CN102171195A - 合成地西他滨 - Google Patents

合成地西他滨 Download PDF

Info

Publication number
CN102171195A
CN102171195A CN2010800028365A CN201080002836A CN102171195A CN 102171195 A CN102171195 A CN 102171195A CN 2010800028365 A CN2010800028365 A CN 2010800028365A CN 201080002836 A CN201080002836 A CN 201080002836A CN 102171195 A CN102171195 A CN 102171195A
Authority
CN
China
Prior art keywords
decitabine
shielded
formula
anomer
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800028365A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102171195B (zh
Inventor
朱利安·保罗·汉史克
张孝恒
余剑波
胡坤
梅丽君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scinopharm Taiwan Ltd
Original Assignee
Scinopharm Taiwan Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scinopharm Taiwan Ltd filed Critical Scinopharm Taiwan Ltd
Publication of CN102171195A publication Critical patent/CN102171195A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102171195B publication Critical patent/CN102171195B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种制备β-富集的受保护的地西他滨(decitabine)的方法，其包含：a)在存在催化剂的情况下使受保护的2-脱氧-呋喃核糖与受保护的5-氮杂胞嘧啶偶合，形成包含式I的受保护的地西他滨的反应混合物；和b)用碱淬灭步骤a)的所述反应混合物。所制备的所述β-富集的受保护的地西他滨可脱除保护基以产生高产率及高纯度的地西他滨产物。

Description

合成地西他滨
相关申请案
本申请案主张2009年10月2日申请的美国专利申请案第12/572,578号的优先权，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请案涉及合成地西他滨(也称为2′-脱氧-5-氮杂胞苷；5-氮杂-2′-脱氧胞苷；DAC；5-氮杂-dC；脱氧氮杂胞苷(dezocitidine)；和4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮))，其是尤其适用于治疗骨髓发育不良综合症(MDS)的活性医药成份(API)。
背景技术
已开发许多方法来合成地西他滨，但这些方法大体上效率低且不太合乎工业生产的需要。一个重要问题在于当5-氮杂胞嘧啶环(s-三嗪环)结合于碳水化合物时，其对水分解(在中性、碱性和酸性条件)下敏感，且实际上在水性调配物、水性乳液、水溶液中和在水性处理期间暴露于湿气时易水解。这一问题使得基于5-氮杂胞嘧啶的核苷的工业生产成为一种挑战。[1]，[2]地西他滨合成的另一问题在于形成核苷本身的关键糖基供体(碳水化合物环)与核苷碱基(nucleobase)的偶合反应的异头选择性(anomeric selectivity)较差或完全缺乏。虽然核苷和其合成制备的受保护的类似物可呈α与β异头形式存在，但通常仅β-异头物为生物应用所想要。虽然异头手性中心的立体化学在关键糖基供体与核苷碱基的偶合反应中设置，但本发明者发现在可用于制造地西他滨的某些条件下，手性中心可差向异构化(异构化)。
参看例如以下参考文献：
(1)J.A.拜斯勒(J.A.Beisler)，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1978，21，204。
(2)L.D.基辛格(L.D.Kissinger)和N.L.斯坦姆(N.L.Stemm)，色谱学杂志(J.Chromatography)，1986，353，309-318。
(3)a)US3350388(1967)和DE1922702(1969)，索姆
Figure BPA00001345304300011
和皮斯卡拉(Pískala)捷克斯洛伐克学会(Ceskosl Ovenska Akademieved)和A.皮斯卡拉(A.Pískala)和F.索姆(F.
Figure BPA00001345304300012
)，核酸化学(Nucl.Acid Chem.)，1978，1，444-449。
b)A.皮斯卡拉(A.Pískala)和F.索姆(F.
Figure BPA00001345304300013
)，捷克斯洛伐克化学通讯期刊(Collect.Czech.Chem.Commun.)1964，29，2060。
(4)M.W.温克勒(M.W.Winkley)和R.K.罗宾斯(R.K.Robins)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1970，35，491。
(5)化学与生物学中的核酸(Nucleic acids in chemistry and biology)，迈克尔·布力般(Michael Blackburn)，迈克尔·盖特(Michael Gait)，大卫·劳克仕(David Loakes)和大卫·威廉姆斯(David Williams)(编)，英国剑桥(Cambridge，UK.)皇家化学学会(The Royal Society of Chemistry)，2006，第3章，第84-85页。
(6)J.本-哈特(J.Ben-Hatter)和J.伊日奇尼(J.Jiricny)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1986，51，3211-3213。
(7)DE2012888(1971)，沃布吉根(Vorbrüggen)和尼德巴尔拉(Niedballa)(先灵公司(Schering AG))。
