JPWO2014132975A1 - （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明によれば、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を含むジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得、続いて該混合物を再結晶精製することにより高純度の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを得ることができる。また、得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンに対しアシル化反応を行うことにより、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を収率良く得ることができる。

Description

本発明は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の工業的な製造方法に関する。

（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法は既に幾つか報告されている。大量規模での製造にも適した手法としては環状硫酸エステル体への開環フッ素化が挙げられ、本出願人は１，２−ジオール類と有機塩基の存在下におけるスルフリルフルオリドとの反応を開示している（特許文献１）。この反応では立体選択的にフッ素原子を導入することで、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を高い収率で再現良く得ることができる。一方、２−フルオロプロピオン酸エチルと塩基存在下における（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドとのアルドール反応によりジアステレオマー混合物として（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を得た後、酵素による基質選択的加水分解反応を行うことでジアステレオマーの分離を行う方法が報告されている［下記スキームを参照、Ｅｔはエチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表す］（特許文献２、非特許文献１）。また、２−フルオロプロピオン酸エステルの代わりに２−フルオロプロピオン酸アミド類もしくはチオエステルを用いることで、塩基存在下の（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドとのアルドール反応における（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体の選択性を上げる手法も報告されている（特許文献３）。

国際公開２０１１／１５２１５５号公報 米国公開２００８／０１４５９０１号公報 米国公開２００８／０１７７０７９号公報

Tetrahedron: Asymmetry（英国）、2009年、第20巻、p.305-312

本発明の目的は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の工業的な製造方法を提供することにある。

特許文献１の方法では、本願発明の原料基質でもある１，２−ジオール類が開示されているが、この化合物は公知の方法により製造可能とは言え、Wittig反応、金属試薬を用いる立体選択的ジヒドロキシ化反応で製造する方法を採用していることもあり、コスト削減がいくぶん困難であった。一方、特許文献２、非特許文献１の方法では、特許文献１の製法に比べて工程は短縮できるが、総収率は低く、またジアステレオマーの分離に酵素反応を利用することで再現性や生産性という点でも依然として問題が残るため、工業的な製造方法としての要件（高い生産性で再現良く）を満たすことは困難であった。特許文献３では十分な選択性と収率は得られておらず、依然として効率的な分離法が求められている。よって、本発明で対象とする（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの精製方法の開発においても、従来法に比べて簡便な操作による効率的なジアステレオマーの分離が強く望まれていた。

尚、前述の従来技術では（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体および３，５位がアシル化された（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類については酵素反応、再結晶、カラムなどを駆使したジアステレオマーの分離精製検討がなされているが、３，５位がアシル化されていない（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの、ジアステレオマーの分離精製による効率的な製造方法は一切報告されていなかった。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、一般式［２］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式［３］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得、続いて該混合物を再結晶精製することで効率的なジアステレオマーの分離が可能となり、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを容易に製造できることを見出した。

［式中、Ｒ¹はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子または硫黄原子を表す。Ｐ¹およびＰ²はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す。］

［式中、＊は不斉炭素を表す。］

また、再結晶溶媒としてはアルコール系、ニトリル系、エステル系、エーテル系、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水を用いることができ、これらを単独または組み合わせて用いることで、高い収率で再現良く高純度の光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを得ることができることを見出した。

ここで得られた当該ラクトンはアシル化反応を行うことにより、対応する保護体を収率良く得ることができる。

尚、本発明では、「再結晶精製」と「アシル化反応」を行う順番に特徴がある。すなわち、ジアステレオマーを、混合する３，５位がアシル化された（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類から再結晶を行う、すなわち、最初にアシル化を行った後に再結晶を行っても目的の立体配置を持つ生成物を効率よく分離することはできなかった（後述の比較例１を参照）。この結果は、３、５位がヒドロキシル基である場合（３，５位がアシル化されていない場合）と３，５位がアシル化された場合とでは、ジアステレオマーの分離における挙動が明らかに異なることを示唆しており、特に（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類と（２Ｓ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の分離においては挙動に顕著な差が見られた。このことは特許文献２、特許文献３および非特許文献１で開示されている内容を大きく超えるものである。

