CN105026382B - (2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制造方法 - Google Patents
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Abstract
根据本发明，将包含(2R)‑2‑氟‑2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护，接着使其内酯化，从而得到二羟基内酯的非对映异构体混合物，接着将该混合物重结晶纯化，从而可以得到高纯度的(2R)‑2‑氟‑2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯。另外，对所得(2R)‑2‑氟‑2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯进行酰化反应，从而可以收率良好地得到(2R)‑2‑氟‑2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯类。
Description
技术领域
本发明涉及(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯((2R)-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribono-γ-lactone)类的工业的制造方法。
背景技术
已经报道了几种(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法。作为也适于大量规模的制造的手法，可以举出向环状硫酸酯体的开环氟化，本申请人公开了1,2-二醇类与在有机碱的存在下的硫酰氟的反应(专利文献1)。该反应中，通过立体选择性地导入氟原子，可以以高收率、再现良好地得到(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯前体。另一方面，报道了以下方法：通过2-氟丙酸乙酯与碱存在下的(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的醛醇缩合反应(aldol reaction)，从而得到作为非对映异构体混合物的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯前体，然后，进行利用酶的基质选择性水解反应，从而进行非对映异构体的分离[参照下述方案，Et表示乙基，Bz表示苯甲酰基](专利文献2、非专利文献1)。另外，还报道了以下方法：通过使用2-氟丙酰胺类或硫酯代替2-氟丙酸酯，从而提高与碱存在下的(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的醛醇缩合反应中的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯前体的选择性(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2011/152155号公报
专利文献2：美国公开2008/0145901号公报
专利文献3：美国公开2008/0177079号公报
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron:Asymmetry(英国)、2009年、第20卷、p.305-312
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的工业的制造方法。
专利文献1的方法中，公开了作为本发明的原料基质的1,2-二醇类，虽说该化合物可以通过公知的方法制造，有时也采用利用Wittig反应、使用金属试剂的立体选择性的二羟基化反应进行制造的方法，但成本削减稍困难。另一方面，专利文献2、非专利文献1的方法中，与专利文献1的制法相比，可以缩短工序，但总收率低，而且非对映异构体的分离中利用酶反应从而在再现性、生产率的方面也依然残留有问题，因此，难以满足作为工业的制造方法的条件(高的生产率且再现良好)。专利文献3中，无法得到充分的选择性和收率，依然要求有效的分离法。由此，本发明中作为对象的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的纯化方法的开发中，与现有方法相比，强烈期望利用简便的操作的有效的非对映异构体的分离。
需要说明的是，前述的现有技术中，对于(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯前体和3,5位被酰化的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类，已经进行了使用酶反应、重结晶、柱等的非对映异构体的分离纯化研究，但完全没有报道3,5位未被酰化的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的、基于非对映异构体的分离纯化的有效的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等鉴于上述课题进行了深入研究，结果发现：将通式[2]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护，接着使其内酯化，从而得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物，接着将该混合物进行重结晶纯化，从而可以有效地分离非对映异构体，可以容易地制造光学活性2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯。
[式[2]中，R1表示烷基或取代烷基，A表示氧原子、氮原子或硫原子。P1和P2分别表示羟基的保护基团。＊表示不对称碳。]
[式[3]中，＊表示不对称碳。]
另外，发现：作为重结晶溶剂，可以使用醇系、腈系、酯系、醚系、脂肪族烃、芳香族烃、卤代烃系、酮系、水，它们可以单独使用或组合使用，从而可以以高的收率且再现良好地得到高纯度的光学活性2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯。
此处所得该内酯通过进行酰化反应，可以收率良好地得到对应的保护体。
需要说明的是，本发明中，进行“重结晶纯化”和“酰化反应”的顺序存在特征。即，将非对映异构体自混合的3,5位被酰化的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类中进行重结晶，即，在最初进行酰化后即使进行重结晶也无法有效地分离具有目标立体构型的产物(参照后述的比较例1)。该结果暗示了在3,5位为羟基的情况(3,5位未被酰化的情况)和3,5位被酰化的情况下，非对映异构体的分离中的行为明显不同，特别是(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类与(2S)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的分离中，在行为上可见显著的差异。这大幅超出专利文献2、专利文献3和非专利文献1中公开的内容。
