ES2830784T3 - Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I, **(Ver fórmula)** comprendiendo el proceso: b) desproteger un fosforamidato protegido de Fórmula II para obtener gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I; **(Ver fórmula)** en la que P1 es un grupo protector de hidroxilo; P2 representa un grupo protector de amina; y P3 representa un hidrógeno o un grupo protector de amina, en la que el grupo protector de hidroxilo se selecciona independientemente entre -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1- C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido y -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4; y en la que el grupo protector de amina se selecciona independientemente de -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2 -fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1- C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -S(O)2-alquilo C1-C6, -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato
Campo de la invención:
La presente invención se refiere en general a derivados de fosforamidato de gemcitabina, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención:
Una serie de análogos de nucleósidos tales como citarabina, fludarabina, cladribina, capecitabina, gemcitabina y pentostatina se utilizan clínicamente como agentes antineoplásicos altamente eficaces. Entre estos, la gemcitabina (2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina, GemzarMR) es de particular interés debido a su actividad única contra tumores sólidos y actualmente se usa terapéuticamente para tratar cáncer de vejiga, mama, pulmón, ovario y páncreas.
Se cree que varios mecanismos de autopotenciación únicos de este análogo de nucleósido son responsables de la actividad de la gemcitabina contra tumores sólidos. El metabolito difosfato de la gemcitabina inhibe la ribonucleótido reductasa, lo que da como resultado concentraciones más bajas de trifosfato de desoxicitidina intracelular (dCTP) y, por lo tanto, una mayor incorporación del metabolito trifosfato de gemcitabina en el ADN, lo que inhibe la síntesis de ADN y bloquea la finalización del ciclo de división celular. Además, la reducción en la concentración de dCTP sobrerregula la enzima citidina quinasa, que es responsable de la fosforilación inicial de gemcitabina, una etapa necesaria en la inhibición de la síntesis de ADN por el fármaco. Finalmente, el metabolito trifosfato de la gemcitabina es un inhibidor de la citidina desaminasa, que es responsable de la inactivación de la gemcitabina por conversión en el metabolito uridina. Por consiguiente, la naturaleza aditiva de los factores anteriores puede explicar la eficacia de la gemcitabina en el tratamiento de tumores sólidos.
Debido a la naturaleza lipofílica de los ProTides, estas moléculas pueden administrar monofosfatos de nucleósidos directamente en la célula tumoral intacta. Estudios anteriores han caracterizado múltiples mecanismos de transporte celular para fármacos análogos de nucleósidos y sus derivados (para una revisión, véase Balimane et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209). Un compuesto relativamente hidrófilo, la gemcitabina, tiene una capacidad limitada para penetrar las membranas plasmáticas a través de la difusión pasiva y varios estudios han demostrado que la gemcitabina es un sustrato para equilibrar y concentrar los transportadores de nucleósidos (ENT y CNT, respectivamente). Específicamente, la gemcitabina es transportada por ENT1, ENT2, CNT1 y CNT3 humanos, pero no por el transportador concentrador selectivo de purina CNT2 (véase, Mackey et al., Cancer Res. 1998, 58, 4349 4357; Mackey et al., J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 1876-1881; y Fang et al., Biochem. J. 1996, 317, 457465). La patente de Estados Unidos No. 4.808.614 divulga 2, 2'-difluoronucleósidos que son agentes antivirales y antitumorales conocidos, en particular 1-(2-oxo-4-amino-1H-pirimidin-1il)-2-desoxi-2,2'-difluororribosa (comúnmente conocida como gemcitabina).
J. Org. Chem. Vol. 64, No. 22, 1999 divulga un proceso para la protección selectiva de las posiciones 4 -NH2 , 3'-OH y 5'-OH de gemcitabina ya sea como monoprotegidas o diprotegidas y se sintetizaron con buen rendimiento empleando dicarbonato de di-terc-butilo de uso común. Sin embargo, esta publicación no proporciona la preparación de derivados de fosforamidato de gemcitabina y está esencialmente dirigida a ligandos del PBR de gemcitabina tales como los que tienen una fracción de isoquinolina.
