JP2013506665A - デシタビンの合成 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年10月2日に出願された米国特許出願第12/572,578号の優先権を主張するものであり、この出願の全内容を本願明細書に援用する。
(発明の背景)
(1.発明の分野)
(2.関連技術の説明)
下記文献を参照のこと。
(1)J. A. Beisler, J. Med. Chem., 1978, 21, 204.
(2)L. D. Kissinger and N. L. Stemm, J. Chromatography, 1986, 353, 309-318.
(3)a) US3350388 (1967) and DE1922702 (1969), Sorm and Piskala (Ceskosl Ovenska Akademieved) and A. Piskala and F. Sorm, Nucl. Acid Chem., 1978, 1, 444-449.
; b) A. Piskala and F. Sorm, Collect. Czech. Chem. Commun. 1964, 29, 2060.
(4)M. W. Winkley and R. K. Robins, J. Org. Chem., 1970, 35, 491.
(5)Nucleic acids in chemistry and biology, Michael Blackburn, Michael Gait, David Loakes and David Williams (eds), Cambridge, UK. The Royal Society of Chemistry, 2006, Chapter 3, pp 84-85.
(6)J. Ben-Hatter and J. Jiricny, J. Org. Chem., 1986, 51, 3211-3213.
(7)DE2012888 (1971), Vorbruggen and Niedballa (Schering AG).
(8)U. Niedballa and H. Vorbruggen, J. Org. Chem., 1974, 39, 3672-3674.
(9)G. Gauberta, C. Mathe', J.-L. Imbacha, S. Erikssonb, S. Vincenzettic, D. Salvatoric, A. Vitac, G. Maurya, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35 1011-1019.
(10)US4082911 (1978), Vorbruggen (Schering Aktiengesellschaft).
(11)CN101307084A (2008) J. R. Fan et. al.
上記の各文献の内容すべてを引用により本願明細書の記載に含むものとする。
Ben-Hatter及びJiricny(6)もまた、DCEでの塩化スズ触媒カップリング反応で1-クロロシュガーを使用している。反応しやすい5-アザシトシン環の加水分解の問題を回避するために、著者らはかわりにエフモック(Fmoc)ヒドロキシ保護基を使った。この保護基は、非水系弱塩基条件下で取り除くことができるからである。カップリング反応後にシリカゲルクロマトグラフィーを行い、Fmoc保護デシタビンの所望していないα-アノマーと所望のβ-アノマーとが1:0.9の混合物が生成され、1-クロロシュガーを基準として後者のβ-アノマーの収率は21%であった(スキーム3)。この方法の欠点は、保護デシタビンはアノマー混合物として単離されることにくわえ、所望のアノマーを得るためにはデシタビン粗生成物を分別結晶する必要があることである。
(発明の概要)
本願の態様の1つによると、下記式(I):
a)式IIの保護2-デオキシ-リボフラノース:
b)有機溶媒に溶解可能な有機塩基で前記工程a)の反応混合物を急冷する(quench)工程とを有する。
カップリング反応は温度20〜-60℃で行うことが好ましく、約0℃で行うことがより好ましい。
前記触媒は、非金属系ルイス酸又はスルホン酸が好ましい。非金属系ルイス酸は、スルホン酸のトリアルキルシリルエステルが好ましい。スルホン酸のトリアルキルシリルエステルは、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート(TMSOTf)が好ましい。スルホン酸は、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)が好ましい。