この様に、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の極めて有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は、［発明１］−［発明７］に記載の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の工業的な製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法において、一般式［２］で表されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式［３］で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程と、得られた混合物を再結晶することにより、一般式［４］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程と、分離精製されたラクトンをアシル化する工程と、を含む、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。

［式中、Ｒ²はアシル基を表す］

［式中、Ｒ¹はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子または硫黄原子を表す。Ｐ¹およびＰ²はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す。］

［式中、＊は不斉炭素を表す。］

［発明２］
ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、アルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である、発明１に記載の製造方法。

［発明３］
ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンである、発明１または２に記載の製造方法。

［発明４］
一般式［２］におけるＲ¹が、炭素数が１から６の直鎖または枝分れのアルキル基または置換アルキル基である、発明１に記載の製造方法。

［発明５］
一般式［２］におけるＰ¹およびＰ²が、イソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基である、発明１に記載の製造方法。

［発明６］
ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させる際、用いる酸が酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である、発明１に記載の製造方法。

［発明７］
一般式［１］におけるＲ²が、ベンゾイル基、ホルミル基、またはアセチル基である、発明１に記載の製造方法。

本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。

本発明では、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物に対して再結晶精製を行うことで、該混合物に含まれるジアステレオマーのうち、目的とする（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを効率的に得ることができる。さらに、好適な再結晶条件を採用することにより高い収率で再現良く高純度の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを得ることができる。特許文献２および非特許文献１に対して、本発明では、従来の酵素を用いた基質選択的加水分解反応は必要とせず、酵素反応を要しない簡便な操作による効率的なジアステレオマーの分離は再現性を有し、生産性を高めることも可能である。本発明は、工業的な製造方法としての要件も同時に満たしている。

本発明の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの製造方法について詳細に説明する。

本発明は、一般式［２］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を酸性条件下で脱保護およびラクトン化反応させることにより、一般式［３］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程と、前工程で得られた該混合物を再結晶により一般式［４］で示される高純度の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを得る工程と、前工程で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンをアシル化する工程とを含む、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法である。

一般式［２］におけるＲ¹は、アルキル基または置換アルキル基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。置換アルキル基は、該アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等が挙げられる。本明細書において“低級”は炭素数が１から６を意味し、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。その中でも炭素数が１から６のアルキル基または置換アルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基が特に好ましい。

一般式［２］におけるＡは酸素原子または窒素原子または硫黄原子を表し、前述のＲ¹の定義とあわせ、具体的な構造の例は以下の通りである（なお、式中の波線は結合部位である）。

一般式［２］で示されるラクトン前駆体のＰ¹およびＰ²は、それぞれヒドロキシル基の保護基を表す。係る保護基としては、Protective Groups in Organic Synthesis、Third Edition、1999、John Wiley & Sons、Inc.に記載されたもの等が挙げられる。Ｐ¹とＰ²は同じ保護基または異なる保護基を採ることができ、さらに同時に１つの保護基を採ることもできる。その中でも同時に１つの保護基を採るものが好ましく（下記を参照）、イソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基で保護されたものが特に好ましい。

一般式［２］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物は、特許文献２または非特許文献１等を参考にして同様に製造することができる。尚、ここで言う「ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物」は、具体的な構造を以下に示すが、４種類の立体配置が異なる化合物（式［２ａ］−式［２ｄ］）のことを言う。

次に、脱保護およびラクトン化反応について説明する。

一般式［２］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を酸性条件下にて反応させることにより、脱保護が進行した後に、連続して速やかにラクトン化反応が進行し、一般式［３］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得ることが出来る。尚、ここで言う「ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物」は、具体的な構造を以下に示すが、４種類の立体配置が異なる化合物（式［３ａ］−式［３ｄ］）のことを言う。

酸性条件下における脱保護およびラクトン化反応において、酸としては酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸はこれらに限定されるものではなく、有機合成において一般的に用いられるものも挙げられる。その中でも酢酸、硫酸、塩酸が特に好ましい。これらの酸は単独または組み合わせて用いることができる。

酸の使用量は、一般式［２］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１モルに対して０．０５モル以上用いればよく、０．１モルから５０モルが好ましく、０．２モルから２０モルが特に好ましい。

反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドが好ましく、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびテトラヒドロフランが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。

