CN101311184B - 2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2-脱氧-D-核糖的衍生物，它是具有如下结构通式A的化合物：通式AR选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0-5。本发明还提供了所述通式A化合物的制备方法和用途。所述及的通式A化合物包括α端基异构体、β端基异构体、及其混合物。

Description

2-脱氧-D-核糖衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新的化合物，尤其涉及2-脱氧-D-核糖的衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
曾有文献报道(J.Med.Chem.，1985，28，904-910)2-脱氧-D-核糖(式II)1、3、5位的三乙酰化物(通式A，R＝CH3)，但其它的2-脱氧-D-核糖(式II)的1、3、5位三取代乙酰化物(通式A，R≠CH3)未见报道。
地西他滨(式I，decitabine)是一种抗肿瘤药物，其化学名为：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-戊呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，其他名：5-氮杂-2-脱氧胞苷。其适应证包括骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)等。其结构式如下：
式I
文献报道(Collect.Czech.Chem.Commun.，1964，29：2576-2577)制备地西他滨的方法为：以3，5-二氧对甲苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基异氰酸酯(式VI)为原料，与2-甲基异脲在氯仿中反应得到1-(3，5-二氧对甲苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-4-甲基异双缩脲)(式VII)。后者与原甲酸三乙酯缩合得到1-(3，5-二氧对甲苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-2-羰基-4-甲氧基-1，2-二氢-1，3，5三嗪(式VIII)，然后室温下经氨的甲醇溶液作用得到α、β端基异构体混合的4-氨基-1-(2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(式I′)，未进行分离。该合成路线缺乏实用价值。
式VIII                     式I’
Tol表示对甲苯甲酰基。
另有文献报道(J.Org.Chem.，1986，51(16)：3211-3213)以1-甲氧基-2-脱氧-α，β-D-呋喃核糖(式IX)为原料，经芴甲氧羰基氯(Fmoc-Cl)保护3、5位羟基(式X)，再通入无水氯化氢进行1位氯化得到1-氯—3，5-二芴甲氧羰基-2-脱氧-D-呋喃核糖(式XI)，然后与三甲硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV，G＝TMS)反应得到1-(3，5-二芴甲氧羰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-5-氮杂胞嘧啶(式XII)。最后在含有三乙胺的吡啶中脱去芴甲氧羰基，从甲醇析晶得到地西他滨(式I)。该方法需要经过两次柱层析，并且氯化一步反应很不完全，且氯化物(式XI)不易保存。
Figure S07141297620070628D000022
   式IX          式X           式XI
Figure S07141297620070628D000023
                式XII             式I
Fmoc表示芴甲氧羰基，TMS表示三甲硅烷基。
另有文献报道(J.Org.Chem.，1974，39(25)：3672-3674)，以2-脱氧-3，5-二对甲苯甲酰基呋喃核苷氯化物(式XIII)为起始原料，与硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV，G＝TMS)进行糖苷化反应，产物经甲苯析晶及乙酸乙酯分步结晶(fractional crystallization)得到β构型的糖苷化产物(式XIV)。该文献未报道式XIV化合物经脱保护制备地西他滨(式I)。但是按照文献操作难以析出所需β构型的糖苷化产物(式XIV)。
US3817980报道，式XIV化合物经饱和氨的甲醇溶液脱保护，得到式I化合物。但是按照文献用饱和氨的甲醇溶液脱保护，结果反应很不完全，如果加热、延长反应时间就会使得降解产物增多。而文献(J.Org.Chem.，1986，51：3211-3213)提到，以Tol作为糖的羟基保护基，在最后一步脱保护时将导致产物的水解，危及整条路线。
Figure S07141297620070628D000031
  式XIII             式XIV        式I
Tol表示对甲苯甲酰基。
因此，本领域迫切需要提供一种简便高效制备β构型地西他滨(式I)的方法。
发明内容
本发明旨在提供2-脱氧-D-核糖的衍生物。
