CN105777831B - 地西他滨化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，公开了一种新化合物，为地西他滨的一种新杂质。本发明还公开这一杂质的制备方法、该杂质的检测方法以及应用。本发明所公开的制备方法操作简单、成本低。检测方法能很好地分离出杂质，重现性好、灵敏度高。本发明为地西他滨原料和/或制剂的定量及定性分析提供了对照品，提高了地西他滨的质量标准，从而为地西他滨安全用药提供了指导，提高了地西他滨的质量及用药安全。

Description

地西他滨化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种新的化合物即地西他滨杂质、应用及其HPLC检测。
背景技术
地西他滨(Decitabine)是苏伯俭股份有限公司(SuperGen)开发的抗癌药物，是一个非选择性DNA甲基化抑制剂，作为DNA甲基转移酶抑制剂，能阻止DNA中胞嘧啶残基的甲基化。研究发现，地西他滨对急性骨髓细胞白血病(AML)、慢性骨髓细胞白血病(CML)和骨髓增生异常综合症(MDS)具有非常显著的效果。
地西他滨的化学名为：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-戊呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，别名为5-氮杂-2’-脱氧胞苷，分子式为C8H12N4O4，分子量为228.2，CAS登记号为2353-33-5，结构式如式(I)所示。
地西他滨通过化学合成制备得到，在其最终产物中，含有较多的杂质，比如目前在Chem.Res.Toxicol.2009,22,1194–1204第1200页已公开了地西他滨4个杂质，化学名称分别为：N1-2-(2-脱氧-β-D-吡喃核糖)脒基脲苷、N1-2-(2-脱氧-α-D-吡喃核糖)脒基脲苷、N1-2-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖)脒基脲苷或N1-2-(2-脱氧-α-D-呋喃核糖)脒基脲苷。
中国发明专利CN103130855A，公开了地西他滨另一个主要杂质地西他滨α异构体，如式(II)所示，该杂质没有药效活性。
另外，中国发明专利CN103130855A，还公开了以通式VI表示的地西他滨中间体。
但还有一些杂质，还无法分离或制备得到，因而无法进行活性及毒副作用等分析。这些杂质的存在，极大的影响了用药安全，因此急需制备得到。
发明内容
本发明的目的是提供一种新化合物，即地西他滨杂质，分子量为366.07，分子式为C15H15ClN4O5，化学名称为：4-氨基-1-(5-O-对氯苯甲酰-3-羟基-2-脱氧-D-核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮)，结构式如式(III)：
地西他滨杂质质谱图如图2，从图2知，地西他滨杂质的分子量为366.07。
地西他滨杂质采用常规元素分析方法，分析结果如下表1：
表1：
元素 测定值1(％) 测定值2(％) 平均值(％) 理论值(％)
N 15.03 15.03 15.03 15.28
C 49.06 49.08 49.07 49.12
H 4.04 4.03 4.04 4.12
从表1知，地西他滨杂质分子式中C原子、H原子、N原子的理论值与测定值相符合。
从附图3知，地西他滨杂质是无水化合物。
本发明还提供了一种地西他滨杂质的用途，即地西他滨杂质在检测地西他滨原料和/或制剂中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种地西他滨杂质的制备方法，包括如下步骤：
1)将4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖在醇氨溶液中，搅拌反应，获得白色混浊液体；
2)抽滤、洗涤、干燥获得地西他滨杂质粗品；
3)将地西他滨杂质粗品加入甲醇中，加热搅拌溶解，抽滤，干燥，获得地西他滨杂质。
其中4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖，结构式如下：
其中，4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖可以购买市售产品，也可以参照CN101560232A制备获得。
本发明制备方法优选方案如下：
步骤1)中所述醇氨为甲醇氨、乙醇氨、丙醇氨、异丙醇氨，优选甲醇氨。
步骤1)中所述醇氨溶液中氨浓度为10％至饱和浓度，优选醇氨溶液的饱和氨溶液。
其中醇氨溶液可以购买市售产品，也可以在-10至0℃时，往无水醇溶液中通氨气，制备含氨浓度为10％至醇氨饱和溶液。
步骤1)中所述反应温度为-40℃至10℃，优选-15℃；所述搅拌反应时间为4-12小时，优选8小时。
其中反应温度为-40℃至10℃是通过低温溶液循环装置控制温度。
步骤1)中所述搅拌反应时间为4-12小时，优选8小时。
步骤1)中所述4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖与醇氨溶液重量体积比为1:30-50g/ml，优选1:40g/ml。