反応温度は、−２０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−１０から＋１２５℃が好ましく、０から＋１００℃が特に好ましい。

反応時間は、９６時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

次に、一般式［３］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物に対する再結晶操作について説明する。

一般式［３］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物から一般式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する際、再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。その中でも、単独の溶媒を組みあせたもの、すなわち、イソプロパノール／トルエン、イソプロパノール／酢酸エチル、イソプロパノール／トルエン／ｎ−ヘプタン、イソプロパノール／酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、アセトニトリル／トルエン、アセトニトリル／トルエン／ｎ−ヘプタンが好ましく、イソプロパノール／トルエン／ｎ−ヘプタンまたはイソプロパノール／酢酸エチル／ｎ−ヘプタンが特に好ましい。

再結晶溶媒の使用量としては、一般式［３］で示されるジヒドロキシラクトンの混合物１ｇに対して通常０．５ｍL以上用いればよく、１〜３０ｍLが好ましく、特に２〜１０ｍLがより好ましい。

再結晶の方法としては特に制限はないが、加熱溶解し、放置または攪拌下、徐々に降温しながら、−２０〜＋２０℃の範囲内で、１〜４８時間かけて、結晶を十分に析出させ、析出した結晶を濾過する方法が好適に採用される。結晶化の際に、種結晶を使用することも可能である。

再結晶工程で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンは、塩基の存在下、アシル化反応することにより一般式［１］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類に誘導できる。本発明で用いるアシル化反応は、アセチル化、ベンゾイル化、ホルミル化等が挙げられる。

アシル化剤としては、アセチル化においては無水酢酸、アセチルクロリドなどがあり、またホルミル化においてはギ酸などがあり、またベンゾイル化においてはベンゾイルクロリド、安息香酸無水物、シアン化ベンゾイル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾイルなどがあるが、これらに限定されない。本発明では、アシル化反応のうち、好ましくはアセチル化、ベンゾイル化反応であり、より好ましくはベンゾイル化反応である。ベンゾイル化反応における具体的な試剤は、前述した試剤のうち、ベンゾイルクロリドが特に好ましい。

アシル化剤の使用量は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン１モルに対し、通常１〜２０モルであるが、２〜１０モルが好ましく、２〜５モルがより好ましい。アシル化反応に用いる反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。これらの反応溶媒は、反応条件により適宜選択して用いればよく、単独でまたは組み合わせて用いることができる。

また、用いることができる塩基として、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラメチルアンモニウム等の水酸化物類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩類、等が挙げられる。これらの塩基は、１種単独又は２種以上を混合して用いることができる。

反応温度は、反応条件により適切な反応温度を選択できるが、通常０〜３０℃で行うとよい。

一般式［１］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類のＲ²はアシル基を示す。アシル基は、ベンゾイル基、ホルミル基、アセチル基などが挙げられ、これらは前述したアシル化剤に対応する。

実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例１から実施例６を行った。また、比較例１も行った。尚、以下の化学式において、Ｍｅはメチル基を表す。

［実施例１］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［６］−［９］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１７．４７ｇ［［６］：２２．３ｍｍｏｌ、［７］：１６．１ｍｍｏｌ、［８］＋［９］：９．９ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール２４ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸１．５ｍｌ（１８ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１１．９０ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤ₃ＣＮ］、
［４］：δ ｐｐｍ；−６．６０（ｍ、１Ｆ）、
［５］：δ ｐｐｍ；６．５１（ｍ、１Ｆ）、
［１０］または[１１]：δ ｐｐｍ；−８．７０（ｍ、１Ｆ）、
［１０］または［１１］：δ ｐｐｍ；７．７０（ｍ、１Ｆ）。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１１．９０ｇをイソプロパノール１７．９ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン５９．５ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン１１．９ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン１１．９ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を３．１７ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）得た。収率は８６．５％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９４．４％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは３．７％であった。
上記で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン３．１７ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル１９．３ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン３．５１ｇ（４４．４ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド５．９７ｇ（４２．５ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１８ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３６ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍｌで洗浄し、５％食塩水１８ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［２８］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を７．５２ｇ得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］δ ｐｐｍ；−５．４４（ｍ、１Ｆ）
上記で得られた粗生成物全量７．１８ｇ（便宜上１９．３ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル１０．８ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール１０．８ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６４．６ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶をｎ−ヘプタン１４．９ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を６．５２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）得た。収率は９０．７％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．３％であった。

