7M)で処理し、室温で12時間攪拌し、減圧下で乾固して淡黄色の固形物を得た。THF(400mL)を固形物に添加し、還流下で30分加熱し室温まで冷却した。生成された固形物を濾過によって集め、THFで洗浄して、オフホワイトの粉末として14(6.7g、88%)を得た。
Claims (83)
- 工程(b)のシリル化塩基がシリル化N4-ベンゾイルシトシンであり、アルコール中の金属アルコラートで脱保護される請求項1に記載の方法。
- 次の一般式:
[上式中、R3及びR5は、独立してH、CH3、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、又は4-ニトロベンゾイル、3-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、2-クロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、3-メチルベンゾイル、2-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル(R3及びR5は-C(O)-Rで、Rは独立してC1−C6の低級アルキル、又はC7−C20のアリールであり得る)、ベンジル、4-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル(R3及びR5は独立してC7−C20のアリールであり得る)、トリチル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基であり得;あるいはR3'及びR5'は-SiR2-O-SiR2-又は-SiR2-(上式中、Rは低級アルキル、例えばCH3、エチル、及びn-Pr又はI-Prである)を介して結合する]
の3,5-ジ-O-保護-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン。 - 次の一般式
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;
あるいは、R1は、それぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキルである]
の環状サルファイト(IIIa)、環状サルフェート(IIIb)、及び環状カーボネート(IIIc)。 - 次の一般式:
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;
あるいは、R1は、それぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C6−10)である]
の環状サルフェート(IIIb)。 - チオニル化合物が塩化チオニル又はチオニルジイミダゾールである請求項6に記載の方法。
- トリアルキルアミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される請求項6に記載の方法。
- 請求項5に記載の式IIIbの化合物の製造方法であって、
(a)請求項4に記載の化合物IIIaを一又は複数の溶媒中で一又は複数の酸化剤と混合し;
(b)あるいは、請求項6に記載の式42Bの化合物を、溶媒中において塩基の存在下で塩化スルフリル又はスルフリルジイミダゾールと混合する、
ことを含む方法。 - 塩基が、トリエチルアミンを含むトリアルキルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項9に記載の方法。
- 溶媒が、クロロホルム、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項6に記載の方法。
- 酸化剤が、RuCl3、KMnO4、TEMPO、NaIO4、KIO4、HIO4、mCPBA、NaOCl、及びオキソンからなる群の一又は複数から選択される請求項9に記載の方法。
- 塩基がトリアルキルアミン又はピリジンである請求項12に記載の方法。
- 溶媒が、クロロホルム、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、及びテトラヒドロフランからなる群の一又は複数から選択される請求項12に記載の方法。
- 次の一般式51B:
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;あるいは、R1は、それぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C6−10)であり;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキルである)であり;
M+は、テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムを含むテトラアルキルアンモニウム、又はナトリウム、カリウム、セシウム、ルビジウム、及び銀カチオンを含む金属カチオンである]
の化合物。 - フッ化物源が、フッ化テトラメチルアンモニウム(TMAF)、フッ化テトラエチルアンモニウム(TEAF)、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、二フッ化トリス(ジメチルアミノ)サルファー(トリメチルシリル)(TAS-F)、フッ化銀(AgF)、フッ化カリウム(KF)、フッ化セシウム(CsF)、及びフッ化ルビジウム(RbF)からなる群から選択される請求項17に記載の方法。
- 溶媒が、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジエチルエーテル、ジグライム、ポリエチレングリコール、DMSO、MeCN、及びジオキサンからなる群の一又は複数から選択される請求項17に記載の方法。
- 次の一般式52B:
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;あるいは、R1はエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルであり;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR2(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、CH2R(ここで、Rはメチル、ハロメチル(フルオロメチル)、エチル、エチレニル、又はエチニルである)であり;
R3は、水素、限定してメチル、ハロメチル(フルオロメチル)、エチルを含む低級アルキル、エチレニル、又はエチニルである]
の化合物。 - 酸が、HCl、H2PO3、H2SO4、TsOH、CH3CO2H、CF3CO2H、HCO2H及びRSO3H(ここで、Rは4-メチルフェニル、フェニル、メチル、及びエチルである)からなる群の一又は複数から選択される請求項21に記載の方法。
