KR101154361B1 - 신규한 고입체 선택성을 지닌 젬시타빈의 합성 공법 및 그 중간체 - Google Patents
신규한 고입체 선택성을 지닌 젬시타빈의 합성 공법 및 그 중간체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 새로운 높은 입체 선택성의 공업화 생산에 적합한 합성 젬시타빈의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 그 중에서 하기 반응을 포함하여 구성된다. 본 발명은 또 중요한 중간체 화합물을 제공한다. 라디칼 G1, G2, G3, G4 및 G5의 정의에 대한 상세한 내용은 명세서를 참조하도록 한다.
입체 선택성, 젬시타빈, 에리트로 구조, 뉴클레오티드계 대사길항 물질
Description
본 발명은 항종양 뉴클레오시드계 대사길항 약물의 화학적 합성 공법에 관한 것으로서, 특히 높은 입체 선택성을 지닌 합성 젬시타빈의 제조공법 및 그 중간체에 관한 것이다.
젬시타빈은 세포 복제를 파괴시키는 디플루오로 뉴클레오티드계 대사길항 물질 항암제로서, 디옥시시티딘의 수용성 유사물질이고, 리보뉴클레오티드 환원 효소에 대해서는 일치성 효소 작용물의 대체물이며, 이러한 효소는 DNA 합성과 복구 과정에서, 필요한 데옥시뉴클레오티드의 합성에 있어서 아주 중요한 역할을 한다.
젬시타빈의 화학명은 2'-디옥시-2',2'-디플루오로 시티딘이고, 화학구조는 하기와 같다.
Hertel 등은 미국 특허 US4808614에서 최초로 젬시타빈 화합물을 공개하였고, 아울러 해당 화합물의 합성경로를 하기와 같이 공개하였다.
상기 반응 경로에 있어서, 단지 에틸 2,2-디플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-기) 프로피오네이트 합성시에만 실리카 겔 컬럼을 이용하여 3- R-하이드록시 생성물을 분리하는 것이 연관되고, 그 후의 각 단계 반응에서는 모두 반응의 입체 화학 문제를 다루지 않고 있다.
Chou Ta-Sen은 미국특허 US5401861 및 유럽특허 EP0577303에서 다른 합성 경로를 공개하였는 바, 우선 α-말단기를 위주로 하는 2-디옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실-3,5-디-O-벤조일-메탄설포네이트를 제조하여 β-말단기를 위주로 하는 젬시타빈을 제조하고 있다. 반응의 특징으로는, 저온(-78 ℃)에서 α-말단기를 위주로 하는 메탄설포네이트 중간체를 제조하고, 이어서 3-20배 이상(몰) 규소기로 시토신을 보호하여 이와 반응하도록 하여, 입체 선택적으로 β-말단기 젬시타빈을 위주로 하는 생성물을 합성한다. 여기서 지적해야 할 바로는, 상기 두 특허에서는 단지 3, 5 위치의 하이드록시 보호기가 벤조일임을 밝혔고; 그리고 α-말단기를 위주로 하는 메탄설포네이트 반응은 저온 반응으로서, 반응 조건이 까다로와 대규모 보급에 불리하다는 것이다.
그리고, Lee Jaeheon 등은 국제 특허출원 WO2006/009353에서 하기 중간체의 합성 경로를 공개하였다.
그리고, Lee Jaeheon 등은 국제 특허출원 WO2006/011713에서 하기 공법 경로를 공개하였는 바,
상기 식에서, P1은 Bz 혹 BiPhC(O)-, P2는 -P(O)(OPh)2이다. 상기 반응을 통하여 α-말단기가 집중된 할로겐화 중간체를 수득하여, 입체 선택적으로 젬시타빈을 합성하기 유리한 중간체를 제공하였다. 그러나, 실험을 통하여 입증한 바에 의하면, WO2006/009353에 공개된 공법에서 카륨염 화합물의 후처리 제조 시, 건식 반 응액 중의 유기용매 빠르게 저온 농축시켜야 하고, 그렇지 않으면 생성물(칼륨염)은 엄중하게 분해되어 순도와 수율에 영향을 주게 되는 바, 이는 공업화 조작에서 구현하기 어렵다. 그리고 할로겐화 과정에 과량의 할로겐화 수소를 사용하여야 하는 바, 이는 독성이 크고 작업자의 건강에 불리하며, 폐가스, 폐수, 폐기 잔여물의 처리가 어렵고, 환경오염을 일으키기 쉽다.
결론적으로, 종래 기술로 젬시타빈을 합성하는 공법 경로에는 여전히 상기 문제가 존재한다. 현재, 반응조건이 온화하고, 환경오염이 적으며, 입체 선택성이 높은 젬시타빈 합성 공법의 개발을 필요로 하고 있다.
본 발명인은 젬시타빈 합성 공법 연구 과정에 경이롭게도 새로운 젬시타빈 합성 경로를 발견하여, 종래 기술의 문제를 해결하고 높은 선택성, 높은 수율로 젬시타빈 및 그 염산염을 얻을 수 있도록 하였다.
본 발명은 높은 입체 선택성으로 젬시타빈을 합성하는 공법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적으로는 젬시타빈을 합성하는 중간체를 제공하는 것이다.
구체적으로 말하면, 본 발명은 젬시타빈을 합성하는 공법을 제공하는 바, 하기 반응을 포함한다.
상기 식에서, 치환기 G1 및 G2는 각각 독립적으로 하기 구조로 정의된 라디칼인 바,
여기에서, R1는 C1-C3의 알킬기로부터 선택된 것이거나, 혹 존재하지 않으며(즉 벤젠 고리가 직접 카르보닐기와 연결됨), 바람직하게는 존재하지 않거나 혹 -CH2-, 혹 -CH2CH2- 이며;
R2는 수소, C1-C4 알킬기, 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이며;
조건으로는 G1 및 G2 중에서 적어도 하나의 R2는 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이어야 한다는 것이며;
여기에서 상기 치환된 페닐기는 C1-C4 알킬, 혹 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드)으로 치환된 페닐기이며;
G3은 C1-C4 알킬 설포닐기, 아릴 설포닐기, 치환된 알킬 설포닐기 혹 치환된 아릴 설포닐기이고, 바람직하게는 메틸 설포닐기, 에틸 설포닐기, 벤질 설포닐기, 톨루엔 설포닐기, P-니트로벤젠 설포닐기이며;
G4 및 G5 는 각각 독립적으로 C1-C7 트리알킬실릴기로부터 선택된 것으로서, 바람직하게는 트릴메틸 실릴기, 이소프로필 디메틸 실릴기, 메틸 디이소프로필 실리기, 트리이소프로필 실릴기 혹 t-부틸 디메틸 실릴기로부터 선택된 것이며, 더욱 바람직하게는 트릴메틸 실릴기로부터 선택되는 것이고; t-부톡시 카르보닐기, 카르보벤족실 혹 플루오레닐 메틸옥시 카르보닐기(Fmoc); 혹 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기 등이며;
바람직하게는, 상기 반응은 α-말단기가 집중된 식11의 화합물과 식12의 화합물이 반응하여, β-말단기가 집중된 식13의 화합물을 수득하는 것이다.