La patente de Estados Unidos No. 7.951.787 divulga derivados de fosforamidato de nucleótidos tales como 2'-desoxi-2',2'-difluoro-D-citidin-5'-O-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato (también denominado a como gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula i). Los métodos para sintetizar químicamente estos derivados se divulgan en esta patente haciendo reaccionar gemcitabina o sus variantes estructurales con un fosfocloridato apropiado en presencia de N-metilimidazol seguido por la purificación del producto por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/ metanol 95:5 para obtener un producto puro como un sólido espumoso blanco con un rendimiento muy bajo del 16%.
La pureza y el rendimiento del derivado de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato según la patente '787 no son
satisfactorios ya que el nucleótido de partida utilizado en esta reacción tiene dos grupos funcionales polares (3'-hidroxilo y 4-amino), que también puede formar ésteres de fosforamidato ProTide junto con el grupo 5'-hidroxi, que es necesario para la formación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I. Además, dicho proceso implica la purificación cromatográfica en columna para aislar los compuestos deseados; dichos procesos son tediosos, requieren mucho trabajo y tiempo y, por lo tanto, no son viables para operaciones a escala comercial. El proceso descrito anteriormente se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Para superar las dificultades asociadas con la patente '787, los presentes inventores han probado un proceso mejorado para preparar ProTides de fosforamidato de gemcitabina tales como gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato, en el que solo la gemcitabina con su 3'-hidroxilo protegido se utiliza como material de partida para el acoplamiento con el compuesto intermedio ProTide utilizando N-metil imidazol (NMI) o haluro de t-butil magnesio (Br o Cl) seguido de desprotección y purificación cromatográfica en columna que dio como resultado gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato con un rendimiento global del 35-65%. Este proceso dio como resultado una pureza química de más del 95% como una mezcla de diastereómeros y una mezcla de ambos diastereoisómeros en una proporción de aproximadamente 2:1 que tiene alrededor del 1% de impurezas de metoxi. Un proceso similar se describe en Slusarczyk et al; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542.
Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato) con alto rendimiento y pureza. Las mejoras incluyen la protección de ambos grupos funcionales polares (3'-hidroxilo y 4-amino) de la gemcitabina seguida por el acoplamiento con el compuesto intermedio ProTide y la desprotección para obtener gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato con mayor rendimiento total y una pureza de aproximadamente 80-90%; es evidente que el nuevo proceso representa una alternativa valiosa al acoplamiento directo de gemcitabina monoprotegida con ProTide (35-65% de rendimiento).
Sumario de la invención:
La presente invención abarca un proceso para la preparación de derivado de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato con altos rendimientos y pureza.
En un primer aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I,
que comprende:
a) hacer reaccionar un derivado de gemcitabina protegido de Fórmula IV
en la que P1 es un grupo protector de hidroxilo; P2 representa un grupo protector de amina; y P3 representa un grupo protector de hidrógeno o amina; con el compuesto intermedio ProTide de Fórmula III, en la que "X" es un grupo saliente,
Fórmula III
para obtener fosforamidato protegido de Fórmula II; y
Fórmula II
b) desproteger el fosforamidato protegido de Fórmula II para obtener gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato. El grupo saliente puede seleccionarse del grupo que consiste en Cl, Br, I, tosilato, mesilato, trifluoroacetato, trifluorosulfonato.
El grupo protector de hidroxilo se selecciona independientemente entre -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido y -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4.
En cada caso, un grupo protector de amino se selecciona independientemente de -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O )-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -S(O)2-alquilo C1-C6, -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula II. Estos compuestos son compuestos intermedios útiles en la síntesis de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato.
En un tercer aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L
alaninil)]fosfato de Fórmula I,
que comprende:
a) desproteger el fosforamidato protegido de Fórmula II para obtener gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I.
En un cuarto aspecto de la invención se proporciona gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato preparado de acuerdo con los procesos de la invención. Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica y métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos tales como el cáncer utilizando derivados de fosforamidato de gemcitabina preparados mediante los procesos de la invención.