- 溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トルエン、MeCN、エタノール、ベンゼン、及びメタノールからなる群の一又は複数から選択される請求項21に記載の方法。
- 相間移動触媒が、クラウン-エーテル、ジグライム、及びポリエチレングリコールからなる群の一又は複数から選択される請求項17に記載の方法。
- 工程(a)又は工程(b)の何れかの酸が、HCl、H2PO3、H2SO4、TsOH、CH3CO2H、CF3CO2H及びHCO2Hからなる群の一又は複数から選択される請求項25に記載の方法。
- 工程(a)の溶媒が、MeOH、EtOH、I-PrOH、CH3CN、THF及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項25に記載の方法。
- 次の一般式53B:
[上式中、
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキルである)である]
の化合物。 - 工程(a)又は工程(b)の何れかの酸が、HCl、H2PO3、H2SO4、TsOH、CH3CO2H、CF3CO2H及びHCO2Hからなる群の一又は複数から選択される請求項29に記載の方法。
- 溶媒が、MeOH、EtOH、I-PrOH、CH3CN、THF及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項29に記載の方法。
- 次の一般式53C:
[上式中、
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R5はトリチル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシメチル、ベンゾイル、トルオイル、4-フェニルベンゾイル、2-、3-、又は4-ニトロベンゾイル、2-、3-、又は4-クロロベンゾイル、他の置換ベンゾイル;及びベンゾイル及びピバロイルを含むC1−20のアシルを含み;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−10)、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル(C1−10)である)である]
の化合物。 - 保護剤が、塩化トリチル、塩化t-ブチルジメチルシリル、塩化t-ブチルジフェニルシリル、塩化ベンジルオキシメチル、ハロゲン化アシル又はアシル無水物で、非限定的に塩化ベンゾイル、塩化トルオイル、塩化4-フェニルベンゾイル、及びベンゾイル無水物を含むものからなる群の一又は複数から選択される請求項33に記載の方法。
- 塩基が、イミダゾール、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群の一又は複数から選択される請求項33に記載の方法。
- 溶媒が、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、及びテトラヒドロフランからなる群の一又は複数から選択される請求項33に記載の方法。
- 次の一般式49B:
[上式中、
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R5は独立してメチル、ベンジル、置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル(MOM)、メトキシエチル(MEM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、アセチル、ベンゾイル、2-、3-、又は4-ニトロベンゾイル、2-、3-、又は4-クロロベンゾイル、トルオイル、又は他の置換ベンゾイル;及びベンゾイル及びピバロイルを含むC1−20のアシルを含み;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR2(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−10)、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル(C1−10)である)である]
の化合物。 - 塩基が、イミダゾール、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンからなる群の一又は複数から選択される請求項36に記載の方法。
- 溶媒が、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、及びテトラヒドロフラン等からなる群の一又は複数から選択される請求項36に記載の方法。
- 次の一般式56:
[上式中、
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R5はメチル、ベンジル、置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル(MOM)、メトキシエチル(MEM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、アセチル、ベンゾイル、2-、3-、又は4-ニトロベンゾイル、2-、3-、又は4-クロロベンゾイル、トルオイル、又は他の置換ベンゾイル;及びベンゾイル及びピバロイルを含むC1−20のアシルを含み;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR2(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキルである)である]
の化合物。 - 還元剤が金属水素化物である請求項42に記載の方法。
- 金属水素化物が、DIBAL-H及びトリ-tert-ブトキシアルミニウム水素化リチウムからなる群の一又は複数から選択される請求項43に記載の方法。
- 溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、及び1,2-ジクロロエタンからなる群の一又は複数から選択される請求項42に記載の方法。
- 式57:
[上式中、
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R5はメチル、ベンジル、置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル(MOM)、メトキシエチル(MEM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、カルバメート、カーボネート、アセチル、ベンゾイル、2-、3-、又は4-ニトロベンゾイル、2-、3-、又は4-クロロベンゾイル、トルオイル、又は他の置換ベンゾイル;及びベンゾイル及びピバロイルを含むC1−20のアシルを含み;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル(C1−C10)である)である]
の化合物。 - 式I:
