CN101899079B - 一种地西他滨的制备和分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及地西他滨的制备和分离纯化方法,本发明采用的技术方案为以2′-脱氧-D-核糖和5-氮杂胞嘧啶为基本原料,经甲基化、酰化、三甲基硅醚化、缩合、脱保护等反应和手性拆分分离纯化等步骤制备地西他滨,以廉价的化工产品为原料,反应条件温和,采取简易的手性拆分方法,得到了高纯度的产品(化学纯度为99.8%以上,光学纯度为99.68%以上),大大的降低了生产成本,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物化学合成方法,具体涉及一种地西他滨的制备及分离纯化方法。
背景技术
地西他滨(Decitabine,又名Dezocitadine),化学名:4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮,是2′-脱氧胞苷的类似物,结构式为(I):
地西他滨是美国SuperGen公司开发的一种新抗癌药物,它能在体内转化为5′-单磷酸脱氧胞苷的类似物,在DNA聚合酶的作用下掺入DNA的四种碱基中,抑制DNA的合成及甲基化,导致细胞分化或凋亡,从而抑制肿瘤细胞的生长,有抗肿瘤作用,适应于各种实体肿瘤。
文献报道了地西他滨的一些合成方法。Nucl.Acid.Res.,1978,54:109-113报道的地西他滨的合成路线为:用三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪和氯代脱氧核糖在四氯化锡的催化作用下缩合得到产物。
中国医药工业杂志,2007,38(7):468-469提供了另一条地西他滨的合成路线,他们以2-脱氧-D-核糖为原料,在吡啶作用下与醋酐反应得到1,3,5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖,其与用HMDS活化的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯催化下得到缩合产物,然后氨解脱保护,甲醇重结晶得到地西他滨,氨解脱保护过程中繁琐,反应过程不易控制。这些报道都没有公开最后产物α,β两种异构体是如何拆分的(地西他滨是β型),同时α,β两种异构体分离是较困难的,如何拆分得到高纯度的异构体是合成地西他滨的关键。
CN200810068816.2提供了一种地西他滨的合成工艺,其具体技术方案为:以2-脱氧-D-核糖、10%的HCl甲醇溶液、甲氧基乙酸酐、HDMDS、乙酸酐、三甲硅基三氟甲磺酸酯、醋酸胺等为原料,经甲基化、酰化、三甲基硅化、氨化、脱酰化等五部反应得地西他滨,总收率18.4%,此工艺缺陷在于所得到产物为地西他滨的消旋体,并没有提供异构体的拆分、纯化方法,而β构型的地西他滨是起活性作用的异构体,并且在羟基保护中采用甲氧基乙酸酐,造成产物脱保护过程难以进行。
发明内容
本发明的目的在于公开一种地西他滨的制备和分离方法,涉及2′-脱氧-D-核糖1位羟基的氧甲基化、3,5位羟基的保护、1位氧甲基的酰化、5-氮杂胞嘧啶的活化,以及保护的2′-脱氧-D-核糖和活化的5-氮杂胞嘧啶的偶联反应和偶联产物的脱保护,所有中间体的分离和产物的拆分和精制方法。
本发明公开的地西他滨的制备和分离方法和已公开的地西他滨的制备方法相比,在合成路线上有较大的改进,克服了现有技术存在的缺陷,公开的合成路线一般采取保护了的脱氧核糖的氯化物或者溴化物和活化的5-氮杂胞嘧啶进行偶联反应,本发明地西他滨的制备和分离方法采取保护了脱氧核糖的乙酰化物和活化的5-氮杂胞嘧啶进行偶联反应,通过这样的改进提高了本步的收率;在羟基保护反应中选用更适于反应的稳定的保护基团,并且更容易脱保护;现有技术地西他滨的制备方法对最终产品的分离纯化没有详细的公开,本发明提供了地西他滨最终产物手性拆分和纯化的方法,通过本发明提供的方法,使最终产物的化学纯度为99.8%以上,光学纯度为99.68%以上。
本发明地西他滨的制备方法,通过以下技术方案来实现,由下列(a-f)6步骤组成:
式中R为:
步骤a,甲基化反应:2′-脱氧-D-核糖在无水甲醇溶液中和HCI甲醇溶液反应生成氧甲基化产物(2);
步骤c,氧甲基的酰化反应;在浓硫酸催化下,中间体(3)和醋酸及醋酐组成的混酸反应生成酰化产物(4);
步骤d,5-氮杂胞嘧啶的活化;在硫酸铵的催化下,5-氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺(HMDS)中回流反应,得到氨基保护的硅醚产物(6);
步骤e,偶联反应,在无水四氯化锡的作用下,中间体(4)和中间体(6)反应生成手性的中间体7(α)和7(β)。
步骤f,脱保护反应和拆分,中间体7(α)和7(β)在甲醇钠的作用下脱保护,然后在无水甲醇中分步拆分,得到目标产物地西他滨。
