CN101570553B - 一种2-脱氧-d-核糖的衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-脱氧-D-核糖的衍生物及其制备方法和用途，它是如式V的化合物：
其中：R 1、R 2分别选自CH 3(CH 2) nCO-，CH 3(CH 2) n-Y-CH 2CO-，X-CH 2CO-，CH 3(CH 2) nCH(X)CO-，X 2-CHCO-，CH 3(CH 2) nC(X) 2CO-，或CX 3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；且R 1≠R 2。本发明还公开了它的制备方法和用途及其作为中间体制备地西他滨的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化合物，尤其涉及2-脱氧-D-核糖的衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
曾有文献报道(Journal of Medicinal Chemistry，1985，28(7)：904-910)2-脱氧-D-核糖(化合物1)1、3、5位的三乙酰化物，但其它的2-脱氧-D-核糖的1、3、5位三(取代乙酰化)物都未见报道，更没有关于1、3、5位取代基不同的三(取代乙酰化)物的报道。
此外，通过文献报道(Journal of MedicinalChemistry，1985，28(7)：904-910)的制备方法所得到的2-脱氧-D-核糖(化合物1)1、3、5位的三乙酰化物纯度不高，其中含有较多的一种吡喃糖杂质(见下图)。吡喃糖杂质与所需呋喃糖产物结构和性质相近。这些吡喃糖杂质的产生不但降低了上述反应的收率，而且吡喃糖杂质一般很难除去或者除净。如果将混有吡喃糖杂质的所需呋喃糖产物作为原料投入后续的反应，在投料时将被迫无谓地增加其他反应原料和试剂的投料量，从而造成成本上升；此外，还将增加后续反应的分离纯化难度和成本。
呋喃糖产物 吡喃糖杂质
Ac：乙酰基
上述2-脱氧-D-核糖(化合物1)1、3、5位的三酰化物可以作为制备核苷类化合物(例如，地西他滨)的中间体。
地西他滨(式I，decitabine)是一种抗肿瘤药物，其化学名为：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-戊呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，其他名：5-氮杂-2-脱氧胞苷。其适应证包括骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)等。其结构式如下：
式I。
因此，为了工业化制备核苷类药物(例如，地西他滨)，本领域迫切需要提供一种新的2-脱氧-D-核糖衍生物及其制备方法。此类2-脱氧-D-核糖衍生物应当具有适宜作为工业化制备核苷类药物(例如，地西他滨)的性质。此外，其制备方法，应当几乎不产生相应的吡喃糖杂质。
发明内容
本发明旨在提供一种2-脱氧-D-核糖的衍生物。
本发明的另一个目的是提供2-脱氧-D-核糖的衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是将2-脱氧-D-核糖的衍生物作为中间体，提供制备地西他滨的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式V的化合物，
其中：
R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0，1，2，3，4，或5；且R1≠R2。
在另一优选例中，n＝0，1，2，或3。
在另一优选例中，R2为乙酰基。
在另一优选例中，所述的式V化合物选自下组：
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的式V化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(化合物2)和酸酐R1-O-R1反应得到式IV化合物，R1选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0，1，2，3，4，或5；
(b)将步骤(a)所得的式IV化合物和酸酐R2-O-R2在相应的酸R2-OH中混合，在硫酸催化下反应，得到式V化合物，R2选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0，1，2，3，4，或5；其中R1≠R2：
在另一优选例中，n＝0，1，2，或3。
在另一优选例中，步骤(a)中的酸酐选自甲氧基乙酸酐、氯乙酸酐或三氟乙酸酐。
在另一优选例中，步骤(b)中的酸酐及相应的酸分别为乙酸酐和乙酸。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的式V化合物的用途，所述的式V化合物用于制备地西他滨(式I化合物)，它包括步骤：
(i)将式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI化合物)混合，在三氟甲磺酸三甲硅烷基酯催化下，反应得到式VII化合物；
(ii)式VII化合物在脱保护剂存在下脱保护得到式I化合物：
其中，G是硅烷保护基，R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；且R1≠R2。