[上式中、
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル(C1−C10)である)であり;
Bは天然又は修飾核塩基である]
の化合物の製造方法であって、式57
の化合物を、R5がシリルである場合にはフッ化アンモニウム又はフッ化アルキルアンモニウムで;あるいはR5がトリチル又はアルコキシメチルである場合には酸で処理し;ついでR5がアシルである場合は塩基、又はナトリウムメトキシドで処理することを含んでなる方法。 - L-エナンチオマーIB-L
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;あるいは、R1はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR又はNR2(ここで、Rはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルである)であり;
Bは天然又は修飾核塩基である]
の製造方法であって、出発物質として(S)-グリセルアルデヒド
を使用することを含んでなる方法。 - 次の中間体:
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;あるいは、R1はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C10)である]
から請求項47に記載の式Iの化合物を、先の請求項の何れかの方法を使用して製造する方法。 - 次の中間体:
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;あるいは、R1はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C10)である]
から請求項48に記載の式IB-Lの化合物を、先の請求項の何れかの方法を使用して製造する方法。 - 式42B、42B-L、42C、42D:
[上式中、
R1は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル(C1−C6)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり;あるいは、R1はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;
R2、R3は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R4は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C10)である]
の中間体。 - 次の一般式の2-アルキル-4,5-ジ-O-保護-2,3-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステル(42B)及びその異性体(42B-L):
[上式中、R'、R''=イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R'及びR''は、独立して、C1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基;又はH、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル(R'及びR''は-C(O)-R(ここで、RはC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる)であり得;
R1、R2は、独立して、水素、アリール(C6−C20)及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R3は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、限定しないでベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C1−C6)である]。 - 請求項51に記載の式42Bの化合物の立体選択的製造方法であって、式41
[上式中、R'、R''=イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R'及びR''は、独立して、C1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基又はH、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル(R'及びR''は-C(O)-R(ここで、RはC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる)であり得;R'及びR''は独立してC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリールでありうる)であり;
R1、R2は、独立して、水素、アリール(C6−C20)及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R3は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C1−6)である]
の化合物を、溶媒中においてキラル触媒を伴わないで、触媒又は化学量論量のオスミウム剤と混合する方法。 - オスミウム剤がOsO4又はオスミウム酸塩である請求項53に記載の方法。
- 酸化剤が、4-N-メチルモルホリン-N-オキシド、ピリジン-N-オキシド、トリアルキルアミン-N-オキシド、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、クロライト、過酸化アルキル及び過酸化アシル、及び置換又は未置換の過安息香酸からなる群の一又は複数から選択される請求項53に記載の方法。
- 溶媒が、塩化メチレンを含むハロゲン化炭化水素、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、水、tert-ブタノール、i-PrOH、THF、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項53に記載の方法。
- 酸化剤が、4-N-メチルモルホリン-N-オキシド、トリアルキルアミン-N-オキシド、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、クロライト、過酸化アルキル、アシル及び置換又は未置換の過安息香酸からなる群の一又は複数から選択される請求項57に記載の方法。
- オスミウム剤がOsO4又はオスミウム酸塩である請求項57に記載の方法。
- 触媒が、ジヒドロキニジン(DHQD)とその誘導体、ジヒドロキニン(DHQ)とその誘導体、キヌクリジン、キニジン、DABCO、N,N'-ジアルキル-2,2'-ビピロリジン配位子、及びN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン等からなる群の一又は複数から選択される請求項57に記載の方法。