Descripción detallada de la invención:
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato. De acuerdo con una primera realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I,
Fórmula I
que comprende:
a) hacer reaccionar un derivado de gemcitabina protegido de Fórmula IV
en la que P1 es un grupo protector de hidroxilo; P2 representa un grupo protector de amina; y P3 representa un grupo protector de hidrógeno o amina; con el compuesto intermedio ProTide de Fórmula III, en la que "X" es un grupo saliente,
Fórmula III
para obtener fosforamidato protegido de Fórmula II
b) desproteger el fosforamidato protegido de Fórmula II para obtener gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato. Muchos de los compuestos de partida bis protegidos de Fórmula IV son conocidos en la técnica y pueden prepararse mediante cualquier método conocido. Por ejemplo, los compuestos de partida de Fórmula IV pueden sintetizarse a partir de gemcitabina protegiendo los grupos 3'-hidroxilo y 4-amino con grupos protectores adecuados. Los grupos protectores pueden añadirse y eliminarse típicamente usando la metodología convencional de grupos protectores, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie (1973); "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, T W Greene (1991); y "Protecting Groups", tercera adición P. J Koscienski (1995).
Normalmente será necesario preparar los compuestos protegidos de los grupos 3'-hidroxilo y 4-amino protegiendo primero el grupo 5'-hidroxilo de la gemcitabina con un grupo protector que sea ortogonal a los que se usarán para proteger los grupos 3'-hidroxilo y 4-amino (es decir, un grupo que puede eliminarse sin eliminar también los grupos 3'-hidroxilo y 4-amino deseados). Simultáneamente o posteriormente, los grupos 3'-hidroxilo y 4-amino se protegen con el grupo o grupos protectores deseados y el grupo protector 5'-hidroxilo se puede eliminar para generar el compuesto de Fórmula II. Ciertos grupos protectores pueden introducirse simultáneamente en los grupos 3'-hidroxilo y 5'-hidroxilo y, opcionalmente, 4-amino y luego eliminarse selectivamente del grupo 5'-hidroxilo sin eliminarse del 3'-hidroxilo y, si está presente, el grupo 4-amino.
El compuesto intermedio ProTide de Fórmula III es conocido en la técnica, por ejemplo, el compuesto intermedio ProTide de Fórmula III puede obtenerse de acuerdo con la patente de Estados Unidos No. 7.951.787.
De acuerdo con algunas realizaciones, el grupo saliente "X" se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I, tosilato, mesilato, trifluoroacetato, trifluorosulfonato. Preferiblemente, X es Cl.
P1 se selecciona independientemente de -Si(alquilo C-i-6)3 opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido y -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4.
P1 puede seleccionarse independientemente entre -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido, -C(O)-O1-C6-alquilo opcionalmente sustituido y -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo. Preferiblemente, P1 se selecciona de -C(O)O-tBu, -C(O)O-bencilo y -C(O)OCH2-alilo. Por tanto, P1 puede ser -C(O)OCH2-arilo.
Alternativamente, P1 puede seleccionarse independientemente entre -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y --C(O)- arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, P1 puede seleccionarse independientemente entre benzoilo y acetilo.
P2 se selecciona independientemente de -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -S(O)2-alquilo C1-C6, -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido.
P2 puede seleccionarse independientemente de -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido. Preferiblemente, P2 se selecciona de -C(O)O-tBu, -C(O)O-bencilo y -C(O)OCH2-alilo. Por tanto, P2 puede ser -C(O)OCH2-arilo.
Alternativamente, P2 puede seleccionarse independientemente de -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, P2 puede seleccionarse independientemente entre benzoilo y acetilo. Asimismo, P3 se selecciona independientemente de H, -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo, -S(O)2-alquilo C1-C6, -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, P3 es H.
El grupo -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido puede ser un grupo -Si(alquilo C1-4)3. El grupo está (es decir, los grupos alquilo están) preferiblemente sin sustituir. Los ejemplos ilustrativos incluyen trietilsililo y t-butil-dimetilsililo. El grupo -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido puede ser un grupo -C(O)-alquilo C1-C6. El grupo (es decir, el grupo alquilo) preferiblemente no está sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen acetilo y propionilo.
El grupo -C(O)-arilo opcionalmente sustituido puede ser un grupo -C(O)-fenilo. El grupo (es decir, el grupo fenilo) preferiblemente no está sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen benzoilo.
El grupo -C(O)-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido puede ser un grupo -C(O)-O-alquilo C1-C4. El grupo (es decir, el grupo alquilo) preferiblemente no está sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen -C(O)-O-metilo y -C(O)-O-etilo. Un ejemplo particularmente preferido es C(O)OtBu.