有機塩基はアミンが好ましく、第一アミンが更に好ましい。第一アミンはMeNH2又はEtNH2が好ましい。
有機溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、アセトニトリル又はこれらの混合物が好ましい。
本願の実施形態の1つとして、保護デシタビンが下記式Iaの化合物であることが好ましい。
或いは、保護デシタビンが式Ibの化合物であることが好ましい。
脱保護工程は、アルコキシド、アンモニア又はアミン等の求核性脱保護剤の存在下、アルコール溶媒中又はアルコール/補助溶剤の混合物中で行えばよい。アルコキシドは、ナトリウムメトキシドが好ましい。
本願の実施形態の1つとして、本方法は、β-リッチなデシタビンを有機溶媒で洗浄する工程を更に有していてもよい。有機溶媒としてはメタノールが好ましい。
本願の実施形態の1つとして、本方法は、β-リッチなデシタビンをアルコール溶液中又はアルコールとジメチルスルホキシド(DMSO)との混合物中で再結晶化する工程を有していてもよい。アルコールはメタノールが好ましい。
報告されている他の方法と比較すると、本願に記載した方法は以下の利点を有する。1)本願の方法にしたがって製造された保護前駆中間体及びデシタビン最終API製品は、重金属の残留物がない。2)本願の方法により製造された保護デシタビン中間体は、必要なβ-アノマーリッチであり、所望しないα-アノマーの相対量が少なく、保護デシタビンに多く含有されているβ-アノマーの脱保護を行うことにより、最終的なデシタビンAPI製品の収率が向上する。これに対して、文献に開示されている従来の合成方法では、保護デシタビン中間体が、通常、α‐アノマーとβ-アノマーのおよそ1:1の混合物として生成される。3)本願の方法は、ヒト向けのAPIの調製として工業規模で経済的に行うことができ、いずれの合成工程においてもクロマトグラフィーによる精製を必要としない。任意であるが再結晶化工程を1回用いてもよい。
(本発明の好適な実施形態の詳細な説明)
以下に本発明の好適な実施形態を述べるが、これらは本発明の範囲を限定するために使うべきものではない。
本願明細書で使用の「リッチな」「β-リッチな保護デシタビン」又は「βリッチなデシタビン」とは、β-アノマーとα-アノマーの比が1:1より大きい、好ましくはこの2つのアノマーの比が2:1より大きい、更に好ましくは2.5:1より大きいことを意味する。
本発明者らは、アノマー形成の反応条件のもとで、また、ワークアップの過程の両方で、保護デシタビン前駆体における所望しないα-アノマーと所望のβ-アノマーとの比は変化するものであり、具体的にはカップリング反応で形成される炭水化物のC1キラル中心のエピ化により上記の比が変化することを発見した。更には、所望しないα-アノマーは、エピ化により形成されて増えることがわかった。α-アノマーは熱力学的には好ましい異性体であったため、本発明者らはこれを回避し、カップリング反応で最初に形成されたβ-アノマーの相対量及び絶対量を保持するための方法を考案しなければならなかった。
前記のごとく、カップリング反応により、所望のβ-アノマー化合物Iは所望しない下記α-アノマー化合物IVと一緒に得られる。
本発明の態様の1つは、カップリング反応混合物の有機塩基による急冷である。カップリング反応及び塩基による急冷終了後、反応系を水と混和しない有機溶媒で希釈してもよい。混合物の温度は周囲温度まで上昇する。その後、反応混合物を塩基性水溶液で洗浄し、有機相を乾燥して水分を除去してもよい。
上記のごとく、下記式Iで表わされる保護デシタビン化合物の調製方法は、
R5はアセチルが好ましい。そのため、好適な実施形態では、保護デシタビンが、下記IIIaの(2-[(トリメチルシリル)アミノ]-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-s-トリアジン)と、
本発明者らは、カップリング反応終了後、カップリング反応混合物を冷却しないまま放置すると、β-アノマーの量は着実に減少しα-アノマーの量が増加することを予期せずして発見した。温度が上がると異性体化速度は上昇する。異性体化速度が相当速いと、キログラム単位以下の規模でさえもワークアップの前に反応を冷却しないでいると、β-アノマーの損失が著しくなることがわかった。この発見は自明なことでも、期待されていたことでもなかった。本発明者らのこの知見と、反応を終わらせるために塩基を添加するということを併せた結果、本発明者らは、他の方法よりもβ-アノマーを多く得ることができる方法の開発に成功した。