- 溶媒が、ハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、水、tert-ブタノール、i-PrOH、THF、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項57に記載の方法。
- 過マンガン酸塩化合物が、KMnO4、過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニウム(TDTAP)、過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウム(CTAP)及び他の過マンガン酸第4級アンモニウム塩、例えばR1R2R3R4N+KMnO4 −(ここで、R1、R2、R3、R4は独立してC1−C20のアルキルでありうる)からなる群の一又は複数から選択される請求項62に記載の方法。
- 溶媒が、ハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、水、tert-ブタノール、i-PrOH、THF、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項62に記載の方法。
- ハロゲン化炭化水素が、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンからなる群の一又は複数から選択される請求項64に記載の方法。
- 塩基がKOH、NaOH、ピリジン、及びトリアルキルアンモニアを含む請求項63に記載の方法。
- ルテニウム系がRuCl3/CeCl3/NaIO4を含んでなる請求項67に記載の方法。
- 次の一般式の3,5-ジ-O-保護-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン(49B)及びそのL-異性体(49B-L):
[上式中、R3及びR5は、独立して、水素、CH3、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、又は4-ニトロベンゾイル、3-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、2-クロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、3-メチルベンゾイル、2-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル、-C(O)-R(ここで、RはC1−C10の低級アルキル又はC6−C20のアリールである)、ベンジル、4-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基であり得;又はR3及びR5は、-SiR2-O-SiR2-又は-SiR2-(ここで、Rは低級アルキル、例えばCH3、エチル、及びn-Pr又はi-Prである)を介して結合している]。 - 式50B
[上式中、R'、R''=イソプロピリデン又はシクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R'及びR''は、独立してトリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基又はH、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル(R'及びR''は-C(O)-R(ここで、RはC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる)であり得;R'及びR''は独立してC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリールでありうる)であり;
R1、R2は、独立して、水素、アリール(C6−C20)及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R3は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C1−6)である]
の化合物の製造方法であって、請求項70に記載の生成物50Aを、溶媒又は溶媒混合物中の酸化剤と混合するか、
又は、請求項51に記載の式42Bの化合物を、溶媒中塩基の存在下において塩化スルフリル又はスルフリルジイミダゾールと混合することを含んでなる方法。 - 酸化剤が、RuCl3、KMnO4、TEMPO、NaIO4、KIO4、HIO4、mCPBA、NaOCl及びオキソンからなる群の一又は複数から選択される請求項73に記載の方法。
- 次の一般式51B
[上式中、R'、R''はイソプロピリデン又はシクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R'及びR''は、独立してトリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基又はH、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル(R'及びR''は-C(O)-R(ここで、RはC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる)であり得;R'及びR''は独立してC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリールでありうる)であり;
R1、R2は、独立して、水素、アリール(C6−C20)及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R3は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C1−6)であり;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR、NR'''、NHR'''、又はNR'''2(ここで、R'''はH又はアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C6−10)、CH2R(ここで、Rは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル(C1−10)である)であり;
M+は、テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムを含むテトラアルキルアンモニウム、又はナトリウム、カリウム、セシウム、ルビジウム、及び銀カチオンを含む金属カチオンである]
の化合物。 - 請求項75に記載の一般式51Bの化合物の製造方法であって、
(a)次の式50B