(8)U.尼德巴尔拉(U.Niedballa)和H.沃布吉根(H.Vorbrüggen)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1974，39，3672-3674。
(9)G.戈贝特(G.Gauberta)，C.马彻(C.Mathe′)，J.-L.因姆巴茶(J.-L.Imbacha)，S.艾里索布(S.Erikssonb)，S.维森泽克(S.Vincenzettic)，D.赛瓦托克(D.Salvatoric)，A.维他克(A.Vitac)，G.莫里雅(G.Maurya)，欧洲医学化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，2000，351011-1019。
(10)US4082911(1978)，沃布吉根(Vorbrüggen)先灵公司(Schering Aktiengesellschaft)。
(11)CN101307084A(2008)J.R.范(J.R.Fan)等人。
上述参考文献各以全文引用的方式并入本文中。
皮斯卡拉(Pískala)和索姆
Figure BPA00001345304300021
[3a]教示一种合成地西他滨的冗长方法，其涉及使用具有1-β-构型的反应性N-糖基异氰酸酯中间物。所述合成方法(方案1)包含使过酰基糖基异氰酸酯与S-烷基异硫脲反应以获得过酰基糖基异硫脲(peracylglycosylisothiourea)，在高温(135℃)下使其与脂肪酸的原酸酯缩合以获得羟基受保护的糖基-4-烷基巯基-2-氧代-1，2-二氢-1，3，5-三嗪，接着用甲醇钠(NaOMe)的甲醇(MeOH)溶液脱除保护基，接着使用离子交换树脂去除阳离子。然后在密封的容器中用氨(NH3)的MeOH溶液氨化中间物过夜。虽然以异氰酸酯计地西他滨的总产率为约30％，但可能很难储存异氰酸酯且其使用可能存在健康风险。这种异氰酸酯本身由氯糖(chlorosugar)前体通过与氰酸银反应来制备。[3b]关于规模扩大步骤，这一途径还具有其它困难，包括使用致癌的ICH I类溶剂苯和在脱除保护基步骤中需要压力容器。
方案1-合成地西他滨的异氰酸酯方法
温克勒(Winkley)和罗宾斯(Robins)[4]报导了另一可能的地西他滨合成方法(方案2)。其方法利用1-氯糖与2-[(三甲基甲硅烷基)氨基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-s-三嗪(甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶)的非催化偶合，这一偶合很可能经由SN2机理继续进行。想要的β-异头物的产率极低(总产率为7％)，且所述方法在合成1-氯糖中需要气态氯化氢，反应时间长(4-5天)，需要压力容器，柱色谱法复杂且处理和分离程序冗长。又，1-卤糖(卤素糖(halogenose))不稳定。无迹象表明这一方法获得任何异头选择性。
Figure BPA00001345304300032
方案2-地西他滨合成中使用1-氯糖
尼德巴尔拉(Niedballa)和沃布吉根(Vorbrüggen)[7，8]教示包括地西他滨在内的受保护(阻断)的核苷的合成，其利用氯化锡的二氯乙烷(DCE)溶液来加速甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶与受保护的1-氯糖的偶合反应(方案3)。即使作者使用异头富集型氯糖(α-异头物)，还是形成受保护的地西他滨异构物的异头混合物。这一方法在偶合混合物的水性处理期间，自API和乳液中去除锡存在困难。因此，这一方法可能不适于工业生产地西他滨。归因于5-氮杂胞嘧啶环对水的敏感性，形成乳液的任何方法均可能因水解而潜在地具有较低产物产率和纯度。
本-哈特(Ben-Hatter)和伊日奇尼(Jiricny)[6]也在于DCE中的氯化锡催化的偶合反应中利用1-氯糖。为避免有关敏感性5-氮杂胞嘧啶环水解的困难，作者改为使用Fmoc羟基保护基，因为其可在非水性微碱性条件下去除。偶合反应在硅胶色谱之后产生受Fmoc保护的地西他滨的不想要的α-异头物与想要的β-异头物的1∶0.9混合物，后者以1-氯糖计产率为21％(方案3)。这一方法的缺点不仅在于受保护的地西他滨以异头物混合物形式分离出，而且在于粗地西他滨需要分步结晶来获得想要的异头物。
方案3-使用沃布吉根(Vorbrüggen)的SnCl4加速偶合方法合成受保护的地西他滨
沃布吉根(Vorbrüggen)[10]教示一种在苯、DCE或MeCN中使甲硅烷基化杂环有机碱(包括胞嘧啶、吡啶、三唑和嘧啶，但不包括5-氮杂胞嘧啶)与受保护的1-O-酰基、1-O-烷基或1-卤基-糖(即，核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖和葡萄糖衍生物)偶合以制备受保护的核苷的一般方法(方案4)。沃布吉根(Vorbrüggen)中未特别描述地西他滨。所述偶合由可酯化的无机酸或强磺酸的三甲基甲硅烷基(TMS)酯促进，所述酯包括三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)、TMSOClO3和TMSOSO2F。使用这些甲硅烷基酯催化剂代替氯化锡是该类化学的进步之处，因为这意味着API可潜在地在无锡残余物的情况下制造。
Figure BPA00001345304300042
方案4-利用强酸的三甲基甲硅烷基酯的沃布吉根(Vorbrüggen)偶合方案
如上所示，在合成基于2-脱氧-核糖的核苷期间，控制C1(异头中心)的立体化学是一种挑战。[5]莫里(Maury)等人[9]试图在使甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶与四酰基受保护的呋喃核糖直接偶合之后使用脱氧方法来合成地西他滨的对映异构体(ent-地西他滨)。参看下文方案5。具体来说，莫里(Maury)等人合成非2-脱氧-核糖核苷(即，合成基于核糖的核苷)，接着脱去C2′位置的氧。以此方式，ent-地西他滨的合成经由相关核苷ent-阿扎胞苷(azacitidine)继续进行。这一方法的缺点在于，在合成的脱氧部分中使用非常昂贵的马基维茨试剂(Markiewicz reagent)(1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷。还在大多数步骤中使用柱色谱。使用昂贵的基于硅的试剂和除典型的核苷合成步骤以外所需的额外合成步骤使得这一方法在生产规模下引吸力不大。