상기 반응은, 더욱 구체적으로 말하면, 일정한 몰비의 α-말단기가 집중된 식 11의 화합물과 식12의 화합물을 유기용매에 용해시키고, 40 ~ 300 ℃까지 가열시킨 후, 20시간 내에 사전에 유기용매에 용해시킨 α-말단기가 집중된 식11의 화합물 용액을 드롭 첨가시키며, 드롭 완료 후 10분 ~ 20시간 보온 반응시켜 β-말단기가 집중된 식13의 화합물을 수득하고;
상기 일정한 몰비라 함은 식12의 화합물과 식11의 화합물의 몰비를 말하는 것으로서, 이 몰비는 1 ~ 20 사이, 바람직하게는 1.5 ~ 15 사이이며;
상기 α-말단기가 집중된 식11의 화합물은 α:β 비례가 1 : 1 이상인 것을 말하고;
상기 유기용매는 비등점이 70 ℃ 이상인 할로겐화 탄화수소계, 벤젠계, 에테르계 등 불활성 용매로부터 선택 가능하며, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 치환 벤젠, 아니솔, 디페닐 에테르, 혹 치환 디페닐 에테르 등의 1종 혹 이들의 혼합물일 수 있으며;
상기 식12의 화합물을 유기용매에 용해시키고, 40 ~ 250 ℃ 까지 가열시킴에 있어서, 상기 온도는 바람직하게는 100 ~ 150 ℃, 더욱 바람직하게는 110 ~ 150 ℃이고;
유기용매에 용해시킨 α-말단기가 집중된 식11의 화합물 용액을 20시간 이내에 드롭시켜 첨가시키며, 바람직한 드롭 첨가 시간은 4 ~ 7시간이며;
드롭 완료 후 10분 ~ 20시간 보온 반응시킴에 있어서, 바람직한 반응 시간은 3 ~ 6시간이다.
더욱 구체적으로 말하면, 본 발명의 실시방안으로는, 몰비가 2.5인 식11의 화합물과 식12의 화합물을 크실렌에 용해시키고, 100℃까지 가열시킨 후, 5시간 동안 사전에 크실렌에 용해시킨α-말단기가 집중된 식11의 화합물 용액을 드롭 첨가시키며, 드롭 완료 후 3시간 동안 보은 반응시켜 β-말단기가 집중된 식13의 화합물을 수득하고;
상기 반응은 몰비가 10인 식11의 화합물과 식12의 화합물을 톨루엔에 용해시키고, 역류까지 교반 승온시키며, 3시간 동안 사전에 톨루엔에 용해시킨α-말단기가 집중된 식11의 화합물 용액을 드롭 첨가시키며, 드롭 완료 후 5시간 동안 반응시켜 β-말단기가 집중된 식13의 화합물을 수득한다.
여기에서, 상기 공법은 진일보로 식13의 화합물을 식2의 화합물로 탈보호시키는 것을 포함하는 바,
반응조건은 선택적으로, 질소 보호 하에서 식13의 화합물을 건조한 메탄올/암모니아 용액에 첨가하여, 0℃ ~ 65℃ 조건 하에서 교반시키면서 1 ~ 30시간 반응시킨 후, 건조할 때까지 감압 농축 시키며, 물을 넣고 용해 시키고, 아울러 유기용매를 이용하여 유기 불순물을 제거하며, 수용액을 건조할 때까지 농축시켜 식2의 화합물을 수득한다.
상기 건조한 메탄올/암모니아 용액의 농도는 바람직하게는 5~16%이고;
상기 2 ~ 30시간의 보온 교반 반응에 있어서, 바람직한 반응 온도는 20 ~ 50℃이고, 바람직한 반응 시간은 15~20시간이며;
상기 유기용매를 이용하여 유기 불순물을 제거함에 있어서, 유기용매는 임의의 메틸 벤조에이트를 용해시킬 수 있고, 아울러 물과 서로 용해되지 않는 저비등점 용매로서, 바람직하게는 디클로로 메탄 혹 에틸 아세테이트이다.
여기에서, 상기 공법에는 진일보로, 식2의 화합물이 염산과 반응하여 염산염을 수득하는 것을 포함하며,
반응 조건으로는, 식2의 화합물을 유기용매에 첨가하여, -10 ~ 50℃에서 농염산을 드롭 첨가시켜 pH가 1.5 ~ 2.5 되도록 하고, 10분 ~ 8시간 저온 결정화를 진행하며, 진공 여과 필터 케이크를 유기용매로 용탈시켜 젬시타빈 염산염을 수득하며;
여기에서, 식2의 화합물을 유기용매에 첨가함에 있어서, 유기용매는 임의의 젬시타빈 염산염 난용성 유기용매로서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤 중의 1종 혹 이들의 두 가지 이상 혼합물이며;
상기 10분 ~ 8시간 저온 결정화 함에 있어서, 저온은 -10 ~ 25℃를 뜻하고, 바람직하게는 0 ~ 5℃이며; 결정화 시간은 바람직하게는 2 ~ 5시간이다.