El grupo -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo bencilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen bencilo, fenetilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-bromobencilo, 2,3-dimetoxibencilo y 2,4-dimetoxibencilo.
El grupo -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo -C(O)O-bencilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen -C(O)O-bencilo y -C(O)O-(4-metoxibencilo).
El grupo -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido puede ser un grupo alquil C1-C2-O-alquilo C1-C2. El grupo está (es decir, los grupos alquilo están) preferiblemente sin sustituir. Los ejemplos ilustrativos incluyen metoximetilo (MOM) y 2-metoxi-etoxi-metilo (MEM).
El grupo -S(O)2-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido puede ser un grupo -S(O)2-alquilo C1-C4. El grupo (es decir, el grupo alquilo) preferiblemente no está sustituido. Los ejemplos ilustrativos incluyen metanosulfonato.
El grupo -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido puede ser un grupo -S(O)2-fenilo. Los ejemplos ilustrativos incluyen fenilsulfonato, 4-metilfenilsulfonato y 4-nitrofenilsulfonato.
El grupo -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido puede ser un grupo -CH(fenil)3. Los ejemplos ilustrativos incluyen tritilo.
La etapa de desprotección puede comprender dos reacciones de desprotección individuales. Este es el caso cuando se utilizan dos grupos protectores diferentes y cuando esos dos grupos protectores no se pueden eliminar en las mismas condiciones.
Sin embargo, preferiblemente, la etapa de desprotección comprende una única reacción de desprotección en la que se eliminan ambos grupos protectores. Por tanto, preferiblemente, P1 y P2 son grupos protectores que se pueden eliminar en las mismas condiciones. Preferiblemente, P1 y P2 son iguales.
Puede ser que tanto P1 como P2 sean un grupo seleccionado entre -C(O)O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo y -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido. Por tanto, tanto P1 como P2 pueden ser un grupo seleccionado entre C(O)OtBu, -C(O)-O-alilo y C(O)O-bencilo. En una realización preferida, P1 y P2 son ambos grupos C(O)OtBu.
Preferiblemente, P3 es hidrógeno. Por tanto, en una realización preferida, P1 y P2 son los mismos grupos y P3 es hidrógeno. Así, en una realización particularmente preferida, P1 y P2 son ambos grupos C(O)OtBu y P3 es hidrógeno.
Cualquiera de los grupos alquilo y arilo antes mencionados (por ejemplo, fenilo, incluidos los grupos fenilo en grupos bencilo), están opcionalmente sustituidos, cuando sea químicamente posible, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente en cada caso del grupo que consiste en: oxo, =NRa, =NORa, halo, nitro, ciano, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa; SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, CONRaRa, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquenilo C2-C4 y haloalquilo C1-C4; en los que Ra se selecciona independientemente cada vez que aparece entre H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4. Puede ser que cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente no esté sustituido.
Puede ser que cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente (por ejemplo, fenilo, incluidos los grupos fenilo en grupos bencilo) esté opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente en cada caso del grupo que consiste en de: halo, nitro, ciano, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa; SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, CO2RaC(O)Ra, CONRaRa, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquenilo C2-C4 y haloalquilo C1-C4; en los que Ra se selecciona independientemente cada vez que aparece entre H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4.
Puede ser que cualquiera de los grupos arilo antes mencionados (por ejemplo, fenilo, incluidos los grupos fenilo en grupos bencilo) esté opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente en cada caso del grupo que consiste en: halo, nitro, ORa; alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 ; en el que Ra se selecciona independientemente cada vez que aparece entre H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4.
Los grupos arilo tienen de 6 a 20 átomos de carbono según sea apropiado para satisfacer los requisitos de valencia.
Los grupos arilo son grupos carbocíclicos que satisfacen la regla de Huckel (es decir, contienen un sistema de anillo carbocíclico que contiene 2(2n 1)n electrones). Los grupos arilo pueden ser grupos fenilo opcionalmente sustituidos, grupos bifenilo opcionalmente sustituidos, grupos naftalenilo opcionalmente sustituidos o grupos antracenilo opcionalmente sustituidos. Igualmente, los grupos arilo pueden incluir porciones carbocíclicas no aromáticas.