方案5-地西他滨对映异构体(ent-地西他滨)的脱氧方法
范(Fan)等人[11]在30-35℃下在存在大于化学计算量的TMSOTf的情况下在甲苯中使甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶与1-O-乙酰基-3，5-二-O-(2-甲氧基乙酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖偶合，得到呈异头物的混合物形式的受保护的地西他滨(方案6)，产率仅为28％。使用乙醇钠使受保护的地西他滨脱除保护基，得到以受保护的地西他滨计低达22％的地西他滨，且总产率极低，为6％。
Figure BPA00001345304300052
方案6-范(Fan)等人的地西他滨合成
因此，仍需要以生产规模制备高产率和高纯度地西他滨的较简单且较低廉的方法。
发明内容
根据本申请案的一个方面，一种制备式I的β-富集的受保护的地西他滨的方法：
Figure BPA00001345304300061
其中各R1为C1-C8烷基或芳基，各R2和R3独立地为氢或Si(R4)3，且R4独立地为任选经取代的C1-C8烷基或芳基，所述方法包含：
a)在存在有机溶剂和催化剂的情况下，使式II的受保护的2-脱氧-呋喃核糖：
Figure BPA00001345304300062
其中各R1如上文所定义，且R5为允许OR5充当离去基的烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、氟烷基磺酰基或芳基磺酰基，与式III的受保护的5-氮杂胞嘧啶偶合：
Figure BPA00001345304300063
其中各R4如上文所定义，形成包含式I的受保护的地西他滨的反应混合物；和
b)用有机碱淬灭步骤a)的所述反应混合物；
其中所述有机碱可溶于所述有机溶剂中。
偶合反应优选在20℃至-60℃、更优选约0℃的温度下进行。
催化剂优选为非金属路易斯酸或磺酸。非金属路易斯酸优选为磺酸的三烷基甲硅烷基酯。磺酸的三烷基甲硅烷基酯优选为三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)。磺酸优选为三氟甲磺酸(TfOH)。
有机碱优选为胺，且更优选为伯胺。伯胺优选为MeNH2或EtNH2。
有机溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈或其混合物。
优选地，作为本申请案的实施例，受保护的地西他滨为式Ia化合物：
Figure BPA00001345304300071
其中R6为氢、烷基、烷氧基或卤基。
优选且备选地，受保护的地西他滨是式Ib化合物：
根据本申请案的另一方面，根据如上所述的方法制备的受保护的β-富集的地西他滨可进一步脱除保护基以产生最终API产物地西他滨：
Figure BPA00001345304300073
地西他滨。
作为一优选实施例，所述方法可包含分离，所述分离包括用水不混溶有机溶剂稀释淬灭的反应混合物，用碱性水溶液洗涤有机相，分离有机相与水溶液，干燥有机相以去除水；蒸发有机溶剂以获得干燥且呈固体状的受保护的地西他滨和任选地研磨受保护的地西他滨。
脱除保护基步骤可在存在亲核脱保护剂(诸如烷醇盐、氨、或胺于醇溶剂或醇/共溶剂混合物中的溶液)的情况下进行。烷醇盐优选为甲醇钠。
作为本申请案的一实施例，所述方法可包含用有机溶剂洗涤β-富集的地西他滨的另一步骤。有机溶剂优选为甲醇。
作为本申请案的一实施例，所述方法可包含在醇溶液或醇与二甲亚砜(DMSO)的混合物中再结晶β-富集的地西他滨的步骤。醇优选为甲醇。
与其它人报导的方法相比，本申请案中所述的方法具有以下优点：1)根据本申请案的方法所产生的受保护的前体中间物和最终地西他滨API产物不含重金属残余物；2)根据本申请案的方法所产生的受保护的地西他滨中间物富集需要的β-异头物，具有相对较小量的不想要的α-异头物；且使受保护的地西他滨的富集的β-异头物脱除保护基以增加的产率产生最终地西他滨API产物；相比之下，文献中所揭示的先前合成方法产生通常作为α-异头物与β-异头物的约1∶1混合物的受保护的地西他滨中间物；3)根据本申请案的方法可以制造人类级API的生产规模经济地进行且在任何合成步骤中都不需要色谱纯化；可任选地使用单一再结晶步骤。
在随附且构成本案的一部分的权利要求书中特别指出使本发明特性化的各种新颖的特征。为更透彻地理解本发明、其操作优点和由其使用所实现的特定目标，必将参考说明和描述本发明优选实施例的图式和描述性素材。
具体实施方式
下文描述本发明的优选实施例且不应用于限制本发明的范畴。
如本文中所使用，富集的β-富集的受保护或富集的β-地西他滨意思是β-异头物与α-异头物的比率大于1∶1；这两种异头物的比率优选大于2∶1，更优选大于2.5∶1。
本发明者发现，受保护的地西他滨前体的不想要的α-异头物与想要的β-异头物的比率在形成异头物的反应条件下与处理过程期间是动态的，特别归因于偶合反应中形成的碳水化合物C1手性中心的差向异构化。此外，发现不想要的α-异头物在通过这一差向异构化形成之后变成富集的。α-异头物是热力学有利的异构物，且因此本发明者必须设计一种避免这一异构物以维持偶合反应中最初形成的β-异头物的相对量和绝对量的方法。
如上所述，偶合反应提供想要的β-异头物化合物I以及不想要的α-异头物化合物IV：
Figure BPA00001345304300081
处理后，R2与R3同时为氢。
本发明的一个方面是用有机碱淬灭偶合反应混合物。偶合反应和碱淬灭后，然后可用水不混溶有机溶剂稀释反应物且加热混合物至周围温度。然后可用碱性水溶液洗涤反应混合物，且干燥有机相以去除水。
如上所述，制备式I的受保护的地西他滨化合物的方法：
Figure BPA00001345304300091
包含：使式II的受保护的2-脱氧-核糖：
与式III的受保护的5-氮杂胞嘧啶偶合：
Figure BPA00001345304300093
优选地，R4为甲基且R5为乙酰基。在一优选实施例中，处理后所分离的受保护的地西他滨是式Ia化合物：
Figure BPA00001345304300094
其中R6为氢、烷基、烷氧基或卤基。
更优选的是，受保护的地西他滨是式Ib化合物。
Figure BPA00001345304300095
淬灭之前，可使三甲基甲硅烷基连接于自由的侧位氨基。
R5优选为乙酰基。因此，作为一优选实施例，受保护的地西他滨通过使IIIa(2-[(三甲基甲硅烷基)氨基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-s-三嗪)
Figure BPA00001345304300101
与化合物IIa偶合而形成：