다른 한 면으로, 본 발명은 하기 식과 같은 화합물을 제공하는 바,
상기 식에서, 치환기 G1 및 G2는 각각 독립적으로 하기 구조로 정의된 라디칼이며;
상기 식에서, R1는 C1-C3의 알킬기로부터 선택된 것이거나, 혹 존재하지 않으며, 바람직하게는 존재하지 않거나 혹 -CH2-, 혹 -CH2CH2-이며;
R2는 수소, C1-C4알킬기, 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이며;
바람직하게는, G1 및 G2는 각각 독립적으로 벤조일, 페닐 아세틸, 비페닐 카르보닐, 비페닐 아세틸이며;
조건으로는 G1 및 G2 중에서 적어도 하나의 R2는 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이어야 한다는 것이며;
여기에서 상기 치환된 페닐기는 C1-C4 알킬, 혹 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드)으로 치환된 페닐기이며;
G3은 C1-C4 알킬 설포닐기, 아릴 설포닐기, 치환된 알킬 설포닐기 혹 치환된 아릴 설포닐기이고, 바람직하게는 메틸 설포닐, 벤질 설포닐, P-톨루엔 설포닐기 혹 P-니트로벤젠 설포닐이며;
바람직한 중간체 화합물에는,
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-에탄설포네이트;
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-벤젠설포네이트;
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-P-니트로 벤젠설포네이트;
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;
1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;
1β-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;
1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;
1β-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-에탄설포네이트;
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-벤질설포네이트;
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-P-니트로벤젠설포네이트; 등이 포함된다.
또한, 본 발명에서 제공하는 중간체에는 또 α-말단기가 집중된 식11의 화합물 혼합물이 포함되며, 바람직하게는 이 혼합물 중의 α:β 비례가 1:1 이상이다.
그리고, 본 발명에서는 식11의 화합물의 합성 방법을 제공하고 있는 바, 그 합성 경로는 아래와 같은 경로1을 이용할 수 있다.
반응은 먼저, 식3의 화합물과 아실화제를 산결합제가 있는 조건하에서 유기용매에서 반응시켜, 하이드록시가 보호된 식4의 화합물을 수득하며; 아실화제는 바람직하게 벤조일 염화물, 페닐 아세틸 염화물, 비페닐 카르보닐 염화물 및 비페닐 아세틸 염화물이고; 산결합제는 바람직하게 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸-아미노피리딘이며;
반응은 이어, 식4의 화합물은 트리 플루오로 아세트산과 물이 있는 조건하에서, 아세토니트릴에서 수화반응을 일으키도록 하여 식5의 화합물을 수득하며, 식5의 화합물은 역류 탈수 락톤화를 거쳐 식6의 화합물을 수득하며;
반응은 이어, 식6의 화합물과 아실화제를 산결합제가 있는 조건하에서 유기용매에서 반응하도록 하여, 5' 위치의 하이드록시가 보호된 식7의 화합물을 수득하고, 아울러 에틸 아세테이트 및 헥산을 정제하여 순수한 에리트로(erythro) 구조를 얻으며; 아실화제는 바람직하게 벤조일 염화물, 페닐 아세틸 염화물, 비페닐 카르보닐 염화물 및 비페닐 아세틸 염화물이고; 산결합제는 바람직하게 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸-아미노피리딘이며;
반응은 최종으로, 식7의 화합물을 환원제가 있는 조건하에서 환원시켜 식10의 화합물을 수득하고, 식10의 화합물과 술폰화제 및 산결합제는 유기용매에서 반응하여 α체가 집중된(α:β= 2~2.5 :1) 식11의 화합물을 수득하고, 상기 술폰화제는 C1-C4 알킬설포닐, 아릴설포닐, 치환 알킬설포닐 및 치환 아릴설포닐에서 선택된 것이고, 바람직하게는 메틸 설포닐, 에틸 설포닐, 벤질 설포닐, P-니트로벤젠 설포닐로부터 선택된 것이며;
그 중에서 G1, G2 및 G3의 정의는 상기와 같다.
식11의 화합물은 그의 하이드록시 보호기가 동일할 때, 하기 경로2를 통하여 합성될 수도 있는 바,
이때, G1 및 G2는 동일한 라디칼이고, 이는 하기 구조로 정의되는 라디칼이며;
여기에서, R1는 C1-C3의 알킬기로부터 선택된 것이거나, 혹 존재하지 않으며, 바람직하게는 존재하지 않거나 혹 -CH2-, 혹 -CH2CH2-이며;
R2는 페닐 혹 치환된 페닐로부터 오는 것이며;
여기에서 상기 치환된 페닐기는 C1-C4 알킬, 혹 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드)으로 치환된 페닐기이며;
G3은 C1-C4 알킬 설포닐기, 아릴 설포닐기, 치환된 알킬 설포닐기 혹 치환된 아릴 설포닐기이고, 바람직하게는 메틸 설포닐, 벤질 설포닐, 톨루엔 설포닐기 혹 P-니트로벤젠 설포닐이며;
반응은 우선, 식9의 화합물과 아실화제를 산결합제가 있는 조건하에서 유기용매에서 반응하도록 하여, 하이드록시가 보호된 식7의 화합물을 수득하고, 아울러 톨루엔 및 헥산으로 정제하여 순수한 에리트로 구조를 얻으며; 아실화제는 바람직하게 벤조일 염화물, 페닐 아세틸 염화물, 비페닐 카르보닐 염화물 및 비페닐 아세틸 염화물이고; 산결합제는 바람직하게 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸-아미노피리딘이며;
반응은 식7의 화합물을 환원제가 있는 조건하에서 환원시켜 식10의 화합물을 수득하고, 식10의 화합물과 술폰화제 및 산결합제는 유기용매에서 반응하여 α체가 집중된(α:β= 2~2.5:1) 식11의 화합물을 수득한다.
종래의 기술에 비하여, 본 발명의 유리한 기술효과는 하기와 같이 나타난다.
1). 본 발명은 젬시타빈 합성 단계를 감소시켰다.
본 발명은 적합한 보호기를 선택하는 것을 통하여, 고수율 및 높은 입체 선택성으로 젬시타빈을 합성하여, 반응 단계가 많고 입체 선택성이 낮은 종래기술의 결함을 극복하였다.