[上式中、R'、R''=イソプロピリデン又はシクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R'及びR''は、独立してトリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基又はH、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル(R'及びR''は-C(O)-R(ここで、RはC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる)であり得;R'及びR''は独立してC1−C6の低級アルキル又はC6−C20のアリールでありうる)であり;
R1、R2は、独立して、水素、アリール(C6−C20)及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R3は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、o-ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C1−6)である]
の化合物を、溶媒中において一種のフッ化物源と、あるいは相間移動触媒との併用で、混合し;又は
(b)あるいは式50Bの化合物を塩基と混合することを含んでなる方法。 - 塩基が、NaBH4、塩化テトラアルキルアンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、NaN3又はLiN3、NH4SCN、CF3I-テトラキス(ジメチルアミノ)-エチレン(TDAE)、硝酸テトラアルキルアンモニウム、KCN、NH4OR、HNR(ここで、Rは低級アルキル又はアシルである)、LiCu(R)2(ここで、Rはメチル、エチル、エチレニル、又はエチニルである)からなる群の一又は複数から選択される請求項76に記載の方法。
- フッ化物源が、フッ化テトラメチルアンモニウム(TMAF)、フッ化テトラエチルアンモニウム(TEAF)、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、二フッ化トリス(ジメチルアミノ)サルファー(トリメチルシリル)(TAS-F)からなる群から単独で選択され、又はフッ化銀(AgF)、フッ化カリウム(KF)、フッ化セシウム(CsF)、及びフッ化ルビジウム(RbF)からなる群の一又は複数から選択されるフッ化物源と組み合わせ、場合によってはクラウン-エーテル、ジグライム、ポリエチレングリコール又は他の相間移動触媒と併用される請求項75に記載の方法。
- 次の一般式52B
[上式中、R'、R''=イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン(-CH2CH2-)又はトリメチレン(-CH2CH2CH2-)を含む環状基の一部であり;R'及びR''は、独立してトリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基又はH、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル(R'及びR''は-C(O)-R(ここで、RはC1−C6の低級アルキル又はC7−C20のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる)であり得;R'及びR''は独立してC1−C6の低級アルキル又はC7−C20のアリールでありうる)であり;
R1、R2は、独立して、水素、アリール(C7−C20)及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C1−C6)、ビニル、ハロビニル(F-CH=C)を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル(F-C≡C)を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル(FHC=CH-CH2-)を含む置換されていてもよいアリルであり;
R3は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル(C1−6)であり;
Nuはハロゲン(F、Cl、Br)、N3、CN、NO3、CF3、SCN、OR、NR'''、NHR'''、又はNR'''2(ここで、R'''はH又はアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル(C6−10)、CH2R(ここで、Rはメチル、ハロメチル(フルオロメチル)、エチル、エチレニル、又はエチニルである)である]
の化合物。 - 酸が、酸性ポリマー樹脂、HCl、H2PO3、H2SO4、TsOH、CH3CO2H、CF3CO2H、及びHCO2Hからなる群の一又は複数から選択される請求項80に記載の方法。
- 溶媒が、MeOH、EtOH、i-PrOH、CH3CN、THF及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項80に記載の方法。
- 式49B
[上式中、R3及びR5は、独立して、H、CH3、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、又は4-ニトロベンゾイル、3-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、2-クロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、3-メチルベンゾイル、2-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル(R3及びR5は、-C(O)-R(ここで、RはC1−C10の低級アルキル又はC6−C20のアリールである)、ベンジル、4-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルであり得;R3及びR5は、独立して、C6−C20のアリール、トリチル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、MEM及び他の任意のエーテル保護基であり得;又はR3'及びR5'は、-SiR2-O-SiR2-又は-SiR2-(ここで、Rは低級アルキル、例えばCH3、エチル、及びn-Pr又はi-Prである)を介して結合している]
の化合物の製造方法であって、
式53のヒドロキシ基を、塩化トリチル、塩化t-ブチルジメチルシリル、塩化t-ブチルジフェニルシリル、塩化ベンジルオキシメチル、ハロゲン化アシル又はアシル無水物で、塩化ベンゾイル、塩化トルオイル、塩化4-フェニルベンゾイル、及びベンゾイル無水物を含むものからなる群の一又は複数から選択される保護剤と溶媒中の塩基で保護することを含んでなる方法。
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