偶合反应提供想要的β-异头物化合物Ib以及不想要的α-异头物化合物IVa。
Figure BPA00001345304300103
本发明者发现，不想要的α-异头物IV与想要的β-异头物I的比率视所用的偶合条件与处理条件高度可变。虽然碱与受保护的2-脱氧-呋喃核糖化合物的偶合反应中选择性的缺乏在文献中已有充分记载，但关于地西他滨合成并未充分记载可用于产生相对于α-异头物显著或实质上富集的量的β-异头物受保护的核苷(诸如化合物I)的方案。实际上，在研究期间，本发明者发现，视溶剂的选择、反应温度、化合物IIa相对于化合物IIIa的当量、反应浓度和如何进行反应处理而定，不想要的α-异头物IVa与想要的β-异头物Ib的比率从1∶0.6到1∶2.6不等。举例来说，即使在极类似的反应条件下，使用二氯甲烷(DCM)作为溶剂产生良好的异头选择性(当反应温度为约-40℃时，α-异头物IVa与β-异头物Ib比率为1∶2.6)，使用四氢呋喃(THF)和甲苯作为溶剂产生不良选择性(当反应温度为约-40℃时，α-异头物IVa与β-异头物Ib比率为1∶0.6-0.9)且β-异头物Ib的纯度减小(与当使用DCM作为溶剂时＞50面积％相比，由HPLC所得为25-35面积％)。当化合物IIa与化合物IIIa的偶合在约20℃下在DCM中进行时，α-异头物IVa与β-异头物Ib比率为1∶1.3。实际上，当化合物IIa与IIIa的偶合在DCM中在存在1当量TMSOTf的情况下进行时，观察到反应温度与异头选择性之间的关系。在-40℃下，α-异头物IVa与β-异头物Ib比率为1∶2.6，在-15℃下，比率为1∶1.9，在2℃下，比率为1∶1.7，且在20℃下，比率为1∶1.3。最优选，偶合反应在无水DCM中使用三烷基甲硅烷基磺酸酯(诸如TMSOTf)作为催化剂在小于20℃的温度下进行。也可使用其它基于甲硅烷基酯的催化剂(诸如TBSOTf)。优选温度在-40℃与5℃之间，且化合物II与化合物III的1∶1摩尔混合物在稍过量(1.05当量)的TMSOTf下反应。当相对于化合物II使用过量的化合物III时，对β-异头物的选择性降低。更稀的条件有助于β-异头物的量相对于α-异头物增加，然后，太高的稀释度(诸如30体积溶剂对1重量化合物II)在生产规模下不太优选。因此，在生产规模下优选使用约15体积DCM对1重量化合物IIa。
在各种条件下，本发明者出乎意料地发现，用有机碱淬灭偶合反应混合物对产生较高比率的β-异头物与α-异头物有益处。本发明者发现，如果保持反应混合物不淬灭，那么不想要的α-异头物与想要的β-异头物的比率随α-异头物的量的绝对增加和β-异头物的量的绝对减少而增加。也就是说，不打算受任何理论限制，本发明者相信比率变化主要是由想要的β-异头物异构化成不想要的α-异头物所致，而不是显著由β-异头物的分解所致。
出乎意料地发现，如果在偶合反应完成之后保留偶合反应混合物不淬灭，那么β-异头物的量稳步降低且α-异头物的量增加。异构化的速率在较高温度下增加。本发明者发现，异构化速率实质上足以导致β-异头物显著损失，而所述处理即使在亚千克规模下也无事先的反应淬灭。这一发现并不明显或不在预料中，且本发明者有关这一事项的观察和添加碱以淬灭反应使其开发了可比其它方法获得更多β-异头物的方法。
用于淬灭的有机碱优选为有机胺。有机胺更优选为伯胺，诸如MeNH2或EtNH2。这一碱淬灭步骤在标准的碱水溶液淬灭步骤之前进行。有机胺的量应为相对于式II的2-脱氧-呋喃核糖约1摩尔当量。较大量过量的有机胺碱可促进产物化合物I分解。
通过使用有机可溶性碱，淬灭可在反应之后立即在低温下进行。相反，用碱水溶液(诸如NaHCO3)淬灭需要更高温度来阻止NaHCO3水溶液结冰。另外，本发明者发现，用NaHCO3水溶液淬灭偶合反应，产物混合物必须用DCM预稀释以阻止沉淀。
在式II的2-脱氧-呋喃核糖与式III的受保护的5-氮杂胞嘧啶的偶合反应完成之后不久，在与进行反应的温度类似的温度下添加碱。如果在有机胺碱淬灭之前加热反应，那么β-异头物化合物I的量减少且α-异头物化合物IV的量增加。因此，优选在30分钟内、更优选在5分钟内、尤其在偶合反应完成之后立即向偶合反应混合物中添加碱。添加速率优选应计量，以便不产生可导致对反应混合物加热且因此引起显著的异构化的放热。碱优选在反应混合物的温度不超过20℃、更优选为约0℃时添加至偶合反应混合物中。
根据本申请案的一个实施例，偶合反应当在优选反应条件下进行时提供由α-异头物与β-异头物构成的产物混合物，其中α-异头物与β-异头物摩尔比为1.0∶1.5或更高，诸如1.0∶2.0或甚至1.0∶2.7，但这取决于所用的反应温度。较低的偶合反应温度有助于较高的比率。更重要的是，偶合反应中所用的温度应不仅提供良好的α-异头物与β-异头物的比率，而且尤其提供约50％或更高的β-异头物的HPLC纯度以及考虑制造厂的便利性和短单元操作时间。为达成此目标，最大反应温度优选为约0℃，且在偶合反应完成后立即进行DCM可溶性碱淬灭。这在约3Kg生产规模下可提供以化合物IIa计高达约40％分离产率的β-异头物化合物Ib。获得富集的β-异头物化合物I的一个优点在于后续脱除保护基步骤以β-异头物计算在较高产率下继续进行，得到地西他滨。此外，当脱除保护基的先前受保护的地西他滨富集更多的β-异头物时，分离的粗地西他滨富集更多的β-异头物。在实验室规模下，当受保护的地西他滨的α-异头物与β-异头物的1∶3混合物脱除保护基时，分离出粗地西他滨的α-异头物与β-异头物的1∶105混合物。当受保护的地西他滨的α-异头物与β-异头物的1∶1.8混合物脱除保护基时，分离出粗地西他滨的α-异头物与β-异头物的1∶59混合物。当受保护的混合物为1∶1.3时，脱除保护基的混合物为1∶44，且当受保护的混合物为1∶1时，脱除保护基的混合物的粗地西他滨的α-异头物与β-异头物为1∶18。
偶合反应和胺碱淬灭后，然后可用水不混溶有机溶剂、优选DCM稀释反应物，且加热混合物至周围温度，优选为25℃。然后用NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，且干燥有机相以去除水，从而防止溶解于有机相中的受保护的地西他滨水解。如先前所述，受保护的地西他滨与地西他滨对水敏感。
本发明者出乎意料地发现，分离的固体化合物I的质量、物理特性和水含量与化合物I经后续脱除保护基步骤变成地西他滨特别相关。实际上，很难开发一种使这一脱除保护基步骤顺利且一致地进行的方案。在使用NaOMe的MeOH溶液从化合物I中脱除芳酰基保护基期间所碰到的这些困难(包括水解)使得本-哈特(Ben-Hatter)和伊日奇尼(Jiricny)[12]公开了一种用于地西他滨合成的方法，所述方法利用Fmoc而不是芳酰基保护基来保护羟基(即，本-哈特(Ben-Hatter)和伊日奇尼(Jiricny)似乎推断出在地西他滨合成中，由于水解而很难脱除芳酰基保护基(其中在化合物1中，R1＝芳基))。另外，范(Fan)等人[11]在受保护的地西他滨的脱除保护基中报导的22％低产率可以想像可能是由于其未鉴别出最佳条件和受保护的地西他滨的质量。
