CN101307084A - 地西他滨(Decitabine)的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及地西他滨的制备方法。本发明解决技术问题采用的具体方案是：地西他滨的合成是以2－脱氧－D－核糖、10％HCl甲醇溶液、甲氧基乙酸酐、HMDS、乙酸酐、三甲硅基三氟甲磺酸酯、醋酸胺等为原料，经甲基化、酰化、三甲基硅化、氨化、脱酰化等五步反应得到目标产物地西他滨，总产率大于18.4％，产品纯度大于99.7％。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学药物的合成方法，具体地说是地西他滨的合成方法。
背景技术
地西他滨，其药物名称：Decitabine；注册名：Decitabine；药物别名：5-azaCd，Azadc；商品名：Dacogen；化学名：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮。
地西他滨是美国SuperGen公司开发的2’-脱氧胞苷类似物，能在体内转化为5’-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制DNA的合成及甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而抑制肿瘤细胞生长，它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能，现正进行难治性慢性粒细胞性白血病(CML)的临床实验。
1978年，PISKALA等对地西他滨合成方法进行了报道，主要反应过程是三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪与氯代脱氧核糖在SnCl4的催化作用下缩合得到产物(PISKALA A，SYNACKOVA M，TOMANKOVA H，et al.Direct synthesis of5-azapyridine 2′-deoxy-ribonudeosides Hydrolysi s of 5-aza-2′-deoxycytidine[J].Nucl Acid Res，1978，54：109-113)。
2007年，季竞竞等以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡啶作用下与乙酐反应得1，3，5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖，其与硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作用下室温反应得1-(3，5-二-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶，该步改变了以前先氯代再上碱基的方法，缩短了反应路线。1-(3，5-二-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶在甲醇中室温通入氨气，水解后用甲醇重结晶得产物，但反应的最后一步用氨气处理，实验过程中氨气不容易控制。(季竞竞，杨守宁，董冬吟，杨刑苹.地西他滨的合成[J].中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals，2007，38(7)：468-469)。
发明内容
本发明的目的在于公开一种本单位独立研制的制备地西他滨的新方法，以简单易得的化工产品为原料，用简单的设备，以温和的反应条件，得到高纯的地西他滨。
本发明地西他滨(式I)的制备方法，由下列五步骤组成：
第一步，甲基化反应：以2-脱氧-D-核糖与HCl甲醇溶液进行甲基化反应生成5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖；
第二步，酰化反应：以5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖与甲氧基乙酸酐酰化反应生成5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖；
第三步，乙酰化反应：以5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖与乙酸酐进行乙酰化反应生成5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖；
第四步，(1)三甲基硅化反应：以5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)进行三甲基硅化反应生成2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪。
(2)氨化反应：以2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪和5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖进行氨化反应生成1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶。
第五步，脱酰化反应，以1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶与乙醇钠进行脱酰化反应生成地西他滨。
各步反应条件：
第一步，甲基化反应：
以2-脱氧-D-核糖、甲醇、HCl甲醇溶液、碳酸氢钠为原料，在氮气保护下滴加上述原料，然后在0～100℃下反应1～24h，一般在常温下反应1～24h，制备5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖(化合物编号1a)；
第二步，酰化反应：
由5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖(1a)、吡啶、甲氧基乙酸酐为原料，在氮气保护下滴加上述原料，然后在0～100℃下反应1～24h，一般在常温下反应1～24h。控制溶液pH为中性，洗涤干燥得到化合物5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(化合物编号1b)；
第三步，乙酰化反应：
由5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖、冰乙酸和乙酸酐为原料，氮气保护下冰盐冷却，浓硫酸和冰醋酸的混合溶液缓慢滴加入反应体系中，滴毕后搅拌半小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用盐溶液洗涤至中性，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，滤液旋干，减压得5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(化合物编号2a)。