本发明的另一个目的是提供2-脱氧-D-核糖的衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是将2-脱氧-D-核糖的衍生物作为中间体，提供制备β构型地西他滨的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种2-脱氧-D-核糖的衍生物，它具有如下结构通式A的化合物：
Figure S07141297620070628D000041
通式A
R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—5。
在另一优选例中，所述及的通式A化合物是α端基异构体、β端基异构体、或其混合物。
在另一优选例中，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—3。
在另一优选例中，R选自甲基、甲氧基甲基、氯甲基、三氟甲基。
在本发明的第二方面，提供了一种上述的衍生物的制备方法，它包括步骤：将2-脱氧-D-核糖(式II)进行酰化，得到通式A化合物。
在本发明的第三方面，提供了一种通式A化合物的用途，所述的通式A化合物用于制备糖苷化产物，它包括步骤：
(i)将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到如式V的糖苷化产物：
Figure S07141297620070628D000042
其中，G是硅烷保护基，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—5。
在另一优选例中，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—3。
在另一优选例中，R选自甲基、甲氧基甲基、氯甲基、三氟甲基。
在另一优选例中，所述的催化剂选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。
在另一优选例中，所述的催化剂为三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
在另一优选例中，在步骤(i)后还包括步骤：
(ii)在氨的醇溶液中使糖苷化产物(式V)脱保护，所述的醇选自含有1—6个碳的脂肪醇：
Figure S07141297620070628D000051
在另一优选例中，步骤(ii)中所述的醇选自含有1—4个碳的低级脂肪醇。更佳地，醇为甲醇。
在另一优选例中，在步骤(ii)后还包括步骤：
(iii)通过溶媒结晶分离纯化得到地西他滨(式I化合物)，所述的溶媒选自含有1—6个碳的脂肪醇。
在另一优选例中，所述的溶媒选自含有1—4个碳的低级脂肪醇。更佳地，所述的溶媒是甲醇。
在本发明的第四方面，提供了一种地西他滨(式I)的制备方法，它包括步骤：
(a)通过酰化试剂将2-脱氧-D-核糖(式II)的1、3、5位3个羟基进行酰化得到通式A化合物；
(b)将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到糖苷化产物(式V)；
(c)将糖苷化产物V经脱保护、分离纯化，得到地西他滨(式I)；
Figure S07141297620070628D000061
其中，G是硅烷保护基，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—5。
在另一优选例中，所述及的通式A化合物是α端基异构体、β端基异构体、或其混合物。
在另一优选例中，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—3。
在另一优选例中，R选自甲基、甲氧基甲基、氯甲基、三氟甲基。
在另一优选例中，在步骤(b)中所述的催化剂选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。更佳地，所述的催化剂为三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
在另一优选例中，步骤(c)在氨的醇溶液中使糖苷化产物(式V)脱保护，所述的醇选自含有1—6个碳的脂肪醇。
在另一优选例中，所述的醇选自含有1—4个碳的低级脂肪醇。更佳地，所述的醇为甲醇。
据此，本发明提供了一种简便高效制备β构型地西他滨(式I)的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种新的化合物，它是具有如下结构通式A的化合物：
Figure S07141297620070628D000071
通式A
进一步地，发明人意外地发现，通式A化合物可以作为中间体，通过简便的方法高效制备β构型地西他滨(式I化合物)。
化合物
本发明的通式A化合物，其中的R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—5。所述及的通式A化合物是α端基异构体、β端基异构体、或其混合物。