根据本申请案的一个实施例，NaHCO3水溶液萃取优选进行足够长的时间以使来自甲硅烷基化核苷碱基的硅残余物和/或TMSOTf催化剂试剂残余物由碱水溶液分解。否则，未鉴别的基于硅的残余物可干扰后续脱除保护基步骤且产生延迟影响。固体化合物I优选在分离后进一步干燥以避免在后续步骤中分解。这一干燥可产生较高产率的地西他滨。
固体化合物I任选地研磨成细小且一致的粉末且在后续步骤之前加以干燥。固体化合物I的性质与后续步骤的顺利完成密切相关。
在另一实施例中，本发明者发现，使受保护的地西他滨脱除保护基以得到粗地西他滨可通过使用干燥的固体状受保护的地西他滨顺利地继续进行。固体状受保护的地西他滨的质量、干燥度和物理性质与后续脱除保护基步骤密切相关，因为其可在非均质条件和碱性条件下进行。当α-异头物与β-异头物的比率为至少1∶1.5的受保护的地西他滨在生产规模下脱除保护基时，脱除保护基步骤方便地通过简单的过滤步骤提供几乎无(根据HPLC分析判断，相对于β-异头物＜1％)不想要的α-异头物的粗地西他滨。
受保护的地西他滨的脱除保护基是在包含合成的地西他滨的固相与主要包含有机溶剂(诸如MeOH)的液相的混合物中的非均质反应。某些(但不是所有)受保护的地西他滨可溶解于液相中。换句话说，反应在浆液中进行。一旦脱除保护基完成，就简单地过滤由固相与液相构成的非均质混合物。不需要特殊的额外处理步骤来分离已在先前偶合步骤中形成的不想要的α-异头物与β-异头物，因为地西他滨的α-异头物异构物仍溶解于液相中。所收集的固体主要是粗β-富集的地西他滨(其HPLC纯度非常高，可能通常为96％)。滤液(即，“液相”)含有有机溶剂和“不想要的α-异头物”(即，α-地西他滨)，且还可能含有分解的物质、一些受保护的地西他滨和一些脱除保护基的中间物。API级地西他滨可容易地通过结晶化从本申请案的方法中所产生的粗地西他滨获得，HPLC纯度≥99.7％，质量等同于地西他滨商业商标产品。
在所述方法的另一实施例中，使用亲核脱保护剂使式I与式IV化合物的混合物脱除保护基，
Figure BPA00001345304300141
得到粗地西他滨。受保护的地西他滨化合物I的脱除保护基可使用亲核脱保护剂(诸如烷醇盐、氨、或胺于醇溶剂或醇/共溶剂混合物中的溶液)达成。烷醇盐包括NaOMe。胺包括MeNH2。NaOMe是优选的脱保护剂。脱除保护基步骤优选在非均质条件下进行。这依赖于所用的受保护的地西他滨的优良质量，诸如当物质是干燥的时和当固体具有均质一致性时。
通过过滤简单地从脱除保护基步骤中分离粗地西他滨，实质上无(例如根据HPLC分析判断，相对于β-异头物小于1摩尔％)不想要的α-异头物V。
Figure BPA00001345304300142
地西他滨        (地西他滨的
α-异头异构物)
当在生产规模下使化合物Ib与IVa的1.7-2.4∶1.0混合物脱除保护基时，根据HPLC分析判断，粗地西他滨中α-异头物V的量相对于地西他滨小于1摩尔％。因此，不需要分离纯化步骤来从地西他滨中去除α-异头物V，这是本发明的一个优点。
Figure BPA00001345304300143
当使用NaOMe作为脱保护剂时，醇是优选溶剂。可使用的溶剂包括MeOH和异丙醇。也可使用醇与DMSO的混合物。最优选溶剂系统是MeOH且无共溶剂，因为所述反应物是非均质的，且所产生的粗地西他滨以可过滤的固体形式悬浮于产物混合物中，而不想要的异头物V实质上溶解于液相中而存在，且因此粗地西他滨通过过滤非常方便地分离，然后用醇、优选MeOH洗涤，然后干燥。在5.5至6Kg生产规模下使Ib与IVa混合物脱除保护基提供58％至66％产率的典型的HPLC纯度超过96％的粗地西他滨。
在本申请案的另一实施例中，从醇溶剂或醇溶剂混合物或醇与共溶剂的混合物中再结晶粗地西他滨，得到API级地西他滨。所用的醇包括MeOH和异丙醇，且其它共溶剂包括DMSO。当从MeOH中结晶粗地西他滨时，在千克级生产规模下，可以约65％产率(以粗地西他滨计)回收99.7％至99.9％高HPLC纯度的地西他滨。
实例
以下实例仅出于进一步说明的目的提供而不打算限制本发明。
实例1
使甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶(IIIa)与受保护的2-脱氧-D-呋喃核糖(IIa)偶合，得到受保护的地西他滨(Ib+IVa)
在适合的反应器中装入1-O-乙酰基-3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖(3.603Kg，7.68mol)、2-[(三甲基甲硅烷基)氨基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-s-三嗪(1.970Kg，7.68mol)和二氯甲烷(71.6Kg)。冷却混合物至0℃。在0℃下向所述溶液中添加TMSOTf(1.791Kg，8.06mol)并搅拌5小时。然后在0℃下向混合物中添加2M甲胺的甲醇溶液(约3.95Kg)并搅拌45分钟。用二氯甲烷(71.6Kg)稀释混合物并在25℃下用饱和碳酸氢钠溶液(39.8Kg)洗涤。使用分子筛(36Kg)干燥有机层。过滤分子筛并用二氯甲烷(60.1Kg)清洗。在35℃下蒸发有机层至干。研磨固体并在45℃下真空干燥，获得2.99Kg(5.92mol)4-氨基-1-[3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(化合物Ib)(HPLC纯度为52％)(以1-O-乙酰基-3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖计产率为40％)与4-氨基-1-[3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-α-D-呋喃核糖基]-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(化合物IVa)(HPLC纯度为27％)的混合物。α-异头物与β-异头物的比率为1.0∶1.91。
实例2
使受保护的地西他滨(Ib+IVa)脱除保护基，得到粗地西他滨