第四步，(1)三甲基硅化反应：由5-氮杂胞嘧啶，硫酸铵为原料，HMDS为溶剂，氮气保护，间歇回流10h，继续回流1h，旋干，得到2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪(化合物编号3a)。
(2)氨化反应：将3a与5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖于甲苯中，N2保护，冰水浴冷缓慢滴加(三甲硅基三氟甲磺酸酯)TMSOTf，滴完，室温下搅拌8h。终止反应，控制溶液调至中性。分出水层，加入氯化钠饱和，用甲苯萃取三次，干燥，过滤，旋干，得1-(5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(化合物编号4a)。
第五步，脱酰化反应：
将1-(5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶溶于乙醇中，避光，氮气保护，冰水冷却，加入乙醇钠，冰浴下析晶3-4h，过滤，滤饼充分洗涤，烘干，得粗品。用乙醇重结晶。除用乙醇作溶剂外，还可用甲醇和丙醇作溶剂。
为简化起见，将各化合物分别编号：
化合物编号1a：5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖
化合物编号1b：5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(1b)
化合物编号2a：5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(化合物编号2a)。
化合物编号3a：2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪
化合物编号4a：1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶
各化合物结构式见下面各步反应式。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于制备地西他滨所用的原料均为简单易得的化工产品，工艺设备要求简单，反应条件温和，产品纯度可达99.7％以上，适合工业化生产。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于第一步、第五步中所使用的低级醇为甲醇、乙醇或丙醇。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于第一步、第五步中所使用的低级醇为甲醇、乙醇或丙醇。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于第二步、第三步所用的酰化试剂为乙酸酐，甲氧基乙酸酐或其它试剂。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于第二步、第三步和第四步中所使用的调节溶液pH的试剂有饱和碳酸钠，碳酸氢钠或其它混合物。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于第二步、第三步和第四步中控制溶液的pH在7～8之间。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于第三步中所使用的活泼甲基化合物为10％HCl甲醇溶液(用1.7mL乙酰氯加入100mL甲醇制备)、硫酸二甲酯或碘甲烷。
以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于第五步中所用的乙醇钠溶液浓度为含1～99％乙醇钠的乙醇溶液。
本发明解决技术问题采用的具体方案是：地西他滨的合成以2-脱氧-D-核糖、10％HCl甲醇溶液、甲氧基乙酸酐、MDS、乙酸酐、三甲硅基三氟甲磺酸酯、醋酸胺等为原料经甲基化、酰化、乙酰化，三甲基硅化、氨化、脱酰化五步反应总产率大于18.4％，产品纯度大于99.7％。
具体实施方式
1.地西他滨的合成
合成路线：
1.1 5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖(1a)的制备
将2-脱氧-D-核糖300g(2.24mol)和3600mL甲醇加到5000mL三颈瓶中，在氮气的保护下将600mL 10％HCl甲醇溶液(将10.2mL乙酰氯加入到600mL后搅拌均匀)慢慢加入到反应体系中，加毕在室温下反应60min，后加入12g碳酸氢钠，继续在室温下反应20min。滤去不溶物，收集滤液，减压蒸馏脱去甲醇溶液，将残留物于75℃油泵减压蒸馏，即得5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖，纯度99.6％，收率98.1％。
表1-1合成5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖实施例
| 试验编号 | 2-脱氧-D-核糖用量 | 10％HCl甲醇溶液用量 | 中间体1a产量 | 纯度 | 收率 |
| 111 | 2.24mol | 600mL | 330.3g | 98.8％ | 95.6％ |
| 112 | 2.24mol | 600mL | 339.7g | 98.3％ | 92.8％ |
| 113 | 2.24mol | 600mL | 340.5g | 99.6％ | 98.1％ |
| 114 | 2.24mol | 600mL | 335.4g | 99.5％ | 96.6％ |
| 115 | 2.24mol | 600mL | 333.5g | 98.3％ | 96.0％ |
注：1)2-脱氧-D-核糖，乙酰氯为分析纯试剂；
1.2 5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(1b)的制备