在另一优选例中，在步骤(ii)中式VII化合物在脱保护剂存在下先脱去保护基G得到式VIII化合物，式VIII化合物在脱保护剂存在下再脱去羟基保护基R1得到式I化合物：
在另一优选例中，n＝0，1，2，或3。
在另一优选例中，R2为乙酰基；R1选自甲氧基乙酰基、氯乙酰基或三氟乙酰基，优选甲氧基乙酰基。
在另一优选例中，所述的脱保护剂为金属烷氧化物。
在另一优选例中，所述的金属烷氧化物选自甲醇钠或乙醇钠。
在本发明的第四方面，提供了一种地西他滨(式I化合物)的制备方法，所述的方法是将如式V化合物作为中间体，所述的制备方法包括步骤：
(1)1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(化合物2)和酸酐R1-O-R1反应得到式IV化合物；
(2)式IV化合物和酸酐R2-O-R2在相应的酸R2-OH中混合，在硫酸催化下反应，得到式V化合物；
(3)式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI化合物)混合，在三氟甲磺酸三甲硅烷基酯催化下，反应得到式VII化合物；
(4)式VII化合物在脱保护剂存在下脱保护得到式I化合物：
其中，G是硅烷保护基，R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0，1，2，3，4，或5；且R1≠R2。
在另一优选例中，在步骤(4)中式VII化合物在脱保护剂存在下先脱去保护基G得到式VIII化合物，式VIII化合物在脱保护剂存在下再脱去羟基保护基R1得到式I化合物：
在另一优选例中，n＝0，1，2，或3。
在另一优选例中，R2为乙酰基；R1选自甲氧基乙酰基、氯乙酰基或三氟乙酰基，优选甲氧基乙酰基。
在另一优选例中，所述的脱保护剂为金属烷氧化物。
在另一优选例中，所述的金属烷氧化物选自甲醇钠或乙醇钠。
据此，本发明提供了一种新的2-脱氧-D-核糖衍生物及其制备方法。此类2-脱氧-D-核糖衍生物具有适宜工业化制备核苷类药物(例如，地西他滨)的性质。此外，其制备方法，几乎不产生相应的吡喃糖杂质。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种如式V的新化合物：
其中：
R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；且R1≠R2。
发明人发现所述的式V化合物由于1位和3、5位上的取代基不同而具有良好的特性，例如在用作制备地西他滨的中间体时，有利于后续反应的进行，降低原材料单耗，提高地西他滨的收率和纯度。
另外，发明人还发现一种制备所述新化合物的方法，借此可以获得纯度较高而几乎不含吡喃糖杂质的式V化合物。
化合物
本发明提供的如式V的化合物，其中的R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0-5；且R1≠R2。所述及的式V化合物是α端基异构体、β端基异构体、或其任意比例的混合物。
本发明提供的如式V的优选化合物中的R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，CX3CO-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0-3；且R1≠R2。R1、R2分别包括CH3CH2CO-，CH3(CH2)2CO-，CH3(CH2)3CO-，CH3-O-CH2CO-，CH3CH2-O-CH2CO-，CH3(CH2)2-O-CH2CO-，CH3(CH2)3-O-CH2CO-，F-CH2CO-，Cl-CH2CO-，Br-CH2CO-，I-CH2CO-，CH3CH(F)CO-，CH3CH2CH(F)CO-，CH3(CH2)2CH(F)CO-，CH3(CH2)3CH(F)CO-，CH3CH(Cl)CO-，CH3CH2CH(Cl)CO-，CH3(CH2)2CH(Cl)CO-，CH3(CH2)3CH(Cl)CO-，CH3CH(Br)CO-，CH3CH2CH(Br)CO-，CH3(CH2)2CH(Br)CO-，CH3(CH2)3CH(Br)CO-，CH3CH(I)CO-，CH3CH2CH(I)CO-，CH3(CH2)2CH(I)CO-，CH3(CH2)3CH(I)CO-，F2-CHCO-，Cl2-CHCO-，Br2-CHCO-，I2-CHCO-，CH3C(F)2CO-，CH3CH2C(F)2CO-，CH3(CH2)2C(F)2CO-，CH3(CH2)3C(F)2CO-，CH3C(Cl)2CO-，CH3CH2C(Cl)2CO-，CH3(CH2)2C(Cl)2CO-，CH3(CH2)3C(Cl)2CO-，CH3C(Br)2CO-，CH3CH2C(Br)2CO-，CH3(CH2)2C(Br)2CO-，CH3(CH2)3C(Br)2CO-，CH3C(I)2CO-，CH3CH2C(I)2CO-，CH3(CH2)2C(I)2CO-，CH3(CH2)3C(I)2CO-，CF3CO-，CCl3CO-，CBr3CO-，CI3CO-；但R1≠R2。更佳地，R1选自甲氧基乙酰基、氯乙酰基或三氟乙酰基；R2选自乙酰基。特别好地，R1选自甲氧基乙酰基，R2选自乙酰基
本发明提供方法所获得的式V化合物中优选下列化合物：
制备方法
本发明提供的式V化合物的制备方法，是首先将1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(化合物2)的3、5位羟基进行取代乙酰化保护得到式IV化合物，再将式IV化合物的1位甲氧基转化为取代乙酰氧基(OR2)得到式V化合物：