在约25℃下在适合的反应器中装入4-氨基-1-[3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(HPLC纯度为约50％)与4-氨基-1-[3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-α-D-呋喃核糖基]-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮的混合物(6.15Kg，12.17mol)和甲醇(21.4Kg)。向混合物溶液中添加30％甲醇钠的甲醇溶液(0.61Kg)，然后搅拌5小时。过滤固体，用甲醇(3.3Kg)洗涤且在50℃下干燥14小时，获得0.927Kg(4.11mol)粗地西他滨，HPLC纯度为97.1％(以4-氨基-1-[3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(化合物Ib)计产率为约67％)。
实例3
纯化粗地西他滨
在适合的反应器中装入粗地西他滨(1.200Kg，5.25mol)和甲醇(86Kg)。加热混合物至回流以完全溶解粗地西他滨。在64℃下向混合物溶液中添加活性碳(24g)并搅拌1小时。在64℃下过滤混合物，接着用甲醇(24Kg)清洗。然后在63℃下蒸馏滤液至适合的体积(90L)。冷却溶液至混浊点(56℃)并在这一温度下保持1小时。然后冷却浆液至5℃并搅拌4小时。过滤固体，用甲醇(2.8Kg)洗涤并在50℃下干燥，得到0.75Kg(3.28mol)地西他滨，HPLC纯度为99.7％(以粗地西他滨计产率为65％)。
实例4
纯化粗地西他滨
在无水MeOH(29mL)中在回流下加热粗地西他滨(1.5g)30分钟。向溶液中缓慢添加DMSO(9.3mL)，使之在60～65℃下几乎完全溶解。过滤混合物，且缓慢冷却滤液。在4℃下，过滤浆液，且用MeOH洗涤滤饼三次(每次3mL)并在50℃下在真空中干燥，得到99.82％HPLC纯的地西他滨(0.9g)。
实例5
使甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶(IIIa)与受保护的2-脱氧-D-呋喃核糖(IIa)偶合，得到受保护的地西他滨(Ib+IVa)
冷却1-O-乙酰基-3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖(5g，90％ HPLC纯，相当于9.9mmol)、DCM(50mL)和2-[(三甲基甲硅烷基)氨基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-s-三嗪(2.5g，9.9mmol)至约0℃，且向所述溶液中添加TfOH(1.1g，6.9mmol)。在约0℃下搅拌溶液5小时，然后用DCM(100mL)稀释，接着在20～25℃下添加NaHCO3饱和水溶液(75mL)。分离有机相，经无水MgSO4干燥并过滤。用DCM(30mL)洗涤MgSO4，且合并滤液并在减压下在20～40℃下蒸发至干，得到4.5g4-氨基-1-[3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-1H-[1，3，5]三嗪-2-酮(化合物Ib)(HPLC纯度为37.4％)与4-氨基-1-[3，5-二-O-(4-氯-苯甲酰基)-2-脱氧-α-D-呋喃核糖基]-1H-[l，3，5]三嗪-2-酮(化合物IVa)(HPLC纯度为29.0％)的混合物。
虽然本发明已参考某些特定实施例描述和说明，但所属领域的技术人员应了解，在不脱离本发明精神和范畴的情况下，可对程序和方案进行各种修改、变化、修饰、取代、缺失或添加。举例来说，由于由上文说明的本发明方法制备化合物的试剂或方法发生变化，因此除上文所述的特定条件以外的反应条件也可能适用。因此，希望本发明由随附权利要求书的范畴界定且合理广泛地解释所述权利要求书。

Claims (15)

1.一种制备式I的β-富集的受保护的地西他滨(decitabine)的方法，
Figure FPA00001345304200011
其中各R1为C1-C8烷基或芳基，各R2和R3独立地为氢或Si(R4)3，且R4独立地为任选经取代的C1-C8烷基或芳基，所述方法包含：
a)在存在有机溶剂和催化剂的情况下，使式II的受保护的2-脱氧-呋喃核糖：
Figure FPA00001345304200012
其中各R1如上文所定义，且R5为烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、氟烷基磺酰基或芳基磺酰基，与式III的受保护的5-氮杂胞嘧啶偶合：
Figure FPA00001345304200013
其中各R4如上文所定义，形成包含所述式I的受保护的地西他滨的反应混合物；
和
b)用有机碱淬灭步骤a)的所述反应混合物；
其中所述有机碱可溶于所述有机溶剂中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶合反应在20℃至-60℃的温度下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述温度为约0℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂是非金属路易斯酸(Lewis acid)或磺酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机碱是胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述胺是伯胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的群组：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈和其组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受保护的地西他滨是式Ia化合物：
Figure FPA00001345304200021
其中R6为氢、烷基、烷氧基或卤基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述受保护的地西他滨是式Ib化合物：
Figure FPA00001345304200022
10.一种制备β-富集的地西他滨的方法，
Figure FPA00001345304200023
地西他滨
所述方法包含：
a)在存在有机溶剂和催化剂的情况下，使式II的受保护的2-脱氧-呋喃核糖：
Figure FPA00001345304200024
其中各R1如上文所定义，R5为烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、氟烷基磺酰基或芳基磺酰基，与式III的受保护的5-氮杂胞嘧啶偶合：