本发明提供的具有通式A的优选化合物中的R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0—3。R包括CH3CH2-，CH3(CH2)2-，CH3(CH2)3-，CH3-O-CH2-，CH3CH2-O-CH2-，CH3(CH2)2-O-CH2-，CH3(CH2)3-O-CH2-，F-CH2-，Cl-CH2-，Br-CH2-，I-CH2-，CH3CH(F)-，CH3CH2CH(F)-，CH3(CH2)2CH(F)-，CH3(CH2)3CH(F)-，CH3CH(Cl)-，CH3CH2CH(Cl)-，CH3(CH2)2CH(Cl)-，CH3(CH2)3CH(Cl)-，CH3CH(Br)-，CH3CH2CH(Br)-，CH3(CH2)2CH(Br)-，CH3(CH2)3CH(Br)-，CH3CH(I)-，CH3CH2CH(I)-，CH3(CH2)2CH(I)-，CH3(CH2)3CH(I)-，F2-CH-，Cl2-CH-，Br2-CH-，I2-CH-，CH3C(F)2-，CH3CH2C(F)2-，CH3(CH2)2C(F)2-，CH3(CH2)3C(F)2-，CH3C(Cl)2-，CH3CH2C(Cl)2-，CH3(CH2)2C(Cl)2-，CH3(CH2)3C(Cl)2-，CH3C(Br)2-，CH3CH2C(Br)2-，CH3(CH2)2C(Br)2-，CH3(CH2)3C(Br)2-，CH3C(I)2-，CH3CH2C(I)2-，CH3(CH2)2C(I)2-，CH3(CH2)3C(I)2-，CF3-，CCl3-，CBr3-，CI3-。更佳地，R选自CH3-O-CH2-，或ClCH2-，或CF3-。
用途
本发明提供的通式A化合物的用途是将其用于糖苷化产物(式V)的制备，可以将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到糖苷化产物(式V)。进一步地，所得到的糖苷化产物(式V)经脱保护、分离纯化等步骤可以得到地西他滨(式I)。
Figure S07141297620070628D000081
其中的G为硅烷保护基，选自但不局限于三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、二甲基环己基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等三取代的硅烷基。
通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在卤代烷(包括但不限于1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、或氯仿等)中混合，在-70℃—30℃(优选-50℃—0℃)下滴加催化剂，滴毕，继续反应6—60小时(优选12—36小时)，得到糖苷化产物(式V)。
式V通常是α和β两种端基异构体的混合物。视糖苷化反应条件的不同，α和β两种端基异构体的比例可以变动。可以通过柱层析、制备HPLC等手段分离得到所需的β构型的端基异构体。也可以不进行分离而直接投入下一步的使用，如进行脱取代乙酰基等反应。
通式A化合物、IV及催化剂三者的投料顺序也可以先将式IV化合物与催化剂混合反应一段时间，然后加入通式A化合物。
在通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行的糖苷化反应中，所述催化剂选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。优选TMSOTf，结构如下：
Figure S07141297620070628D000082
TMSOTf(三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)
Tf为三氟甲磺酰基，TMS为三甲硅烷基。
式IV化合物与通式A化合物的摩尔比为1—3:1，优选1.1—2:1，更佳地1.1—1.5:1。催化剂与式IV化合物的摩尔比为1—3:1，优选1.2—2.5：1，更佳地1.1—1.5:1。
本发明也可以将由通式A化合物与其可能的吡喃糖苷基异构体(A’)所组成的混合物，不经纯化直接投入上述的糖苷化反应。
糖苷化产物(式V)经脱取代乙酰基，并经过分离纯化，可以制备地西他滨(式I)。脱取代乙酰基的方法可以采用本领域技术人员熟知的各种方法，包括在酸性或碱性条件下脱取代乙酰基的各种方法。优选在碱性试剂存在下脱取代乙酰基。碱性试剂可以采用为本领域技术人员所熟知的金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、金属烷氧基盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)、液氨、氨的有机溶液等。优选氨的醇溶液，所述醇选自含有1—4个碳的低级脂肪醇，优选甲醇。所述氨的醇溶液的浓度可以不同，优选饱和溶液。脱取代乙酰基反应可以在持续通入氨的情况下进行，也可以在封管的情况下在氨的醇溶液中进行。
脱取代乙酰基的反应温度和反应时间视取代乙酰基本身的性质、所采用的碱性试剂、是否封管等条件的不同而改变，原则是尽量使反应完全，并且尽量减少降解产物。值得指出的是，在乙酰基上有吸电子基团(如烷氧基、烷硫基、卤素等)取代时，与无取代的乙酰基比较，可以加速脱取代乙酰基反应。通常，脱取代乙酰基反应的温度可以为-30℃—30℃，脱取代乙酰基反应的时间可以为5分钟—24小时。
在糖苷化产物(式V)脱保护后，可以采取本领域技术人员熟知的各种方法(如结晶、层析、提取等)，使地西他滨(式I)从反应混合物中分离纯化。优选通过溶媒结晶的方法分离纯化所生成的地西他滨(式I)。所述溶媒优选含有1—4个碳的低级脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)及其混合物，优选甲醇。溶媒结晶的温度可以为-50℃—100℃，优选-30℃—30℃，更佳地-10℃—10℃。