如此，发现了(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的极其有用的制造方法，完成了本发明。
即，本发明提供[发明1]-[发明7]所述的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的工业的制造方法。
[发明1]
一种(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法，在通式[1]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法中包括以下工序：将通式[2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护，接着使其内酯化，从而得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物的工序；将所得混合物进行重结晶，从而将通式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯进行分离纯化的工序；和将被分离纯化的内酯进行酰化的工序。
[式[1]中，R2表示酰基]
[式[2]中，R1表示烷基或取代烷基，A表示氧原子、氮原子或硫原子。P1和P2分别表示羟基的保护基团。＊表示不对称碳。]
[式[3]中，＊表示不对称碳。]
[发明2]
根据发明1所述的制造方法，其中，二羟基内酯的非对映异构体混合物的重结晶中使用的溶剂为选自由醇系、芳香族烃系、酯系、腈系、醚系、卤代烃系、酮系、水、和脂肪族烃系组成的组中的至少1种溶剂。
[发明3]
根据发明1或2所述的制造方法，其中，二羟基内酯的非对映异构体混合物的重结晶中使用的溶剂为异丙醇、甲苯、乙酸乙酯或正庚烷。
[发明4]
根据发明1所述的制造方法，其中，通式[2]中的R1为碳数为1至6的直链或支链的烷基或取代烷基。
[发明5]
根据发明1所述的制造方法，其中，通式[2]中的P1和P2为异丙叉基或环己叉基。
[发明6]
根据发明1所述的制造方法，其中，将内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护，接着使其内酯化时，所使用的酸为乙酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、或三氟乙酸。
[发明7]
根据发明1所述的制造方法，其中，通式[1]中的R2为苯甲酰基、甲酰基、或乙酰基。
以下描述本发明与现有技术相比的有利之处。
本发明中，通过对二羟基内酯的非对映异构体混合物进行重结晶纯化，从而可以有效地得到该混合物中所含的非对映异构体中的、作为目标的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯。进而，通过采用适合的重结晶条件，从而可以以高的收率且再现良好地得到高纯度的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯。与专利文献2和非专利文献1相比，本发明中，无需现有的使用酶的基质选择性水解反应，而基于无需酶反应的简便的操作的有效的非对映异构体的分离具有再现性，也可以提高生产率。本发明也同时满足作为工业的制造方法的条件。
具体实施方式
对本发明的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制造方法进行详细说明。
本发明为(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法，其包括以下工序：将通式[2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护和内酯化反应，从而得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物的工序；通过将前工序中得到的该混合物重结晶得到通式[4]所示的高纯度的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的工序；和将前工序中得到的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯进行酰化的工序。
通式[2]中的R1表示烷基或取代烷基。烷基可以采用碳数为1至12的、直链或支链的链式、或环式(碳数为3以上的情况)。对于取代烷基，在该烷基的任意的碳原子上以任意的数量进而以任意的组合具有取代基。作为所述取代基，可以举出：氟、氯、溴、碘的卤素原子；甲基、乙基、丙基、丁基等低级烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等低级烷氧基等。本说明书中，“低级”是指碳数为1至6，可以采用直链或支链的链式、或环式(碳数为3以上的情况)。其中，优选为碳数为1至6的烷基或取代烷基，特别优选为甲基或乙基。
通式[2]中的A表示氧原子或氮原子或硫原子，与前述的R1的定义相符合、具体的结构的例子如以下所示(需要说明的是，式中的虚线为键合部位)。
通式[2]所示的内酯前体的P1和P2分别表示羟基的保护基团。作为所述保护基团，可以举出Protective Groups in Organic Synthesis、Third Edition、1999、John Wiley&Sons、Inc.中所记载的保护基团。P1和P2可以采用相同的保护基团或不同的保护基团，进而也可以同时采用1个保护基团。其中，优选同时采用1个保护基团(参照下述)，特别优选被异丙叉基或环己叉基所保护的保护基团。
通式[2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物可以参考专利文献2或非专利文献1等同样地制造。需要说明的是，此处所谓“内酯前体的非对映异构体混合物”以下示出具体的结构，是指4种立体构型不同的化合物(式[2a]-式[2d])。
接着，对脱保护和内酯化反应进行说明。
使通式[2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行反应，从而进行脱保护，然后连续地、迅速地进行内酯化反应，可以得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物。需要说明的是，此处所谓“二羟基内酯的非对映异构体混合物”以下示出具体的结构，是指4种立体构型不同的化合物(式[3a]-式[3d])。
酸性条件下的脱保护和内酯化反应中，作为酸，可以举出：乙酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸。酸不限定于此，也可以举出有机合成中通常使用的酸。其中，特别优选乙酸、硫酸、盐酸。这些酸可以单独使用或组合使用。
对于酸的用量，相对于通式[2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物1摩尔可以使用0.05摩尔以上，优选0.1摩尔至50摩尔，特别优选0.2摩尔至20摩尔。