본 발명은 새로운 중간체 식11의 화합물과 보호된 시티딘을 축합하여 β이성체가 집중된 식13의 화합물을 수득하며, 본 발명의 축합반응에서는 식11의 화합물을 보호된 시티딘 체계에 드롭 첨가시켜, 보호된 시티딘으로 하여금 시종 고농도 상태에서 반응하도록 확보하고, 단지 2.5mol 당량비를 사용하는 상황에서 젬시타빈 β:α의 비례가 3.5:1에 이르도록 하여, US5371210에서 3.0mol 당량을 사용하여 이성체 1.3:1의 비례를 생성하는 것보다 훨씬 높으며, 이는 20.0mol 비례를 사용하여 이성체 4:1의 비례를 생성하는 것과 맞먹는다. 본 발명은 또 시티딘의 사용량을 크게 감소시켜, 그 우위를 보이고 있다. 그리고 WO2006/071090에 비하여, 브롬화물과 시티딘이 축합된 후 대량 용제로 트리메틸 실리칸 브로마이드를 추출하여야 하는 번거로움을 해소하였으며, 또한 더욱 친환경적이다. 탈보호를 통한 염을 생성하는 등 5단계를 거쳐 염산 젬시타빈(총 수율: 35.9%)을 수득하였다. 제품 품질은 USP28 및 EP5.6 버전의 요구에 부합된다.
한편, WO2006/011713에서는, 식7의 화합물을 통하여 t-부틸 수소화 리튬 알루미늄을 이용하여 환원된 후, 디페닐 옥시 인옥시 염화물과 화합물 화합물XIV을 제조하며, 이어 브롬으로 치환되어 화합물XV을 수득하고, 여전히 15 ~ 20mol 당량의 보호된 시티딘을 사용하여야 이성체 비례(α:β)가 1:8.8(89.9%)에 이를 수 있으며, 이어 탈보호되어 염으로 되는 등 6단계를 거쳐 염산 젬시타빈을 제조한다(총 수율: 46.4%)(제품 순도: 99.97%). 그러나, 본 발명 경로는 반응 단계가 짧고, 공업화가 더욱 편하며, 조작성이 높다.
2). 본 발명은 후처리를 간소화 시켜, 공업화 생산에 유리하도록 하였다.
젬시타빈을 합성하는 종래 기술에서 많은 후처리에서는 모두 컬럼 크로마토그래프 분석을 사용하기 때문에, 공업화 생산에 불리하고, 제품 원가를 증가하지만, 본 발명의 젬시타빈 합성 공법은 단지 세척, 재결정화 등 간단한 후처리를 거쳐 순도가 높고, ee 값이 높은 제품을 생산할 수 있다.
3). 반응 조건이 온화하다.
본 발명에 의한 젬시타빈의 제조 방법의 반응 조건은 종래 기술에 비하여 더욱 온화하다. -20 ℃ 이하의 저온 조건이 필요없이 β단말기기 집중된 주요 중간체, 즉 식11의 화합물을 수득할 수 있는 바, 이것을 이용하여 최종적으로 높은 입체선택성을 지닌 젬시타빈 혹 그의 염산염을 합성시키는데 유리한 조건을 마련하여 주고 있다.
도1은 2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트의 HPLC 검사결과(α:β는 2.4:1)의 도면;
도2는 2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트의 HPLC 검사결과(α:β는 2.5:1)의 도면;
도3은 D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-5-벤조일-3-(4-페닐)벤조에이트의 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 스펙트럼 그래프;
도4는 D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트의 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 스펙트럼 그래프;
도5는 1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트의 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 스펙트럼 그래프;
도6은 1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐) 벤조에이트-1-메탄설포네이트의 13C-NMR(125MHz, CDCl3) 스펙트럼 그래프;
도7은 1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트의 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 스펙트럼 그래프;
도8은 1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트의 13C-NMR(125MHz, CDCl3) 스펙트럼 그래프;
도9는 1β-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트의 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 스펙트럼 그래프.
도10은 1β-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트의 13C-NMR(125MHz, CDCl3) 스펙트럼 그래프;
도11은 1-(2'-디옥시-2',2'-디플루오로-5-벤조일-3-(4-페닐)벤조에이트-D-아라비노푸라노오스-4-아미노 피리미딘-2-케톤의 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 스펙트럼 그래프이다.
당업계의 기술인원들은 하기 실시예는 단지 본 발명의 구현 가능성을 설명하는 것이고, 종래 기술에 의하여 이에 대하여 수정 혹 대체를 진행하는 것도 여전히 본 발명의 보호범위 내에 속하여 있음을 인지하여야 한다.
식 11의 화합물 및 식 13의 화합물을 HPLC로 분석하였으며, 모두 Phenomenex Luna C18(4.6×250mm, 5μm) 컬럼을 사용하였고, 아세토니트릴/1% 트리에틸아민(인산의 pH 7.0로 조절) 수용액(80:20, v/v)을 유동상으로 하며, 유속은 1.0ml/min이다.
<
실시예
1 >
2,2-
디플루오로
-3-(4-
비페닐카르보닐
)옥소-3-(2,2-디메틸-[1,3]
디옥소란
-4기)
프로피온
에스테르(
화합물4
)의 제조
질소(N2) 존재하에서, 290.0g의 화합물3을 2900ml의 디클로로 메탄을 담고 있는 4각 주둥이의 플라스크에 첨가하여 용해시킨 후, 피리딘117.2ml을 첨가한다. 그리고 10분 동안 교반한다. 약 0.5 시간 동안 여러 차례 나누어 296.8g의 비페닐 카르보닐 염화물을 첨가하고, 이러한 과정에 온도를 20 ~ 25℃로 제어한다. 첨가 완료 후, 실온에서 6시간 동안 교반 반응시킨다. 950ml의 1N 염산으로 산 세척, 950ml의 5% NaHCO3 , 용액으로 알칼리 세척, 950ml 포화 NaCl 용액으로 소금 세척시킨다. 유상을 분리하여 무수 Na2SO4로 건조, 진공 여과시키고, 여과액을 건조할 때까지 감압 농축시켜 490.0g을 수득한다(3R/3S=3:1). 수율: 98.9％.
<
실시예
2 >
2-
디옥시
-2,2-
디플루오로
-
푸라노오스
-1-옥소-3(-4-
페닐
)
벤조에이트
(화합물6)의 제조
495.0g의 2,2-디플루오로-3-(4-비페닐카르보닐)옥소-3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4기)프로피온 에스테르(화합물4)를 2500ml의 아세토니트릴에 투입시켜 교반 용해시킨 후, 14.5ml의 트리 플루오로 아세트산 및 81ml의 증류수를 첨가시켜, 역류까지 교반 승온시켜 3시간 동안 반응시킨 다음, 역류를 증류로 바꾸어 상압 증류를 진행하는 바, 반응액 500ml이 증출될 때마다 무수 톨루엔 500ml을 첨가한다. 증류 속도를 500ml/15분 좌우로 제어한다. 반응액 온도가 100℃에 도달한 후, 반응액을 건조할 때까지 감압 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화 시켜 화합물6을 317.5g(3R/3S=3:1)을 수득한다. 수율: 80.0%.
<
실시예
3 >
D-
에리트로
-2-
디옥시
-2,2-
디플루오로
-
푸라노오스
-1-옥소-5-
벤조일
-3-(4-
페닐
)
벤조에이트
(
화합물7)의
제조
질소(N2) 존재하에서, 5L 용량의 4개 주둥이를 갖는 플라스크 안에, 200g의 D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-3(-4-페닐)벤조에이트(화합물6) 및 2000ml의 디클로로 메탄을 투입시켜 완전히 용해시킨 후, 피리딘 59.5ml을 첨가하여 10분 동안 교반한다. 실온 하에서 96.0g의 벤조일 염화물의 480ml 디클로로 메탄 용액을 드롭 첨가시키고, 드롭 완료 후 실온에서 6시간 동안 교반 반 응시킨다. 950ml의 1N 염산으로 산 세척, 950ml의 5% NaHCO3 , 용액으로 알칼리 세척, 950ml 포화 NaCl 용액으로 소금 세척시킨다. 유상을 분리하여 무수 Na2SO4로 건조, 진공 여과시키고, 여과액을 건조할 때까지 감압 농축시킨 다음, 톨루엔 및 n-헥산으로 재결정화시켜서 이성체를 제거하여, 흰색의 고형 화합물7을 170g(3R:3S=50:1)을 수득한다. 수율: 65.0％.
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(도3 참조):
δ8.23(d,J=8.0Hz,2H), 8.13(d,J=7.3Hz,2H), 7.79-7.35(m,10H), 5.88-5.85(m,1H), 5.12-5.10(m,1H),4.88-4.80(m,2H).
동일한 방법으로 하기 화합물 제조
D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-5-페닐아세틸-3-(4-페닐)벤조에이트(총 수율: 48.7%; 3R:3S=38:1).
D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-5-벤조일-3-페닐아세테이트(총 수율: 46.5%; 3R:3S=42:1).
D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-5-벤조일-3-(4-페닐)페닐 아세테이트(총 수율: 43.5%; 3R:3S=35:1).
D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-5-페닐아세틸-3-벤조에이트(총 수율: 45.0%; 3R:3S=43:1).
<
실시예
4 >
1-옥소-2-
디옥시
-2, 2-
디플루오로
-
푸라노오스(화합물9)의
제조
4각 주둥이를 가진 플라스크에, 290g의 화합물3을 2700ml의 MeCN에 투입하고 교반시켜 용해시킨 후, 거기에 다시 81ml의 증류수와 14.5ml의 CF3COOH를 더 첨가하고, 그들 모두를 격렬하게 역류 반응시켜 3시간을 진행한다. 역류를 증류로 바꾸어 상압 증류를 진행하는 바, 반응액 500ml이 증출될 때마다 무수 톨루엔 500ml을 첨가한다. 증류 속도를 500ml/15분 좌우로 제어한다. 반응 온도가 100℃ 될 때까지 진행한다. 반응 완료 후 건조할 때까지 감압 농축시켜 붉은 갈색의 유상 화합물9를 200g 수득한다. 수율: 100.0％.
<
실시예
5 >
D-
에리트로
-2-
디옥시
-2,2-
디플루오로
-
푸라노오스
-1-옥소-3,5-디-(4-
페닐
)
벤조에이트
(
화합물7)의
제조
질소(N2) 존재하에서, 200g의 화합물9를 2000ml의 디클로로 메탄으로 용해시킨 후, DMAP 34.8g, 피리딘 257.5ml을 첨가한다. 그리고 10분 동안 교반한다. 약 0.5 시간 동안 여러 차례 나누어 617.0g의 비페닐 아실 염화물을 첨가하고, 이러한 과정에 온도를 20 ~ 25℃로 제어한다. 실온에서 6시간 동안 교반 반응시킨다. 1,800ml의 1N 염산으로 산 세척, 1,800ml의 15% NaHCO3 , 용액으로 알칼리 세척, 1800ml 포화 NaCl 용액으로 소금 세척시킨다. 유상을 분리하여 무수 Na2SO4로 건조, 진공 여과시키고, 여과액을 건조할 때까지 감압 농축시킨 다음, 톨루엔 및 헥산으 로 재결정화시켜서 흰색의 고형 화합물7을 358g(3R:3S=45:1)을 수득한다. 수율: 57.0％.
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(도4 참조):
δ8.26-7.28(m,18H),5.84-5.83(m,1H),5.09-5.07(m,1H),4.82-4.79(m,2H).
동일한 방법으로 하기 화합물 제조
D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-3,5-디-(4-페닐)페닐 아세테이트(총 수율: 52.0%; 3R:3S=20:1).
D-에리트로-2-디옥시-2,2-디플루오로-푸라노오스-1-옥소-3,5-디-페닐아세테이트 (총 수율: 55.5%; 3R:3S=46:1).
<
실시예
6 >
2-
디옥시
-2,2-
디플루오로
-D-
아라비노푸라노오스
-3,5-디-(4-
페닐
)
벤조에이트
-1-메탄설포네이트(
화합물11)의
제조
질소(N2) 존재하에서, 59.8g의 t-부틸 수소화 리튬 알루미늄을 630ml의 THF에 첨가하고 -18℃까지 냉각시킨 다음, 여러 차례 나누어 화합물7을 첨가하고 2시간 동안 보온 교반 반응시킨다. 5℃ 이하에서 천천히 2500ml의 1N HCl를 첨가하고, 디클로로 메탄(600ml×3)으로 유기상용 10% 탄산나트륨을 추출 분리하고, 물 세척을 통하여 유기상용 무수 황산 나트륨을 분리하여 건조시킨다. 진공 여과 및 여과액을 건조할 때까지 감압 농축시킨다. 디클로로 메탄 950ml를 첨가하여 용해시키 고, 트리에틸아민 41.7ml을 첨가하여 0 ~ 5℃까지 온도를 낮춘 후, 메틸 설포닐 염화물 23.2ml의 50ml 디클로로 메탄 용액을 드롭 첨가시킨 다음, 2시간 동안 보온 교반 반응시키고, 1N HCl, 10% 탄산나트륨 및 물로 세척하여, 유기상용 무수 황산 나트륨을 분리하여 건조시키며, 진공 여과 및 여과액을 건조할 때까지 감압 농축시킨 후, 알콜로 정제하여 흰색 고형 물질 100.6g(α:β=2.4:1)(HPLC 검사결과는 도1 참조)을 수득한다. 수율: 85.0%.