制备方法
本发明提供通式A化合物的制备方法，是将2-脱氧-D-核糖(式II)的1、3、5位3个羟基进行取代乙酰化保护，得到通式A化合物。
Figure S07141297620070628D000101
式II          通式A
式II化合物与含有脱酸剂的适宜溶剂混合，在-50℃—30℃(优选-10℃—10℃)缓慢滴加取代乙酰化试剂，滴毕，在-10℃—50℃(优选10℃—30℃)反应15—45小时(优选20—30小时)，得到通式A化合物。其中取代乙酰化试剂与式II化合物的摩尔比为1—9：1(优选3—6：1，更佳地3—4：1)。
所述含有脱酸剂的适宜溶剂包括：叔胺(吡啶，低级烷烃取代吡啶、三乙胺等)，或各种非质子极性溶剂与上述叔胺的混合体系。所述及的非质子极性溶剂选自卤代烷(如二氯甲烷等)、烃类(如甲苯等)、酮类(如丙酮等)、酰胺类(如二甲基甲酰胺等)等。
所述取代乙酰化试剂包括取代乙酸酐、取代乙酰卤等。
本发明提供的制备方法可以得到通式A化合物，或者通式A化合物与其可能的吡喃糖苷基异构体(A’)所组成的混合物。可以通过本领域技术人员熟知的各种方法(如结晶、层析、提取等)从所述的混合物中分离纯化通式A化合物。通常，通式A化合物也可以不经分离纯化，直接投入下一步反应。
Figure S07141297620070628D000102
本发明还提供一种地西他滨(式I)的制备方法，它通过酰化试剂将2-脱氧-D-核糖的1、3、5位3个羟基进行酰化得到通式A化合物，然后与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，所得糖苷化产物(式V)经脱保护、分离纯化，得到地西他滨(式I)。
具体地，第一步是将2-脱氧-D-核糖(式II)1、3、5位3个羟基的取代乙酰化保护。即将式II化合物与含有脱酸剂的适宜溶剂混合，在-50℃—30℃(优选-10℃—10℃)缓慢滴加取代乙酰化试剂，滴毕，在-10℃—50℃(优选10℃—30℃)反应15—45小时(优选20—30小时)，得到通式A。其中取代乙酰化试剂与式II化合物的摩尔比为1—9：1(优选3—6：1，更佳地3—4：1)。
所述及的含有脱酸剂的适宜溶剂包括：叔胺(吡啶，低级烷烃取代吡啶、三乙胺等)，或各种非质子极性溶剂与上述叔胺的混合体系。所述及的非质子极性溶剂选自卤代烷(如二氯甲烷等)、烃类(如甲苯等)、酮类(如丙酮等)、酰胺类(如二甲基甲酰胺等)等。
所述及的取代乙酰化试剂包括取代乙酸酐、取代乙酰卤等。
将2-脱氧-D-核糖(II)的1、3、5位3个羟基进行取代乙酰化保护，所得到的由通式A化合物与其可能的吡喃糖苷基异构体(A’)所组成的混合物，既可以经分离得到通式A化合物后再投入下一步糖苷化反应，也可以不经纯化直接投入下一步糖苷化反应。
第二步是通式A或由通式A与其可能的吡喃糖苷基异构体(A’)所组成的混合物与式IV化合物的糖苷化反应。
将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在卤代烷(包括但不限于1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、或氯仿等)中混合，在-70℃—30℃(优选-50℃—0℃)下滴加催化剂，滴毕，继续反应6—60小时(优选12—36小时)，得到糖苷化产物(式V)。
式V通常是α和β两种端基异构体的混合物。视糖苷化反应条件的不同，α和β两种端基异构体的比例可以变动。可以通过柱层析、制备HPLC等手段分离得到所需的β构型的端基异构体后再投入下一步反应，也可以不进行分离而直接将式V投入下一步反应。
在该步反应中，通式A、式IV及催化剂三者的投料顺序也可以是先将式IV与催化剂混合反应一段时间，然后加入通式A。
在该步反应中，所述催化剂选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。优选TMSOTf。
在该步反应中，IV与通式A的摩尔比为1—3:1，优选1.1—2:1，更佳地1.1—1.5:1。催化剂与IV的摩尔比为1—3:1，优选1.2—2.5：1，更佳地1.1—1.5:1。
第三步是使式V脱取代乙酰基，并经过分离纯化，制备地西他滨。
脱取代乙酰基的方法可以采用本领域技术人员熟知的各种方法，包括在酸性或碱性条件下脱取代乙酰基的各种方法。优选在碱性试剂存在下脱取代乙酰基。碱性试剂可以采用为本领域技术人员所熟知的金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、金属烷氧基盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)、液氨、氨的有机溶液等。优选氨的醇溶液，所述醇选自含有1—4个碳的低级脂肪醇及其混合物，优选甲醇。所述氨的醇溶液的浓度可以不同，优选饱和溶液。脱取代乙酰基反应可以在持续通入氨的情况下进行，也可以在封管的情况下进行。
脱取代乙酰基的反应温度和反应时间视取代乙酰基本身的性质、所采用的碱性试剂、是否封管等条件的不同而改变，原则是尽量使反应完全，并且尽量减少降解产物。值得指出的是，在乙酰基上有吸电子基团(如烷氧基、烷硫基、卤素等)取代时，与无取代的乙酰基比较，可以加速脱取代乙酰基反应。通常，脱取代乙酰基反应的温度可以为-30℃—30℃，脱取代乙酰基反应的时间可以为5分钟—24小时。