化合物2的制备已经有文献(例如Synthetic Communication，1997，27(20)：3505-3511)报道；将化合物2和酸酐R1-O-R1或者酰卤R1-X(优选酸酐R1-O-R1)在有机溶剂中混合，在脱酸剂存在下，反应10-60小时(优选15-48小时)，得到式IV化合物。所述的有机溶剂包括各种非质子溶剂。所述及的非质子溶剂选自卤代烷(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、烃类(如甲苯、二甲苯等)、酮类(如丙酮、甲基异丁基酮等)、酰胺类(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、醚类(如四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)或腈类(如乙腈等)等。所述及的脱酸剂包括各种有机和无机的能够中和酸性物质的试剂，优选有机叔胺(例如吡啶、低取代的吡啶衍生物、脂肪族叔胺等)，更加优选脂肪族叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺等)。有些叔胺(例如吡啶)既能作为反应溶剂，同时又能作为脱酸剂，但出于环保和成本的考虑，在本发明中，只选用这些叔胺(例如吡啶)作为脱酸剂，而一般不作为反应溶剂。优选地，所用酸酐R1-O-R1与化合物2的摩尔比为2-6∶1；优选2-5∶1，更佳地为2-4∶1；所用脱酸剂与酸酐R1-O-R1的摩尔比为1-2；优选1-1.5。
将式IV化合物和酸酐R2-O-R2在相应的酸R2-OH中混合后，在酸(优选硫酸)催化下反应，得到式V化合物。
所述酸酐R1-O-R1中的R1选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；优选酸酐R1-O-R1为甲氧基乙酸酐、氯乙酸酐或三氟乙酸酐，更加优选甲氧基乙酸酐。
所述的R2-O-R2及其相应的酸R2-OH中的R2选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；优选R2为乙酰基。
本发明提供方法所获得的式IV化合物中优选下列化合物：
通过本发明提供的方法制备式V化合物，可以有效避免吡喃糖杂质的产生。经过HPLC检测，通过本发明提供的方法制备式V化合物(4、6、8)时，相应的吡喃糖杂质(4’、6’、8’)均未检出：
在本发明的一个优选实施例中，是首先将2-脱氧-D-核糖(化合物1)的1位甲基化得到1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(化合物2)，然后再将化合物2的3、5位羟基进行取代乙酰化保护得到式IV化合物，最后将式IV化合物的1位甲氧基转化为取代乙酰氧基(OR2)得到式V化合物：
本发明还提供了一种地西他滨(式I)的制备方法。它将通过上述的方法获得纯度较高的式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI化合物)混合后在催化剂存在下进行糖苷化反应制备式VII化合物，最后脱保护得到式I化合物：
其中，G是硅烷保护基，选自但不局限于三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、二甲基环己基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等三取代的硅烷基；R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；且R1≠R2。
具体地，所述的方法包括步骤：
第一步：将式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI)在卤代烷(包括但不限于1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、或氯仿等)或腈(包括但不限于乙腈)中混合，在-30℃-30℃(优选-5℃-5℃)下滴加催化剂。滴毕，在0℃-90℃(优选20℃-60℃)继续反应6-60小时(优选12-36小时)，得到式VII化合物。所述催化剂选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三氟甲磺酸三甲硅烷基酯)等Lewis酸；优选三氟甲磺酸三甲硅烷基酯，结构如下：
式VI与式V的摩尔比为1-3∶1，优选1.1-2∶1，更佳地1.1-1.5∶1。催化剂与V的摩尔比为1-3∶1，优选1.2-2.5∶1，更佳地1.2-2∶1。反应中，式V、式VI及催化剂三者的投料顺序没有特殊的限定，例如也可以是先将式VI与催化剂混合，然后加入式V化合物；或者是先将式V与催化剂混合，然后加入式VI化合物；
第二步：式VII化合物在脱保护剂存在下脱保护，并经过分离纯化，得到式I化合物。化合物VII脱硅烷保护基G和脱羟基保护基R1制备地西他滨(I)的方法可以采用本领域技术人员熟知的各种适宜手段；更佳地，可以采用金属烷氧化物一步脱去两个保护基。所述金属烷氧化物选自但不限于甲醇钠、乙醇钠；溶剂为醇类，所述醇选自含有1-4个碳的低级脂肪醇及其混合物，优选甲醇、无水乙醇及其混合物，更加优选甲醇。