本发明步骤a:2′-脱氧-D-核糖在无水甲醇溶液中和HCI甲醇溶液反应生成氧甲基化产物。反应温度为0℃~64℃,反应时间一般为0.5小时~12小时;优选反应温度为15℃~40℃,反应时间为2小时~8小时,具体的反应时间为TLC检测反应完成的时间。HCI甲醇溶液的浓度为0.8%~1.2%。TLC检测反应完毕后,加入碳酸银中和多余的HCI。减压浓缩除去溶剂得到油状的中间体(2)。
步骤b,将中间体(2)溶解于无水吡啶中,在-20℃~40℃下滴加RCI的无水吡啶溶液(其中),滴加完成后,保持同种温度反应,反应时间一般为2小时~24小时,具体的反应时间为TLC检测反应完成的时间;反应完成后,将反应液倒入冰水混合物中,快速搅拌,然后加入氯仿或者二氯甲烷等萃取,然后按照常规的处理方法处理得到保护产物(3),中间体(2)∶对甲氧基苯甲酰氯=2∶2~2.5(摩尔比);
步骤c,将中间体(3)溶解于醋酸及醋酐组成的混酸反应液中,在-20℃~20℃下滴加浓硫酸,然后在同种反应温度下反应。其中混酸反应液醋酸及醋酐的组成为体积比10~5∶1,优选体积比10~8∶1;反应时间为1小时~12小时,具体的反应时间为TLC检测反应完成的时间;TLC检测反应完成后,将反应液倒入冰水混合物中,然后加入氯仿或者二氯甲烷等萃取,将萃取液用饱和的碳酸氢钠调节PH值为中性。然后按常规的后处理办法处理,得到中间体(4);
步骤d,在氮气保护下,将5-氮杂胞嘧啶加入六甲基二硅胺烷(HMDS)中,然后加入催化量的硫酸铵,加热回流;等到悬浊液变澄清后,再回流4小时~6小时,然后减压蒸除HMDS,得到氨基保护的硅醚产物(6);一般的六甲基二硅胺烷∶5-氮杂胞嘧啶=8~10ml∶1g;
步骤e,在氮气保护下,将中间体(4)和中间体(6)溶解于干燥的1,2-二氯乙烷中,在-20℃~40℃下滴加无水四氯化锡的1,2-二氯乙烷溶液,反应生成手性的中间体7(α)和7(β)。中间体(4)和中间体(6)的投料摩尔比为1∶1~1.8;中间体(4)和无水四氯化锡的投料摩尔比为1∶0.3~0.6;反应温度为-20℃~40℃,优选10℃~30℃;反应时间为4小时~24小时,具体的反应时间为TLC检测反应完成的时间;TLC检测反应完成后,然后按常规的后处理办法处理,得到中间体7(α)和7(β);
步骤f,在氮气保护下,将中间体7(α)和7(β)溶解于无水甲醇中,在-20℃~0℃滴加甲醇钠的无水甲醇的混合液,同种条件下反应,TLC检测反应终点。反应完成后,快速过滤,将滤液减压蒸干,得到白色的固体,然后加入固体50~100倍量的无水甲醇和10%量的活性炭回流,回流2小时后过滤,将滤液放置析晶,滤饼再加入固体50~100倍量的无水甲醇回流,重复以上操作4~5次,合并以上操作得到的晶体,加入晶体80~100倍量的无水甲醇和10%量的活性炭回流,回流2小时后过滤,将滤液放置析晶。过滤后得到目标产物地西他滨,地西他滨拆分物料比为无水甲醇∶地西他滨粗品=80~100ml∶1g,中间体7(α)和7(β)和无水甲醇的投料摩尔比为1∶0.1~0.4。
本发明技术效果在于:本发明地西他滨的制备和分离方法,以简单易得的化工产品为原料,用简单的设备,以温和的反应条件,采取简洁的手性拆分方法,得到了高纯度的产品99.8%,大大的降低了生产成本,适合工业化生产。
附图说明:
图1所得产物地西他滨经X-衍射分析测定结构。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 中间体(2)的合成
在5000ml三口瓶中加入500g2-脱氧-D-核糖,3000ml无水甲醇,25℃下搅拌至固体完全溶解,体系为微黄色透明溶液,通过恒压漏斗滴加1000ml1%的HCI-甲醇溶液,滴加完毕后搅拌2小时,TLC检测,反应完毕后,加入130g固体Ag2CO3,继续搅拌3小时,抽滤,滤饼用200ml无水甲醇数次洗涤,合并滤液,然后减压蒸除溶剂至干,得550g油状中间体(2),收率为95%。
实施例2中间体(2)的合成
在5000ml三口瓶中加入500g2-脱氧-D-核糖,3500ml无水甲醇,40℃下搅拌至固体完全溶解,体系为微黄色透明溶液,通过恒压漏斗滴加1000ml1.2%的HCI-甲醇溶液,滴加完毕后搅拌50分钟,TLC检测,反应完毕后,加入135g固体Ag2CO3,继续搅拌2小时,抽滤,滤饼用200ml无水甲醇数次洗涤,合并滤液,然后减压蒸除溶剂至干,得540g油状中间体(2),收率为93.5%。
实施例3中间体(3)的合成
在装有干燥管的50000ml三口瓶中加入自制的中间体(2)296.3g(2mol),2L无水吡啶,用低温浴槽控制反应体系内温在-10~0℃之间,滴加740g(2.4mol)对甲氧基苯甲酰氯,滴加完毕,将反应放置室温反应,TLC检测,反应完毕后,快速搅拌下加入10L左右的冰水,3L氯仿和1L10%的HCI溶液,搅拌均匀后,加入5000ml分液漏斗,分液,水层用500mlx2氯仿洗涤,合并有机相,无水Na2SO4干燥,然后减压蒸除溶剂至干。得油状液体768g为中间体(3),收率为93.4%。