在糖苷化产物V脱保护后，可以采取本领域技术人员熟知的各种方法(如结晶、层析、提取等)，使地西他滨(式I)从反应混合物中分离纯化。优选通过溶媒结晶的方法分离纯化所生成的地西他滨(式I)。所述溶媒优选含有1—4个碳的低级脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)及其混合物，优选甲醇。溶媒结晶的温度可以为-50℃—100℃，优选-30℃—30℃，更佳地-10℃—10℃。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。
本发明的主要优点在于：
1、得到了一系列新化合物，其结构如通式A化合物。
2、本发明提供的通式A化合物通过与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，简便地得到糖苷化产物(式V)。
3、本发明提供了简便高效制备β构型地西他滨(式I化合物)的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
1，3，5-三(甲氧基乙酰基)-2-脱氧-D-核糖(通式A，R＝CH3OCH2)的制备
将2-脱氧-D-核糖(II)(20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至0℃，缓慢滴加甲氧基乙酸酐(75ml)，滴毕，室温搅拌30小时。加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到通式A化合物(R＝CH3OCH2)，为浅黄色糖浆(56g)。无需纯化，直接投入下一步反应。ESI-MS(m/z)373(M+Na)+。
实施例2
1，3，5-三(氯乙酰基)-2-脱氧-D-核糖(通式A，R＝ClCH2)的制备
将2-脱氧-D-核糖(II)(20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至—5℃，缓慢滴加氯乙酰氯(38ml)，滴毕，室温搅拌24小时。加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到通式A化合物(R＝ClCH2)为浅黄色糖浆(54g)。无需纯化，直接投入下一步反应。ESI-MS(m/z)385(M+Na)+。
实施例3
1，3，5-三乙酰基-2-脱氧-D-核糖(通式A，R＝CH3)的制备
将2-脱氧-D-核糖(II)(20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至—5℃，缓慢滴加乙酸酐(50ml)，滴毕，室温搅拌25小时。加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得浅黄色糖浆室温放置48h，析出A’(R＝CH3)。加入适量异丙醚，过滤，滤液减压浓缩得到通式A化合物(R＝CH3)(30g)。ESI-MS(m/z)283(M+Na)+。
实施例4
1，3，5-三(三氟乙酰基)-2-脱氧-D-核糖(通式A，R＝CF3)
将2-脱氧-D-核糖(II)(20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至—5℃，缓慢滴加三氟乙酸酐(74ml)，滴毕，室温搅拌25小时。加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到含有通式A(R＝CF3)的浅黄色糖浆(62g)。ESI-MS(m/z)422(M+Na)+。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例5
1，3，5-三乙酰基-2-脱氧-D-核糖(通式A，R＝CH3)的制备
将2-脱氧-D-核糖(II)(20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至—5℃，缓慢滴加乙酸酐(50ml)，滴毕，室温搅拌25小时。加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到含有通式A(R＝CH3)的浅黄色糖浆(38g)。无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例6
4-氨基-1-(1，3，5—三(甲氧基乙酰基)—2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(V，R＝CH3OCH2)的制备
将实施例1制得的通式A化合物(R＝CH3OCH2)(31g)溶于1，2-二氯乙烷(400ml)中，氮气保护下，加入到新鲜制备的三甲硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(IV，G＝TMS)(35g)的二氯甲烷(400ml)溶液中，冰盐浴冷至—15℃，缓慢滴加三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(35ml)。滴毕，室温搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3×800ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到V(R＝CH3OCH2)，为白色固体(21g)。ESI-MS(m/z)395(M+Na)+。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例7