作为反应溶剂，可以举出：甲醇、乙醇等醇系；N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系；乙腈、丙腈等腈系；水、四氢呋喃、二甲基亚砜等。其中，优选甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、四氢呋喃和二甲基亚砜，特别优选甲醇、乙醇、乙腈、水和四氢呋喃。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。
反应温度只要在-20至+150℃的范围内即可，优选-10至+125℃，特别优选0至+100℃。
反应时间只要在96小时以内的范围内即可，根据原料基质和反应条件而不同，因此通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段追踪反应的进行情况，优选将原料基质基本消失的时刻作为终点。
接着，对针对通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物的重结晶操作进行说明。
从通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物中分离纯化通式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯时，作为重结晶溶剂，可以举出：正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系；苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃系；二乙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、1,4-二噁烷等醚系；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮系；乙酸乙酯、乙酸正丁酯等酯系；乙腈、丙腈等腈系；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇系；水等。这些溶剂可以单独使用或组合使用。其中，优选组合单独的溶剂，即异丙醇/甲苯、异丙醇/乙酸乙酯、异丙醇/甲苯/正庚烷、异丙醇/乙酸乙酯/正庚烷、乙腈/甲苯、乙腈/甲苯/正庚烷，特别优选异丙醇/甲苯/正庚烷或异丙醇/乙酸乙酯/正庚烷。
作为重结晶溶剂的用量，相对于通式[3]所示的二羟基内酯的混合物1g，通常使用0.5mL以上即可，优选1～30mL，尤其进一步优选2～10mL。
作为重结晶的方法，没有特别限制，可以适合地采用以下方法：加热溶解，在放置或搅拌下边缓慢地降温边在-20～+20℃的范围内经1～48小时使晶体充分地析出，过滤所析出的晶体。结晶化时，也可以使用晶种。
重结晶工序中得到的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯通过在碱的存在下进行酰化反应，从而可以衍生为通式[1]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类。本发明中使用的酰化反应可以举出乙酰化、苯甲酰化、甲酰化等。
作为酰化剂，在乙酰化中有乙酸酐、乙酰氯等，另外在甲酰化中有甲酸等，另外在苯甲酰化中有苯甲酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰腈、三氟甲磺酸苯甲酰酯等，但不限定于此。本发明中，酰化反应中，优选为乙酰化、苯甲酰化反应，更优选为苯甲酰化反应。苯甲酰化反应中的具体的试剂在前述试剂中特别优选苯甲酰氯。
酰化剂的用量相对于(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯1摩尔通常为1～20摩尔，优选为2～10摩尔，更优选为2～5摩尔。作为酰化反应中使用的反应溶剂，可以举出：苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃系；二乙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、1,4-二噁烷等醚系；乙腈、丙腈等腈系等。这些反应溶剂可以根据反应条件而适当选择使用，可以单独使用或组合使用。
另外，作为能够使用的碱，例如可以举出：氨、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺等胺类；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲基铵等氢氧化物类；碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐类等。这些碱可以单独使用1种或混合2种以上使用。
对于反应温度，可以根据反应条件而选择适当的反应温度，通常在0～30℃下进行即可。
通式[1]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的R2表示酰基。酰基可以举出苯甲酰基、甲酰基、乙酰基等，它们与前述的酰化剂对应。
实施例
通过实施例具体地说明本发明的实施方式，但本发明不限定于这些实施例。进行了实施例1至实施例6。另外，也进行了比较例1。需要说明的是，以下的化学式中，Me表示甲基。
[实施例1]
在100ml茄型烧瓶中加入下述式[6]-[9]所示的内酯前体的非对映异构体混合物17.47g[[6]：22.3mmol、[7]：16.1mmol、[8]+[9]：9.9mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]、甲醇24ml(0.5L/mol)、12N盐酸1.5ml(18mmol、0.37eq)，在室温下搅拌18小时。
对于反应结束液，进行减压浓缩，用甲苯15ml进行5次共沸减压浓缩，进行真空干燥，从而得到下述式[4]、[5]、[10]和[11]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物11.90g。
粗产物的19F-NMR如下所示。
19F-NMR[基准物质；C6F6、氘代溶剂；CD3CN]、
[4]：δppm；-6.60(m、1F)、
[5]：δppm；6.51(m、1F)、
[10]或[11]：δppm；-8.70(m、1F)、
[10]或[11]：δppm；7.70(m、1F)。
将上述得到的二羟基内酯的非对映异构体混合物11.90g自异丙醇17.9ml(1.5vol)、甲苯59.5ml(5vol)和正庚烷11.9ml(1vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的正庚烷11.9ml进行清洗、真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡褐色晶体3.17g(19.3mmol)。收率为86.5％。晶体的气相色谱法纯度为94.4％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为3.7％。