急冷に使用する有機塩基としては有機アミンが好ましい。更には、有機アミンとして、MeNH2又はEtNH2等の第一アミンがより好適である。この塩基による急冷工程は、標準的な水性塩基による急冷工程の前に行う。有機アミンの量は、式IIの2-デオキシ-リボフラノースに対しておよそ1モル等量が好ましい。有機アミン塩基の過剰が大きくなると、生成化合物Iの分解を助長する可能性がある。
有機可溶性塩基を使用することにより、反応直後に低温で冷却することができる。それに対して、NaHCO3等の水性塩基による冷却の場合は、NaHCO3水溶液から氷が形成されないようにするために温度を上げなければならない。更に、本発明者らは、カップリング反応をNaHCO3水溶液で急冷すると、生成物の混合物をDCMで事前に希釈することにより析出をおさえる必要があることがわかった。
本願の実施形態の1つによると、好適な反応条件のもとで行った場合、カップリング反応により、α-アノマーとβ-アノマーとをモル比1.0:1.5以上、例えば1.0:2.0又は1.0:2.7といった高モル比で含有する生成混合物が得られるが、このモル比は採用する反応温度によって異なる。カップリング反応温度が低いほど、モル比が高くなり好ましい。さらに重要なことは、カップリング反応の温度は、α-アノマー:β-アノマーの比率が好適になるだけでなく、とりわけ、β-アノマーのHPLC純度がおよそ50%以上と高くなると同時に、製造プラントにおける簡便さと単位操作時間の短縮につながる。この目的のためには、反応最高温度を約0℃とし、カップリング反応終了直後にDCM可溶性塩基での急冷を行うことが好ましい。これにより、およそ3kgの製造規模で、化合物IIaを基準にβ-アノマー化合物Ibの単離収率は約40%まで上げることができる。β-アノマーリッチな化合物Iを得ることの利点の1つは、その後の脱保護工程が、β-アノマー基準に計算したときに、より高収率に進行してデシタビンを生成することである。更に、脱保護される前の保護デシタビンがβ-アノマーを多く含んでいれば、単離されたデシタビン粗生成物はβ-アノマーがリッチとなる。実験室規模の場合、α-アノマーとβ-アノマーが1:3の混合物である保護デシタビンを脱保護したときに、デシタビン粗生成物は1:105のα-アノマーとβ-アノマーとの混合物として単離された。α-アノマーとβ-アノマーが1:1.8の混合物である保護デシタビンが脱保護された場合、デシタビン粗生成物は1:59のα-アノマーとβ-アノマーとの混合物として単離された。保護混合物における比率が1:1.3の場合は、脱保護後の混合物では1:44であり、保護混合物における比率が1:1の場合は、α-アノマーとβ-アノマーが1:18のデシタビン粗生成物であった。
本発明者らは、単離した固形の化合物Iの品質や物理的特性及び水分が、次に行う化合物Iからデシタビンへの脱保護工程に特に関与していることを期せずして発見した。実際のところ、この脱保護工程が速やかに、かつ、一定して進行するプロトコルを開発することは困難であった。このようにNaOMeを含むMeOHを用いて化合物Iからアロイル保護基を取り除く脱保護の最中に起こった問題点(加水分解をはじめとする問題)により、Ben-Hatter及びJiricny[12]は、ヒドロキシ基の保護用としてアロイル保護基ではなくFmocを使ったデシタビンの合成方法を公表するに至った(即ち、Ben-Hatter及びJiricnyは、デシタビン合成では、加水分解が原因でアロイル保護基(化合物1においてR1はアリールである)の脱保護は困難と結論づけているように思われる。また、Fan等[11]の報告によると、保護デシタビンの脱保護で22%と収率が低いのは、おそらく、最高条件と保護デシタビンの品質とが確認されていないことによると考えられる。
任意であるが、固形の化合物Iは、次の工程の前に粉砕して微細で均一な粉末にしてもよい。固形化合物Iの特性は、次の工程が速やかに完了するかどうかに密接に関与している。
更なる実施形態で、デシタビン粗生成物を調達するための保護デシタビンの脱保護は、乾燥した固形の保護デシタビンを使用することにより速やかに進行することがわかった。固形の保護デシタビンの特質、乾燥度及び物理的特性は、次の脱保護工程と密接に関与する。なぜならば、この脱保護は不均質な条件のもとでも、塩基性条件のもとでも行うことができるからである。α-アノマーとβ-アノマーの比が少なくとも1:1.5の保護デシタビンの脱保護を工業規模で行った場合、所望していないα-アノマーが簡単な濾過工程でほとんど取り除かれた(HPLC分析で判定した際にβ-アノマーに対して<1%)粗デシタビンが脱保護工程により簡便に提供される。
本方法の別の実施形態では、式I及び式IVの化合物の混合物に対し、
デシタビン粗生成物の不要なα-アノマーVは濾過により実質的に取り除かれ(例えば、HPLC分析で判定した際にデシタビンに対して1モル%未満)、脱保護工程によってデシタビン粗生成物は簡単に単離される。