脱化合物VII硅烷保护基G和羟基保护基R1的反应条件(反应温度、反应时间等)视R1本身的性质、所采用的脱保护剂及其浓度等的不同而改变，原则是尽量使反应完全，并且尽量减少降解产物。值得指出的是，在R1中乙酰基α位上有吸电子基团(如烷氧基、烷硫基、卤素等)取代时，与无取代时比较，可以加速脱羟基保护基R1的反应，使得可以在较为温和的条件下，即较低的脱保护剂浓度和(或)较短的反应时间和(或)较低的反应温度，完成反应。通常，脱羟基保护基R1时，反应温度可以为-30℃-30℃(优选-5℃-5℃)，反应时间可以为5分钟-24小时(优选0.5小时-6小时)。
不同式VII化合物脱保护反应条件比较
| R1 | 甲醇钠∶VII摩尔比 | 甲醇钠甲醇溶液浓度(mol/L) | 所需反应时间(小时) | 所需反应温度(℃) |
| 乙酰基 | 1∶10 | 0.045 | 12 | 10-15 |
| 甲氧基乙酰基 | 1∶10 | 0.02 | 3 | 0-5 |
由上表中的举例可知，在R1为甲氧基乙酰基时比R1为乙酰基时，式VII化合物脱保护反应所需甲醇钠甲醇溶液浓度降低，所需反应时间缩短，所需反应温度降低。由于地西他滨在碱性条件下(如甲醇钠的甲醇溶液中)稳定性有限，容易被降解，因此使上述脱保护条件尽量温和对于保证地西他滨的收率和纯度至关重要。
在糖苷化产物式VII化合物脱保护后，可以采取本领域技术人员熟知的各种方法(如过滤、结晶、层析、提取等)，使地西他滨(式I)从反应混合物中得到分离纯化。一种优选的方法是：首先通过过滤得到地西他滨(式I)粗品，再通过溶媒重结晶得到纯化的地西他滨(式I)。所述溶媒优选含有1-4个碳的低级脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)及其混合物，更加优选甲醇。重结晶的操作参照本领域技术人员熟知的通常的结晶和重结晶的技术规范和步骤进行。
在另外一个例子中，式VII化合物可以先脱去硅烷保护基G得到式VIII化合物，再采用金属烷氧化物脱去羟基保护基R1制备地西他滨(式I)：
脱硅烷保护基G的方法可以采用本领域技术人员熟知的通常的手段。所述金属烷氧化物选自但不限于甲醇钠、乙醇钠；溶剂为醇类，选自但不限于甲醇、无水乙醇及其混合物，优选甲醇。
由这种方法制备地西他滨(式I)具有下述优点：
1、吡喃糖杂质一般很难除去或者除净，如果将混有吡喃糖杂质的所需呋喃糖产物作为原料投入后续的反应，在投料时将被迫无谓地增加其他反应原料和试剂的投料量，从而造成成本上升；此外，还将增加后续反应的分离纯化难度和成本。
由于本发明所得到的式V化合物中不含吡喃糖杂质，具有较高纯度，因此，作为制备地西他滨的中间体时，有利于提高整条合成工艺路线的总收率，有利于最终产物地西他滨的分离纯化。
2、通过这种方法制备式V化合物，可以获得结构多样的各种衍生物。作为制备地西他滨的中间体时，一种比较有利的例子如下：式V化合物中的R1为有吸电子基团取代的乙酰基，所述的吸电子基团包括烷氧基、烷硫基、卤素等，例如甲氧基乙酸酐、氯乙酸酐或三氟乙酸酐；优选烷氧基取代的乙酰基，例如甲氧基乙酸酐；R2优选乙酰基。作为制备地西他滨的中间体时，一种更加有利的例子如下：式V化合物中的R1为甲氧基乙酰基，R2为乙酰基，这样有利于后续反应的进行，降低原材料成本，提高地西他滨的收率和纯度。
在本发明的另一优选例中，提供的地西他滨(式I)的制备方法是：
首先将1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(化合物2，可以通过已知方法获得，例如由2-脱氧-D-核糖(化合物1)制备)溶于适宜的有机溶剂(选自非质子溶剂)中，在脱酸剂存在下，与酸酐R1-O-R1反应10-60小时(优选15-48小时)，得到式IV化合物。所述及的非质子溶剂选自卤代烷(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、烃类(如甲苯、二甲苯等)、酮类(如丙酮、甲基异丁基酮等)、酰胺类(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、醚类(如四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)或腈类(如乙腈等)等。所述及的脱酸剂包括各种有机和无机的能够中和酸性物质的试剂，优选有机叔胺(例如吡啶、低取代的吡啶衍生物、脂肪族叔胺等)，更加优选脂肪族叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺等)。所用酸酐R1-O-R1与化合物2的摩尔比为2-6∶1；优选2-5∶1，更佳地为2-4∶1；所用脱酸剂与酸酐R1-O-R1的摩尔比为1-2；优选1-1.5。所述酸酐R1-O-R1中的R1选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；优选酸酐R1-O-R1为甲氧基乙酸酐、氯乙酸酐或三氟乙酸酐，更加优选甲氧基乙酸酐；
然后将式IV化合物和R2-O-R2在相应的酸R2-OH中混合，在酸(优选硫酸)催化下反应，得到式V化合物。所述的R2-O-R2及其相应的酸R2-OH中的R2选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-，R2优选乙酰基；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；
再将式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI)在催化剂(优选三氟甲磺酸三甲硅烷基酯)存在下进行糖苷化反应得到式VII化合物；
最后式VII化合物在脱保护剂(优选甲醇钠、乙醇钠)存在下脱保护，并经过分离纯化，得到地西他滨(式I化合物)。式VII化合物可以一步脱去硅烷保护基G和羟基保护基R1；也可以先脱去硅烷保护基G得到式VIII化合物，再脱去羟基保护基R1制备地西他滨。
用途
本发明提供的式V化合物的用途是可以将其作为中间体或起始物用于制备地西他滨(式I)：
其中，G是硅烷保护基，选自但不局限于三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、二甲基环己基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等三取代的硅烷基；R1、R2分别选自CH3(CH2)nCO-，CH3(CH2)n-Y-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；Y选自氧或硫，X选自氟、氯、溴或碘，n＝0-5；且R1≠R2。
式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI)进行糖苷化反应：两者在卤代烷(包括但不限于1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、或氯仿等)或者腈(包括但不限于乙腈)中混合，在-30℃-30℃(优选-5℃-5℃)下滴加催化剂。滴毕，在0℃-90℃(优选20℃-60℃)反应6-60小时(优选12-36小时)，得到式VII化合物。所述催化剂选自BF3.OEt2、FeCl3、AlCl3、SnCl4、SnCl2、SbCl5、ZnCl2、ZnI2、EtAlCl2、SnCl4/Sn(OTf)2/LiClO4、Sn(OTf)2/BuSn(OAc)2、TMSOSO2C4F9、TMSOTf(三氟甲磺酸三甲硅烷基酯)等Lewis酸，优选三氟甲磺酸三甲硅烷基酯。式VI与式V的摩尔比为1-3∶1，优选1.1-2∶1，更佳地1.1-1.5∶1；催化剂与式V化合物的摩尔比为1-3∶1，优选1.2-2.5∶1，更佳地1.2-2∶1。反应中，式V、式VI及催化剂三者的投料顺序没有特殊的限定，例如也可以是先将式VI与催化剂混合，然后加入式V化合物；或者是先将式V与催化剂混合，然后加入式VI化合物。
式VII化合物在脱保护剂存在下脱保护，并经过分离纯化，得到式I化合物。化合物VII脱硅烷保护基G和脱羟基保护基R1制备地西他滨(I)的方法可以采用本领域技术人员熟知的各种适宜手段，更佳地，可以采用金属烷氧化物一步脱去两个保护基。所述金属烷氧化物选自但不限于甲醇钠、乙醇钠；溶剂为醇类，所述醇选自含有1-4个碳的低级脂肪醇及其混合物，优选甲醇、无水乙醇及其混合物，更加优选甲醇。
脱化合物VII硅烷保护基G和羟基保护基R1的反应条件(反应温度、反应时间等)视R1本身的性质、所采用的脱保护剂及其浓度等的不同而改变，原则是尽量使反应完全，并且尽量减少降解产物。值得指出的是，在R1中乙酰基α位上有吸电子基团(如烷氧基、烷硫基、卤素等)取代时，与无取代时比较，可以加速脱羟基保护基R1的反应，使得可以在较为温和的条件下，即较低的脱保护剂浓度和(或)较短的反应时间和(或)较低的反应温度，完成反应。通常，脱羟基保护基R1时，反应温度可以为-30℃-30℃(优选-5℃-5℃)，反应时间可以为5分钟-24小时(优选0.5小时-6小时)。
不同式VII化合物脱保护反应条件比较
| R1 | 甲醇钠∶VII摩尔比 | 甲醇钠甲醇溶液浓度(mol/L) | 所需反应时间(小时) | 所需反应温度(℃) |
| 乙酰基 | 1∶10 | 0.045 | 12 | 10-15 |
| 甲氧基乙酰基 | 1∶10 | 0.02 | 3 | 0-5 |
由上表中的举例可知，在R1为甲氧基乙酰基时比R1为乙酰基时，式VII化合物脱保护反应所需甲醇钠甲醇溶液浓度降低，所需反应时间缩短，所需反应温度降低。由于地西他滨在碱性条件下(如甲醇钠的甲醇溶液中)稳定性有限，容易被降解，因此使上述脱保护条件尽量温和对于保证地西他滨的收率和纯度至关重要。
在糖苷化产物式VII化合物脱保护后，可以采取本领域技术人员熟知的各种方法(如过滤、结晶、层析、提取等)，使地西他滨(式I)从反应混合物中得到分离纯化。一种优选的方法是：首先通过过滤得到地西他滨(式I)粗品，再通过溶媒重结晶得到纯化的地西他滨(式I)。所述溶媒优选含有1-4个碳的低级脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)及其混合物，更加优选甲醇。重结晶的操作参照本领域技术人员熟知的通常的结晶和重结晶的技术规范和步骤进行。
在另一例子中，式VII化合物也可以先脱去硅烷保护基G得到式VIII化合物，再采用金属烷氧化物脱去羟基保护基R1制备地西他滨(式I)：
脱硅烷保护基G的方法可以采用本领域技术人员熟知的通常的手段。所述金属烷氧化物选自但不限于甲醇钠、乙醇钠；溶剂为醇类，选自但不限于甲醇、无水乙醇及其混合物，优选甲醇。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明得到了一系列新化合物，结构如式V所示：
2、通过本发明提供的方法制备的式V化合物，不含吡喃糖杂质，具有较高纯度；
3、本发明提供了以式V化合物为中间体，简便高效制备高纯度地西他滨(式I化合物)的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
1-O-乙酰基-3，5-二-O-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(4)的制备
实施例1.1
1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(2)的制备
将2-脱氧-D-核糖(1)(300g)加入甲醇(3.6L)中，再加入1％氯化氢甲醇溶液(600ml)，氮气保护下，室温搅拌25分钟。加入碳酸氢钠(120g)搅拌10分钟。过滤。所得滤液减压浓缩得油状物2(331g)，直接用于下步。
实施例1.2
1-O-甲基-3，5-二-O-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(3)的制备
法一：将实施例1.1所得2溶于含有三乙胺(800g)的无水二氯甲烷(2.25L)中，在氮气保护和冷却下，滴加甲氧基乙酸酐(1.08L)。加完后，室温搅拌39h。向所得反应液中加入二氯甲烷(9L)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性。水层用二氯甲烷(3L*2)反提。合并有机层，依次用1mol/L盐酸(6L*2)、饱和碳酸氢钠水溶液(6L*2)和饱和氯化钠水溶液(6L*1)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得油状物3(652g)：ESI-MS(m/z)315(M+Na)+。
法二：将实施例1.1所得2溶于无水吡啶(2.25L)中，在氮气保护和冷却下，滴加甲氧基乙酸酐(1.29L)。加完后，室温搅拌39h。向所得反应液中加入二氯甲烷(9L)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性。水层用二氯甲烷(3L*2)反提。合并有机层，依次用1mol/L盐酸(6L*2)、饱和碳酸氢钠水溶液(6L*2)和饱和氯化钠水溶液(6L*1)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得油状物3(644g)：ESI-MS(m/z)315(M+Na)+。
实施例1.3
1-O-乙酰基-3，5-二-O-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(4)的制备
取实施例1.2所得3(300g)溶于冰乙酸(2L)和乙酸酐(440ml)中，氮气保护下，冷至0-5℃缓慢滴加浓硫酸(37g)。滴完后，0-5℃搅拌30min。将所得反应液倒入冰水(1.5L)中，用二氯甲烷(750ml×2)提取水层。合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，再用饱和氯化钠水溶液(600ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4(303g)：ESI-MS(m/z)343(M+Na)+。
HPLC检查，吡喃糖杂质4’未检出；HPLC条件：十八烷基硅烷键合硅胶(C18)柱；流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液(10mmol/L磷酸二氢钾水溶液，用氢氧化钠调节pH至7.0)(26∶74)；流速为1.0ml/min；检测波长210nm；柱温为25℃。
实施例2
1-O-乙酰基-3，5-二-O-氯乙酰基-2-脱氧-D-核糖(6)的制备
实施例2.1
1-O-甲基-3，5-二-O-氯乙酰基-2-脱氧-D-核糖(5)的制备
按照实施例1.2法一的方法操作，只是以氯乙酸酐替代甲氧基乙酸酐投料，得到5：ESI-MS(m/z)324(M+Na)+。
实施例2.2
1-O-乙酰基-3，5-二-O-氯乙酰基-2-脱氧-D-核糖(6)的制备
按照实施例1.3的方法操作，只是以5替代3投料，得到6：ESI-MS(m/z)352(M+Na)+。HPLC检查，吡喃糖杂质6’未检出；HPLC条件见实施例1.3。
实施例3
1-O-乙酰基-3，5-二-O-三氟乙酰基-2-脱氧-D-核糖(8)的制备
实施例3.1
1-O-甲基-3，5-二-O-三氟乙酰基-2-脱氧-D-核糖(7)的制备
按照实施例1.2法一的方法操作，只是以三氟乙酸酐替代甲氧基乙酸酐投料，得到7：ESI-MS(m/z)363(M+Na)+。
实施例3.2
1-O-乙酰基-3，5-二-O-三氟乙酰基-2-脱氧-D-核糖(8)的制备
按照实施例1.3的方法操作，只是以7替代3投料，得到8：ESI-MS(m/z)391(M+Na)+。HPLC检查，吡喃糖杂质8’未检出；HPLC条件见实施例1.3。
实施例4
地西他滨(I)的制备
将5-氮杂胞嘧啶(80g)和硫酸铵(2.1g)加入六甲基二硅胺烷(HMDS)(1L)中，回流20小时得澄清溶液。减压浓缩得到三甲基硅烷化的5-氮杂胞嘧啶(9)。
氮气保护下，将9和4(207.8g)加入无水二氯甲烷(1.4L)中，冷至0-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲硅烷基酯(TMSOTf)(201.9g)。滴完后，室温搅拌12h。向所得反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7。分取水层，用二氯甲烷提取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到类白色固体10(241.6g)。
取上述化合物10(186g，0.5mol)加入甲醇(2.5L)中，再加入25％甲醇钠的甲醇溶液(10.8g，0.05mol)，在0-5℃和氮气保护下搅拌3小时。过滤洗涤烘干，再用甲醇重结晶得白色结晶I(68.4g)：mp192-193℃分解；ESI-MS(m/z)251(M+Na)+。
实施例5
地西他滨(I)的制备
按照实施例4的方法操作，只是以6替代4投料、以乙醇钠的乙醇溶液替代甲醇钠的甲醇溶液投料，得到I：mp190-192℃分解；ESI-MS(m/z)251(M+Na)+。
实施例6
地西他滨(I)的制备
按照实施例4的方法操作，只是以8替代4、以乙醇钠的甲醇溶液替代甲醇钠的甲醇溶液投料，得到I：mp190-192℃分解；ESI-MS(m/z)251(M+Na)+。
实施例7
地西他滨(I)的制备
实施例7.1
1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(2)的制备
将2-脱氧-D-核糖(1)(300g)加入甲醇(3.6L)中，再加入1％氯化氢甲醇溶液(600ml)，氮气保护下，室温搅拌25分钟。加入碳酸氢钠(120g)搅拌10分钟。过滤。所得滤液减压浓缩得油状物2(331g)，直接用于下步。
实施例7.2
1-O-甲基-3，5-二-O-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(3)的制备
将实施例1.1所得2溶于含有三乙胺(800g)的无水二氯甲烷(2.25L)中，在氮气保护和冷却下，滴加甲氧基乙酸酐(1.08L)。加完后，室温搅拌44h。向所得反应液中加入二氯甲烷(9L)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性。水层用二氯甲烷(3L*2)反提。合并有机层，依次用1mol/L盐酸(6L*2)、饱和碳酸氢钠水溶液(6L*2)和饱和氯化钠水溶液(6L*1)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得油状物3(652g)：ESI-MS(m/z)315(M+Na)+。
实施例7.3
1-O-乙酰基-3，5-二-O-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(4)的制备
取实施例1.2所得3(300g)溶于冰乙酸(2L)和乙酸酐(440ml)中，氮气保护下，冷至0-5℃缓慢滴加浓硫酸(37g)。滴完后，0-5℃搅拌30min。将所得反应液倒入冰水(1.5L)中，用二氯甲烷(750ml×2)提取水层。合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，再用饱和氯化钠水溶液(600ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得4(303g)：ESI-MS(m/z)343(M+Na)+。
实施例7.4
地西他滨(I)的制备
将5-氮杂胞嘧啶(80g)和硫酸铵(2.1g)加入六甲基二硅胺烷(HMDS)(1L)中，回流20小时得澄清溶液。减压浓缩得到三甲基硅烷化的5-氮杂胞嘧啶(9)。
氮气保护下，将9和4(207.8g)加入无水二氯甲烷(1.4L)中，冷至0-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲硅烷基酯(TMSOTf)(201.9g)。滴完后，室温搅拌12h。向所得反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7。分取水层，用二氯甲烷提取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到类白色固体10(241.6g)。
取上述化合物10(186g，0.5mol)加入甲醇(2.5L)中，再加入25％甲醇钠的甲醇溶液(10.8g，0.05mol)，在0-5℃和氮气保护下搅拌3小时。过滤洗涤烘干，再用甲醇重结晶得白色结晶I(68.4g)：mp192-193℃分解；ESI-MS(m/z)251(M+Na)+。
比较例
1，3，5-三-O-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(13)的制备
取实施例1.2所得3(30g)溶于甲氧基乙酸(200ml)和甲氧基乙酸酐(73.3g)中，氮气保护下，冷至0-5℃缓慢滴加浓硫酸(3.7g)。滴完后，0-5℃搅拌30min。将所得反应液倒入冰水(150ml)中，用二氯甲烷(75ml×2)提取水层。合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，再用饱和氯化钠水溶液(60ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得13(33.3g)：ESI-MS(m/z)373(M+Na)+。
采用化合物13制备地西他滨(I)，与采用化合物4制备地西他滨(I)的效果相类似。由于甲氧基乙酸和甲氧基乙酸酐分别比乙酸和乙酸酐价格更贵，较难获得，因此，基于工业化商业制备地西他滨的目的，采用化合物4优于采用化合物13。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (22)
1.一种如式V的化合物，
其中：
R1选自CH3(CH2)n-O-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；X选自氟或氯，n＝0，1，2，3，或4；