向上述得到的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯3.17g(19.3mmol)中加入乙腈19.3ml(1L/mol)、和吡啶3.51g(44.4mmol、2.30eq)，在冰冷下加入苯甲酰氯5.97g(42.5mmol、2.20eq)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下，向反应结束液中加入水18ml，在室温下搅拌10分钟，用乙酸乙酯36ml提取，将回收有机层用5％碳酸氢钠水溶液18ml清洗，用5％食盐水18ml清洗，减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[28]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类7.18g。
粗产物的19F-NMR如下所示。
19F-NMR[基准物质；C6F6、氘代溶剂；CDCl3]δppm；-5.44(m、1F)
将上述得到的粗产物总量7.18g(简便起见视为19.3mmol)自乙酸乙酯10.8ml(1.5vol)、异丙醇10.8ml(1.5vol)、正庚烷64.6ml(9vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用正庚烷14.9ml清洗，真空干燥，从而得到上述式所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的白色晶体6.52g(17.5mmol)。收率为90.7％。晶体的气相色谱法纯度为99.3％。
[实施例2]
向100ml茄型烧瓶中加入下述式[12]-[15]所示的内酯前体的非对映异构体混合物20.58g[[12]：23.1mmol、[13]：16.2mmol、[14]+[15]：6.7mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]、甲醇23ml(0.5L/mol)、12N盐酸1.4ml(16.8mmol、0.37eq)，在室温下搅拌18小时。
对于反应结束液，进行减压浓缩，用甲苯15ml进行5次共沸减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[4]、[5]、[10]和[11]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物13.90g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
将上述得到的二羟基内酯的非对映异构体混合物13.90g自异丙醇20.9ml(1.5vol)、甲苯69.5ml(5vol)和正庚烷27.8ml(2vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的甲苯13.9ml清洗，真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡褐色晶体3.73g(22.7mmol)。收率为98.3％。晶体的气相色谱法纯度为90.3％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为6.3％。使用该晶体3.73g，再次自异丙醇5.6ml(1.5vol)、甲苯18.7ml(5vol)和正庚烷3.7ml(1vol)的混合溶剂重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的甲苯3.7ml清洗，真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡黄色晶体2.94g(17.9mmol)。回收率为78.8％。晶体的气相色谱法纯度为99.1％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为0.4％。
向上述得到的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯2.94g(17.9mmol)中加入乙腈17.9ml(1L/mol)、和吡啶3.26g(41.2mmol、2.30eq)，在冰冷下加入苯甲酰氯5.54g(39.4mmol、2.20eq)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下，向反应结束液中加入水17ml，在室温下搅拌10分钟，用乙酸乙酯34ml提取，将回收有机层用5％碳酸氢钠水溶液17ml清洗，用5％食盐水17ml清洗，减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[28]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类7.09g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
将上述得到的粗产物总量7.09g(简便起见视为17.9mmol)自乙酸乙酯10.6ml(1.5vol)、异丙醇10.6ml(1.5vol)、正庚烷63.8ml(9vol)的混合溶剂中重结晶，用正庚烷13.8ml清洗，真空干燥，从而得到上述式所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的白色晶体6.17g(16.6mmol)。收率为92.6％。晶体的气相色谱法纯度为99.8％。
[实施例3]
向100ml茄型烧瓶中加入下述式[6]-[9]所示的内酯前体的非对映异构体混合物35.26g[[6]：44.4mmol、[7]：31.7mmol、[8]+[9]：22.7mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]、水79ml(0.8L/mol)、乙酸88.99g(1.48mol、15eq)，在90度下搅拌1小时。
对于反应结束液，进行减压浓缩，用甲苯30ml进行5次共沸减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[4]、[5]、[10]和[11]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物24.80g。
将上述得到的二羟基内酯的非对映异构体混合物24.80g自异丙醇10ml(0.4vol)、乙酸乙酯42ml(1.7vol)、和正庚烷52ml(2.1vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用正庚烷20ml清洗，真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡褐色晶体5.85g(35.6mol)。收率为80.1％。晶体的气相色谱法纯度为95.4％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为3.9％。