Preferiblemente, un grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Así, por ejemplo, un grupo alquilo C4 podría ser n-butilo, i-butilo o t-butilo.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I a partir de derivados de gemcitabina 3'-hidroxilo y 4-amino protegidos de Fórmula IV, en los que los grupos 3'-hidroxilo y 4-amino se protegen previamente con un grupo t-butoxicarbonilo, antes de la reacción con el compuesto intermedio ProTide de Fórmula III.
La etapa a) del proceso del primer aspecto se puede realizar en presencia de una base. La base puede ser una base nitrogenada. Las bases nitrogenadas incluyen N-alquilimidazoles (por ejemplo, N-metil imidazol (NMI), imidazol, piridinas opcionalmente sustituidas (por ejemplo, colidina, piridina, 2,6-lutidina) y trialquilaminas (por ejemplo, trietilamina y diisopropiletilamina). Alternativamente, la base puede ser un reactivo de Grignard (es decir, un haluro de alquilmagnesio). Los ejemplos de reactivos de Grignard incluyen haluros de t-butilmagnesio tales como tBuMgCl, tBuMgBr. Preferiblemente, la base es tBuMgCl.
Uno de los beneficios de los procesos de la invención es que la introducción del grupo ProTide en la posición 5' de la gemcitabina se puede realizar en un intervalo más amplio de condiciones (por ejemplo, un intervalo mayor de bases), permitiendo así la variación de esta etapa clave en la síntesis de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato. La capacidad de variar las condiciones de reacción de manera más amplia permite optimizar el proceso general y, en particular, aumenta la probabilidad de que se pueda desarrollar un proceso de ampliación a escala económicamente favorable.
Las siguientes bases funcionan en la reacción de la etapa a) del primer aspecto pero son menos preferidas:
trietilamina, Na2CO3, NaH.
La etapa a) del primer aspecto se puede realizar en un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico); cetonas (por ejemplo, acetona y metil isobutil cetona); disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano); y amidas (por ejemplo, DMF, NMP); o mezclas de los mismos. Cuando la etapa a) se realiza en presencia de un reactivo de Grignard, el disolvente orgánico es preferiblemente un éter. Lo más preferiblemente, el disolvente es tetrahidrofurano.
Cuando la etapa a) del primer aspecto se lleva a cabo en presencia de una base nitrogenada, el disolvente orgánico es más preferentemente un disolvente halogenado o una amida.
La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura adecuada, por ejemplo, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 40 °C. Preferiblemente, la temperatura de reacción es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C. Se puede dejar agitar la reacción durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas y preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente -60 minutos.
La capa orgánica resultante que contiene fosforamidato protegido de Fórmula II puede procesarse directamente en el mismo recipiente de reacción para formar gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I. Alternativamente, el disolvente de la capa orgánica puede concentrarse para obtener un residuo de producto crudo mediante cualquier método conocido en la técnica, al final de la reacción, por ejemplo, destilación, evaporación, secado por rotación (tal como con el evaporador rotatorio Büchi), liofilización, secado en lecho fluidizado, secado instantáneo, secado rápido por centrifugación. Preferiblemente, el disolvente se elimina por destilación al vacío.
Los procesos de la invención también implican la desprotección de los grupos protectores de hidroxilo y amino.
Cuando un grupo protector es sensible a los ácidos, por ejemplo, tritilo, C(O)OtBu, MOM, MEM, 2,4-dimetoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, la etapa de desprotección puede realizarse utilizando un ácido adecuado. El ácido puede ser un ácido de Bronsted (por ejemplo, TFA, ácido fosfórico, HCl o ácido fórmico) o un ácido de Lewis (por ejemplo, ZnBr2, CeCl3). Los ácidos de Lewis (por ejemplo, ZnBr2) son menos preferidos. Asimismo, e1 HCl es menos preferido. Preferiblemente, el ácido es TFA.
Cuando un grupo protector es sensible a bases, por ejemplo, acetilo, benzoilo, la etapa de desprotección se puede realizar usando una base adecuada, por ejemplo, NH3 acuoso o NaOH acuoso. Los grupos sensibles a las bases pueden ser menos preferidos.