将5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖296.3g(2mol)与重蒸的吡啶加入到5000mL的三颈瓶中，搅拌，在氮气保护下慢慢滴加滴96mL加甲氧基乙酸酐(整个滴加过程中用冰水浴控制反应温度在20℃)，滴加完毕后在室温下反应12h，而后于75℃油泵减压蒸馏脱去大部分吡啶和酸酐，向残留物中加入2500mL CH2Cl2，用碳酸氢钠和碳酸钠(摩尔比＝1∶1)的饱和水溶液调pH至中性，分出有几层，水层再用二氯甲烷(800mL×2)萃取，合并有机相，用浓度为1mol/L盐酸(1600mL×2)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(1600mL×1)洗涤，饱和氯化钠溶液(1600mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并脱去CH2Cl2，残留物于60℃下用油泵减压蒸馏得油状物561g，即为5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖，纯度95.8％，收率96％。
表1-2合成5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖
实施例
| 试验编号 | 1a用量 | 甲氧基乙酸酐用量 | 中间体1b产量 | 纯度 | 产率 |
| 121 | 2.0mol | 2.0mol | 557g | 96.4％ | 95.3％ |
| 122 | 2.0mol | 2.0mol | 561g | 95.8％ | 96.0％ |
| 123 | 2.0mol | 2.0mol | 555g | 97.0％ | 95.0％ |
| 124 | 2.0mol | 2.0mol | 560g | 96.8％ | 95.8％ |
1.3 5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(2a)
将5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖292.29g溶于850mL冰乙酸和425.4mL乙酸酐中。在氮气保护下，于5℃～12℃的条件下缓慢滴加36.08g浓硫酸和50mL冰醋酸的混合溶液，控制温度12℃-15℃。约45min滴加完毕，继续保温反应15min～30min(如颜色变黑反应15min、未变黑反应30min)，将所得混合物在搅拌下倒入2L冰水中，用二氯甲烷(2000mL×2)萃取。有机相用饱和Na2CO3水溶液调节pH＝7～8，分出有几层，水层再用1000mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用3000mL饱和氯化钠水溶液洗涤，而后用无水Na2SO4干燥。过滤，收集滤液脱去有机层，然后于60℃下用油泵减压即得5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖295.32g，收率92.2％。
表1-3 5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖的合成
实施例
| 试验编号 | 1b用量 | 乙酸酐用量 | 中间体2a产量 | 产率 |
| 131 | 292.29g | 425.4mL | 293.43g | 91.6％ |
| 132 | 292.29g | 425.4mL | 289.53g | 90.4％ |
| 133 | 292.29g | 425.4mL | 295.32g | 92.2％ |
| 134 | 292.29g | 425.4mL | 291.89g | 91.1％ |
1.4 1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶4a的制备
在氮气保护下，将120g 4-氨基-1，3，5-三嗪-2-酮及3.14g硫酸铵投入到1000mL三口瓶中，加入420mL六甲基二硅胺烷(HMDS)，搅拌并用油浴控温在110℃间歇回流11h，所得反应混合物反于65℃油泵减压蒸馏，即得到黄色冻状物2-[N-(三甲基氧硅烷基)]-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪(3a)。
将中间体2-[N-(三甲基氧硅烷基)]-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪256g(1mol)和5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖320.30g(1mol)溶于2000mL甲苯中，在N2保护下，用冰水浴降温到5℃后开始缓慢滴加217.2mL三甲硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，该过程控制温度10～20℃。滴毕升温至30-35℃。反应8h，向体系中加入冰的饱和碳酸钠溶液调节至中性。分出有机相，水相加入适量饱和氯化钠溶液后，用甲苯(400mL×3)萃取。合并有机相，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于70℃减压蒸馏脱去甲苯溶剂，残留物于70℃下用油泵旋蒸干燥得白色固体4a 103.7g，收率27.8％，纯度97.5％。
表1-4合成1-(5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶实施例
| 试验编号 | 3a用量 | 2a用量 | 中间体4a产量 | 纯度 | 产率 |
| 141 | 1mol | 1mol | 101.6g | 97.5％ | 27.3％ |
| 142 | 1mol | 1mol | 101.3g | 97.2％ | 27.2％ |
| 143 | 1mol | 1mol | 103.0g | 96.9％ | 27.6％ |
| 144 | 1mol | 1mol | 100.5g | 97.0％ | 27.0％ |
| 145 | 1mol | 1mol | 103.7g | 96.5％ | 27.8％ |
1.5地西他滨的制备
将372.34g化合物4a与3780mL乙醇加入到中，在避光及氮气保护的条件下，慢慢加入68g乙醇钠，该过程中冰水浴控温在5℃～10℃，待混合溶液逐渐变澄清后继续保温反应3-5h，该过程中不断有晶体析出，反应完毕后过滤，滤饼用乙醇充分洗涤后于40℃真空干燥，即得白色结晶物粗品50.2g，收率22％。而后该粗品在避光并氮气保护的条件下用乙醇重结晶(该过程中加入活性炭，脱色0.5h)，得白色精制品，纯度＞99.5％，重结晶收率78％。
表1-4合成地西他滨实施例
| 试验编号 | 4a用量 | 地西他滨产量 | 纯度 | 产率 |
| 151 | 372.34g | 38.7g | 99.5％ | 77.6％ |
| 152 | 372.34g | 38.5g | 99.1％ | 77.2％ |
| 153 | 372.34g | 38.5g | 99.3％ | 77.2％ |
| 154 | 372.34g | 38.9g | 99.4％ | 78.0％ |