Figure FPA00001345304200031
其中各R4如上文所定义，形成包含式I的受保护的地西他滨的反应混合物；
b)用有机碱淬灭所述反应混合物；和
c)将所述受保护的地西他滨脱除保护基以获得所述β-富集的地西他滨；
其中所述有机碱可溶于所述有机溶剂中。
11.根据权利要求10所述的方法，其包含在所述步骤b)之后且在所述步骤c)之前，分离干燥且呈固体状的受保护的地西他滨的另一步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述分离步骤包含：1)用水不混溶有机溶剂稀释所述淬灭的反应混合物以获得包含所述受保护的地西他滨的有机相；2)用碱性水溶液洗涤所述有机相；3)分离所述有机相与所述水溶液；4)干燥所述有机相以去除水；5)和蒸发所述有机溶剂以获得所述干燥且呈固体状的受保护的地西他滨。
13.根据权利要求10所述的方法，其进一步包含在醇溶液或醇与二甲亚砜(DMSO)的混合物中再结晶所述β-富集的地西他滨的步骤。
14.根据权利要求10所述的方法，其进一步包含干燥和研磨所述受保护的地西他滨的步骤。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述脱除保护基步骤完成后，通过过滤分离呈固体状的所述β-富集的地西他滨与不想要的α-地西他滨。
CN201080002836.5A 2009-10-02 2010-02-04 合成地西他滨 Active CN102171195B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/572,578 US8586729B2 (en) 2008-10-03 2009-10-02 Synthesis of decitabine
US12/572,578 2009-10-02
PCT/US2010/023204 WO2011040984A1 (en) 2009-10-02 2010-02-04 Synthesis of decitabine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102171195A true CN102171195A (zh) 2011-08-31
CN102171195B CN102171195B (zh) 2015-07-08

Family

ID=43827080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080002836.5A Active CN102171195B (zh) 2009-10-02 2010-02-04 合成地西他滨

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8586729B2 (zh)
EP (1) EP2483250A1 (zh)
JP (1) JP5766703B2 (zh)
CN (1) CN102171195B (zh)
AU (1) AU2010291893B2 (zh)
CA (1) CA2747755C (zh)
IL (1) IL212065A (zh)
WO (1) WO2011040984A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103897008A (zh) * 2012-12-28 2014-07-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种地西他滨及其中间体的制备方法
CN104761605A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 江苏豪森药业股份有限公司 地西他滨母液回收生产工艺方法
CN110028537A (zh) * 2018-01-11 2019-07-19 上海百灵医药科技有限公司 一种地西他滨的合成方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014053897A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Johnson Matthey Public Limited Company Method for the purification of decitabine
EP2911648B1 (en) * 2012-10-25 2017-02-01 Fresenius Kabi Oncology Limited Stable pharmaceutical composition of 5-aza-2'peoxyotipine
CN103232512B (zh) * 2013-04-13 2015-12-09 连云港杰瑞药业有限公司 一种制备β-富集的地西他滨前体的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082618A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Ash Stevens Inc Synthesis of 5-azacytidine
US20060205687A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Pasit Phiasivongsa Azacytosine analogs and derivatives
WO2009047313A2 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Cilag Ag Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (decitabine)
WO2009086687A1 (zh) * 2008-01-03 2009-07-16 Nanjing Zhongshi Chemical Co., Ltd. 一种合成地西他滨的方法
CN101497639A (zh) * 2009-03-13 2009-08-05 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 一种地西他滨的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US5366987A (en) 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