步骤2)中所述干燥是在45℃干燥6-12小时，优选8小时。
步骤3)中所述地西他滨杂质粗品与甲醇重量体积比为1:40-60g/ml,优选1:50g/ml；所述加热搅拌是加热至65-75℃，优选70℃，搅拌20-40min，优选30min；所述干燥是45℃干燥4小时。
本发明方法中真空干燥的真空度大于0.09Mpa；地西他滨杂质粗品或纯化后地西他滨杂质置于真空烘箱里进行干燥。
本发明的再一个目的是提供一种地西他滨杂质的HPLC的检测方法，采用VenusilHILIC色谱柱，以乙腈甲酸缓冲液为流动相进行色谱柱分离后，用紫外检测器对地西他滨杂质进行检测。
作为优选，所述Venusil HILIC色谱柱型号是250mm*4.6mm*5um；所述乙腈甲酸缓冲液是含0.1％甲酸的乙腈：水体积比为96:4；所述紫外检测器检测波长为220nm。
流速：1ml/min；进样量：20ul。
其中含0.1％甲酸的乙腈可以购买市售产品，也可以采用1升乙腈加1ml甲酸制备获得。
本发明带来的有益技术效果如下：
1、本发明提供了一种地西他滨重要杂质，纯度在99％以上，为地西他滨杂质检测定量及定性分析提供对照品，可用于地西他滨原料和/或制剂中杂质对照定位，定性或定量使用，对地西他滨用药安全具有非常重要的指导意义。
2、本发明提供的地西他滨杂质制备方法，以获得高纯度的地西他滨杂质，所用试剂如甲醇饱和氨溶液、甲醇，毒性小；制备粗品和纯化均仅需一步，操作简单，成本低、适于绿色工业化大生产。
3、本发明提供的地西他滨杂质的HPLC的检测方法，采用型号为250mm*4.6mm*5um的Venusil HILIC色谱柱，配合分离效果较好的流动相，能较好地分离杂质，操作简捷，10分钟内出现主峰，30分钟内完成检测，而且重现性好，灵敏度高，从而保证产品质量。
附图说明
图1为本发明实施例1归一化的HPLC谱图。
图2为本发明实施例1的质谱图。
图3为本发明实施例1的TGA谱图。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种地西他滨杂质及其制备和HPLC检测方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
本发明用到的仪器如下：
检测仪器及方法：
质谱(MS)图数据采自于Agilent 6520Accurate-mass Q-TOF LC/MS；
质谱条件：ESI(正离子)碰撞电压：30V；
m/Z核质比为横坐标，相对离子丰度为纵坐标；
富集所得的杂质进行Q-TOF检测的质谱图给出的准分子离子峰为405.0373，【M+K】+，表明杂质的分子量为366.07，Mass hunter软件给出的分子式为C15H15ClN4O5；
高效液相色谱(HPLC)谱图数据采自于高效液相色谱仪：Agilent 1260；
色谱柱：Venusil HILIC 250*4.6mm 5um；
流动相：乙腈(含0.1％甲酸)-水＝96:4；
紫外检测波长：220nm；
流速：1ml/min；进样量：20ul。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是ThermalAdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～5mg的样品放置于铂金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
低温液体循环装置：产品型号：DW-20/40；调温范围(℃)：-40-室温；生产厂家：杭州大卫科教仪器有限公司。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：地西他滨杂质的制备
将1L的三口烧瓶置于低温液体循环装置中，当瓶内温度为0℃时，依次投入600ml丙醇饱和氨溶液和20克4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖，保持0℃搅拌反应12小时，得到白色混浊液体，抽滤时用50ml无水甲醇淋洗滤饼，然后放置真空烘箱里45℃干燥8小时，获得地西他滨杂质粗品3.0克。
杂质粗品精制：
在250ml三口烧瓶中加入无水甲醇150ml,地西他滨杂质粗品3.0克，升温至70℃回流，搅拌条件下回流30min，反应结束后抽滤；然后45℃干燥4小时，获得地西他滨杂质1.9g，归一化纯度为99.16％。
实施例2：地西他滨杂质的制备
将1.5L的三口烧瓶置于低温液体循环装置中，当瓶内温度为5℃时，依次投入1000ml含氨浓度为10％的乙醇氨溶液和20克4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖，保持5℃搅拌反应4小时，得到白色混浊液体，抽滤时用50ml无水乙醇淋洗滤饼，然后放置真空烘箱里60℃干燥12小时，获得地西他滨杂质粗品2.8克。
杂质粗品精制：
在250ml三口烧瓶中加入112ml无水甲醇,地西他滨杂质粗品2.8克，升温至65℃回流，搅拌条件下回流40min，反应结束后抽滤；然后45℃干燥6小时，获得地西他滨杂质1.85g，归一化纯度为99.12％。
实施例3：地西他滨杂质的制备
将1L的三口烧瓶置于低温液体循环装置中，当瓶内温度为-15℃时，依次投入800ml甲醇饱和氨溶液和20克4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖，保持-15℃搅拌反应8小时，得到白色混浊液体，抽滤时用50ml无水甲醇淋洗滤饼，然后放置真空烘箱里45℃干燥6小时，获得地西他滨杂质粗品8.1克。
杂质粗品精制：
在1L三口烧瓶中加入无水甲醇445.5ml,地西他滨杂质粗品8.1克，升温至75℃回流，搅拌条件下回流20min，反应结束后抽滤；然后45℃干燥4小时，获得地西他滨杂质4.81g，归一化纯度为99.20％。
实施例4：地西他滨杂质的制备
将1.5L的三口烧瓶置于低温液体循环装置中，当瓶内温度为-40℃时，依次投入900ml异丙醇饱和氨溶液和20克4-氨基-1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖，保持-40℃搅拌反应8小时，得到白色混浊液体，抽滤时用50ml异丙醇淋洗滤饼，然后放置真空烘箱里45℃干燥6小时，获得地西他滨杂质粗品10.4克。
杂质粗品精制:
在1L三口烧瓶中加入无水甲醇468ml,地西他滨杂质粗品10.4克，升温至70℃回流，搅拌条件下回流20min，反应结束后抽滤；然后45℃干燥4小时，获得地西他滨杂质6.30g，归一化纯度为99.18％。
实施例5：地西他滨杂质的HPLC检测方法
1、样品：实施例1至4制备的地西他滨杂质。
2、流动相制备：1升乙腈加1ml甲酸，搅拌均匀后获得含0.1％甲酸的乙腈溶液；取0.1％甲酸的乙腈溶液960ml,加入4ml去离子水，配制0.1％甲酸的乙腈：水体积比为96:4的流动相，备用。
采用Venusil HILIC色谱柱，型号是250mm*4.6mm*5um，柱温为35℃；以乙腈-甲酸缓冲液为流动相进行色谱柱分离后，用紫外检测器对样品进行检测，调紫外检测器检测波长为220nm，进样量为20ul，流速：1ml/min，检测实施例1至3制备的地西他滨杂质的归一化纯度如下表2。
表2：地西他滨杂质归一化纯度检测结果
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
归一化(％) 99.16 99.12 99.20 99.18
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将4-氨基-1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖在醇氨溶液中，-40℃至10℃搅拌反应4至12小时，获得白色混浊液体；
2)抽滤、洗涤、干燥获得地西他滨杂质粗品；
3)将地西他滨杂质粗品加入甲醇中，加热搅拌溶解，抽滤，干燥，获得地西他滨杂质；
其中，所述地西他滨杂质具有如下结构式(III)：
步骤1)中所述醇氨为甲醇氨、乙醇氨、丙醇氨或异丙醇氨。
2.如权利要求1所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述反应的温度-15℃；所述反应的反应时间为8小时。
3.如权利要求1所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述醇氨为甲醇氨。
4.如权利要求1至3中任一项所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述醇氨溶液中氨浓度为10％至饱和浓度。
5.如权利要求4所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述醇氨溶液为醇氨溶液的饱和氨溶液。
6.如权利要求1所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述4-氨基-1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖与醇氨溶液重量体积比为1∶30-50g/mL。
7.如权利要求6所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述4-氨基-1-(3，5-二-O-对氯苯甲酰-2-脱氧-D-核糖与醇氨溶液重量体积比为1∶40g/mL。
8.如权利要求1所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述干燥是在45℃干燥6-12小时。
9.如权利要求1所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述干燥是在45℃干燥8小时。
10.如权利要求1所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述地西他滨杂质粗品与甲醇重量体积比为1∶40-60g/mL：所述加热搅拌是加热至65-75℃，搅拌20-40min：所述干燥是45℃干燥4小时。
11.如权利要求1所述的地西他滨杂质的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述地西他滨杂质粗品与甲醇重量体积比为1∶50g/mL；所述加热搅拌是加热至70℃，搅拌30min。
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