向上述得到的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯5.85g(35.6mmol)中加入乙腈35.8ml(1L/mol)、和吡啶6.48g(81.9mmol、2.30eq)，在冰冷下加入苯甲酰氯11.01g(78.3mmol、2.20eq)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下，向反应结束液中加入水33ml，在室温下搅拌10分钟，用乙酸乙酯66ml提取，将回收有机层用5％碳酸氢钠水溶液33ml清洗，用5％食盐水33ml清洗，减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[28]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类13.81g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
将上述得到的粗产物总量13.81g(简便起见视为35.6mmol)自乙酸乙酯20.7ml(1.5vol)、异丙醇20.7ml(1.5vol)、正庚烷124.3ml(9vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用正庚烷27.4ml清洗，真空干燥，从而得到上述式所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的白色晶体11.99g(32.2mmol)。收率为90.5％。晶体的气相色谱法纯度为95.8％。
[实施例4]
向100ml茄型烧瓶中加入下述式[16]-[19]所示的内酯前体的非对映异构体混合物16.73g[[16]：18.5mmol、[17]：12.0mmol、[18]+[19]：8.9mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]、甲醇19.7ml(0.5L/mol)、12N盐酸1.2ml(14.4mmol、0.36eq)，在室温下搅拌18小时。
对于反应结束液，进行减压浓缩，用甲苯15ml进行5次共沸减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[4]、[5]、[10]和[11]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物8.72g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
将上述得到的二羟基内酯的非对映异构体混合物8.72g自异丙醇13.1ml(1.5vol)、甲苯43.6ml(5vol)、和正庚烷8.7ml(1vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的甲苯8.7ml清洗，真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡褐色晶体2.45g(14.9mmol)。收率为80.5％。晶体的气相色谱法纯度为81.8％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为8.0％。使用该晶体2.31g，再次自异丙醇3.5ml(1.5vol)、甲苯11.6ml(5vol)、和正庚烷2.3ml(1vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的甲苯2.3ml清洗，真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡黄色晶体1.78g(10.8mmol)。收率为77％。晶体的气相色谱法纯度为99.7％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为0.3％。
向上述得到的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯1.78g(10.8mmol)中加入乙腈10.8ml(1L/mol)、和吡啶1.96g(24.8mmol、2.30eq)，在冰冷下加入苯甲酰氯3.34g(23.7mmol、2.19eq)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下，向反应结束液中加入水10ml，在室温下搅拌10分钟，用乙酸乙酯20ml提取，将回收有机层用5％碳酸氢钠水溶液10ml清洗，用5％食盐水10ml清洗，减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[28]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类4.16g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
将上述得到的粗产物总量4.16g(简便起见视为10.8mmol)自乙酸乙酯6.2ml(1.5vol)、异丙醇6.2ml(1.5vol)、正庚烷37.4ml(9vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的甲醇8.3ml清洗，真空干燥，从而得到上述式所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的白色晶体3.63g(9.7mmol)。收率为89.8％。晶体的气相色谱法纯度为99.1％。
[实施例5]
向100ml茄型烧瓶中加入下述式[20]-[23]所示的内酯前体的非对映异构体混合物1.01g[[20]：1.08mmol、[21]：0.77mmol、[22]+[23]：0.54mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]、甲醇1.2ml(0.5L/mol)、12N盐酸1.2ml(0.9mol、0.36eq)，在室温下搅拌18小时。
对于反应结束液，进行减压浓缩，用甲苯10ml进行5次共沸减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[4]、[5]、[10]和[11]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物0.52g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
将上述得到的二羟基内酯的混合物0.52g自异丙醇0.8ml(1.5vol)、甲苯2.6ml(5vol)、和正庚烷0.5ml(1vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的正庚烷3.0ml清洗，真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡褐色晶体0.14g(0.84mmol)。收率为77.5％。晶体的气相色谱法纯度为87.6％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为5.3％。
[实施例6]
向100ml茄型烧瓶中加入下述式[24]-[27]所示的内酯前体的非对映异构体混合物13.80g[[24]：13.9mmol、[25]：11.0mmol、[26]+[27]：6.2mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]甲醇15.6ml(0.5L/mol)、12N盐酸0.96ml(11.5mmol、0.37eq)，在室温下搅拌18小时。
对于反应结束液，进行减压浓缩，用甲苯15ml进行5次共沸减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[4]、[5]、[10]和[11]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物6.84g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
将上述得到的二羟基内酯的非对映异构体混合物6.84g自异丙醇10.3ml(1.5vol)、甲苯34.2ml(5vol)、和正庚烷6.8ml(1vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的正庚烷6.8ml清洗，真空干燥，从而得到上述式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的淡褐色晶体1.80g(11.0mmol)。收率为78.8％。晶体的气相色谱法纯度为81.8％，作为主要杂质的上述式[5]所示的非对映异构体为8.0％。
[比较例1]
向100ml茄型烧瓶中加入下述式[6]-[9]所示的内酯前体的非对映异构体混合物79.03g[[6]：73.6mmol、[7]：62.1mmol、[8]+[9]：30.4mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]、甲醇83ml(0.5L/mol)、12N盐酸5.1ml(61.4mmol、0.37eq)，在室温下搅拌18小时。
对于反应结束液，进行减压浓缩，用甲苯55ml进行5次共沸减压浓缩，真空干燥，从而得到下述式[4]、[5]、[10]和[11]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物70.27g。
粗产物的19F-NMR与实施例1同样。
向上述得到的二羟基内酯的混合物70.27g(简便起见视为166.1mmol)中加入乙腈166.1ml(1L/mol)、和吡啶30.29g(382.9mmol、2.31eq)，在冰冷下加入苯甲酰氯51.60g(367.1mmol、2.21eq)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下，向反应结束液中加入水150ml，在室温下搅拌10分钟，用乙酸乙酯300ml提取，将回收有机层用5％碳酸氢钠水溶液150ml清洗，用5％食盐水150ml清洗，减压浓缩，真空干燥，从而得到包含下述式[1]和[28]-[31]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的非对映异构体混合物131.74g[[1]：75.7mmol、[20]：69.8mmol、[21]+[22]：24.2mmol(利用基于19F-NMR的内标法进行定量)]。
接着，将该混合物自乙酸乙酯197ml(1.5vol)、异丙醇197ml(1.5vol)、正庚烷1180ml(9vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的甲醇132ml清洗，真空干燥，从而得到白色晶体40.36g。将该晶体通过气相色谱法进行分析，结果包含[1]：61％、[20]：33％。使用该晶体40.36g，再次自乙酸乙酯60ml(1.5vol)、异丙醇60ml(1.5vol)、正庚烷364ml(9vol)的混合溶剂中重结晶，将经过滤的晶体用冰冷后的甲醇81ml清洗，真空干燥，从而得到白色晶体33.25g。将该晶体通过气相色谱法进行分析，结果包含[1]：67％、[20]：33％。
以上，对本发明的实施方式进行了说明，但在不脱离本发明的主旨的范围内，基于本领域技术人员的通常的知识，自然可以对以下的实施方式适当进行变更、改良。
产业上的可利用性
本发明中作为对象的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯可以作为具有抗病毒活性的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的重要中间体来利用。
Claims (9)
1.一种(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法，在通式[1]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法中包括以下工序：将通式[2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护，接着使其内酯化，从而得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物的工序；将所得混合物进行重结晶，从而将通式[4]所示的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯进行分离纯化的工序；和将被分离纯化的内酯进行酰化的工序，
式[1]中，R2表示酰基，
式[2]中，R1表示烷基或取代烷基，A表示氧原子或氮原子或硫原子，P1和P2分别表示羟基的保护基团，＊表示不对称碳，
式[3]中，＊表示不对称碳，
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，二羟基内酯的非对映异构体混合物的重结晶中使用的溶剂为选自由醇系、芳香族烃系、酯系、腈系、醚系、卤代烃系、酮系、水、和脂肪族烃系组成的组中的至少1种溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，二羟基内酯的非对映异构体混合物的重结晶中使用的溶剂为异丙醇、甲苯、乙酸乙酯或正庚烷。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，通式[2]中的R1为碳数为1至6的直链或支链的烷基或取代烷基。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，通式[2]中的P1和P2为异丙叉基或环己叉基。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其中，将内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护，接着使其内酯化时，所使用的酸为乙酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、或三氟乙酸。
7.根据权利要求1所述的制造方法，其中，通式[1]中的R2为苯甲酰基、甲酰基、或乙酰基。
8.根据权利要求1所述的制造方法，其中，酰化为乙酰化、甲酰化或苯甲酰化。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其中，乙酰化中使用的试剂为乙酸酐、乙酰氯，甲酰化中使用的试剂为甲酸，苯甲酰化中使用的试剂为苯甲酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰腈、三氟甲磺酸苯甲酰酯。
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