BRPI0408561A (pt) 2003-03-20 2006-03-21 Microbiol Quimica Farmaceutica métodos para manufatura de 2'-desoxi-59-l-nucleosìeos
CN101311184B (zh) * 2007-05-25 2011-05-04 上海医药工业研究院 2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途
EP2048151A1 (en) 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
CN101570559B (zh) 2008-04-30 2012-01-11 南京长澳医药科技有限公司 一种制备5-氮杂-2'-脱氧胞苷及其中间产物的方法
CN101307084A (zh) * 2008-07-08 2008-11-19 贵州大学 地西他滨(Decitabine)的合成工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082618A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Ash Stevens Inc Synthesis of 5-azacytidine
US20060205687A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Pasit Phiasivongsa Azacytosine analogs and derivatives
WO2009047313A2 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Cilag Ag Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (decitabine)
WO2009086687A1 (zh) * 2008-01-03 2009-07-16 Nanjing Zhongshi Chemical Co., Ltd. 一种合成地西他滨的方法
CN101497639A (zh) * 2009-03-13 2009-08-05 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 一种地西他滨的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103897008A (zh) * 2012-12-28 2014-07-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种地西他滨及其中间体的制备方法
CN104761605A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 江苏豪森药业股份有限公司 地西他滨母液回收生产工艺方法
CN104761605B (zh) * 2014-01-03 2019-03-26 江苏豪森药业集团有限公司 地西他滨母液回收生产工艺方法
CN110028537A (zh) * 2018-01-11 2019-07-19 上海百灵医药科技有限公司 一种地西他滨的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010291893B2 (en) 2012-11-29
AU2010291893A8 (en) 2011-05-26
CA2747755A1 (en) 2011-04-07
US20100087637A1 (en) 2010-04-08
CA2747755C (en) 2016-12-06
EP2483250A1 (en) 2012-08-08
US8586729B2 (en) 2013-11-19
CN102171195B (zh) 2015-07-08
JP2013506665A (ja) 2013-02-28
IL212065A0 (en) 2011-06-30
JP5766703B2 (ja) 2015-08-19
IL212065A (en) 2015-02-26
WO2011040984A1 (en) 2011-04-07
AU2010291893A1 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102171195B (zh) 合成地西他滨
US7858774B2 (en) Synthesis of 5-azacytidine
CN102216315B (zh) 制备5-氮杂胞嘧啶核苷和其衍生物的方法
KR101764462B1 (ko) 모르폴리노 핵산 유도체
US9266863B2 (en) Process for the synthesis of azacitidine and decitabine
CN108738321A (zh) GalNAc簇亚磷酰胺
CN108137638A (zh) 桥连型核酸GuNA、其制造方法及中间体化合物
CN108424433A (zh) 一种α核苷合成方法
KR101856784B1 (ko) 스피로케탈 유도체의 결정 및 그 제조 방법
CN116284189B (zh) 一种合成MANT-GTPγS的方法
CN112321589A (zh) 一种抗病毒药物瑞德西韦及其中间体的合成方法
CN102219817A (zh) 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法
EP0193903A2 (en) Production of cytosine nucleosides
Andrei et al. Stereoselective preparation of (Rp)-8-hetaryladenosine-3′, 5′-cyclic phosphorothioic acids
CN1063287A (zh) 3′-氟嘧啶核苷的制备方法
CN105884846B (zh) 一种2’-脱氧腺苷的合成方法
CN111471077B (zh) 一种2-脱氧-d-核糖衍生物
CN109096321B (zh) 一种脱氧鸟苷类有机合成中间体的制备方法
CN1159331C (zh) 制备2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的新方法
CN110028537A (zh) 一种地西他滨的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant