CN101296934A - 吉西他滨以及相关中间体的制备方法 - Google Patents

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沈敬山
李亚飞
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Abstract

本发明提供了一种吉西他滨或其盐的制备方法，其优选包括从N－1－保护的－2’－脱氧－2’，2’－二氟胞苷－3’，5’－二酯的异构体混合物中除去至少实质部分α异构体；除去3’－酯，5’－酯和N－保护基团；并且任选地形成盐。所述的3’－酯和5’－酯可以相同或不同并且至少一种酯优选为肉桂酰基、苯甲酰基、1－萘酰基、1－萘甲基羰基、2－甲基苯甲基羰基、4－甲基苯甲基羰基或9－芴甲氧羰基酯。本发明还提供了新的中间体，包括但不限于2－脱氧－2，2－二氟－D－赤－呋喃戊糖－1－酮－3，5－二酯，以及制备这样的中间体的方法。

Description

吉西他滨以及相关中间体的制备方法
发明背景
吉西他滨HCl(Gemcitabine HCl)，由Eli Lilly上市，商品名为
Figure A20068003970000151
是一种具有抗肿瘤活性的核苷类似物，属于被称作抗代谢物的化疗药物大组。吉西他滨通过干扰核酸的合成而阻止细胞产生DNA和RNA，从而使癌细胞的生长停止并导致它们死亡。
吉西他滨是一种胞嘧啶的合成糖苷类似物，其在化学上描述为4-氨基-1-(2-脱氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖)-嘧啶-2(1H)-酮或2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(β异构体)。吉西他滨HCl具有如下结构：
Figure A20068003970000152
吉西他滨HCl
1
Figure A20068003970000153
是以无菌盐酸盐形式提供在小瓶中的，仅用于静脉施用，其含200mg或者1g无菌冻干粉末形式的吉西他滨HCl(游离碱的形式)，该吉西他滨HCl是用甘露糖醇(分别为200mg或1g)和醋酸钠(分别为12.5mg或62.5mg)配制的。可以加入盐酸和/或氢氧化钠用于调节pH。
美国专利No.4,808,614(“’614专利”)描述了一种通过合成来制备吉西他滨的方法，该方法一般性地图解在方案1中。
方案1
将D-甘油醛缩酮2与溴代二氟乙酸乙酯(BrCF2COOEt)在活化的锌的存在下反应，从而以3-R和3-S异构体混合物的形式获得2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯3。3-R与3-S异构体的比例为大约3∶1。3-R异构体具有制备期望的赤型(3-R)核糖结构所需的立体化学，并且可以通过色谱法与3-S异构体分离。
所得到的产物通过用酸性离子交换树脂，例如Dowex 50W-X12，处理而被环化，从而产生2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-戊酸-γ-内酯4。内酯的羟基用叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)保护基进行保护，从而获得保护的内酯3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-脱氧-2，2-二氟-1-氧代核糖5，将产物还原，从而获得3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-脱氧-2，2-二氟代核糖6。
通过引入离去基团，例如甲磺酰氧基(甲磺酸酯)，将糖类的1位活化，所述离去基团的引入是通过将化合物6与甲磺酰氯反应以获得3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲磺酰氧基-2-脱氧-2，2-二氟代核酸7而实现的。通过将化合物7与N，O-双-(三甲基硅烷基)-胞嘧啶8在反应引发剂，例如三氟甲磺酰氧基三甲基硅烷(三氟甲磺酸三甲基硅酯)的存在下反应，从而将碱基环偶合到糖上。除去保护基并进行色谱纯化，得到吉西他滨的游离碱。
美国专利No.4,526,988描述了一种类似的方法，其中环化是通过用酸性离子交换树脂水解3-二氧戊环基-2，2-二氟-3-羟基-丙酸烷基酯而进行的。还可以参见，Hertel等人的J.Org.Chem.53，No.11，2406(1988)。
美国专利No.4,965,374(“’374专利”)描述了一种由下式中间体3，5-二苯甲酰核糖保护的内酯制备吉西他滨的方法：
Figure A20068003970000171
其中所期望的赤型异构体可以以晶体形式从赤型和苏型异构体混合物中分离。’374专利中描述的方法一般性地描绘在方案2中。
方案2
Figure A20068003970000181
用苯甲酰基保护基将化合物3的3-羟基酯化，从而获得2，2-二氟-3-苯甲酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯9，所述酯化是通过与苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰氰、苯甲酰叠氮等(例如，PhCOX，其中X＝Cl，Br，CN或N3)在叔胺或催化剂例如4-(二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下反应而实现的。
例如通过使用强酸如浓硫酸，在乙醇中将9的异亚烷基保护基选择性地除去，从而产生2，2-二氟-3-苯甲酰氧基-4，5-二羟基戊酸乙酯9A。产物被环化成内酯10并且转化成二苯甲酸酯，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸内酯11的赤型和苏型异构体混合物。’374专利描述了通过选择性沉淀从混合物中分离至少一部分赤型异构体的方案。还可以参见，Chou等人，Synthesis，565-570，(1992)。
然后，将化合物11还原，从而获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-二苯甲酸酯12的α和β端基异构体(anomers)混合物，用甲磺酰氯将其活化，从而获得甲磺酸酯2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二-O-苯甲酰基-1-O-β-甲磺酸酯13的端基异构体混合物，并且与N，O-双(三甲基硅烷基)-胞嘧啶8偶合，从而以α和β端基异构体混合物(约1∶1的α/β端基异构体比例)的形式获得甲硅烷基保护的核苷14的二苯甲酸酯。除去酯和甲硅烷基保护基，从而提供β端基异构体(吉西他滨)和α端基异构体(约1∶1的α/β端基异构体比例)的混合物。’374专利描述了通过形成端基异构体混合物的盐，例如盐酸或氢溴酸盐，并且选择性地沉淀从而选择性地分离β端基异构体(吉西他滨)，以获得2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的1∶4α/β比例的盐。’374专利还描述了在微碱性水溶液中以游离碱的形式选择性沉淀β端基异构体。一种这样的方法包括将1∶1的α/β端基异构体混合物溶解在热酸水(pH调整到2.5-5.0)中，一旦混合物基本上溶解，将pH提高到7.0-9.0并且冷却溶液，从而产生晶体，所述晶体通过过滤进行分离。
分离烷基磺酸酯中间体端基异构体混合物的方法也已经被披露。美国专利Nos.5,256,797和4,526,988描述了分离2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-烷基磺酸酯端基异构体的方法，美国专利No.5,256,798描述了获得α端基异构体富集的呋喃核糖磺酸酯的方法。
可以用于制备吉西他滨的其它中间体也已经被公开。例如，美国专利No.5,480,992描述了2，2-二氟核糖叠氮的端基异构体混合物以及相应的胺中间体，其可以通过例如将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二-O-苯甲酰基-1-O-β-甲磺酸酯与叠氮化物亲核试剂例如叠氮化锂反应以获得叠氮化物而制备。叠氮的还原产生了相应的胺，其可以通过合成的方法转化成核苷。参见美国专利Nos.5,541,345和5,594,155。
其它的已知中间体包括，例如，1-烷基磺酰基-2，2-二氟-3-氨基甲酰核糖以及相关的核苷中间体(美国专利No.5,521,294)，三苯甲基化的中间体(美国专利No.5,559,222)，2-脱氧-2，2-二氟代-β-D-核糖-吡喃戊糖(美国专利No.5,602,262)，2-取代-3，3-二氟代呋喃中间体(美国专利No.5,633,367)和α，α-二氟-β-羟基硫醇酯(美国专利No.5,756,775和5,912,366)。
制备吉西他滨的其它方法已经描述在例如WO 2006/070985和WO2006/071090中，其用于立体选择性制备2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷，并且一般性地描述为如下方案3。
方案3