4-氨基-1-(1，3，5-三(甲氧基乙酰基)-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(V，R＝CH3OCH2)的制备
将新鲜制备的三甲硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(IV，G＝TMS)(35g)溶于二氯甲烷(400ml)中，氮气保护下滴加三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(34ml)，滴毕室温搅拌1小时。冷却至0℃，缓慢滴加实施例1制得的通式A化合物(R＝CH3OCH2)(31g)溶于二氯甲烷(400ml)的溶液，滴毕，室温搅拌46小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3×800ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到式V化合物(R＝CH3OCH2)，为白色固体(20g)。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例8
4-氨基-1-(1，3，5-三(氯乙酰基)-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(V，R＝ClCH2)的制备
将新鲜制备的三甲硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(IV，G＝TMS)(35g)溶于二氯甲烷(400ml)中，氮气保护下滴加三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(34ml)，滴毕室温搅拌1小时。冷却至-10℃，缓慢滴加实施例2制得的通式A(R＝ClCH2)(33g)溶于二氯甲烷(400ml)的溶液，滴毕室温搅拌46小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3×800ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到式V化合物(R＝ClCH2)，为白色固体(22g)。ESI-MS(m/z)403(M+Na)+。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例9
4-氨基-1-(1，3，5-三(三氟乙酰基)-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(V，R＝CF3)的制备
将实施例4所制备的通式A(R＝CF3)(50g)溶于二氯甲烷(360ml)中，氮气保护下，加入到新鲜制备的三甲硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶(IV，G＝TMS)(46g)的二氯甲烷(400ml)溶液中，冰盐浴冷至—15℃，缓慢滴加三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(38ml)。滴毕，室温搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3×800ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到V(R＝CF3)，为白色固体(32g)。ESI-MS(m/z)420(M+Na)+。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例10
4-氨基-1-(1，3，5-三乙酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(V，R＝CH3)的制备
将实施例5所制备的通式A化合物(R＝CH3)(31g)溶于氯仿(360ml)中，氮气保护下，加入到新鲜制备的三甲硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶(IV，G＝TMS)(44g)的二氯甲烷(400ml)溶液中，冰盐浴冷至—15℃，缓慢滴加三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(36ml)。滴毕，室温搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3×800ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式V化合物(R＝CH3)，为白色固体(20g)。ESI-MS(m/z)335(M+Na)+。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例11
地西他滨(式I)的制备
将实施例6制得的式V化合物(R＝CH3OCH2)(5g)加入甲醇(150ml)中，以冰浴控制温度10—15℃，通入氨气至原料点消失(1小时)，减压浓缩。向所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0～5℃熟化3小时。滤集析出的地西他滨(式I)，得白色固体(2.1g)：mp190～192℃分解。1HNMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H，H-6)，7.50(d，2H，NH2)，6.05(dd，1H，H-1’)，5.15(d，1H，OH-3’)，5.05(t，1H，OH-5’)，4.25(m，1H，H-3’)，3.81(m，1H，H-4’)，3.60(m，2H，H-5’)，2.00(m，2H，H-2’)。