实施例4 中间体(3)的合成
在装有干燥管的50000ml三口瓶中加入自制的中间体(2)296.3g(2mol),2.5L无水吡啶,用低温浴槽控制反应体系内温在15~25℃,滴加753g(2.5mol)对甲氧基苯甲酰氯,滴加完毕,将反应放置室温反应,TLC检测,反应完毕后,快速搅拌下加入10L左右的冰水,3L氯仿和1L10%的HCI溶液,搅拌均匀后,加入5000ml分液漏斗,分液,水层用500mlx2氯仿洗涤,合并有机相,无水Na2SO4干燥,然后减压蒸除溶剂至干。得油状液体775g为中间体(3),收率为94.4%。
实施例5中间体(4)的合成
将中间体(3)411g溶于2500ml乙酸中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入300ml乙酸酐,用冰盐浴降温至体系温度为-10℃后滴加30ml浓硫酸,滴加完毕后,维持体系10~15℃之间反应,TLC监控,反应完成后,将反应液加入5L氯仿将产物萃出,倾入10L冰水中搅拌,然后将下层有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至偏碱性为止<先配制NaHCO3饱和水溶液,搅拌下将有机相加入,搅拌下分批加入固体NaHCO3调PH>7>,然后用硅藻土过滤,分液漏斗分层,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后得黄色透明油状液体380g为中间体(4),收率为86.6%。
实施例6中间体(4)的合成
将中间体(3)411g溶于2500ml乙酸中,移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中,加入500ml乙酸酐,用冰盐浴降温至体系温度为-20℃,后滴加30ml浓硫酸,滴加完毕后,维持体系15-20℃之间反应,TLC监控,反应完成后,将反应液加入5L氯仿将产物萃出,倾入10L冰水中搅拌,然后将下层有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至偏碱性为止<先配制NaHCO3饱和水溶液,搅拌下将有机相加入,搅拌下分批加入固体NaHCO3调PH>7>,然后用硅藻土过滤,分液漏斗分层,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后得黄色透明油状液体383g为中间体(4),收率为86.9%。
实施例7中间体(6)的合成
氮气保护下,在5000ml三口瓶中,将500g5-氮杂胞嘧啶加入4000mlHMDS中,加入12.5g硫酸氨作为催化剂,搅拌状态下回流反应,使反应物回流至溶液变为澄清,再回流4小时,然后减压蒸除HMDS至尽,得淡黄色油状物中间体(6)。
实施例8中间体(6)的合成
氮气保护下,在5000ml三口瓶中,将500g5-氮杂胞嘧啶加入5000mlHMDS中,加入14g硫酸氨作为催化剂,搅拌状态下回流反应,使反应物回流至溶液变为澄清,再回流5小时,然后减压蒸除HMDS至尽,得淡黄色油状物中间体(6)。
实施例9中间体7(α)和7(β)的合成
氮气保护下,在5000ml三口瓶中将中间体(4)439g及中间体(6)300g溶于3000ml1,2二氯乙烷中,机械搅拌下将反应体系保持10℃~20℃滴加100ml无水SnCI4500ml1,2二氯乙烷的溶液,滴加过程中反应物颜色逐渐由黄色加深至褐色,TLC检测反应进程,反应结束后,将其倾入快速搅拌的5L氯仿中,然后,在混合物体系中加入5L饱和NaHCO3水溶液,剧烈搅拌20分钟后,有机相颜色由棕黄变为淡黄色。混合物过硅藻土短柱,然后将有机相分出,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后,得油状液体,硅胶柱分离纯化产品,得到268g产品,收率48.7%。
实施例10中间体7(α)和7(β)的合成
氮气保护下,在5000ml三口瓶中将中间体(4)439g及中间体(6)370g溶于3000ml1,2二氯乙烷中,机械搅拌下将反应体系保持-10℃~0℃滴加150ml无水SnCI4500ml1,2二氯乙烷的溶液,滴加过程中反应物颜色逐渐有黄色加深至褐色,TLC检测反应进程,反应结束后,将其倾入快速搅拌的5L氯仿中,然后,在混合物体系中加入5L饱和NaHCO3水溶液,剧烈搅拌20分钟后,有机相颜色由棕黄变为淡黄色。混合物过硅藻土短柱,然后将有机相分处,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后,得油状液体,硅胶柱分离纯化产品,得到268g产品,收率48.7%。
实施例11地西他滨的合成