本願の別の実施形態では、アルコール系溶媒又はアルコール系混合溶媒又はアルコールと補助溶剤との混合物からデシタビン粗生成物を再結晶させ、APIグレードのデシタビンを得る。使用するアルコールとしてはMeOHやイソプロパノールが挙げられ、他の補助溶剤としてはDMSOが挙げられる。デシタビン粗生成物をMeOHで結晶化させると、HPLC純度が99.7〜99.9%の高純度のデシタビンを、キログラム単位の工業規模で、約65%の収率(デシタビン粗生成物基準)で回収することができる。
実施例
下記の実施例は、更に説明することだけを目的として記載するものであって、開示の発明を限定することを意図するものではない。
シリル 5-アザシトシン(IIIa)と保護2-デオキシ-D-リボフラノース (IIa)とのカップリングによる、保護デシタビン(Ib + IVa)の生成
1-O-アセチル-3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-D-リボフラノース(3.603kg、7.68mol)、2-[(トリメチルシリル)アミノ]-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-s-トリアジン(1.970kg、7.68mol)及びジクロロメタン(71.6kg)を適切な反応器に充填し、混合物を0℃に冷却した。この溶液にTMSOTf(1.791kg、8.06mol)を0℃で添加し、5時間撹拌した。さらに、2Mメチルアミンを含むメタノール溶液(約3.95kg)を0℃で混合物に添加して、45分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(71.6kg)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(39.8kg)を使って25℃で洗浄した。有機層を分子篩(36kg)を使って乾燥させた。分子篩を濾過し、ジクロロメタン (60.1kg)で洗浄した。有機層を35℃で蒸発乾固した。固形物を粉砕し、45℃で真空乾燥を行い、2.99kg(5.92mol)のHPLC純度52%の4-アミノ-1-[3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-β-D-リボフラノシル]-1H-[1,3,5]トリアジン-2-オン(化合物Ib)(1-O-アセチル-3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-D-リボフラノース基準で収率40%)と、4-アミノ-1-[3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-α-D-リボフラノシル]-1H-[1,3,5]トリアジン-2-オン(化合物IVa)混合物をHPLC純度27%で得た。α-アノマー:β-アノマー比は1.0:1.91であった。
保護デシタビン(Ib + IVa)の脱保護によるデシタビン粗生成物の調製
HPLC純度約50%の4-アミノ-1-[3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-β-D-リボフラノシル]-1H-[1,3,5]トリアジン-2-オンと4-アミノ-1-[3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-α-D-リボフラノシル]-1H-[1,3,5]トリアジン-2-オンとの混合物(6.15kg、12.17mol)、及び、メタノール(21.4kg)を約25℃で適切な反応器に充填した。30%ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液(0.61kg)を前記混合溶液に添加し、5時間撹拌した。固形物を濾取し、メタノール(3.3kg)で洗浄し、50℃で14時間乾燥して0.927kg(4.11mol)のデシタビン粗生成物を97.1%のHPLC純度で得た(4-アミノ-1-[3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-β-D-リボフラノシル]-1H-[1,3,5]トリアジン-2-オン(化合物Ib)を基準として収率は約67%)。
実施例3
デシタビン粗生成物の精製
デシタビン粗生成物(1.200kg、5.25mol)及びメタノール(86kg)を適切な反応器に充填した。この混合物を加熱還流し、デシタビン粗生成物を完全に溶解させた。活性炭素(24g)を64℃で混合溶液に添加し、1時間撹拌した。この混合物を64℃で濾過し、メタノール(24kg)で洗浄した。その後、濾液は適当な体積(90L)になるまで63℃で蒸留した。溶液を曇り点(56℃)まで冷却し、その温度で1時間保持した。さらにスラリーを5℃に冷却し、4時間撹拌した。固形物を濾取し、メタノール(2.8kg)で洗浄し、50℃で乾燥させて0.75kg(3.28mol)のデシタビンをHPLC純度99.7%で得た(デシタビン粗生成物基準で収率65%)。