Cuando un grupo protector es un grupo sililo (por ejemplo, trietilsililo o t-butildimetilsililo, la etapa de desprotección se puede llevar a cabo usando un ácido adecuado (por ejemplo, TFA) o usando una fuente de flúor adecuada (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, ácido fluorosilícico, HF).
Cuando un grupo protector es un grupo bencilo o un grupo C(O)O-bencilo, la etapa de desprotección puede realizarse usando H2 y un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd/C). Estos grupos protectores pueden ser menos preferidos.
Cuando un grupo protector es 4-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo o C(O)O-(4-metoxibencilo), la etapa de desprotección se puede realizar usando un agente oxidante adecuado (por ejemplo, ácido metacloroperbenzoico).
Cuando un grupo protector es -C(O)-O-alilo, la etapa de desprotección se puede realizar usando (PPh3)4Pd.
Cuando un grupo protector es -C(O)-O-CH2-fluorenilo, la etapa de desprotección se puede realizar usando piperidina.
La etapa de desprotección puede realizarse en un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos. Los ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano); alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol) y éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico).
Cuando la etapa de desprotección se lleva a cabo en presencia de un ácido (por ejemplo, TFA, el disolvente orgánico es preferiblemente un disolvente halogenado, por ejemplo, diclorometano.
La reacción de desprotección se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -10 °C a aproximadamente 30 °C, por ejemplo, a aproximadamente 10 °C. Una temperatura conveniente para llevar a cabo la reacción es de -5 °C a 5 °C. Se puede dejar agitar la reacción durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas y preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, y más preferiblemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas.
Cuando la desprotección se realiza en presencia de un ácido (por ejemplo, TFA), el aislamiento del producto obtenido después de la desprotección se realiza típicamente inactivando el exceso de ácido utilizado en la etapa de
desprotección y extrayendo el producto con un disolvente orgánico inmiscible en agua y recuperar el producto por evaporación del disolvente orgánico.
Los ejemplos de disolventes orgánicos inmiscibles en agua útiles en la extracción incluyen ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo y similares; disolventes clorados tales como diclorometano, cloroformo y similares; disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; preferiblemente acetato de etilo.
Preferiblemente, P1 y P2 son ambos grupos C(O)OtBu y P3 es hidrógeno, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de tBuMgCl (por ejemplo, en THF) y la etapa b) se lleva a cabo utilizando TFA (por ejemplo, en DCM). Esta secuencia de reacción parece proporcionar los mayores rendimientos y pureza por HPLC de los compuestos analizados.
En otra realización, la presente invención proporciona gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I, obtenido mediante el proceso descrito en el presente documento como una mezcla de diastereómeros con un rendimiento de alrededor del 90%, con una pureza química de al menos aproximadamente el 98% medido por HPLC, preferiblemente al menos aproximadamente el 99% medido por HPLC como una mezcla de diastereómeros en una relación de aproximadamente 1 :1 ; y sustancialmente libre de impurezas de metoxi.
Como se usa en este documento, el término "sustancialmente libre" se refiere a gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I que tiene menos de los niveles detectables de sus impurezas metoxi medidos por HPLC, preferiblemente menos de 0,01% de sus impurezas metoxi medidas por HPLC.
Se ha observado que debido a la protección de ambos grupos funcionales polares (3'-hidroxilo y 4-amino) de la gemcitabina antes de la introducción del compuesto intermedio ProTide de Fórmula III, el rendimiento y la pureza de la gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato resultante se mejora sustancialmente. Por el contrario, se obtuvieron rendimientos sustancialmente más bajos y baja pureza cuando se realizó la misma reacción sin protección o con protección parcial de tales grupos protectores, como se describe en el proceso en la literatura publicada.
En determinadas formas de realización, aún puede ser deseable purificar la gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato obtenida a partir del proceso de la invención. Los métodos de purificación son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cromatografía (por ejemplo, cromatografía en columna), recristalización y destilación. En otras realizaciones, no es necesaria ninguna purificación.