在3000ml单口瓶中将中间体7(α)和7(β)268g溶于2000ml无水甲醇中,搅拌下保持反应体系为-20℃~0℃,滴加26.5g甲醇钠和150ml无水甲醇的混合液,滴加完毕后,室温反应,TLC检测,反应完全后,过滤,将滤液减压蒸干,得到白色的固体,然后将得到的固体转移到5000ml的三口瓶中,加入4500ml无水甲醇,和20g活性炭,加热回流2小时,过滤,滤饼再转移到5000ml的三口瓶中加入4500ml无水甲醇加热回流(重复操作三次),滤液密闭放置析晶,抽滤,将三次析晶的晶体合并,40℃真空干燥,得到42g白色产品,将42g白色产品转移到5000ml的三口瓶中,加入4200ml无水甲醇,和20g活性炭,加热回流2小时,过滤,滤液密闭放置析晶,抽滤,洗涤,40℃真空干燥,得到36g白色产品,为地西他滨,收率为32%。经GC测定:化学纯度为99.82%,光学纯度为99.7%,Mp:192-196℃。
1H NMR(MeSO-d6):δppm:8.49(s,1H),7.50(d,J=5.4Hz,2H),6.02(m,1H),5.22(d,J=4.2Hz,1H),5.03(bs,1H),4.21(bs,1H),3.78(bs,1H),3.53-3.55(m,2H),2.11-2.15(m,2H),
分析元素:C8H12N4O4,计算值:C42.06;H,5.25;N,24.53;
实测值:C 42.02;H,5.27;N,24.54。
Claims (17)
1.一种地西他滨的制备及分离纯化方法,该方法包括如下步骤:
步骤a:在无水甲醇中,2′-脱氧—D-核糖和HCL甲醇溶液反应生成氧甲基化产物(2);
步骤c:在浓硫酸催化下,中间体(3)与醋酸和醋酐组成的混酸反应生成酰化产物(4);
步骤d:在硫酸铵的催化下,5-氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺(HMDS)中回流反应,得到氨基保护的硅醚产物(6);
步骤e:在无水四氯化锡的作用下,中间体(4)和中间体(6)反应生成手性的中间体7(α)和7(β);
步骤f:中间体7(α)和7(β)在甲醇钠的作用下脱保护,然后在无水甲醇中分步拆分,得到目标产物地西他滨;
反应路线表示如下:
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a中HCL甲醇溶液的浓度为0.8%~1.2%。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a反应温度为0℃~64℃,反应时间为0.5h~12h。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a反应温度为15℃~40℃,反应时间为2小时~8小时。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤b反应温度为-20℃~40℃。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤b中物料比为中间体(2):对甲氧基苯甲酰氯=2∶2~2.5摩尔比。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤c混酸反应液配比为醋酸∶醋酐=5~10∶1体积比。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤c混酸反应液配比为醋酸∶醋酐=10~8∶1体积比。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤c反应温度为-20℃~20℃。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤d中物料比为六甲基二硅胺烷∶5-氮杂胞嘧啶=8~10ml∶1g。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤e中物料比为中间体(4)∶中间体(6)=1∶1~1.8摩尔比。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤e中物料比为中间体(4)∶无水四氯化锡=1∶0.3~0.6摩尔比。
13.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤e反应温度为-20℃~40℃。
14.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤e优选反应温度为10℃~30℃。
15.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤e反应时间为4小时~24小时。
16.如权利要求1所述的方法,其特征在于步骤f反应投料比为:中间体7(α)+7(β)∶甲醇钠=1∶0.1~0.4摩尔比。
17.如权利要求7所述的方法,其特征在于步骤f地西他滨拆分物料比为无水甲醇∶地西他滨=80~100ml∶1g。
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