CN103242386B - 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法 - Google Patents
一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103242386B CN103242386B CN201310124600.4A CN201310124600A CN103242386B CN 103242386 B CN103242386 B CN 103242386B CN 201310124600 A CN201310124600 A CN 201310124600A CN 103242386 B CN103242386 B CN 103242386B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- desoxyribofu
- alpha
- beta
- methoxyl group
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)的方法，以纯化的beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1b)或alpha-及beta-混合物为原料，在酸性条件以及一定量甲醇的存在下，在有机溶剂中，在一定反应温度下，反应一段时间，从而将beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1b)转化为alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)，该方法可以表达为以下的化学反应式：其中所述反应式中R1选自C1-C5的直链或支链脂肪酰基、杂环芳香酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基;R2选自酰基、烷基、单芳基甲基、多芳基甲基或H。
Description
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)的方法，通式1a的化合物是多种核苷类药物的合成中间体。
技术背景：
由于多数核苷类药物均为beta核苷，相对于beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物，其alpha异构体是更为重要的核苷类药物合成中间体。大多数现有反应制备的1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物均为alpha和beta异构体的等量混合物，获得纯净产物的方法大多数均需通过柱层析，且收率较低，缺乏商业价值。
某些beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖异构体(例如通式1b，其中R1=联苯甲酰基，R2=H)可以通过结晶方式从alpha异构体的混合物中分离，虽然收率并不高，但对工业生产也有一定意义。然而迄今尚未见有报道，能够以较高收率获得对药物合成更为有用的alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖异构体(通式1a)。现将此情况做一具体介绍：
alpha-和beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a和1b)通常经过1)2-脱氧核糖在酸催化下，以甲醇为溶剂，进行Fischer糖苷化反应；和2)O-5保护两步反应制备。
此过程的第一步反应同时产生alpha-l-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖和beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖3，且比例通常近似于1:1。由于第一步反应产品极性很大且相似，从混合产物中分离alpha和beta异构体非常困难，因此通常将alpha和beta混合物直接用于第二步反应。然而第二步反应产物（通式1a和1b）通常也具有类似的极性，结晶分离任何一个异构体均较为困难；由于其含量也近似于1:1，即使是通过柱层析分离也需要格外的精细操作，耗用大量溶剂和人力，缺乏商业应用价值。
具有通式1a和1b结构的2-脱氧核糖衍生物的实验室合成方法已见诸文献报道(Gasparini,F.;Vogel,P.The Journal of Organic Chemistry 1990,55,2451；Gold,A.;Sangaiah,R.Nucleosides and Nucleotides 1990,9,907；Vargeese,C.;Abushanab,E.The Journal of OrganicChemistry 1990,55,4400；Motawia,M.S.;Pedersen,E.B.Liebigs Annalen der Chemie 1990,599；Jun,S.J.;Moon,M.S.;Lee,S.H.;Cheong,C.S.;Kim,K.S.Tetrahedron Letters 2005,46,5063；Ortiz,A.;Young,I.S.;Sawyer,J.R.;Hsiao,Y.;Singh,A.;Sugiyama,M.;Corbett,R.M.;Chau,M.;Shi,Z.;Conlon,D.A.Organic&Biomolecular Chemistry2012,10,5253.)