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de esta especificación:
DCM - diclorometano DIPE - diisopropiléter
DMF - N,N-dimetilformamida DMSO -dimetilsulfóxido
IPA - alcohol isopropílico MTBE - metil-t-butiléter
NMP - N-metilpirrolidinona TBDMS - terc-butildimetilsililo
TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan únicamente a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1:
Protección de la posición 3' - preparación de 3'-O-(terc-butoxicarbonil)gemcitabina.
A una mezcla agitada de clorhidrato de gemcitabina (50 g) en agua DM (200 ml) y dioxano (800 ml) se le añadió K2CO3 (115,3 g; 0,835 mol) seguido de anhídrido de Boc (58,3 g, 0,267 mol) a 25-30 °C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 48 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua Dm (600 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (750 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se enfrió a 25-30 °C y se trató con acetona (150 ml) y se destiló a presión reducida. Además, el residuo obtenido se suspendió en una mezcla de acetona y heptano seguido de DCM para obtener el compuesto del título (51,5 g; 85%).
Pureza por HPLC: 93%.
Ejemplo 2:
Protección de la posición 3' - preparación de 4-N-3'-O-Bis(terc-Butoxicarbonil)gemcitabina.
A una solución agitada de 3'-O-(terc-butoxicarbonil)gemcitabina (25 g) en dioxano (375 ml) se le añadió anhídrido de Boc (75 g, 0,344 mol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a 40-45 °C durante 90 h. Una vez completada
la reacción, se añadió agua DM (300 ml); la mezcla se extrajo con EtOAc (375 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se enfrió a 25-30 °C y se suspendió en una mezcla de EtOAc:heptano para obtener el compuesto del título (21,7 g; 68%).
Pureza por HPLC: 97,09%.
Ejemplo 3:
Preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato mediante 4-N-3'-O-bis(terc-butoxicarbonil)gemcitabina:
A una suspensión de clorhidrato de éster bencílico de L-alanina (19,7 g, 0,0914 mol) en DCM (200 ml), se le cargó fosfato de diclorofenilo (19,6 g, 0,0928 mol) a 25-30 °C y se enfrió a -70 °C hasta aproximadamente -75 °C. Se añadió TEA (18,5 g, 0,1825 mol) a la mezcla de reacción de -70 °C hasta aproximadamente -75 °C, se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a 25-30 °C durante 2 horas y se concentró la masa de reacción a presión reducida. El residuo obtenido se trató con DIPE (200 ml), se filtró y se concentró a presión reducida y se almacenó bajo nitrógeno a 0-7 °C.
A una mezcla agitada de 4-N-3'-O-bis(terc-butoxicarbonil)gemcitabina (20 g) en THF (200 ml), se le añadió el compuesto intermedio ProTide preparado anteriormente recogido en 200 ml de THF bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió la solución resultante de -5 a 5 °C. Se cargó t-BuMgCl 1 M (10 g, 0,0863 mol), se elevó la temperatura a 25-30 °C y se agitó durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 8%, agua y finalmente con una solución de salmuera al 20%. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener un residuo.
El residuo obtenido se recogió en DCM (160 ml) y se añadió TFA (160 ml) entre -2 y 2 °C. Se mantuvo la masa de reacción a 5-10 °C durante 2-3 horas y se inactivó en una solución de carbonato de sodio al 10% (2 litros) por debajo de 15 °C. Se extrajo con EtOAc (800 ml), se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en una mezcla de DCM:heptano para obtener el compuesto del título (21,6 g; 85%).
Pureza por HPLC: 99,68% (mezcla de ambos diastereómeros en una relación de aproximadamente 1:1).
Ejemplo comparativo:
Preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato mediante gemcitabina monoprotegida en 3':
A una suspensión de clorhidrato de éster bencílico de L-alanina (12,54 g, 0,0583 mol) en DCM (125 ml), se le cargó fosfato de diclorofenilo (13,47 g, 0,0638 mol) a 25-35 °C y se enfrió a -70 °C hasta aproximadamente -78 °C. Se añadió TEA (11,76 g, 0,1164 mol) a la mezcla de reacción de -70 °C a aproximadamente -75 °C, se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a 25-35 °C durante 2 horas y se concentró la masa de reacción. El residuo obtenido se trató con MTBE (200 ml), se filtró y se concentró a presión reducida y se almacenó bajo nitrógeno a 2-8 °C.