| 155 | 372.34g | 38.8g | 99.3％ | 77.8％ |
2.检测
仪器和试剂
Agilent 1100高效液相色谱仪：配有G1379A在线脱气机，G1311A四元泵，G1313A自动进样器，G1315B二极管阵列检测器；1316A柱温箱，HP 1100化学工作站。
乙腈为色谱纯，江苏汉邦科技有限公司；水为纯化水，其它试剂为分析纯试剂。
色谱条件
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm)
流动相组成：(1)磷酸二氢钾缓冲液(NaOH调节pH＝7)∶乙腈＝97∶3
检测波长：220nm，样品浓度：约1.0mg/mL(用水溶解)，进样量：5μL。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (8)
1.一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征经由下列5个步骤完成，包括其反应条件和配比：
第一步，甲基化反应：以2-脱氧-D-核糖与HCl甲醇溶液进行甲基化反应生成5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖；
第二步，酰化反应：以5-甲氧基-2-(甲氧基乙酰甲基)-3-甲氧基乙酰甲基-2-脱氧-D-核糖与甲氧基乙酸酐酰化反应生成5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖；
第三步，乙酰化反应：以5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖与乙酸酐进行乙酰化反应生成5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖；
第四步，(1)三甲基硅化反应：以5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)进行三甲基硅化反应生成2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪；
(2)氨化反应：以2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪和5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖进行氨化反应生成1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶；
第五步，脱酰化反应，以1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶与乙醇钠进行脱酰化反应生成地西他滨。
2.根据权利要求1所述的一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征是第一步甲基化反应条件是以甲醇作为溶剂，在碳酸氢钠介质中，在氮气保护下进行的；第二步酰化反应条件是以吡啶为溶剂，控制pH值7-8，在氮气保护条件下反应；第三步乙酰化反应条件是在冰乙酸介质中，在氮气保护下，滴加浓硫酸和冰乙酸混合溶液进行乙酰化反应，产物控制pH值为7-8，经二氯甲烷萃取，过滤，干燥；第四步(1)、三甲基硅化反应条件是原料在硫酸铵存在下，在氮气保护下进行；(2)、氨化反应条件原料以甲苯为溶剂，在三甲硅基三氟甲磺酯(TMSO)存在下进行反应，经上述反应，调节pH值为7-8，用甲苯萃取；第五步，脱酰化反应条件是乙醇作为溶剂，避光，氮气保护条件下进行反应。
3.根据权利要求1～2所述的一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征是第一步甲基化反应原料配比为每2.24mol 2-脱氧-D-核糖配600mL10％HCl甲醇溶液和12g碳酸氢钠，反应温度0～100℃，一般在常温下反应；第二步配比为5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖∶甲氧基乙酸酐摩尔比为1∶1；5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖与吡啶的用量为1mol 5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖用48mL吡啶，反应温度0～100℃，一般在常温下反应；第三步乙酰化反应原料配比为每292.2g 5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖溶于850mL冰醋酸和425.2mL乙酸酐中，控制温度5-12℃，滴加浓硫酸和冰乙酸混合量为浓硫酸36.08g+50mL冰乙酸，反应温度12-15℃；
第四步(1)原料配比5-氮杂胞嘧啶∶硫酸铵∶HMDS＝132 g∶3.13g∶420mL(2)原料比2-{N-(三甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1，3，5-三嗪与5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖的摩尔比1∶1，反应温度10-20℃；
第五步原料配比1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶∶乙醇钠＝372.3g∶68g，反应温度5-10℃，乙醇钠的乙醇溶液浓度1-99％。
4.根据权利要求3所述的一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征是第一步反应甲基化试剂除10％HCl甲醇溶液外，还包括硫酸二甲酯或碘甲烷。
5.根据权利要求3所述的一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征是第五步除用乙醇作为溶剂外，还可以用甲醇或内醇作溶剂。
6.根据权利要求3所述的一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征是10％HCl甲醇溶液的制备方法为乙酰氯加入甲醇制备而得，每100mL甲醇加入4-10mL乙酰氯。
7.根据权利要求2所述的一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征在于第二步、第三步和第四步反应中控制溶液的pH在7～8之间。
8.根据权利要求6所述的10％HCl甲醇溶液的制备方法为每100mL甲醇加入1.7mL乙酰氯。
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