。Wengel等报道5-O-联苯甲酰基保护的beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(通式1b，其中R1=联苯甲酰基，R2=H)可以从其alpha-异构体(通式1a，其中R1=联苯甲酰基，R2=H)和beta-异构体(通式1b，其中R1=联苯甲酰基，R2=H)的混合物中通过结晶的方式分离(收率24%)，提供了一种获得5-O-联苯甲酰基保护的beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物1b的相对有效方法。但根据该篇文献报道，alpha-异构体1a仍需通过柱层析分离，其收率也仅有35%(Scheuer-Larsen,C.;Pfundheller,H.M.;Wengel,J.The Journal of Organic Chemistry1995,60,7298.)。
在糖化学中，已知多种糖类化合物的异头碳中心(异头碳是指缩醛或缩酮位置的羰基中心碳)取代可在质子酸或路易斯酸等存在下发生翻转反应。某些具有2-O-取代的某些糖类或某些刚性结构的糖类，由于立体电子效应，可以使得这种翻转反应以某一个异头碳异构体为主要产物。但对于2-脱氧糖而言，尤其是2-脱氧呋喃核糖，由于其2-位缺乏O-取代，且五元环结构缺乏刚性，在酸性条件下其异头碳中心取代会发生快速翻转，生成alpha-和beta-几乎等量的混合物，因此缺乏实用价值。
文献(Usui,K.;Aso,M.;Fukuda,M.;Suemune,H.The Journal of Organic Chemistry2007,73,241.)报道了3,5-O-二(对氯苯甲酰基)-1-O-邻硝基苯甲基-2-脱氧呋喃核糖混合物(alpha：beta=1:1.3)在TMSOTf存在下，于乙腈中在-35℃条件下反应，获得alpha：beta=1.5:1的翻转结果。一方面，TMSOTf是价格昂贵且对环境敏感的合成试剂，且-35℃的反应条件也比较苛刻，从而导致合成成本较高；另一方面，1-O-邻硝基苯甲基-2-脱氧呋喃核糖也不是常用的核苷药物合成中间体。
迄今为止，还没有文献或出版物涉及关于alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)制备方法的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)的方法。
本发明通过以下技术方案实现：
通式1a和1b的混合物或其纯品可通过文献报道方法制备。
具体为将2-脱氧核糖在硫酸或氯化氢催化下，在甲醇中进行Fischer甲基糖苷化反应，获得alpha-和beta-1-O-甲基-2-脱氧呋喃核糖的混合物（3），其alpha-和beta-异构体的比例约在1:1。经过中和、滤除无机盐和脱除溶剂三步后处理，可将所得alpha-和beta-异构体的粗品混合物直接溶于适当的溶剂，进行3，5-二羟基保护，或5-羟基选择保护反应；根据一般有机化学知识和常识，进行后处理后，获得保护的alpha-5-酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)和beta-5-酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1b)混合物。
由于在大多数已知条件下，alpha和beta-1-O-甲基-2-脱氧呋喃核糖异构体和多种羟基保护试剂反应速度均类似，因此产物中alpha-5-酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)和beta-5-酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1b)混合物的比例仍为1:1左右。
仅仅对于某些保护的异构体（通式1a和1b），如异构体1a(其中R1=联苯甲酰基，R2=H)可以从含有1a(R1=联苯甲酰基，R2=H)的混合物中析出而直接获得纯品。在其他大多数情况下，需要通过仔细的柱层析方法，分离异构体（通式1a和1b）。
在工作中，发明人发现一些alpha-5-酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1a)和beta-5-酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物(通式1b)可以在特定条件下互相转化，并且其平衡状态以化合物(通式1a)为主。这些化合物及转化反应可以用以下的结构通式及反应式表达：
在上述通式中，其中：保护基R1选自C1-C5的直链或支链脂肪酰基、杂环芳香酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；R2选自酰基、烷基、单芳基甲基、多芳基甲基或H。
从合成、分离角度以及生产成本角度考虑，保护基R1优选乙酰基、丙酰基、异丙酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、特戊酰基、萘甲酰基、氯苯甲酰基、溴苯甲酰基、硝基苯甲酰基、甲基苯甲酰基、乙酰基苯甲酰基、联苯甲酰基或取代的联苯甲酰基。
从beta-异构体(通式1b)到alpha-异构体(通式1a)的转化效果考虑，保护基R1优选对苯基苯甲酰基或特戊酰基。
从合成难度和生产成本角度，以及从beta-异构体(通式1b)到alpha-异构体(通式1a)的转化效果考虑，R2优选H。
上述从beta-异构体(通式1b)到alpha-异构体(通式1a)，并且终产物以alpha-异构体(通式1a)为主的转化方法中包括了以下的特定条件：酸催化，化学计量的甲醇，适当的溶剂，适当的反应时间以及适当的反应温度；具体地在路易斯酸或质子酸提供的酸性条件下，相对起始原料化学计量为0.01N到100N的甲醇的存在下，在有机溶剂中，于-78～100℃的反应温度下，反应1～120小时。
实验表明，大多数强度较高的质子酸类如磺酸、取代磺酸、磷酸、硫酸、盐酸三氟乙酸和卤代乙酸等，以及多数较强的路易斯酸如三氟化硼、四氯化锡及三氯化铁等，均可催化此转化反应。较弱的质子酸如醋酸等也可以催化此转化反应，但反应速度较之强质子酸显著变慢。
从反应的易操作性、原料成本以及beta-异构体(通式1b)到alpha-异构体(通式1a)的转化效果考虑，优选对甲苯磺酸、樟脑磺酸和四氯化锡为催化剂。
尽管化学计量的酸不会显著影响异构体混合产物中alpha-异构体(通式1a)的比例，但从反应速度考虑，酸催化剂的用量优选为异构体混合底物（通式1a和1b）总摩尔数或纯品(II)摩尔数的0.1%至20%。
反应中必须加入化学计量的甲醇才能保证反应以适当的速度进行。过多的甲醇会影响产物中异构体（通式1a和1b）的比例；例如以甲醇做溶剂条件下，beta-异构体(通式1b)和alpha-异构体(通式1a)的比例接近1:1。甲醇的化学计量优选为异构体（通式1a和1b）总摩尔数或纯品beta-异构体(通式1b)摩尔数的0.1到10当量。
本发明的转化反应可以选用的有机溶剂为酯类、醚类、芳香烃类、烷烃和环烷烃类溶剂中的一种或几种；其中芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或氯苯；卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或1，1-二氯乙烷。溶剂的选择对此转化反应也很重要：在醚类如乙醚和THF、酯类如乙酸乙酯、以及乙腈中，反应的速度较慢或产物中beta-异构体(通式1b)和alpha-异构体(通式1a)的比例不佳。本发明转化方法中，优选芳香烃类如苯和甲苯、以及卤代烃类溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷及1,2-二氯乙烷作溶剂。从反应易操作性、反应成本和产品纯化方面考虑，本反应优选二氯甲烷为溶剂。溶剂用量(体积)和原料(重量)的比例优选为为10mL/1g。
本反应可在广泛的温度范围下实施。从操作要求、生产成本及副反应方面考虑，优选0℃到39℃下进行反应，更优选室温下。
本反应的时间范围也很广，适当延长的反应时间可以提高产品中(I)对(II)的比例，且不会显著提高副产物的含量。优选在室温条件下，反应12小时到48小时。
本发明的有益效果：
根据前文介绍，2-脱氧核糖在酸催化下于甲醇中进行甲基糖苷化反应，可获得alpha和beta-1-O-甲基-2-脱氧呋喃核糖的混合物（2），其alpha和beta的比例约在1:1。经羟基保护后，可通过柱层析方法分离该alpha和beta异构体，收率低，一般在30%左右，且成本较高。根据羟基保护基的不同，也可以采取结晶方法分离其中某个异构体(大多数时候beta异构体易于结晶，alpha异构体难以结晶)，但结晶收率一般不高于20%。通过本发明方法，提高了产物中alpha和beta的比例，将工业意义较小的beta-异构体(通式1b)转化为用途广泛的alpha-异构体(通式1a)，混合物中alpha-异构体(通式1a)：beta-异构体(通式1b)的比值可从1.3提高到3.5左右；此外alpha-异构体(通式1a)的分离收率可达65%左右，使得alpha异构体(通式1a)的成本显著降低。
无需更进一步的举例说明，通过前述内容，本领域的常规技术人员能够最大程度的使用本发明。因此以下的实施例仅仅是举例说明本发明的技术方案，而非以任何方式限制本发明公开的内容。除非另有说明，以下实施例中的冰浴条件是指冰水或冰盐水混合条件，一般为-4～+5℃；百分比是指重量百分数；色谱层析中TLC薄层层析采用硅胶薄层板（10-40μM硅胶GF254薄层板），柱层析采用硅胶柱（200–300目柱层析硅胶）的洗脱剂混合物的比例采用体积比；旋转蒸发除去溶剂是指用旋转蒸发仪在真空或减压条件下，蒸发去除溶剂的步骤；NMR核磁谱报告中：S为单峰、d为双重峰、t为三重峰、q为四重峰、m为多重峰、dd为双二重峰、ddd为三个双重峰。
具体实施方式：
实施例1.
Alpha-和beta-1-O-甲基-2-脱氧呋喃核糖混合物(2)的制备
干燥条件下，向100mL甲醇中滴加1.1g(0.011mol)浓硫酸，冰浴条件（-4～+5℃）下滴加5g2-脱氧-D-核糖(0.037mol)在150mL甲醇中的溶液，常温搅拌30min后通过TLC薄层层析(MeOH：DCM=1:5)确认反应结束，加入2mL氨水(27%)淬灭反应(产生白色沉淀)，测定pH在6～8之间，继续搅拌15min再用氨水调节pH在6～8之间。过滤、干燥后得化合物2的粗品(alpha-及beta-异构体混合粗品5.1g，93%)，产品确认通过核磁数据，与文献一致。
实施例2.
Alpha-和beta-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(3a和3b)的制备
将粗品2(10g，0.067mol)溶解在100mL的吡啶中，联苯甲酰氯(20g，0.092mol，1.37eq)溶解于150mL的吡啶中(溶液澄清)，在冰浴条件下，将联苯甲酰氯慢慢滴加至2的溶液中，约1h滴完，撤去冰浴，室温搅拌过夜，次日通过TLC薄层层析(DCM:MeOH=50:1)确认原料完全反应，用30mL甲醇淬灭反应，旋转蒸发除去溶剂后，所得油状物在甲苯和水分配，将甲苯层用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，去除溶剂并干燥后得粗品3a和3b的混合物(3a:3b=1.3:1,17.5g，79.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)alpha-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(3a)δ8.09-8.05(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.60(dd,J=6.6,1.5Hz,2H),7.47-7.44(m,2H),7.39(dt,J=4.8,1.9Hz,1H),5.14(d,J=4.5Hz,1H),4.41-4.38(m,3H),4.30-4.25(m,1H),3.4(s,3H),2.21(ddd,J=3.8,6.3,4.7Hz,1H),2.09-2.04(m,1H)；beta-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(3b)δ8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.65-7.61(m,2H),7.48(t,J=7.4Hz,2H),7.41(t,J=7.3Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.63-4.57(m,1H),4.51(dd,J=11.6,5.2Hz,1H),4.44(dd,J=11.6,5.5Hz1H),4.23(q,J=5.1Hz,1H),3.35(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.14(dd,J=13.8,6.2Hz,1H)。
实施例3.
Alpha-和beta-3，5-O-二(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(4b和4b)的制备
将粗品2(1g，0.0067mol)溶解在5mL的吡啶中联苯甲酰氯（3.5g，0.016mol，2.4eq.)溶解于5mL的吡啶中，在冰浴条件下，将联苯甲酰氯溶液缓慢滴加至2的溶液中，约1h滴完，撤去冰浴，常温搅拌过夜，次日通过TLC薄层层析(DCM:MEOH=50:1)确认原料完全反应，用1mL甲醇淬灭反应后，旋转蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱纯化得产物4a和4b的混合物(4a:4b=1.2:1，1.2g，35%)。
alpha-3，5-O-二(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(4a)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.18(m,4H),7.81-7.77(m,2H),7.71-7.67(m,2H),7.66-7.62(m,4H),7.40-7.35(m,2H),5.17(d,J=4.4Hz,1H),4.49-4.36(m,4H),3.34-3.38(m,3H),2.24-2.13(m,2H)；beta-3，5-O-二(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(4b)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.13(m,4H),7.82-7.78(m,2H),7.73-7.69(m,2H),7.66-7.62(m,4H),7.48-7.42(m,2H),5.12(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),4.25(ddd,J=15.2,10.4,5.5Hz,4H),3.42(s,3H),2.12(d,J=0.8Hz,2H)。
实施例4.
alpha和beta-5-O-(苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(5a和5b)的制备
将粗品2(1g，0.0067mol)溶解在5mL的吡啶中，苯甲酰氯(0.94mL，O.008mol，1.2eq.)溶解于5mL的吡啶中(溶液澄清)，在冰浴条件下，将酰氯慢慢滴加至2的溶液中，约20min滴完，撤去冰浴，常温搅拌过夜，次日通过TLC薄层层析(DCM:MeOH=50:1)确认原料完全反应，用1mL甲醇淬灭反应后旋转蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱纯化得产物5a和5b(5a：330mg，19%；5b：290mg，17%)。
alpha-5-O-(苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(5a)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,2H,Ar),7.58(s,1H,Ar),7.48(t,J=7.7Hz,2H,Ar),5.15(d,J=4.5Hz,1H,CHOCH3),4.41(ddd,J=3.8,3.1,1.5Hz,1H,CH2CHO),4.38-4.36(m,2H,phCOOCH2),4.26(d,J=6.2Hz,1H,CHOH),3.41(s,3H,OCH3),2.23-2.06(m,2H,CHCH2CH)；beta-5-O-(苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(5b)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.07(m,2H,Ar),7.59(s,1H,Ar),7.46(dd,J=8.2,7.1Hz,2H,Ar),5.12(dd,J=5.3,1.6Hz,1H,CHOCH3),4.58(td,J=6.8,4.8Hz,1H,CH2CHO),4.47(d,J=5.2Hz,1H,CH),4.43(d,J=5.5Hz,1H,CH),4.21(q,J=5.2Hz,1H,CH)，3.43(s,3H,OCH3)，2.33-2.13(m,2H,CHCH2CH)。
实施例5.
alpha和beta-5-O-特戊酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(6a和6b)的制备
将粗品2(1g，0.0067mol)溶解在5mL的吡啶中，特戊酰氯(lmL，O.008mol，1.2eq.)溶解于5mL的吡啶中(溶液澄清)，在冰浴条件下，将酰氯慢慢滴加至2的溶液中，约20min滴完，撤去冰浴，常温搅拌过夜，次日通过TLC薄层层析(DCM:MeOH=50:1)确认原料完全反应，用1mL甲醇淬灭反应后旋转蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱纯化得产物6a和6b(6a：470mg，31.3%；6b:440mg，29%)。
alpha-5-O-特戊酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(6a)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(d,J=4.5Hz,1H,CH3OCH),4.27(d,J=1.4Hz,1H,CH2CHO),4.15(t,J=3.1Hz,1H,CHOH),4.13-4.06(m,2H,PivOCH2CH),3.39(s,3H,OCH3),2.13(dd,J=6.1,4.6Hz,1H,CH2CH),2.06(d,J=0.8Hz,1H,CH),1.2(s,9H,(CH3)3)；beta-5-O-特戊酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(6b)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.08(dd,J=5.3,1.7Hz,1H,CH3OCH),4.43(s,1H,CH2CHO)，4.20-4.16(m,2H,PivOCH2CH),4.06(s,1H,CHOH),3.34(s,3H,OCH3),2.26(dd,J=6.8,1.6Hz,1H,CH2CH),2.12-2.07(m,1H,CH),1.24(d,J=2.2Hz,9H,(CH3)3)。
实施例6.
提高alpha和beta-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(3a和3b)中alpha对beta的比例
将3a和3b的混合物(50mg，0.152mmol，3a：3b=1.3：1)和对甲苯磺酸水合物(3.2mg，0.0152mmol，10%eq)溶于3mL二氯甲烷中，常温搅拌下加入甲醇(5.84mg，0.182mmol，1.2eq)。将此溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(13mg)，常温搅拌过夜。HPLC显示此反应混合液中alpha：beta=2.8：1。HPLC条件：色谱柱：OD-H，波长：254nm，流速：1.0mL/min，柱温：室温，进样量：20μL，流动相：异丙醇：正己烷=15:85，运行时间：20min。柱层析分离得到3a纯品(32mg，64%)。
实施例7.
转化beta-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(3b)为alpha-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖(3a)
将3b(5Omg，0.152mmol，alpha∶beta＝O.02∶1)和对甲苯磺酸水合物(3.2mg，0.0152mmol，10%eq)溶于3mL二氯甲烷中，常温搅拌下加入甲醇(5.84mg，0.182mmol，1.2eq)。将此溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(13mg)，常温搅拌过夜。HPLC显示此反应混合液中alpha：beta=2.8：1.柱层析分离得到3a纯品(35mg，70%)。
实施例8.
提高alpha和beta-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(3a和3b)中alpha对beta的比例：酸催化剂比较
取粗品3a和3b的混合物(5Omg，0.152mmol，alpha∶beta＝1.21∶1)五等分溶于3mL二氯甲烷中，分别加入对甲苯磺酸水合物(3.2mg，0.0152mmol，10%eq)，三氟乙酸(1.2ml,0.0152mmol，10%eq),BF3-Et2O(1.7ml，0.0152mmol，10%eq)，TMSOTf(2.7ml,0.0152mmol，10％eq)，SnCl4(1.8ml，0.0152mmol，10％eq)，常温搅拌下加入甲醇(5.8mg，0.182mmol，1.2eq)。将该五份溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(13mg)，常温搅拌过夜。HPLC显示此反应混合液中alpha∶beta比例及收率如下表：
| alpha∶beta | 外标收率(％) | |
| 空白 | 1.09∶1 | - |
| 对甲苯磺酸 | 2.66∶1 | 61 |
| 三氟乙酸 | 1.25∶1 | 58 |
| BF3-Et2O | 2.35∶1 | 52 |
| TMSOTf | 2.31∶1 | 42 |
| SnCl4 | 2.33∶1 | 60 |
实施例9.
提高alpha和beta-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(3a和3b)中alpha对beta的比例：溶剂比较
取粗品3a和3b的混合物(2000mg，6.08mmol，alpha∶beta=1.2l∶1)和对甲苯磺酸水合物(3.2mg，0.608mmol，10％eq)五等分，分别溶于15mL甲醇，苯，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷中，常温搅拌下加入甲醇(233.6mg，7.28mmol，1.2eq)。将此溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(520mg)，常温搅拌过夜。HPLC显示此反应混合液中alpha∶beta比例及收率如下表：
| alpha∶beta | 外标收率 | |
| 空白 | 1.21∶1 | - |
| 甲醇 | 0.75∶1 | 64 |
| 苯 | 2.01∶1 | 44 |
| 乙腈 | 0.84∶1 | 57 |
| THF | 1.12∶1 | 62 |
| DCM | 2.81:1 | 65 |
| 1，2-二氯乙烷 | 2.66:1 | 50 |
实施例10.
提高alpha和beta-5-O-(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(1a和2a)中alpha对beta的比例：甲醇用量比较
取粗品3a和3b的混合物(2000mg，6.08mmol，alpha:beta=1.21:1)和对甲苯磺酸水合物(3.2mg，0.608mmol，10%eq)五等分，分别溶于二氯甲烷中，常温搅拌下分别加入甲醇(19.47mg，0.61mmol，0.1eq),甲醇(194.7mg，6.1mmol，1.0eq),甲醇(1947mg，61mmol，10eq),甲醇(19470mg，610mmol，100eq)。将此溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(5200mg)，常温搅拌过夜。HPLC显示此反应混合液中alpha：beta比例及收率如下表：
| alpha:beta | 外标收率 | |
| 空白 | 1.21:1 | - |
| 0.1N | 2.91:1 | 64 |
| 1N | 2.62:1 | 62 |
| 10N | 1.37:1 | 52 |
| 100N | 0.84:1 | 58 |
实施例11.
提高alpha和beta-3，5-O-二(4-苯基苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(4a和4b)中alpha对beta的比例
将粗品4a和4b的混合物(50mg，0.10mmol，alpha∶beta＝1.2∶1)和对甲苯磺酸水合物(2.1mg，0.0152mmol，10%eq)溶于3mL二氯甲烷中，常温搅拌下加入甲醇(3.84mg，0.12mmol，1.2eq)。将此溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(13mg)，常温搅拌1h后，滤出固体，将有机层水洗一次，饱和盐水洗涤一次后无水硫酸钠干燥，1h后过滤蒸干并柱层析得混合物(4a和4b，35.5mg,71%)，HNMR显示alpha∶beta=2.54∶1。
实施例11.
提高alpha和beta-5-O-(苯甲酰基)-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(5a和5b)中alpha对beta的比例
将粗品5a和5b的混合物(5Omg，0.2Ommol，alpha∶beta＝1.2∶1)和对甲苯磺酸水合物(2.7mg，0.02mmol，10%eq)溶于3mL二氯甲烷中，常温搅拌下加入甲醇(7.68mg，0.24mmol，1.2eq)。将此溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(13mg)，常温搅拌1h后，滤出固体，将有机层水洗一次，饱和盐水洗涤一次后无水硫酸钠干燥，1h后过滤蒸干并柱层析得混合物(5a和5b，40mg，80%)，HNMR显示alpha∶beta=2.29∶1。
实施例12.
提高alpha和beta-5-O-特戊酰基-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖混合物(6a和6b)中alpha对beta的比例
将粗品6a和6b的混合物(50mg，0.23mmol，alpha：beta=1.2：1)和对甲苯磺酸水合物(3.1mg，0.02mmol，10%eq)溶于3mL二氯甲烷中，常温搅拌下加入甲醇(8.83mg，0.28mmol，1.2eq)。将此溶液常温搅拌2天，随后加入NaHCO3固体(13mg)，常温搅拌1h后，滤出固体，将有机层水洗一次，饱和盐水洗涤一次后无水硫酸钠干燥，1h后过滤蒸干并柱层析得混合物(6a和6b，37.5mg，75%)，HNMR显示alpha：beta=2.86：1。
Claims (4)
1.一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法，其特征在于：以纯化的beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物或alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物和beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的混合物为原料，在路易斯酸或质子酸提供的酸性条件，相对起始原料化学计量为0.1N到10N的甲醇的存在下，在有机溶剂中，于-78～100℃的反应温度下，反应1～120小时，从而将beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物转化为alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物，该方法可以表达为以下的化学反应式，其中所述反应式中R1选自乙酰基、丙酰基、异丙酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、特戊酰基、萘甲酰基、氯苯甲酰基、溴苯甲酰基、硝基苯甲酰基、甲基苯甲酰基、乙酰基苯甲酰基或对苯基苯甲酰基；R2选自H；
其中，alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的结构式为通式1a；beta-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的结构式为通式1b；
其中，所述酸为四氯化锡、樟脑磺酸、或对甲苯磺酸；所述酸的用量为通式1a和1b总摩尔数或通式1b摩尔数的0.1％至20％；
其中，所述有机溶剂为芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或氯苯；所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或1，1-二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应温度为-20～100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应温度为0～39℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述转化的时间为12～48小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310124600.4A CN103242386B (zh) | 2013-04-11 | 2013-04-11 | 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310124600.4A CN103242386B (zh) | 2013-04-11 | 2013-04-11 | 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103242386A CN103242386A (zh) | 2013-08-14 |
| CN103242386B true CN103242386B (zh) | 2015-11-04 |
Family
ID=48922290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310124600.4A Expired - Fee Related CN103242386B (zh) | 2013-04-11 | 2013-04-11 | 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103242386B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104402945A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法 |
| CN109836462B (zh) * | 2017-11-28 | 2021-12-28 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种三乙酰脱氧核糖α异构体的制备方法 |
| CN110511258A (zh) * | 2018-05-21 | 2019-11-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种胞嘧啶核苷的制备方法 |
| CN117105996B (zh) * | 2023-10-24 | 2024-02-06 | 北京瑞博奥医药科技有限公司 | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0450585A2 (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-09 | CHEMPROSA, CHEMISCHE PRODUKTE SAISCHEK GmbH | Process for the manufacture of 2-deoxy-D-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use |
| CN101497639A (zh) * | 2009-03-13 | 2009-08-05 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 一种地西他滨的制备方法 |
| CN101570553A (zh) * | 2008-05-04 | 2009-11-04 | 上海医药工业研究院 | 一种2-脱氧-d-核糖的衍生物及其制备方法和用途 |
-
2013
- 2013-04-11 CN CN201310124600.4A patent/CN103242386B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0450585A2 (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-09 | CHEMPROSA, CHEMISCHE PRODUKTE SAISCHEK GmbH | Process for the manufacture of 2-deoxy-D-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use |
| CN101570553A (zh) * | 2008-05-04 | 2009-11-04 | 上海医药工业研究院 | 一种2-脱氧-d-核糖的衍生物及其制备方法和用途 |
| CN101497639A (zh) * | 2009-03-13 | 2009-08-05 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 一种地西他滨的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 2-Deoxy-3-C-(hydroxymethyl)-D-pentofuran Derivatives: Stereoselective Synthesis and Conversion into a Novel Class of Nucleoside Analogues;Claus Scheuer-Larsen，等;《J. Org. Chem.》;19951101;第60卷(第22期);第7299页方案1及第7300页右栏实验部分 * |