实施例12
地西他滨(式I)的制备
将实施例8制得的式V化合物(R＝ClCH2)(5g)加入饱和氨的甲醇溶液(200ml)中，在14～17℃封管反应至原料点消失(50分钟)，减压浓缩。向所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0～5℃熟化4小时。滤集析出的地西他滨(式I)，得白色固体(2.0g)。
实施例13
地西他滨(式I)的制备
将实施例9制得的式V化合物(R＝CF3)(5g)加入甲醇(150ml)中，以冰浴控制温度10—15℃，通入氨气至原料点消失(30分钟)，减压浓缩。向所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0—5℃熟化5小时。滤集析出的地西他滨(式I)，得白色固体(1.6g)。
实施例14
地西他滨(式I)的制备
将实施例10制得的式V化合物(R＝CH3)(5g)加入饱和氨的甲醇溶液(200ml)中，在15—20℃封管反应至原料点消失(3小时)，，减压浓缩。向所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0—5℃熟化6小时。滤集析出的地西他滨(式I)，得白色固体(2.0g)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (21)

1.一种2-脱氧-D-核糖的衍生物，其特征在于，具有如下结构通式A的化合物：
Figure FSB00000368686300011
R选自CH3-O-CH2-，CH3CH2-O-CH2-，CH3(CH2)2-O-CH2-，CH3(CH2)3-O-CH2-，F-CH2-，Cl-CH2-，Br-CH2-，I-CH2-，CH3CH(F)-，CH3CH2CH(F)-，CH3(CH2)2CH(F)-，CH3(CH2)3CH(F)-，CH3CH(Cl)-，CH3CH2CH(Cl)-，CH3(CH2)2CH(Cl)-，CH3(CH2)3CH(Cl)-，CH3CH(Br)-，CH3CH2CH(Br)-，CH3(CH2)2CH(Br)-，CH3(CH2)3CH(Br)-，CH3CH(I)-，CH3CH2CH(I)-，CH3(CH2)2CH(I)-，CH3(CH2)3CH(I)-，F2-CH-，Cl2-CH-，Br2-CH-，I2-CH-，CH3C(F)2-，CH3CH2C(F)2-，CH3(CH2)2C(F)2-，CH3(CH2)3C(F)2-，CH3C(Cl)2-，CH3CH2C(Cl)2-，CH3(CH2)2C(Cl)2-，CH3(CH2)3C(Cl)2-，CH3C(Br)2-，CH3CH2C(Br)2-，CH3(CH2)2C(Br)X-，CH3(CH2)3C(Br)2-，CH3C(I)2-，CH3CH2C(I)2-，CH3(CH2)2C(I)2-，CH3(CH2)3C(I)2-，，CCl3-，CBr3-，或CI3-。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R选自甲氧基甲基、或氯甲基。
3.一种如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，它包括步骤：将2-脱氧-D-核糖(式II)进行酰化，得到通式A化合物；
Figure FSB00000368686300012
4.一种通式A化合物的用途，其特征在于，所述的通式A化合物用于制备糖苷化产物，它包括步骤：
(i)将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到如式V的糖苷化产物：
Figure FSB00000368686300021
其中，G是硅烷保护基，R选自CH3-O-CH2-，CH3CH2-O-CH2-，CH3(CH2)2-O-CH2-，CH3(CH2)3-O-CH2-，F-CH2-，Cl-CH2-，Br-CH2-，I-CH2-，CH3CH(F)-，CH3CH2CH(F)-，CH3(CH2)2CH(F)-，CH3(CH2)3CH(F)-，CH3CH(Cl)-，CH3CH2CH(Cl)-，CH3(CH2)2CH(Cl)-，CH3(CH2)3CH(Cl)-，CH3CH(Br)-，CH3CH2CH(Br)-，CH3(CH2)2CH(Br)-，CH3(CH2)3CH(Br)-，CH3CH(I)-，CH3CH2CH(I)-，CH3(CH2)2CH(I)-，CH3(CH2)3CH(I)-，F2-CH-，Cl2-CH-，Br2-CH-，I2-CH-，CH3C(F)2-，CH3CH2C(F)2-，CH3(CH2)2C(F)2-，CH3(CH2)3C(F)2-，CH3C(Cl)2-，CH3CH2C(Cl)2-，CH3(CH2)2C(Cl)2-，CH3(CH2)3C(Cl)2-，CH3C(Br)2-，CH3CH2C(Br)2-，CH3(CH2)2C(Br)2-，CH3(CH2)3C(Br)2-，CH3C(I)2-，CH3CH2C(I)2-，CH3(CH2)2C(I)2-，CH3(CH2)3C(I)2-，，CCl3-，CBr3-，或CI3-。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，R选自甲氧基甲基、或氯甲基。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的催化剂为Lewis酸，选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的催化剂为三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