デシタビン粗生成物の精製
デシタビン粗生成物(1.5g)を無水MeOH(29mL)中で30分間加熱還流した。この溶液にDMSO(9.3mL)をゆっくりと添加し、60〜65℃でほぼ完全に溶解状態となった。混合物を濾過し、濾液をゆっくり冷却した。スラリーを4℃で濾過し、濾過ケーキを3回MeOH (毎回3mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥を行いHPLC純度が99.82%のデシタビン(0.9g)を得た。
実施例5
シリル 5-アザシトシン(IIIa)と保護2-デオキシ-D-リボフラノース (IIa)とのカップリングによる保護デシタビン(Ib + IVa)の生成
1-O-アセチル-3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-D-リボフラノース(5g、HPLC純度90%、9.9mmol当量)と DCM(50mL)と2-[(トリメチルシリル)アミノ]-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-s-トリアジン(2.5g、9.9mmol)との混合物を約0℃まで冷却し、この溶液にTfOH(1.1g、6.9mmol)を添加した。約0℃でこの溶液を5時間撹拌した後、DCM(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(75mL)を20〜25℃で添加した。有機層を分離させ、無水MgSO4で乾燥させて濾過を行った。MgSO4をDCM(30mL)で洗浄し、濾液を集めて20〜40℃で減圧下で蒸発乾固を行い、HPLC純度37.4%の4-アミノ-1-[3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-β-D-リボフラノシル]-1H-[1,3,5]トリアジン-2-オン(化合物Ib)とHPLC純度29.0%の4-アミノ-1-[3,5-ジ-O-(4-クロロ-ベンゾイル)-2-デオキシ-α-D-リボフラノシル]-1H-[1,3,5]トリアジン-2-オン(化合物IVa)との混合物4.5gを得た。
Claims (15)
- 下記式I:
a)下記式II:
b)前記工程a)の反応混合物を、前記有機溶媒に可溶である有機塩基で急冷する工程とを有する、製造方法。 - 前記カップリング反応が温度20〜-60℃で行われる、請求項1記載の方法。
- 前記温度が約0℃である請求項2記載の方法。
- 前記触媒が非金属系ルイス酸又はスルホン酸である、請求項1記載の方法。
- 前記有機塩基がアミンである、請求項1記載の方法。
- 前記アミンが第一アミンである、請求項5記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、アセトニトリル及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- β-リッチなデシタビンの製造方法であって、
b)前記反応混合物を有機塩基で急冷する工程と、
c)前記保護デシタビンの脱保護を行い、β-リッチなデシタビンを得る工程とを有し、前記有機塩基が前記有機溶媒に対して可溶である、方法。 - 前記工程b)の後、かつ、前記工程c)に先だって、乾燥した固形の保護デシタビンを単離する工程を更に有する、請求項10記載の方法。
- 前記単離の工程が、1)急冷した前記反応混合物を、水と混和しない有機溶媒で希釈して、前記保護デシタビンを含む有機相を得ることと、2)前記有機相を塩基性水溶液で洗浄することと、3)前記有機相を前記水溶液から分離することと、4)前記有機相を乾燥して水分を除去することと、5)前記有機溶媒を蒸発させて乾燥固体の保護デシタビンを得ることとを有する、請求項11記載の方法。
- 前記β-リッチなデシタビンを、アルコール系溶液又はアルコールとジメチルスルホキシド(DMSO)との混合物で再結晶化させる工程を更に有する、請求項10記載の方法。
- 前記保護デシタビンを乾燥粉砕する工程を更に有する、請求項10記載の方法。
- 前記脱保護工程の終了後に、前記β-リッチなデシタビンを所望しないα-デシタビンから濾過により固形物として単離する、請求項10記載の方法。
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