［実施例２］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［１２］−［１５］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物２０．５８ｇ［［１２］：２３．１ｍｍｏｌ、［１３］：１６．２ｍｍｏｌ、［１４］＋［１５］：６．７ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール２３ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸１．４ｍｌ（１６．８ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１３．９０ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１３．９０ｇをイソプロパノール２０．９ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン６９．５ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン２７．８ｍｌ（２ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン１３．９ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を３．７３ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）得た。収率は９８．３％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９０．３％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは６．３％であった。この結晶３．７３ｇを用いて再度イソプロパノール５．６ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン１８．７ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン３．７ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン３．７ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡黄色結晶を２．９４ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）得た。回収率は７８．８％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．１％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは０．４％であった。
上記で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン２．９４ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル１７．９ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン３．２６ｇ（４１．２ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド５．５４ｇ（３９．４ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１７ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３４ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１７ｍｌで洗浄し、５％食塩水１７ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［２８］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を７．０９ｇ得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られた粗生成物全量７．０９ｇ（便宜上１７．９ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル１０．６ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール１０．６ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６３．８．４ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、ｎ−ヘプタン１３．８ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を６．１７ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）得た。収率は９２．６％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．８％であった。

［実施例３］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［６］−［９］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物３５．２６ｇ［［６］：４４．４ｍｍｏｌ、［７］：３１．７ｍｍｏｌ、［８］＋［９］：２２．７ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、水７９ｍｌ（０．８Ｌ／ｍｏｌ）、酢酸８８．９９ｇ（１．４８ｍｏｌ、１５ｅｑ）を加え、９０度で１時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン３０ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物２４．８０ｇを得た。

上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物２４．８０ｇをイソプロパノール１０ｍｌ（０．４ｖｏｌ）と酢酸エチル４２ｍｌ（１．７ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン５２ｍｌ（２．１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶をｎ−ヘプタン２０ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を５．８５ｇ（３５．６ｍｏｌ）得た。収率は８０．１％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９５．４％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは３．９％であった。
上記で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン５．８５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル３５．８ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン６．４８ｇ（８１．９ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド１１．０１ｇ（７８．３ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水３３ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル６６ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液３３ｍｌで洗浄し、５％食塩水３３ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［２８］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を１３．８１ｇ得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られた粗生成物全量１３．８１ｇ（便宜上３５．６ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル２０．７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール２０．７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン１２４．３ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶をｎ−ヘプタン２７．４ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を１１．９９ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）得た。収率は９０．５％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９５．８％であった。

［実施例４］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［１６］−［１９］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１６．７３ｇ［［１６］：１８．５ｍｍｏｌ、［１７］：１２．０ｍｍｏｌ、［１８］＋［１９］：８．９ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール１９．７ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸１．２ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ、０．３６ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物８．７２ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物８．７２ｇをイソプロパノール１３．１ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン４３．６ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン８．７ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン８．７ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を２．４５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）得た。収率は８０．５％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は８１．８％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは８．０％であった。この結晶２．３１ｇを用いて再度イソプロパノール３．５ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン１１．６ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン２．３ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン２．３ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡黄色結晶を１．７８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）得た。収率は７７％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．７％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは０．３％であった。
上記で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン１．７８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル１０．８ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン１．９６ｇ（２４．８ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド３．３４ｇ（２３．７ｍｍｏｌ、２．１９ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、５％食塩水１０ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［２８］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を４．１６ｇ得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られた粗生成物全量４．１６ｇ（便宜上１０．８ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル６．２ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール６．２ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン３７．４ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール８．３ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を３．６３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）得た。収率は８９．８％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．１％であった。

［実施例５］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［２０］−［２３］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１．０１ｇ［［２０］：１．０８ｍｍｏｌ、［２１］：０．７７ｍｍｏｌ、［２２］＋［２３］：０．５４ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール１．２ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸１．２ｍｌ（０．９ｍｏｌ、０．３６ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１０ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物０．５２ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物０．５２ｇをイソプロパノール０．８ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン２．６ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン０．５ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン３．０ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を０．１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）得た。収率は７７．５％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は８７．６％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは５．３％であった。この結晶２．３１ｇを用いて再度イソプロパノール３．５ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン１１．６ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン２．３ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン２．３ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を１．７８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）得た。回収率は７２％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．７％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは０．３％であった。