A una mezcla agitada de 3'-O-(terc-butoxicarbonil)gemcitabina (10 g) en THF (250 ml), se le añadió t-BuMgCl 1 M (6,43 g, 0,0550 mol) a 0-5 °C seguido por el compuesto intermedio ProTide recogido en 200 ml de THF bajo atmósfera de nitrógeno. Se elevó la temperatura a 25-35 °C y se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó en HCl 0,5 N y se extrajo con EtOAc (250 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución de NaHCO3 al 10% seguido de una solución de NaCl al 20% y se concentró a presión reducida para obtener un residuo.
El residuo obtenido se recogió en DCM (93 ml) y se añadió TFA (42 ml) a 0-5 °C. Se mantuvo la masa de reacción a 25-35 °C durante 2 horas y se inactivó en una solución de NaHCO3 al 10%. Se extrajo con EtOAc (800 ml), se lavó la capa orgánica con una solución de NaHCO3 al 10% seguido de una solución de NaCl al 20% y la capa orgánica se evaporó a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con metanol al 2,5%, 5% y 7% en DCM y el compuesto puro obtenido se purificó a partir de una mezcla de acetato de etilo y heptano para obtener el compuesto del título (10,3 g; 64% ).
Pureza por HPLC: 98,24% (mezcla de ambos diastereómeros en una relación de aproximadamente 2:1).
Por tanto, se puede observar que el proceso de la invención proporciona una pureza por HPLC sustancialmente mejorada con respecto a una ruta correspondiente que procede a través de un derivado de gemcitabina monoprotegido. Esto representa una gran ventaja para aumentar la síntesis de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato.
Claims (13)
1. Un proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I,
comprendiendo el proceso:
b) desproteger un fosforamidato protegido de Fórmula II para obtener gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)]fosfato de Fórmula I;
en la que P1 es un grupo protector de hidroxilo; P2 representa un grupo protector de amina; y P3 representa un hidrógeno o un grupo protector de amina,
en la que el grupo protector de hidroxilo se selecciona independientemente entre -Si(alquilo C r 6)3 opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido y -alquil Cr C4-O-alquilo C1-C4; y en la que el grupo protector de amina se selecciona independientemente de -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2 -fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -S(O)2-alquilo C1-C6, -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido.
2. El proceso de la reivindicación 1,
el proceso comprende además:
a) hacer reaccionar derivado de gemcitabina protegido de Fórmula IV
en la que P1 es un grupo protector de hidroxilo; P2 representa un grupo protector de amina; y P3 representa un grupo protector de hidrógeno o amina; con el compuesto intermedio ProTide de Fórmula III, en el que "X" es un grupo saliente,
para obtener protegido el fosforamidato de Fórmula II.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I, tosilato, mesilato, trifluoroacetato, trifluorosulfonato.
4. El proceso de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que la etapa a) se realiza en presencia de una base.
5. El proceso de la reivindicación 4, en el que la base es tBuMgCl.
6. El proceso de cualquier reivindicación precedente, en el que P1 se selecciona independientemente entre -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo.
7. El proceso de cualquier reivindicación anterior, en el que P1 es C(O)-O-tBu.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que P2 se selecciona independientemente entre -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que P2 es C(O)-O-tBu.
10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que P3 es H.
11. El proceso de la reivindicación 10, en el que P2 se selecciona independientemente de -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)oCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -S(O)2-alquilo C1-C6, y -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido.
12. El proceso de la reivindicación 7 o la reivindicación 9, en el que la etapa de desprotección se realiza usando un ácido; opcionalmente en el que el ácido es TFA.
13. Un compuesto de Fórmula II
en la que P1 es un grupo protector de hidroxilo; P2 representa un grupo protector de amina; y P3 representa un hidrógeno o un grupo protector de amina;
en la que el grupo protector de hidroxilo se selecciona independientemente entre -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido y -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4; y en la que el grupo protector de amina se selecciona independientemente de -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-O-alilo, -C(O)-O-CH2-fluorenilo, -CH(arilo)3 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C3)-arilo opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)-arilo opcionalmente sustituido, -S(O)2-alquilo C1-C6, -S(O)2-arilo opcionalmente sustituido y -Si(alquilo C1-6)3 opcionalmente sustituido.
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