| Photochemical Generation of Oligodeoxynucleotide Containing a C4’-Oxidized Abasic Site and Its Efficient Amine Modification: Dependence on Structure and Microenvironment;Kazuteru Usui，等;《J. Org. Chem.》;20071207;第73卷(第1期);第243页方案2及第247页左栏第1段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103242386A (zh) | 2013-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103242386B (zh) | 一种制备alpha-1-甲氧基-2-脱氧呋喃核糖衍生物的方法 | |
| Lakhrissi et al. | Dichloromethylenation of Lactones. 6. Efficient Synthesis of Dichloroolefins from Lactones and Acetates Using Triphenylphosphine and Tetrachloromethane | |
| Srinivas et al. | Ruthenium catalyzed synthesis of 2, 3-unsaturated C-glycosides from glycals | |
| Chen et al. | Iron (III) triflate, a new efficient catalyst for Type I Ferrier Rearrangement | |
| Reddy et al. | A mild and efficient Zn-catalyzed C-glycosylation: synthesis of C (2)–C (3) unsaturated C-linked glycopyranosides | |
| MX2014014087A (es) | Proceso de obtencion de compuestos nucleosidos 2-desoxi-2-fluor-2-metil-d-ribofuranosilo. | |
| Perali et al. | A convenient synthesis of L-ribose from D-fructose | |
| Tiwari et al. | Synthesis of 2, 3-unsaturated C-glycosides by HClO4–SiO2 catalyzed Ferrier rearrangement of glycals | |
| CN104098536B (zh) | 一种脱氧c-糖苷类sglt2抑制剂的合成方法及其中间产物 | |
| Chen et al. | CF3SO3H–SiO2 as catalyst for Ferrier rearrangement: an efficient procedure for the synthesis of pseudoglycosides | |
| Chen et al. | An efficient procedure for the synthesis of 2, 3-unsaturated-O-glycosides: TiCl3 (OTf) as the catalyst for type I Ferrier rearrangement | |
| Popsavin et al. | Enantiodivergent synthesis of cytotoxic styryl lactones from d-xylose. The first total synthesis of (+)-and (−)-crassalactone C | |
| Minato et al. | Synthesis and antitumor activity of des-AB analogue of steroidal saponin OSW-1 | |
| CN103724301A (zh) | (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 | |
| Banachowicz et al. | Gram-scale carbasugar synthesis via intramolecular seleno-Michael/aldol reaction | |
| Xu et al. | Functionalised monocyclic five‐to seven‐membered exo‐glycals by alkynol cycloisomerisation of hydroxy buta‐1, 3‐diynes and 1‐haloalkynols | |
| WO2017071813A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
| Jarosz et al. | Reaction of sugar allyltins with aldehydes. A remarkable difference in reactivity between furanose and pyranose organometallic derivatives | |
| Lemus et al. | Lewis acid catalyzed enlargement of cyclic β‐alkoxyenals and one‐pot synthesis of polyfunctional enoxysilanes derived from aucubin with trimethylsilyldiazomethane | |
| Mondal et al. | Total syntheses and structural validation of lincitol A, lincitol B, uvacalol I, uvacalol J, and uvacalol K | |
| Šafář et al. | Regioselective ring opening of the chiral non-racemic furoindolizidinols. New entry to alkylindolizidinediol derivatives | |
| JP4950521B2 (ja) | トレハロース誘導体とその製造法 | |
| Rajesh et al. | Enantiodivergent routes to (+) and (−)-novioses from (−)-pantolactone | |
| Deelertpaiboon et al. | Efficient synthesis of alkyl 2, 3-unsaturated glucopyranosides from glycals mediated by ytterbium (III) triflate–trialkyl aluminum | |
| Ma et al. | A neighboring group participation strategy: direct and highly diastereoselective synthesis of 2-substituted and 2, 2-bisubstituted perhydrofuro [2, 3-b] pyran derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151104 Termination date: 20170411 |