［実施例６］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［２４］−［２７］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１３．８０ｇ［［２４］：１３．９ｍｍｏｌ、［２５］：１１．０ｍｍｏｌ、［２６］＋［２７］：６．２ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］メタノール１５．６ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸０．９６ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物８．７２ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物６．８４ｇをイソプロパノール１０．３ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン３４．２ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６．８ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン６．８ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色色結晶を１．８０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）得た。収率は７８．８％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は８１．８％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは８．０％であった。この結晶２．３１ｇを用いて再度イソプロパノール３．５ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン１１．６ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン２．３ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン２．３ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を１．７８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）得た。回収率は７２％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．７％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは０．３％であった。

［比較例１]
１００ｍｌナスフラスコに下記式［６］−［９］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物７９．０３ｇ［［６］：７３．６ｍｍｏｌ、［７］：６２．１ｍｍｏｌ、［８］＋［９］：３０．４ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール８３ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸５．１ｍｌ（６１．４ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン５５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物７０．２７ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物７０．２７ｇ（便宜上１６６．１ｍｍｏｌとする）に、アセトニトリル１６６．１ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン３０．２９ｇ（３８２．９ｍｍｏｌ、２．３１ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド５１．６０ｇ（３６７．１ｍｍｏｌ、２．２１ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１５０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、５％食塩水１５０ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［１］および［２８］−［３１］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を含むジアステレオマー混合物１３１．７４ｇ［［１］：７５．７ｍｍｏｌ、［２０］：６９．８ｍｍｏｌ、［２１］＋［２２］：２４．２ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］を得た。

次いで、該混合物を酢酸エチル１９７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール１９７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン１１８０ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール１３２ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶４０．３６ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ［１］：６１％、［２０］：３３％が含まれていた。この結晶４０．３６ｇを用いて再度、酢酸エチル６０ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール６０ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン３６４ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール８１ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶３３．２５ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ［１］：６７％、［２０］：３３％が含まれていた。

以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、以下の実施形態に対し適宜変更、改良可能であることはいうまでもない。

本発明で対象とする（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンは、抗ウイルス活性を有する２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンの重要中間体として利用できる。

［実施例１］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［６］−［９］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１７．４７ｇ［［６］：２２．３ｍｍｏｌ、［７］：１６．１ｍｍｏｌ、［８］＋［９］：９．９ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール２４ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸１．５ｍｌ（１８ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１１．９０ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤ₃ＣＮ］、
［４］：δ ｐｐｍ；−６．６０（ｍ、１Ｆ）、
［５］：δ ｐｐｍ；６．５１（ｍ、１Ｆ）、
［１０］または[１１]：δ ｐｐｍ；−８．７０（ｍ、１Ｆ）、
［１０］または［１１］：δ ｐｐｍ；７．７０（ｍ、１Ｆ）。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１１．９０ｇをイソプロパノール１７．９ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン５９．５ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン１１．９ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン１１．９ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を３．１７ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）得た。収率は８６．５％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９４．４％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは３．７％であった。
上記で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン３．１７ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル１９．３ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン３．５１ｇ（４４．４ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド５．９７ｇ（４２．５ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１８ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３６ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍｌで洗浄し、５％食塩水１８ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［２８］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を７．１８ｇ得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］δ ｐｐｍ；−５．４４（ｍ、１Ｆ）
上記で得られた粗生成物全量７．１８ｇ（便宜上１９．３ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル１０．８ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール１０．８ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６４．６ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶をｎ−ヘプタン１４．９ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を６．５２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）得た。収率は９０．７％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．３％であった。