본 제품은 컬럼 크로마토그래프분석(에틸 아세테이트 및 헥산을 용리제로 사용)을 통하여 정화시켜, 순수한 α-말단기 메탄설포네이트 및 β-말단기 메탄설포네이트를 수득한다.
α-말단기 메탄설포네이트 mp:154.5 ~ 156.5℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(도5 참조):
δ8.17-8.13(m,4H), 7.74-7.64(m,8H), 7.52-7.43 (m,7H), 6.18(d,J=5.5Hz,1H), 5.63(dd,J=3.5,16.5Hz,1H), 4.91-4.73(m,2H),3.22(s,3H),
13C-NMR(125MHz, CDCl3) (도6 참조):
δ166.5,165.3, 147.4,146.6, 140.2, 140.0, 131.0, 130.7, 129.4, 129.3, 128.8, 128.6, 128.2, 127.7, 127.6, 127.5, 127.0, 122(q,CF2), 99.9,83.0,71.6,62.9,40.6.
질량 스펙트럼 FAB 609(M+1); 원소 분석 C32H26F2O8S 계산치: C:85.69% H:5.84% F:8.47% 실제 측량치: C:85.71% H:5.80% F:8.49%
동일한 방법으로 하기 화합물 제조
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-에탄설포네이트(수율: 79.8%; α:β=2.2:1)
N,N-디메틸-아미노피리딘을 산결합제로 하며:
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-벤젠 설포네이트(수율: 66.5%; α:β=1.5:1)
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-P-니트로벤젠설포네이트(수율: 69.0%; α:β=1.7:1)
<
실시예
7 >
2-
디옥시
-2,2-
디플루오로
-D-
아라비노푸라노오스
-5-
벤조에이트
-3-(4-
페닐
)
벤조에이트
-1-
메탄설포네이트(화합물11)의
제조
질소(N2) 존재하에서, 59.8g의 t-부틸 수소화 리튬 알루미늄을 600ml의 THF에 첨가하고 -18℃까지 냉각시킨 다음, 화합물7의 THF 450ml 용액을 드롭 첨가하고, 2시간 동안 보온 교반 반응시킨다. 2,400ml의 1N HCl를 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로 메탄(500ml×3)으로 유기상용 10% 탄산나트륨을 추출 분리하고, 물 세척을 통하여 유기상용 무수 황산 나트륨을 분리하여 건조시킨다. 진공 여과 및 여과액을 건조할 때까지 감압 농축시킨다. 디클로로 메탄 950ml를 첨가하여 용해시키고, 트리에틸아민 41.7ml을 첨가하여 0~5℃까지 온도를 낮춘 후, 메틸 설포닐 염화물 23.2ml의 50ml 디클로로 메탄 용액을 드롭 첨가시킨 다음, 2시간 동안 보온 교반 반응시키고, 1N HCl, 10% 탄산나트륨 및 물로 세척하여, 유기상용 무수 황산 나트륨을 분리하여 건조시키며, 진공 여과 및 여과액을 건조할 때까지 감압 농축시킨 후, 알콜로 정제하여 흰색 고형 물질 88.2g(α:β=2.5:1)(HPLC 검사결과는 도2 참조)을 수득한다. 수율: 83.0%.
본 제품은 컬럼 크로마토그래프분석(에틸 아세테이트 및 헥산을 용리제로 사용)을 통하여 정화시켜, 순수한 α-말단기 메탄설포네이트 및 β-말단기 메탄설포네이트를 수득한다.
α-말단기 메탄설포네이트 mp:136.0 ~ 139.0℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(도7 참조):
δ8.11（d,J=8.0Hz,2H）,8.04(d,J=7.5Hz,2H), 7.72-7.41(m,10H), 7.60-7.57(m,1H), 6.15(d,J=5.0Hz,1H), 5.60-5.56(m,1H), 4.79-4.67(m,2H), 3.18(s,3H)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) (도8 참조):
δ165.9,164.9, 146.9, 139.6,133.5,130.6, 129.8, 129.1, 129.0, 128.5, 127.4, 127.3, 126.1,122(q,CF2),99.7, 82.7, 71.0, 62.5, 40.2
질량 스펙트럼 FAB 533(M+1); 원소 분석 C26H22F2O8S 계산치: C：83.85% H： 5.95% F:10.20% 실제 측정치: C：83.88% H：5.91% F：10.21%
β-말단기메탄설포네이트 mp:162.0 ~ 163.5℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(도9 참조):
δ8.16（d,J=8.0Hz,2H）,8.11(d,J=7.5Hz,2H), 7.73-7.45(m,10H), 7.60-7.57 (m,1H), 6.07(d,J=7.7Hz,1H),6.01-5.95(m,1H),4.78-4.62(m,2H),3.06(s,3H)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) (도10 참조):
δ166.2，165.1，147.4，140.0，134.0，131.1，130.0， 129.4，129.0，127.7，126.9，122（q,CF2）,99.7,80.1,69.7,63.4,40.7
동일한 방법으로 하기 화합물 제조
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-에탄설포네이트(수율: 80.2%; α:β=2.1:1).
N,N-디메틸-아미노피리딘을 산결합제로 하며:
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-벤질설포네이트(수율: 69.3%; α:β=1.6:1).
2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-P-니트로벤젠설포네이트(수율: 70.5%; α:β=1.7:1).
<
실시예
8 >
1-(2'-
디옥시
-2',2,-
디플루오로
-3,5-
디(4-페닐)벤조일
-D-
아라비노푸라노오스
-4-아미노 피리미딘-2-케톤(
화합물13
)의 제조
질소(N2) 존재하에서, 100g의 시티딘을 550ml의 톨루엔에 투입시키고, 0.5g의 황산 암모늄, 283ml의 헥사 메틸 디실라잔을 첨가하여 역류까지 승온시켜 3시간 동안 반응시킨 다음, 건조할 때까지 감압 농축시키며, 600ml의 톨루엔을 첨가하여 용해시키고, 100℃까지 승온시킨 후 5시간 동안 219g의 2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트(화합물11)(α:β=2.4:1)의 1100ml의 톨루엔 용액을 드롭 첨가시키며, 드롭 완료 후 3시간 동안 역류 반응시킨다(α:β=1:1.8). 40℃까지 온도를 낮춘 후, 물 500ml×3, 5% 중탄산염 500ml 및 소금물 세척을 진행하며, 유기상 알콜로 재결정화 시켜 α말단기 이성체를 제거하여, 목표 화합물 119.0g(α:β=1:40)을 수득한다. 수율: 53.0%.
동일한 방법으로 하기 화합물 제조
1-(2'-디옥시-2',2'-디플루오로-3,5-디(4-페닐)벤조일-D-아라비노푸라노오스-4-아세틸 아미노 피리미딘-2-케톤(수율: 49.5%; α:β=1:35).
<
실시예
9 >
1-(2'-
디옥시
-2',2'-
디플루오로
-5-
벤조일
-3-(4-
페닐
)
벤조에이트
-D-
아라비노푸라
노오스-4-아미노 피리미딘-2-케톤(
화합물13
)의 제조
질소(N2) 존재하에서, 400g의 시티딘을 2,200ml의 톨루엔에 투입시키고, 2.0g의 황산 암모늄, 1,130ml의 헥사 메틸 디실라잔을 첨가하여 역류까지 승온시켜 3시간 동안 반응시킨 다음, 건조할 때까지 감압 농축시키며, 2400ml의 톨루엔을 첨가하여 용해시키고, 100℃까지 승온시킨 후 5시간 동안 122g의 2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트(화합물11)(α:β=2.5:1)의 1100ml의 톨루엔 용액을 드롭 첨가시키며, 드롭 완료 후 5시간 동안 역류 반응시킨다(α:β=1:2.1). 60℃까지 온도를 낮추고, 780ml의 메틸 알콜을 드롭 첨가시켜 10분 동안 교반 후, 780ml의 2N HCl을 드롭 첨가시키면 대량의 고형 물질이 석출되며, 20분 동안 보온 교반시키고 실온으로 낮추어 진공 여과시키며, 필터 케이크는 2N HCl(1000ml×3)로 세척하여 시티딘을 제거하며, 다시 알콜로 정제하여 α-말단기 이성체를 제거하여 목표 화합물 78.7g(α:β=1:35)을 수득한다. 수율: 55.0%.
β-말단기 화합물13 mp:247.5 - 248.5 ℃.
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(도11 참조):
δ8.13（d,J=7.5Hz,2H）, 7.97(d,J=7.5Hz,2H), 7.87(d,J=7.5Hz,2H), 7.77 (d,J=7.3Hz,2H), 7.66(d,J=6.5Hz,2H), 7.55-7.44(m,6H), 6.40(s,br,1H), 5.86(s,br.1H), 4.78-4.71(m,3H).
동일한 방법으로 하기 화합물 제조
1-(2'-디옥시-2',2'-디플루오로-5-벤조일-3-(4-페닐)벤조에이트-D-아라비노푸라노오스-4-아세틸 아미노 피리미딘-2-케톤(수율: 51.5%; α:β=1:40).
<
실시예
10 >
2'-
디옥시
-2',2'-
디플루오로
시티딘(화합물2)의
제조
질소(N2) 존재하에서, 화합물13을 메탄올/암모니아 용액에 첨가하고, 실온 교반 반응시켜 밤을 새운다. 건조할 때까지 감암 농축시키고, 물로 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하며, 액상 물질을 건조할 때까지 농축시켜 젬시타빈 18.7g(순도:97.0%, ee 99.5%)을 수득한다. 수율: 88.5%.
<
실시예
11 >
염산
젬시타빈의
제조
화합물2를 이소프로필 알콜에 용해시키고, 0 ~ 5℃까지 온도를 낮추며, 농염산을 드롭 첨가시켜 pH를 2로 만들며, 2시간 동안 보온하여 결정화 시키고 여과시킨다. 결정화된 물질을 100ml의 이소프로필 알콜로 세척시켜서, 젬시타빈 염산염 51.2g(순도: 99.8%)을 수득한다. 수율: 90.0%.
본 발명은 젬시타빈의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 종래와 같이 -20 ℃ 이하의 저온 조건을 필요로 하지 않으며, 최종적으로 높은 입체선택성을 지닌 젬시타빈 및 그의 염산염을 고효율로 생산할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 반응을 포함하며,
상기 식에서, 치환기 G1 및 G2는 각각 독립적으로 하기 구조로 정의된 라디칼이며;
상기 식에서, R1는 C1-C3의 알킬기로부터 선택된 것이거나, 혹 존재하지 않으며R2는 수소, C1-C4 알킬기, 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이며;조건으로는 G1 및 G2 중에서 적어도 하나의 R2는 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이어야 한다는 것이며;이때, 상기 치환된 페닐기는 C1-C4 알킬, 혹 할로겐으로 치환된 페닐기이며;G3은 C1-C4 알킬 설포닐기, 아릴 설포닐기, 혹 메틸기 또는 니트로기로 치환된 페닐 설포닐기이며;G4 및 G5는 각각 독립적으로 C1-C7 트리알킬실릴기; t-부톡시 카르보닐기, 카르보벤족실기 혹 플루오레닐 메틸옥시 카르보닐기; 혹 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기로부터 선택된; 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법. - 제1항에 있어서, 상기 반응은 α-말단기가 집중된 식11의 화합물과 식12의 화합물이 반응하여, β-말단기가 집중된 식13의 화합물을 수득하는 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법.
- 제1항에 있어서, G2는 비페닐 카르보닐기인 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법.
- 제3항에 있어서, G1 및 G2는 모두 비페닐 카르보닐기이고, G3은 메틸 설포닐기인 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은,α-말단기가 집중된 식 11의 화합물에 대하여 일정한 몰비의 식12의 화합물을 유기용매에 용해시키고, 40 ~ 300 ℃까지 가열시킨 후, 20시간 내에 사전에 유기용매에 용해시킨 α-말단기가 집중된 식11의 화합물 용액을 드롭 첨가시키며, 드롭 완료 후 10분 ~ 20시간 보온 반응시켜 β-말단기가 집중된 식13의 화합물을 수득하는 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법.
- 제5항에 있어서, 상기 유기용매는 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 치환 벤젠, 아니솔, 디페닐 에테르, 혹 치환 디페닐 에테르 등의 1종 혹 이들의 2종 이상의 혼합물로부터 선택될수 있고; 반응 온도가 110 ~ 130 ℃인 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 공법은 더욱 하기의 탈보호 반응을 진행하는 것인 바,
반응 조건은 메탄올 용액에서 진행하는 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법. - 제6항에 있어서, 젬시타빈과 염산이 반응하여 염산 젬시타빈을 생성하는 것을 더욱 포함하는 젬시타빈 혹 그 염산염의 합성 공법.
- 하기 화합물은 α-말단기 혹 β-말단기 혹 이들의 혼합물을 포함하며,
상기 식에서, 치환기 G1 및 G2는 각각 독립적으로 하기 구조로 정의된 라디칼이며;
상기 식에서, R1는 C1-C3의 알킬기로부터 선택된 것이거나, 혹 존재하지 않으며R2은 수소, C1-C4알킬기, 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이며;조건으로는 G1 및 G2 중에서 적어도 하나의 R2는 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이어야 한다는 것이며;이때, 상기 치환된 페닐기는 C1-C4알킬, 혹 할로겐으로 치환된 페닐기이며;G3은 C1-C4알킬 설포닐기, 아릴 설포닐기, 메틸기 또는 니트로기로 치환된 페닐 설포닐기 중에서 선택된 것; 을 특징으로 한 화합물. - 제9항에 있어서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 벤조일기, 페닐 아세틸기, 비페닐 카르보닐기, 비페닐 아세틸기이고;조건으로는 G1 및 G2 중에서 적어도 하나의 R2는 페닐기 혹 치환된 페닐기로부터 선택된 것이며;G3은 메틸 설포닐기, 에틸 설포닐기, 벤질 설포닐기, 톨루엔 설포닐기, P-니트로벤젠 설포닐기로부터 선택된 화합물.
- 제9항에 있어서, G1 및 G2는 모두 비페닐 카르보닐기이고, G3은 메틸 설포닐기인 화합물.
- 제9항에 있어서, G1은 벤조일기, G2는 비페닐 카르보닐기이고, G3은 메틸 설포닐기인 화합물.
- 청구항 9 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은,2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-에탄설포네이트;2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-벤젠설포네이트;2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-P-니트로벤젠설포네이트;2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;1β-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-3,5-디-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;1α-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;1β-2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-메탄설포네이트;2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-에탄설포네이트;2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-벤질설포네이트;2-디옥시-2,2-디플루오로-D-아라비노푸라노오스-5-벤조에이트-3-(4-페닐)벤조에이트-1-P-니트로벤젠설포네이트; 로부터 선택된 화합물.
- 하기 경로1을 이용하고,
먼저, 상기 식3의 화합물과 아실화제를 산결합제가 있는 조건하에서 유기용매에서 반응시켜, 하이드록시가 보호된 식4의 화합물을 수득하며; 상기의 아실화제는 벤조일 염화물, 페닐 아세틸 염화물, 비페닐 카르보닐 염화물 및 비페닐 아세틸 염화물로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나이고; 상기의 산결합제는 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸-아미노피리딘으로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나이며;다음, 식4의 화합물은 트리 플루오로 아세트산과 물이 있는 조건하에서, 아세토니트릴에서 수화반응을 일으키도록 하여 식5의 화합물을 수득하며, 식5의 화합물은 역류 탈수 락톤화를 거쳐 식6의 화합물을 수득하며;다음, 식6의 화합물과 아실화제를 산결합제가 있는 조건하에서 유기용매에서 반응하도록 하여, 5' 위치의 하이드록시가 보호된 식7의 화합물을 수득하고, 아울러 에틸 아세테이트 및 헥산을 정제하여 순수한 에리트로 구조를 얻으며; 상기 아실화제는 벤조일 염화물, 페닐 아세틸 염화물, 비페닐 카르보닐 염화물 및 비페닐 아세틸 염화물로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나이고; 상기의 산결합제는 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘으로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 하나이며;최종적으로, 식7의 화합물을 환원제가 있는 조건하에서 환원시켜 식10의 화합물을 수득하고, 식10의 화합물과 술폰화제 및 산결합제는 유기용매에서 반응하여 α체가 집중된 식11의 화합물을 수득하고, 상기 술폰화제는 C1-C4 알킬설포닐, 아릴설포닐, P-니트로벤젠 설포닐, 메틸기 또는 니트로기로 치환된 페닐 설포닐기 중에서 선택된 것이며;그 중에서 G1, G2 및 G3의 정의는 청구항9와 동일한 것을 특징으로 한; 상기 청구항9의 화합물의 제조 공법. - 식11의 화합물의 하이드록시 보호기가 동일할 때, 하기 경로2를 통하여 합성될 수 있는 바,
먼저, 식9의 화합물과 아실화제를 산결합제가 있는 조건하에서 유기용매에서 반응하도록 하여, 하이드록시가 보호된 식7의 화합물을 수득하고, 아울러 톨루엔 및 n-헥산으로 정제하여 순수한 에리트로 구조를 얻으며; 상기의 아실화제는 벤조일 염화물, 페닐 아세틸 염화물, 비페닐 카르보닐 염화물 및 비페닐 아세틸 염화물로 구성된 그룹 중에서 선택된 것이고; 상기의 산결합제는 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘으로 구성된 그룹 중에서 선택된 것이며;이어, 식7의 화합물을 환원제가 있는 조건하에서 환원시켜 식10의 화합물을 수득하고, 식10의 화합물과 술폰화제 및 산결합제는 유기용매에서 반응하여 α체가 집중된 식11의 화합물을 수득하고; 상기 술폰화제는 C1-C4 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 치환 알킬설포닐기 혹 치환 아릴설포닐기에서 선택된 것이며;여기서 G1 및 G2는 서로 동일하고, 아울러 G1, G2 및 G3의 정의는 청구항9와 동일한 것을 특징으로 한; 상기 청구항9의 화합물의 제조 공법.
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