R2为CH3(CH2)nCO-，n＝0，1，2，3，或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n＝0，1，或2。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为乙酰基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它选自下组：
5.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，它包括步骤：
(a)将1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(化合物2)和酸酐R1-O-R1反应得到式IV化合物，R1选自CH3(CH2)n-O-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；X选自氟或氯，n＝0，1，2，3，或4；
(b)将步骤(a)所得的式IV化合物和酸酐R2-O-R2在相应的酸R2-OH中混合，在硫酸催化下反应，得到式V化合物，R2选自CH3(CH2)nCO-，n＝0，1，2，3，或4：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，n＝0，1，或2。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中的酸酐选自甲氧基乙酸酐、氯乙酸酐或三氟乙酸酐。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的酸酐及相应的酸分别为乙酸酐和乙酸。
9.一种如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述的式V化合物用于制备地西他滨(式I化合物)，它包括步骤：
(i)将式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI化合物)混合，在三氟甲磺酸三甲硅烷基酯催化下，反应得到式VII化合物；
(ii)式VII化合物在脱保护剂存在下脱保护得到式I化合物：
其中，G是硅烷保护基，R1选自CH3(CH2)n-O-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；X选自氟或氯，n＝0，1，2，3，或4；R2为CH3(CH2)nCO-，n＝0，1，2，3，或4。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，在步骤(ii)中式VII化合物在脱保护剂存在下先脱去保护基G得到式VIII化合物，式VIII化合物在脱保护剂存在下再脱去羟基保护基R1得到式I化合物：
11.如权利要求9所述的用途，其特征在于，n＝0，1，或2。
12.如权利要求9所述的用途，其特征在于，R2为乙酰基；R1选自甲氧基乙酰基、氯乙酰基或三氟乙酰基。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，R1是甲氧基乙酰基。
14.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的脱保护剂为金属烷氧化物。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的金属烷氧化物选自甲醇钠或乙醇钠。
16.一种地西他滨(式I化合物)的制备方法，其特征在于，将如式V化合物作为中间体，所述的制备方法包括步骤：
(1)1-O-甲基-2-脱氧-D-核糖(化合物2)和酸酐R1-O-R1反应得到式IV化合物；
(2)式IV化合物和酸酐R2-O-R2在相应的酸R2-OH中混合，在硫酸催化下反应，得到式V化合物；
(3)式V化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式VI化合物)混合，在三氟甲磺酸三甲硅烷基酯催化下，反应得到式VII化合物；
(4)式VII化合物在脱保护剂存在下脱保护得到式I化合物：
其中，G是硅烷保护基，R1选自CH3(CH2)n-O-CH2CO-，X-CH2CO-，CH3(CH2)nCH(X)CO-，X2-CHCO-，CH3(CH2)nC(X)2CO-，或CX3CO-；X选自氟或氯，n＝0，1，2，3，或4；R2为CH3(CH2)nCO-，n＝0，1，2，3，或4。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中式VII化合物在脱保护剂存在下先脱去保护基G得到式VIII化合物，式VIII化合物在脱保护剂存在下再脱去羟基保护基R1得到式I化合物：
18.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，n＝0，1，或2。
19.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，R2为乙酰基；R1选自甲氧基乙酰基、氯乙酰基或三氟乙酰基。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，R1是甲氧基乙酰基。
21.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的脱保护剂为金属烷氧化物。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述的金属烷氧化物选自甲醇钠或乙醇钠。
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