8.如权利要求4所述的用途，其特征在于，在步骤(i)后还包括步骤：
(ii)在氨的醇溶液中使糖苷化产物(式V)脱保护，所述的醇选自含有1-6个碳的脂肪醇：
Figure FSB00000368686300022
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的醇选自含有1-4个碳的低级脂肪醇。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的醇为甲醇。
11.如权利要求8所述的用途，其特征在于，在步骤(ii)后还包括步骤：
(iii)通过溶媒结晶分离纯化得到地西他滨(式I化合物)，所述的溶媒选自含有1-6个碳的脂肪醇。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的溶媒选自含有1-4个碳的低级脂肪醇。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的溶媒是甲醇。
14.一种地西他滨(式I)的制备方法，其特征在于，它包括步骤：
(a)通过酰化试剂将2-脱氧-D-核糖(式II)的1、3、5位3个羟基进行酰化得到通式A化合物；
(b)将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到糖苷化产物(式V)；
(c)将糖苷化产物V经脱保护、分离纯化，得到地西他滨(式I)；
Figure FSB00000368686300031
其中，G是硅烷保护基，R选自CH3-O-CH2-，CH3CH2-O-CH2-，CH3(CH2)2-O-CH2-，CH3(CH2)3-O-CH2-，F-CH2-，Cl-CH2-，Br-CH2-，I-CH2-，CH3CH(F)-，CH3CH2CH(F)-，CH3(CH2)2CH(F)-，CH3(CH2)3CH(F)-，CH3CH(Cl)-，CH3CH2CH(Cl)-，CH3(CH2)2CH(Cl)-，CH3(CH2)3CH(Cl)-，CH3CH(Br)-，CH3CH2CH(Br)-，CH3(CH2)2CH(Br)-，CH3(CH2)3CH(Br)-，CH3CH(I)-，CH3CH2CH(I)-，CH3(CH2)2CH(I)-，CH3(CH2)3CH(I)-，F2-CH-，Cl2-CH-，Br2-CH-，I2-CH-，CH3C(F)2-，CH3CH2C(F)2-，CH3(CH2)2C(F)2-，CH3(CH2)3C(F)2-，CH3C(Cl)2-，CH3CH2C(Cl)2-，CH3(CH2)2C(Cl)2-，CH3(CH2)3C(Cl)2-，CH3C(Br)2-，CH3CH2C(Br)2-，CH3(CH2)2C(Br)2-，CH3(CH2)3C(Br)2-，CH3C(I)2-，CH3CH2C(I)2-，CH3(CH2)2C(I)2-，CH3(CH2)3C(I)2-，，CCl3-，CBr3-，或CI3-。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-，CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0-3。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，R选自甲基、甲氧基甲基、氯甲基、三氟甲基。
17.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中所述的催化剂为Lewis酸，选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
19.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)在氨的醇溶液中使糖苷化产物(式V)脱保护，所述的醇选自含有1-6个碳的脂肪醇。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的醇选自含有1-4个碳的低级脂肪醇。
21.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的醇为甲醇。
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W.A.Konig,et al.Gaschromatographie und Massenspektrometrie trifluoracetylierter Kohlenhydrate.《Chemische Berichte》.1973,第106卷1905-1919. *

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