Figure A20068003970000201
该方法包括用氯磷酸二苯酯活化2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯12A，接着进行异构体分离，然后获得相应的1-溴代-呋喃核糖中间体，将其与N，O-双-(三甲基硅烷基)-胞嘧啶8偶合，然后脱保护，从而获得吉西他滨。然而，此方法相对于方案2中给出的方法需要额外的步骤，这使得其在工业化的可行性方面吸引力降低。
吉西他滨的生产存在固有的问题，特别是方法需要制备和分离异构体，这在商业规模上容易导致产率降低。因此，需要一种改善的吉西他滨及其中间体的制备方法，所述方法促进了吉西他滨的制备，尤其是在商业规模上。从这里所提供的发明的说明书中可以明显地看出，本发明提供了这样的方法和中间体。
发明简述
本发明提供了一种吉西他滨或其盐的制备方法，其优选包括：
从N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的端基异构体混合物中除去至少实质部分α端基异构体从而产生一种产物，该产物至少富集了β端基异构体；
除去3’-酯，5’-酯和N-保护基团；和
任选地将产物转化成盐。
所述3’-酯和5’-酯可以相同或不同并且至少一种所述酯优选为肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯可以通过任意适宜的方法制备。优选地，N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯通过如下方法制备：
将2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯还原，从而产生2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯；
将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯与甲磺酰氯在碱的存在下反应，从而得到2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯；和
将N-1-保护的-胞嘧啶偶合到2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯上，从而产生N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷3’，5’二酯。
所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一种所述酯优选为肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯可以通过任意适宜的方法获得。优选地，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯是通过从2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物中分离产物而获得的。所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一种所述酯优选为肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本发明的保护的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯特别适于吉西他滨的商业规模生产。这些D-赤型衍生物为晶体材料，并且可以通过从D-赤型和L-苏型异构体的混合物中分离，例如通过沉淀，而进行纯化。本发明的中间体和方法促进了吉西他滨的全合成，易于使用并且产生了高于文献中报道的产率。
发明详述
本发明提供了一种吉西他滨或其盐的制备方法，其优选包括：
从N-1-保护的-2’-脱氧-2’2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的端基异构体混合物中至少除去实质部分α端基异构体从而产生一种产物，该产物至少富集了β端基异构体；
除去3’-酯，5’-酯和N-保护基团；和
任选地将产物转化成盐。
所述3’-酯和5’-酯可以相同或不同并且至少一种所述酯优选为肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯端基异构体混合物可以通过任意适宜的方法制备。优选地，N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的端基异构体混合物通过如下方法制备：
将2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯还原，从而产生2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯的端基异构体混合物；
将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯与甲磺酰氯在碱的存在下反应，从而得到2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯；和
将N-1-保护的-胞嘧啶偶合到2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯上，从而产生N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷3’，5’二酯的端基异构体混合物。
所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一种酯优选为肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本发明的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯可以通过任意适宜的方法获得。优选地，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯是通过从2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物中分离产物而获得的。所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一种酯优选为肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本发明的2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物可以通过任意适宜的方法获得。在一个实施方式中，2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物，是通过将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物酯化而制备的。当所述3-酯和5-酯相同时，3-酯和5-酯优选为肉桂酰基，1-萘酰基或1-萘甲基羰基酯。2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物可以通过任意适宜的方法制备，例如，将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯环化。适宜的2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯中间体可以包括，例如，2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸C1-6烷基酯，如2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯。
在另一个实施方式中，本发明2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物，是通过将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物酯化而制备的。2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物可以通过任意适宜的方法制备，例如，将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯的3-R和3-S异构体混合物酯化，并且将产物环化。环化反应可以使用任意适宜的条件进行，例如，通过用适宜的酸处理2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯的3-R和3-S异构体混合物。在此实施方式中，当所述3-酯和5-酯不同时，3-酯或5-酯中任意一种优选为肉桂酰基，苯甲酰基或1-萘甲基羰基酯。适宜的2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯中间体可以包括，例如，2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸C1-6烷基酯，如2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯。
意外地，根据本发明，某些酯基团，例如肉桂酰基和1-萘甲基羰基，不仅能够形成3，5-核糖二酯内酯的优选异构体，而且还是稳定的晶体材料，其使得能够通过简单的结晶或沉淀工艺从3，5-木糖二酯(3，5-xylo diester)内酯异构体中分离3，5-核糖二酯内酯异构体。
根据本发明，核糖保护的内酯在3-和5-位上的酯基可以相同或不同，即，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯在3-和5-位上可以含有相同或不同的酯基保护基团。
方案4中一般性地描述了本发明特别优选的实施方式。
方案4
根据方案4，N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的α和β端基异构体，优选为N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷，可以从溶剂混合物中，优选从1，2-二氯乙烷和甲醇的混合物中，对α端基异构体进行选择性的沉淀。吉西他滨是通过进一步进行如下步骤而获得的：
a)用适宜的还原剂在有机溶剂中还原内酯15，从而以大约1∶1的异构体混合物形式获得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯16；
b)将化合物16与甲磺酰氯在碱的存在下反应从而获得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯17；
c)将化合物17与双(三甲基硅烷基)-N-乙酰胞嘧啶偶合，优选在环境温度下使用催化剂在有机溶剂中进行，从而获得N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3，5-二酯的α和β端基异构体混合物；
d)沉淀α端基异构体18，由此通过过滤将两种端基异构体分离；和
e)通过水解去除保护基，从而获得吉西他滨。
内酯15的还原，例如在方案4中所描述的，可以使用任意适宜的还原剂进行，例如，一种或多种选自氢化铝锂，二异丁基氢化铝和双-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等的还原剂。所述还原，例如在方案4中举例说明的，优选使用氢化铝锂进行，它特别适于商业规模生产，这是由于其分子量低并且还原能力相对高(每个分子有4个可用的H原子)的原因。还原还可以使用二异丁基氢化铝(例如，在美国专利No.4,808,614和Chou等人，Synthesis，565-570(1992)中所教导的)进行，虽然从它的分子量以及其每分子中仅具有1个还原可用的H原子的角度考虑，二异丁基氢化铝是次优选的。
偶合反应，例如方案4中所描述的，可以在任意适宜的溶剂中进行，其可以包括，例如，一种或多种选自乙腈，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，甲苯和二甲苯的有机溶剂。在一个实施方式中，偶合反应在1，2-二氯乙烷中进行。任选地，偶合反应可以通过使用适宜的催化试剂而被促进，例如三氟甲磺酸三甲基硅酯(Me3SiOTf)。
保护基的除去，例如方案4中所描述的，可以使用任意适宜的条件进行，其可以包括，例如，碱性水解，例如，甲醇氨。
本发明的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯可以通过任意适宜的方法制备。方案5和6描述了两种优选方法，分别表示为方法A和B，其是用于获得示例性的本发明2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的。
方案5中所描述的方法特别适于制备本发明的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，其中3-酯和5-酯是相同的，例如，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯，在该方法中通过沉淀分离两种异构体，从而得到纯度为99.9％并且ee至少为99.6％的赤型异构体。
方案5-方法A
Figure A20068003970000271
根据方案5，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯可以通过如下方法制备，该方法包括：
a)环化2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯，例如3，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮4；
b)将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮4与适宜的酰基氯在有机溶剂中在碱的存在下进行反应，从而以赤型和苏型异构体混合物的形式获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯21；和
c)通过选择性沉淀分离异构体。
优选地，通过在有机溶剂中在酸的存在下回流原料，将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯，例如化合物3，环化，接着进行蒸馏，从而产生2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮4。所述环化可以使用离子交换树脂按照美国专利No.4,808,614而进行。还可以参见，方案1。
环化，例如方案5中所描述的，也可以通过中间体9A(方案2)而进行，即在适宜的溶剂混合物中酸的存在下，回流2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯，例如化合物3，接着进行蒸馏而进行，如Chou等人，Synthesis，565-570(1992)中所述，尽管此方法在过程中加入了一个额外的步骤。然而，回流/蒸馏方法从商业角度上考虑是有利的，因为它在工业用途中更加经济。离子交换树脂路线可能需要至多4天的反应时间，这对于某些商业应用是不实际的。
一种环化2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯的示例性方法包括：
a)提供一种在含有酸的溶剂混合物中2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯的粗品溶液，加热足够长的时间从而使反应基本完成；
b)通过蒸馏减小溶液的体积；
c)加入有机溶剂并且进一步回流；
d)进一步蒸馏出溶剂混合物，由此获得一种油；
e)任选地在减压下蒸馏所获得的油，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮。
优选地，含有酸的蒸馏溶剂是乙腈、水和三氟乙酸的混合物。优选地，乙腈∶水∶三氟乙酸的比例是约150∶12∶2.2 v/v/v。
例如方案5中所描述的，2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮可以使用任意适宜的酯化试剂进行酯化。在一个实施方式中，2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮与酰基氯在有机溶剂中在碱的存在下进行酯化，例如通过包括如下步骤的方法：
a)提供一种在有机溶剂中2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮溶液；
b)滴加碱和酰基氯，任选地在环境温度下进行；
c)回流反应混合物足够长的时间，从而使反应基本上完成；
d)洗涤反应混合物，分离并干燥有机相；和
e)蒸发溶剂从而获得二酯粗品。
根据本发明，用于酯化羟基的适宜酰基氯包括，一种或多种选自肉桂酰氯，1-萘甲酰氯，1-萘乙酰氯，2-甲基苯基乙酰氯，4-甲基苯基乙酰氯等的酰基氯。
根据本发明，2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯(例如，其中3和5位上的酯基相同)的赤型和苏型异构体可以从粗品混合物中通过结晶的方法分离。这样结晶方法的一个例子包括如下步骤：
a)向粗品混合物中加入第一有机溶剂并且在环境温度下搅拌；
b)在保持搅拌的情况下加入第二有机溶剂；
c)冷却足够长的时间从而产生沉淀；和
d)过滤，从而获得期望的产品。
第一溶剂可以包括，例如，一种或多种选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯，THF，乙腈及其混合物的溶剂。第二溶剂可以包括，例如，一种或多种选自戊烷，己烷，庚烷，辛烷，以及石油醚，或其混合物的溶剂。在一个实施方式中，第一溶剂是乙酸乙酯并且第二溶剂是己烷。
方案6中所描述的方法(方法B)特别适于制备本发明的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，其中3-酯和5-酯是不同的。
方案6-方法B
Figure A20068003970000291
R和R’相同或不同，并且R和R’中至少一个选自苯基，2-苯乙烯基，1-萘基，1-萘甲基，2-甲基苯甲基，4-甲基苯甲基，和9-芴甲氧基羰基
根据方案6，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯(任选地在3位和5位含有不同的酯基)可以通过包括如下步骤的方法获得：
a)酯化2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯，例如2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯3的3-羟基，从而产生2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯22；
b)例如通过回流接着进行蒸馏，环化2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯，从而以赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物的形式获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯23，其中所获得的主要产品是赤型异构体；
c)酯化23的5-羟基，从而获得3和5位上具有相同或不同酯基的二酯24；和
d)从反应混合物中选择性地沉淀并分离赤型异构体24。
本发明的2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯(无论3和5位上的酯基是否相同)使优选异构体的分离变得容易，所述分离可以通过选择性沉淀进行，然后使得可以通过过滤将两种异构体分离。根据本发明，赤型异构体，例如，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯，可以以至少99％的ee获得。
例如方案6中所描述的，酯化3-羟基的一个示例性方法包括：
a)将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯3溶解在有机溶剂中；
b)滴加碱和适宜的酰基氯，任选地在环境温度下进行；
c)将混合物回流足够长的时间从而完成反应；和
d)洗涤混合物，分离并且干燥有机相，从而以固体材料形式获得2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯。
3-羟基的酯化可以使用例如这里所描述的任意适宜的2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯进行，从而制备相应的2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯，例如烷基是C1-6烷基(例如，乙基)并且3-酰氧基是RCO2-的2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯，其中R是任意适宜的取代基，包括但不限于2-苯乙烯基(从而形成肉桂酸酯)，苯基，1-萘基，1-萘甲基，2-甲基苯甲基，4-甲基苯甲基等。
2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯的环化，例如方案6中所描述的，可以通过回流接着进行蒸馏而实现。一个示例性的环化方法包括：
a)加热2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯粗品在含有酸的溶剂混合物中的溶液，从而进行环化；
b)通过蒸馏减少溶液的体积；
c)加入有机溶剂并且回流；
d)蒸馏出有机溶剂直到混合物的内部温度达到约90-100℃，并且维持此温度大约一小时；和
e)蒸发剩余的溶剂混合物，任选地在减压下，从而以赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物的形式获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯。
含有酸的反应溶剂优选是乙腈、水和三氟乙酸的混合物。优选地，乙腈∶水∶三氟乙酸的比例是约75∶3.7∶0.65 v/v/v。在通过蒸馏减少溶液体积之后所加入的有机溶剂优选是甲苯。方法B是特别有利的，因为在通过例如回流反应混合物接着蒸馏而进行环化之后，所获得的产物意外地得到了作为主要产物的赤型异构体，因此该方法对期望的异构体具有选择性。
5-羟基的酯化，例如方案6中所描述的，可以使用任意适当的方法进行，从而获得任选在3和5位具有不同酯基的二酯。在一个实施方式中，5-羟基是通过包括如下步骤的方法进行酯化的：
a)将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯23溶解在有机溶剂中；
b)滴加碱和适宜的酰基氯，任选地在环境温度下进行；
c)将混合物回流足够长的时间从而使反应基本完成；和
d)洗涤混合物，分离并且干燥有机相，从而以固体材料形式获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯24，其中R和R’可以相同或不同。
2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯赤型和苏型异构体的分离，例如方案6中所描述的，可以使用任意适宜的方法进行，从而获得，例如，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯。优选地，分离是通过包括如下步骤的方法进行的：
a)向粗品混合物中加入溶剂并在环境温度下搅拌；
b)冷却从而产生沉淀；和
c)通过过滤分离产物。
示例性的溶剂可以包括，例如，一种或多种选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸叔丁酯，THF，乙腈，戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，及其混合物的溶剂。优选地，所述溶剂是乙酸乙酯和庚烷的混合物。
根据本发明，当所述3-酯和5-酯不同的时候，则3和5位置上酯中的至少一个(或者3’和5’位置上酯中的至少一个)是肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯，而另一个酯可以是任意适宜的酯，包括但不限于肉桂酰，萘酰基，萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。其它适宜的酯可以包括，例如，烷基酯，如C1-6烷基酯(例如，乙酰基酯)和芳基酯(例如，苯甲酸及其衍生物的酯)。当使用方法B时应当谨慎选择R取代基，因为在某些情况下9-芴甲氧羰基、萘乙酰基和乙酰基会被水解掉从而产生化合物4，而其它酯例如肉桂酸酯会被保留从而产生化合物23。
以下实施例进一步举例说明了本发明，但是，当然，不应当被认为是以任何方式限定了其范围。
实施例1
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯粗品的制备。
向500ml的圆底烧瓶中加入2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯粗品(10g，23.36mmol)，将其溶于干燥的THF(100ml)中并且冷却到0-5℃。在5分钟的时间段内加入LiAlH4(0.46g，12.1mmol)，之后将混合物继续搅拌1小时。在搅拌下加入水(10ml)。蒸馏出大部分溶剂，并向剩余体积(约30ml)中加入1N的HCl(50ml)，由此形成pH大约为2的澄清溶液。加入乙酸乙酯(100ml)并且用5％的NaHCO3(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机相。乙酸乙酯相通过MgSO4进行干燥并且在减压下浓缩，从而以油状形式获得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯粗品。产量：8.52g(19.8mmol，84.8％，α/β异构体比例约为1/1)。
实施例2
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯-1-甲磺酸酯的制备。
在100ml的圆底烧瓶中，将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯粗品(2.5g，5.8mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，并加入三乙胺(0.7g，6.9mmol)。在冷却到0-5℃的情况下，滴加甲磺酰氯(0.79g，6.9mmol)。混合物继续搅拌1小时，用1N的HCl(15ml)、5％的NaHCO3(15ml)洗涤，并通过MgSO4进行干燥。减压下蒸馏出溶剂，从而以轻油的形式获得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯-1-甲磺酸酯。产量：2.82g(5.55mmol)，95.7％，纯度99.2％。纯的端基异构体是通过使用制备HPLC获得的。1H-NMR(CDCl3，300MHz)β端基异构体：δ＝3.14(CH3，3H)，4.52(H-4，5，3H)，5.75(H-1，1H)，5.98(H-3，1H)，6.50(苯乙烯的，2H)，7.40(芳族的，6H)，7.54(芳族的，4H)，7.79(苯乙烯的，2H)。
实施例3
本实施例举例说明了N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷的制备。
将1，2-二氯乙烷(50ml)加入到双(三甲基硅烷)-N-乙酰基胞嘧啶(2.2g)中，从而产生澄清溶液，接着加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(Me3SiOTf)(2.2ml，2.75g)并且搅拌30分钟。滴加2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯-1-甲磺酸酯(2.6g，5.1mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液，将混合物回流过夜。冷却以后，混合物用水(30ml)、5％的NaHCO3(30ml)和盐水(20ml)进行洗涤，并通过MgSO4进行干燥。蒸馏出溶剂从而以浅黄色固体的形式获得N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷粗品(2.4g，4.24mmol，83％)。将N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷粗品(2g，3.5mmol)在环境温度下溶于1，2-二氯乙烷(4ml)中，并且在搅拌下滴加甲醇(120ml)。
通过过滤收集所形成的白色固体，并且干燥(含有大约0.5g N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷，α端基异构体)，将剩余的溶液浓缩至干，从而以浅黄色固体的形式获得粗品N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷，β端基异构体(1.6g，2.8mmol)，产率为80％，ee为90％。N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷，β端基异构体：1H NMR CDCl3：δ＝2.23(CH3，3H)，4.52(H-4，1H)，4.62(H-5，2H)，4.79(cyt-H，1H)，5.50(H-3，1H)，6.47-6.53(苯乙烯的+H-1，3H)，7.43(芳族的，6H)，7.54(芳族的，4H)，7.78(cyt-H+苯乙烯的，3H)，9.2-9.35(NH，宽峰，1H)。
实施例4
本实施例举例说明了吉西他滨盐酸盐的制备。
向氨的甲醇溶液(约20％，40ml)中加入粗品N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二肉桂酰基-胞苷β端基异构体(1.5g，2.6mmol)，并在环境温度下搅拌过夜。将混合物浓缩至浅黄色油状并在搅拌下加入1N的HCl(20ml)然后加入二氯甲烷(20ml)。分离水相，加入活性炭(0.2g)，混合物加热到75℃保持30分钟。过滤之后，在减压下将剩余液体浓缩至干，从而以固体形式获得吉西他滨盐酸盐(1g)。在环境温度下将该固体溶于水(1ml)中，在搅拌下滴加丙酮(40ml)。30分钟以后，通过过滤收集沉淀并在70℃下进行干燥，从而获得吉西他滨粗品。产量：0.3g，38.5％的产率。纯度：95％，ee 95。
实施例5
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮的制备。
向装有回流冷凝器的500ml玻璃烧瓶中加入2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯粗品(30g，0.118mol)，并将其溶于乙腈(150ml)、水(12ml)和三氟乙酸(2.2ml)的混合物中。回流3小时以后，为了在大气压力下进行蒸馏而调整回流冷凝器，蒸馏出体积为130-150ml的溶剂。加入甲苯(70ml)，混合物继续回流3小时，并且浓缩，从而获得20.2g油，将其在减压下(140℃/2mm Hg)进行蒸馏，从而以61.9％的产率获得12.2g(0.073mole)2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮。
实施例6
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯的制备。
向装有回流冷凝器的1升玻璃烧瓶中加入新蒸馏的2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮(又名2-脱氧-2，2-二氟戊酸-γ-内酯)(19.5g，0.116mol)，并将其溶于乙酸乙酯(200ml)中。加入吡啶(37ml，0.458mol)并且在环境温度下搅拌混合物。在环境温度下滴加肉桂酰氯(56g，0.336mol)的乙酸乙酯(100ml)溶液，并将混合物回流4小时。冷却之后，用水(100ml)、1M的HCl(100ml)、5％的NaHCO3(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤混合物。有机相通过Na2SO4进行干燥，并用旋转蒸发器进行浓缩，从而以油状形式获得46g 2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯粗品。向所获得的油中加入乙酸乙酯(80ml)并且在室温下搅拌混合物，然后在保持搅拌的情况下加入己烷(150ml)。约30分钟之后，将混合物(两层)冷却到(-7至-10℃)的温度范围过夜。通过过滤收集沉淀，从而获得26g(60.7mmol)2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯的粗品固体，产率为52.3％，纯度为99.9％并且ee为99.6％。1H NMR CDCl3：δ＝4.59(H-5，2H)，4.88(H-4，1H)，5.63(H-3，1H)，6.50(苯乙烯的，2H)，7.44(芳族的，6H)，7.55(芳族的，4H)，7.75-7.88(苯乙烯的，2H)。
实施例7
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二萘甲酸酯的制备。
在装有回流冷凝器的100ml玻璃烧瓶中，将2-脱氧-2，2-二氟-呋喃戊糖-1-酮(2.2g，13mol)溶于干燥的THF(15ml)中，并加入干燥的吡啶(3ml，37mmol)。滴加2-萘甲酰氯(通过加热亚硫酰氯中的2-萘甲酸而获得)的干燥THF(10ml)溶液。回流2小时以后，冷却混合物，并用水(10ml)、1M的HCl(10ml)、5％的NaHCO3(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤混合物。有机相通过Na2SO4进行干燥，并用旋转蒸发器进行浓缩，获得了一种固体，将其结晶，从而获得2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二萘甲酸酯的白色固体，纯度为98％并且ee为90％。
实施例8
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二-2-萘乙酸酯的制备。
将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮(0.82g)和吡啶(0.85ml)在二氯甲烷(10ml)中混合，并滴加2-萘乙酰氯(通过将2-萘乙酸与草酰氯反应而获得)的二氯甲烷(10ml)溶液。回流2小时以后，冷却混合物，并且用水(10ml)、1M的HCl(10ml)、5％的NaHCO3(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)进行洗涤。有机相通过Na2SO4进行干燥，并用旋转蒸发器进行浓缩，获得了一种残余物，将其进行色谱纯化，从而获得赤型和苏型异构体混合物形式的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二-2-萘乙酸酯的油。
实施例9
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二-4-甲基苯乙酸酯的制备。
将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮(1.61g)、吡啶(1.7ml)和4-(二甲氨基)-吡啶(DMAP)(300mg)在二氯甲烷(15ml)中混合，并滴加4-甲基-苯乙酰氯(由3g 4-甲基苯乙酸和5ml草酰氯而获得)的二氯甲烷(10ml)溶液。回流2小时以后，冷却混合物，并且用水(10ml)、1M的HCl(10ml)、5％的NaHCO3(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)进行洗涤。有机相通过Na2SO4进行干燥，并用旋转蒸发器进行浓缩，获得了一种残余物，将其进行色谱纯化，从而以赤型和苏型异构体混合物的形式获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二-4-甲基苯乙酸酯的油。
实施例10
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯的制备。
向装有回流冷凝器的1升玻璃烧瓶中加入2，2-二氟-3-肉桂酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯粗品(43g，0.112moles)，并将其溶于CH3CN∶H2O∶CF3CO2H，25∶1.25∶0.215 v/v/v的溶剂混合物(400ml)中，回流4小时。为了在大气压力下进行蒸馏而调整回流冷凝器，蒸馏出约50ml的溶剂。然后加入甲苯(50ml)，继续进行蒸馏直到混合物的内部温度为95-100℃。在此温度下继续加热1小时以后，浓缩混合物，从而以99％的产率获得2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯粗品(33g，0.111moles)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.0(H-5，2H)，4.6(H-4，1H)，5.69(H-3，1H)，6.50(苯乙烯的，1H)，7.44(芳族的，3H)，7.56(芳族的，2H)，7.83(苯乙烯的，1H)。
实施例11
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯的制备。
将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯(33g)溶于乙酸乙酯(350ml)中，加入吡啶(66ml，0.816mmol)，并在环境温度下搅拌混合物。在环境温度下滴加肉桂酰氯(40g，0.24mole)的乙酸乙酯(150ml)溶液，混合物回流4小时。冷却之后，用水(150ml)、1M的HCl(150ml)、5％的NaHCO3(150ml)、水(150ml)和盐水(150ml)洗涤混合物。有机相通过Na2SO4进行干燥，并用旋转蒸发器进行浓缩，从而以固体形式获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯粗品(11.3g，23.5％)，将其在乙酸乙酯-己烷中结晶并用石油醚洗涤，从而获得8.9g(0.0208moles)的2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯，产率为18.7％并且ee为99％。
实施例12
本实施例举例说明了2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯-5-苯甲酸酯的制备。
向装有回流冷凝器的500ml玻璃烧瓶中加入2，2-二氟-3-肉桂酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯粗品(10g)，并将其溶于乙腈(75ml)、水(3.7ml)和三氟乙酸(0.65ml)的混合物中。加热回流3小时以后，加入甲苯(75ml)，并且蒸馏混合物直到混合物的内部温度为99-100℃。浓缩混合物，从而获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯粗品(7.73g)，其被溶于THF(50ml)、吡啶(4.5ml)和4-(二甲氨基)-吡啶(DMAP)(0.317g)的混合物中。在0-10℃和搅拌下滴加新近重蒸的苯甲酰氯(4.8g)。混合物在20-30℃下搅拌2小时，然后浓缩至干。加入乙酸乙酯(30ml)并且通过过滤除去由此形成的固体，浓缩剩余的溶液从而获得一种油。加入乙酸乙酯和庚烷的溶剂混合物，并将由此形成的溶液冷却至-7到-10℃过夜。通过过滤收集沉淀，从而获得2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯-5-苯甲酸酯的固体(赤型异构体，0.5g)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.66-4.74(H-5，2H)，4.92(H-4，1H)，5.65(H-3，1H)，6.49(苯乙烯的，1H)，7.42-7.48(芳族的5H)，7.54-7.62(芳族的，3H)，7.82(苯乙烯的，1H)，8.03(芳族的，2H)。
本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，都被引入作为参考，如同分别地具体表示了每个参考文献都被引入作为参考并且在此被完整地公开。
在描述发明的上下文中(尤其是在所附的权利要求中)，所使用的术语“一种(a)”和“一种(an)”和“该”以及类似表述形式，应当被解释为同时覆盖了单数和复数，除非在文中另有指明或者明显与上下文相矛盾。术语“包含”，“具有”，“包括”和“含有”应当被解释为开放式术语(即，意思是“包括，但不限于”)，除非另有说明。本文中数值范围的叙述仅是作为单独涉及落入该范围内各个离散值的简写方法，并且每个离散的值都被引入到说明书中，如同其在本文中被单独地叙述，除非在文中另有指明。本文中所描述的所有方法都可以以任意适宜的顺序进行，除非在文中另有指明或者明显地与上下文相矛盾。这里所提供的任意以及所有实施例或示例性语言(例如，“例如”)的使用，仅是用来更好地举例说明本发明的，并不对本发明的范围设置限制，除非另有要求。说明书中的语言都不应当被认作是表示任意未要求的对于本发明的实施是必不可少的元素。
本文中描述了本发明的优选实施方式，包括申请人所知的实施本发明的最佳方式。这些优选实施方式的变化形式对于阅读了以上说明书的本领域普通技术人员来说是显而易见的。发明人预见熟练技术人员可以合适地使用这样的变化形式，并且发明人还意图通过不同于这里所具体描述的方式实施本发明。因此，本发明包括了根据适当的法律所允许的，在所附权利要求中所叙述主题的所有改进和等同形式。而且，在所有可能的变化形式中，上述元素的任意组合也包括在本发明之内，除非在文中另有指明或者明显与上下文相矛盾。

Claims (64)

1、一种吉西他滨或其盐的制备方法，该方法包括：
从N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的端基异构体混合物中除去至少实质部分α端基异构体从而产生一种产物，该产物至少富集了β端基异构体；
除去3’-酯，5’-酯和N-保护基团；和
任选地将产物转化成盐，其中所述3’-酯和5’-酯相同或不同并且至少一种所述酯为肉桂酰基、苯甲酰基、1-萘酰基、1-萘甲基羰基、2-甲基苯甲基羰基、4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
2、权利要求1的方法，其中所述N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷-3’，5’-二酯的端基异构体混合物是通过包括如下步骤的方法制备的：
还原2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，从而产生2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯；
将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯与甲磺酰氯在碱的存在下反应，从而给出2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯；和
将N-1-保护的-胞嘧啶偶合到2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯上，从而产生N-1-保护的-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯，其中所述3-酯和5-酯相同或不同。
3、权利要求2的方法，其中至少一种所述酯为肉桂酰基，苯甲酰基，1-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
4、权利要求2的方法，其中所述2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯是通过从2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体混合物中进行分离而获得的，其中所述3-酯和5-酯如权利要求2中所定义。
5、权利要求4的方法，其中所述2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体混合物是通过将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮的赤型和苏型异构体混合物酯化而制备的。
6、权利要求5的方法，其中所述2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮的赤型和苏型异构体混合物是通过将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)丙酸烷基酯的3-R和3-S异构体混合物环化而制备的。
7、权利要求5的方法，其中所述3-酯和5-酯是相同的。
8、权利要求7的方法，其中所述3-酯和5-酯是肉桂酰基、1-萘甲酰基或1-萘甲基羰基酯。
9、权利要求4的方法，其中所述2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体混合物是通过将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型和苏型异构体混合物酯化而制备的。
10、权利要求9的方法，其中所述2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型(3-R)和苏型(3-S)异构体混合物是通过包括如下步骤的方法制备的：
将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯的3-R和3-S异构体混合物酯化，从而产生2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯，和
将2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸烷基酯环化，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型和苏型异构体混合物。
11、权利要求9的方法，其中所述的3-酯和5-酯是不同的。
12、权利要求11的方法，其中所述3-酯或5-酯是肉桂酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基或1-萘甲基羰基酯。
13、权利要求1的方法，其包括：
用还原剂在有机溶剂中还原2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，从而产生2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯；
将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯与甲磺酰氯在碱的存在下反应，从而获得2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯；
将2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸酯与双(三甲基硅烷基)-N-乙酰胞嘧啶在有机溶剂中偶合，任选地在催化剂的存在下进行，从而获得N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷-3’，5’-二酯；
沉淀N-1-三甲基硅烷乙酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷-3’，5’-二酯的α异构体并过滤，从而分离β异构体；和
通过水解除去N-1-三甲基硅烷乙酰基，3’-酯和5’-酯，从而获得吉西他滨。
14、权利要求13的方法，其中所述还原剂是氢化铝锂、二异丁基氢化铝或双-(2-甲氧基乙氧基)-氢化铝钠。
15、权利要求14的方法，其中所述还原剂是氢化铝锂。
16、权利要求13的方法，其中所述催化剂是三氟甲磺酸三甲基硅酯(Me3SiOTf)。
17、权利要求13的方法，其中所述的α和β端基异构体是通过包括在包含1，2-二氯乙烷和甲醇的溶剂混合物中沉淀α端基异构体的方法分离的。
18、权利要求13的方法，其包括在甲醇氨的存在下水解N-1-三甲基硅烷乙酰基，3’-酯和5’-酯。
19、权利要求7的方法，其包括
环化2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮；
将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮与酰基氯在有机溶剂中在碱的存在下酯化，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体混合物；和
选择性地沉淀异构体中的一种。
20、权利要求19的方法，其中所述环化包括：
将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯溶解在含有酸的溶剂混合物中并进行加热，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮；
通过蒸馏减小溶液的体积；
加入有机溶剂并且回流；
蒸馏出溶剂混合物，从而给出一种油；和
任选地在减压下蒸馏所述的油。
21、权利要求20的方法，其中反应溶剂包含乙腈、水和三氟乙酸。
22、权利要求21的方法，其中乙腈∶水∶三氟乙酸的比例分别为约150∶12∶2.2(v/v/v)。
23、权利要求19的方法，其中所述酯化包括：
将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮溶解在有机溶剂中
加入碱或其它的酸清除剂和酰基氯，任选地在环境温度下进行；
回流反应混合物，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；
洗涤反应混合物，分离并干燥有机相；和
蒸发溶剂从而分离2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的粗品。
24、权利要求23的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯，1-萘甲酰氯，2-甲基苯基乙酰氯，4-甲基苯基乙酰氯，1-萘乙酰氯或9-芴甲氧基碳酰氯。
25、权利要求19的方法，其中赤型和苏型异构体是通过包括如下步骤的方法分离的：
向2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的异构体混合物中加入第一有机溶剂并且在环境温度下搅拌；
在搅拌下加入第二有机溶剂；
冷却，从而选择性地沉淀异构体中的一种；和
过滤。
26、权利要求25的方法，其中所述第一溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈或其混合物。
27、权利要求25的方法，其中所述第二溶剂是戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
28、权利要求25的方法，其中所述2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯是2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯，第一溶剂是乙酸乙酯并且第二溶剂是己烷。
29、权利要求28的方法，其包括以至少99.9％的纯度和至少99.6％的ee分离2-脱氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二肉桂酸酯的赤型异构体。
30、权利要求10的方法，其包括：
酯化2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯的3-R和3-S异构体混合物，从而产生2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯；
环化2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯，其任选地具有大于1∶1的赤型∶苏型异构体比例；
酯化5-羟基，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，其中3-酯和5-酯相同或不同；和
通过选择性地沉淀和过滤，分离2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体。
31、权利要求30的方法，其中2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯3-R和3-S混合物的酯化包括：
将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯溶解在有机溶剂中；
加入碱和酰基氯，任选地在环境温度下进行；
回流混合物，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯；和
洗涤反应混合物，分离并且干燥有机相，从而获得一种固体材料。
32、权利要求31的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯甲酰氯、2-甲基苯基乙酰氯、4-甲基苯基乙酰氯或1-萘乙酰氯。
33、权利要求30的方法，其中所述环化包括：
将2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯粗品溶解在含有酸的溶剂混合物中并且加热，从而产生环化；
通过蒸馏减少溶液的体积；
加入有机溶剂并且回流；
蒸馏出有机溶剂直到混合物的内部温度达到约90-100℃，并且维持此温度大约一小时；和
通过蒸发浓缩环化产物，任选地在减压下进行。
34、权利要求33的方法，其中反应溶剂包括乙腈、水和三氟乙酸的混合物。
35、权利要求34的方法，其中乙腈∶水∶三氟乙酸的比例分别为约75∶3.7∶0.65(v/v/v)。
36、权利要求33的方法，其中在通过蒸馏减少溶液体积之后所加入的有机溶剂是乙酸乙酯、二甲苯、甲苯或其混合物。
37、权利要求30的方法，其中通过包括如下步骤的方法酯化5-羟基：
将乙基-2，2-二氟-3-酰氧基-呋喃戊糖-1-酮溶解在有机溶剂中；
加入碱或其它的酸清除剂和酰基氯，任选地在环境温度下进行；
回流混合物，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；
洗涤反应混合物，分离并且干燥有机层；
蒸馏出溶剂，从而获得一种固体；和
任选地结晶该产物。
38、权利要求37的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯甲酰氯、1-萘甲酰氯、2-甲基苯基乙酰氯或4-甲基苯基乙酰氯。
39、权利要求30的方法，其中赤型和苏型异构体是通过包括如下步骤的方法分离的：
向2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体粗品混合物中加入溶剂混合物并在环境温度下搅拌；
冷却足够长的时间从而选择性地沉淀异构体中的一种；和
过滤。
40、权利要求39的方法，其中所述的溶剂混合物包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
41、一种异构体富集的2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的制备方法，该方法包括：
环化2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮；
将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮与酰基氯在有机溶剂中在碱的存在下进行酯化，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体混合物；和
选择性地沉淀异构体中的一种。
42、权利要求41的方法，其中所述环化包括：
将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯溶解在含有酸的溶剂混合物中并进行加热，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮；
通过蒸馏减小溶液的体积；
加入有机溶剂并且回流；
蒸馏出溶剂混合物，从而给出一种油；和
任选地在减压下蒸馏所述的油。
43、权利要求42的方法，其中反应溶剂包含乙腈、水和三氟乙酸。
44、权利要求43的方法，其中乙腈∶水∶三氟乙酸的比例分别为约150∶12∶2.2(v/v/v)。
45、权利要求41的方法，其中所述酯化包括：
将2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮溶解在有机溶剂中；
加入碱或其它的酸清除剂和酰基氯，任选地在环境温度下进行；
回流反应混合物，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；
洗涤反应混合物，分离并干燥有机相；和
蒸发溶剂，从而分离2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的粗品。
46、权利要求45的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、1-萘甲酰氯、2-甲基苯基乙酰氯、4-甲基苯基乙酰氯、1-萘乙酰氯或9-芴甲氧基碳酰氯。
47、权利要求41的方法，其中赤型和苏型异构体是通过包括如下步骤的方法分离的：
向2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的异构体混合物中加入第一有机溶剂并且在环境温度下搅拌；
在搅拌下加入第二有机溶剂；
冷却，从而选择性地沉淀异构体中的一种；和
过滤。
48、权利要求47的方法，其中所述第一溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈或其混合物。
49、权利要求47的方法，其中所述第二溶剂是戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
50、一种异构体富集的2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的制备方法，该方法包括：
酯化2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯的3-R和3-S异构体混合物，从而产生2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯；
环化2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯，其任选地具有大于1∶1的赤型∶苏型异构体比例；
酯化5-羟基，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，其中3-酯和5-酯相同或不同；和
通过选择性地沉淀和过滤，分离2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体。
51、权利要求50的方法，其中2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯3-R和3-S混合物的酯化包括：
将2，2-二氟-3-羟基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯溶解在有机溶剂中；
加入碱和酰基氯，任选地在环境温度下进行；
回流混合物，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯；和
洗涤反应混合物，分离并且干燥有机相，从而获得一种固体材料。
52、权利要求51的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯甲酰氯、2-甲基苯基乙酰氯、4-甲基苯基乙酰氯或1-萘乙酰氯。
53、权利要求50的方法，其中所述环化包括：
将2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)-丙酸乙酯粗品溶解在含有酸的溶剂混合物中并且加热，从而产生环化；
通过蒸馏减少溶液的体积；
加入有机溶剂并且回流；
蒸馏出有机溶剂直到混合物的内部温度达到约90-100℃，并且维持此温度大约一小时；和
通过蒸发浓缩环化产物，任选地在减压下进行。
54、权利要求53的方法，其中反应溶剂包括乙腈、水和三氟乙酸的混合物。
55、权利要求54的方法，其中乙腈∶水∶三氟乙酸的比例分别为约75∶3.7∶0.65(v/v/v)。
56、权利要求53的方法，其中在通过蒸馏减少溶液体积之后所加入的有机溶剂是乙酸乙酯、二甲苯、甲苯或其混合物。
57、权利要求50的方法，其中通过包括如下步骤的方法酯化5-羟基：
将乙基-2，2-二氟-3-酰氧基-呋喃戊糖-1-酮溶解在有机溶剂中；
加入碱或其它的酸清除剂和酰基氯，任选地在环境温度下进行；
回流混合物，从而产生2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；
洗涤反应混合物，分离并且干燥有机层；
蒸馏出溶剂，从而获得一种固体；和
任选地结晶该产物。
58、权利要求57的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯甲酰氯、1-萘甲酰氯、2-甲基苯基乙酰氯或4-甲基苯基乙酰氯。
59、权利要求50的方法，其中赤型和苏型异构体是通过包括如下步骤的方法分离的：
向2-脱氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和苏型异构体粗品混合物中加入溶剂混合物并在环境温度下搅拌；
冷却足够长的时间从而选择性地沉淀异构体中的一种；和
过滤。
60、权利要求59的方法，其中所述的溶剂混合物包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
61、下式化合物：
Figure A20068003970000131
其中R和R’相同或不同，并且各自为2-苯乙烯基、苯基、2-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基、1-萘基、1-萘甲基或9-芴甲基。
62、一种赤型异构体、苏型异构体或其混合物形式的下式化合物：
Figure A20068003970000132
其中R是2-苯乙烯基、苯基、2-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基或1-萘甲基，并且AlK是C1-6烷基。
63、一种α端基异构体、β端基异构体或其混合物形式的下式化合物：
Figure A20068003970000141
其中R和R’相同或不同，并且R和R’中至少一个是2-苯乙烯基、苯基、2-甲基苯甲基、4-甲基苯甲基、1-萘基、1-萘甲基或9-芴甲基，并且另一个代表羧酸酯的残基。
64、一种制备吉西他滨的方法，该方法包括将权利要求63的化合物的β端基异构体转化成吉西他滨。
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