［実施例２］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［１２］−［１５］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物２０．５８ｇ［［１２］：２３．１ｍｍｏｌ、［１３］：１６．２ｍｍｏｌ、［１４］＋［１５］：６．７ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール２３ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸１．４ｍｌ（１６．８ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１３．９０ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物１３．９０ｇをイソプロパノール２０．９ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン６９．５ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン２７．８ｍｌ（２ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン１３．９ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を３．７３ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）得た。収率は９８．３％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９０．３％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは６．３％であった。この結晶３．７３ｇを用いて再度イソプロパノール５．６ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン１８．７ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン３．７ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したトルエン３．７ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡黄色結晶を２．９４ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）得た。回収率は７８．８％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．１％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは０．４％であった。
上記で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン２．９４ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル１７．９ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン３．２６ｇ（４１．２ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド５．５４ｇ（３９．４ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１７ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３４ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１７ｍｌで洗浄し、５％食塩水１７ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［２８］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を７．０９ｇ得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られた粗生成物全量７．０９ｇ（便宜上１７．９ｍｍｏｌとする）を酢酸エチル１０．６ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール１０．６ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６３．８ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、ｎ−ヘプタン１３．８ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の白色結晶を６．１７ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）得た。収率は９２．６％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．８％であった。

［実施例５］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［２０］−［２３］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１．０１ｇ［［２０］：１．０８ｍｍｏｌ、［２１］：０．７７ｍｍｏｌ、［２２］＋［２３］：０．５４ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール１．２ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸１．２ｍｌ（０．９ｍｏｌ、０．３６ｅｑ）を加え、を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１０ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物０．５２ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物０．５２ｇをイソプロパノール０．８ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン２．６ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン０．５ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン３．０ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を０．１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）得た。収率は７７．５％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は８７．６％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは５．３％であった。

［実施例６］
１００ｍｌナスフラスコに下記式［２４］−［２７］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１３．８０ｇ［［２４］：１３．９ｍｍｏｌ、［２５］：１１．０ｍｍｏｌ、［２６］＋［２７］：６．２ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］メタノール１５．６ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸０．９６ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン１５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物６．８４ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物６．８４ｇをイソプロパノール１０．３ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン３４．２ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６．８ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン６．８ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［４］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色色結晶を１．８０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）得た。収率は７８．８％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は８１．８％で、主な不純物である上記式［５］で示されるジアステレオマーは８．０％であった。

［比較例１]
１００ｍｌナスフラスコに下記式［６］−［９］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物７９．０３ｇ［［６］：７３．６ｍｍｏｌ、［７］：６２．１ｍｍｏｌ、［８］＋［９］：３０．４ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール８３ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸５．１ｍｌ（６１．４ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。

反応終了液は減圧濃縮し、トルエン５５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［４］、［５］、［１０］および［１１］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物７０．２７ｇを得た。

粗生成物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物７０．２７ｇ（便宜上１６６．１ｍｍｏｌとする）に、アセトニトリル１６６．１ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン３０．２９ｇ（３８２．９ｍｍｏｌ、２．３１ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド５１．６０ｇ（３６７．１ｍｍｏｌ、２．２１ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１５０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、５％食塩水１５０ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［２８］−［３１］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を含むジアステレオマー混合物１３１．７４ｇ［［２８］：７５．７ｍｍｏｌ、［２９］：６９．８ｍｍｏｌ、［３０］＋［３１］：２４．２ｍｍｏｌ（¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］を得た。

次いで、該混合物を酢酸エチル１９７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール１９７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン１１８０ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール１３２ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶４０．３６ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ［２８］：６１％、［２９］：３３％が含まれていた。この結晶４０．３６ｇを用いて再度、酢酸エチル６０ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール６０ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン３６４ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール８１ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶３３．２５ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ［２８］：６７％、［２９］：３３％が含まれていた。

Claims (7)

1. 一般式［１］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法において、一般式［２］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式［３］で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程と、得られた混合物を再結晶することにより、一般式［４］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程と、分離精製されたラクトンをアシル化する工程と、を含む、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。
   

   

   ［式中、Ｒ²はアシル基を表す］
   

   

   ［式中、Ｒ¹はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ａは酸素原子または窒素原子または硫黄原子を表す。Ｐ¹およびＰ²はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す。］
   

   

   ［式中、＊は不斉炭素を表す。］
   

   
2. ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、アルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
3. ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンである、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 一般式［２］におけるＲ¹が、炭素数が１から６の直鎖または枝分れのアルキル基または置換アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
5. 一般式［２］におけるＰ¹およびＰ²が、イソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基である、請求項１に記載の製造方法。
6. ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させる際、用いる酸が酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である、請求項１に記載の製造方法。
7. 一般式［１］におけるＲ²が、ベンゾイル基、ホルミル基、またはアセチル基である、請求項１に記載の製造方法。