CN102040618B

CN102040618B - 一种PGF2a类似物的制备方法及其相关中间体

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Publication number: CN102040618B
Application number: CN 200910050471
Authority: CN
Inventors: 何兵明; 唐志军; 卓忠浩; 郑云满; 季晓铭
Original assignee: Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2029-04-30
Also published as: CN102040618A

Abstract

本发明公开了一种PGF_2a类似物的制备方法及其相关中间体。公开了如式B、式C和式D所示的化合物，及其制备方法和用途。本发明还公开了式G化合物的制备方法。

Description

一种PGF2a类似物的制备方法及其相关中间体

技术领域

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及新化合物及其制备方法和用途。

背景技术

PGF_2a类似物(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧丁基-1-烯基)环戊基)-N-乙基-5-七烯胺(G)具有良好的应用前景。其中US2008269332A1已报道化合物(G)具有促进睫毛增长的作用。但是有关该化合物的合成方法，还没有报道，尤其是条件温和、高收率和易于放大的制备方法更是本领域所迫切需要的。

Figure DEST_PATH_GA20178117200910050471201D00011

发明内容

本发明旨在提供一种新的化合物。

本发明的另一个目的是提供所述新化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述新化合物的用途。

本发明的第四个目的是提供一种使用所述新化合物制备PGF_2a类似物(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧丁基-1-烯基)环戊基)-N-乙基-5-七烯胺(G)的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种如式B的化合物

式中，R₁表示苯甲酰基或被对苯基、对甲氧基、间溴代、或对甲基取代的苯甲酰基，或C1-C4直链或带有支链的烷酰基；R₂表示被三个烷基取代的硅烷基。

在另一优选例中，R₁选自苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、间溴代苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、乙酰基、或正丙酰基；更佳地，为对苯基苯甲酰基；R₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；更佳地，为叔丁基二甲基氯硅烷。

在另一优选例中，所述的式B化合物如式b所示：

本发明还提供了一种如上所述的式B化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：将式A化合物上硅烷保护得到式B化合物：

在另一优选例中，R₁选自对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、间溴代苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、乙酰基、或正丙酰基；更佳地，为对苯基苯甲酰基；R₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；更佳地，为叔丁基二甲基氯硅烷。

本发明还提供了一种如上所述的式B化合物的用途，用于制备如式G所示的化合物

在本发明的第二方面，提供了一种如式C的化合物

式中，R₂表示被三个烷基取代的硅烷基。

在另一优选例中，R₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；更佳地，为叔丁基二甲基氯硅烷。

在另一优选例中，所述的式C化合物如式c所示：

本发明还提供了一种如上所述的式C化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：式B化合物经还原剂还原得式C化合物：

在另一优选例中，所述的还原剂选自二异丁基氢化铝。

本发明还提供了一种如上所述的式C化合物的用途，用于制备如式G所示的化合物

在本发明的第三方面，提供了一种如式D的化合物

式中，R₂表示被三个烷基取代的硅烷基。

在另一优选例中，所述的式D化合物如式d所示：

本发明还提供了一种如上所述的式D化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：式C化合物经Wittig缩合反应得到式D化合物：

式中，R₂表示被三个烷基取代的硅烷基。

在另一优选例中，所述的Wittig缩合反应试剂选自4-羧丁基三苯基溴化磷。

本发明还提供了一种如上所述的式D化合物的用途，用于制备如式G所示的化合物

在本发明的第四方面，提供了一种式G化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

式B化合物经还原剂还原得式C化合物；式C化合物经Wittig缩合反应得到式D化合物；式D化合物经水解得到式E化合物；式E化合物经酯化得到式F化合物；和式F化合物经氨解得到式G化合物；

式中，R₁表示苯甲酰基或被对苯基、对甲氧基、间溴代、或对甲基取代的苯甲酰基，或C1-C4直链或带有支链的烷酰基；R₂表示被三个烷基取代的硅烷基；R₃表示C1-C4直链或带有支链的烷基。

在另一优选例中，所述的还原剂选自二异丁基氢化铝；所述的Wittig缩合反应试剂选自4-羧丁基三苯基溴化磷。

在另一优选例中，R₁选自对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、间溴代苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、乙酰基、或正丙酰基；更佳地，为对苯基苯甲酰基；R₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；更佳地，为叔丁基二甲基氯硅烷；R₃选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。

在另一优选例中，在式D化合物经水解得到式E化合物的后处理过程中，以调节pH值的方式除去式C化合物经Wittig缩合反应得到式D化合物所生成的副产物三苯氧磷。

在另一优选例中，式E化合物在碱作用下酯化得到式F化合物；所述的碱选自有机碱或无机碱；所述的有机碱选自DBU、N，N-二异丙基乙胺或二异丙胺；所述的无机碱选自碱金属的氢氧化物和碳酸盐，更佳地，为碳酸铯。

在另一优选例中，式F化合物在乙胺的水溶液经氨解得到式G化合物。

在本发明的第五方面，提供了一种式G化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

式C化合物经Wittig缩合反应得到式D化合物；式D化合物经水解得到式E化合物；式E化合物经酯化得到式F化合物；和式F化合物经氨解得到式G化合物；

式中，R₂表示被三个烷基取代的硅烷基；R₃表示C1-C4直链或带有支链的烷基。

在另一优选例中，R₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；更佳地，为叔丁基二甲基氯硅烷；R₃选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。

在另一优选例中，式E化合物在碱作用下经酯化得到式F化合物；所述的碱选自有机碱或无机碱；所述的有机碱选自DBU、N，N-二异丙基乙胺或二异丙胺；所述的无机碱选自碱金属的氢氧化物和碳酸盐，更佳地，为碳酸铯。

在本发明的第六方面，提供了一种式G化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

式D化合物经水解得到式E化合物；式E化合物经酯化得到式F化合物；

和式F化合物经氨解得到式G化合物；

在本发明的第七方面，提供了一种式G化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

(i)式A化合物上硅烷保护得到式B化合物；

(ii)式B化合物经还原剂还原得式C化合物；

(iii)式C化合物经Wittig缩合反应得到式D化合物；

(iv)式D化合物经水解得到式E化合物；

(v)式E化合物经酯化得到式F化合物；和

(vi)式F化合物经氨解得到式G化合物；

据此，本发明提供了新化合物及其制备方法和用途。

具体实施方式

发明人在深入研究高效合成PGF_2a类似物(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧丁基-1-烯基)环戊基)-N-乙基-5-七烯胺(式G化合物)的过程中，发现了一些新的化合物，它们分别是式B化合物、式C化合物和式D化合物。

进一步地，发明人发现，通过这些化合物，可以有效地制备得到PGF_2a类似物(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧丁基-1-烯基)环戊基)-N-乙基-5-七烯胺(式G化合物)。

化合物

本发明提供的如式B的化合物：

本发明提供的如式C的化合物：

本发明提供的如式D的化合物：

在本发明提供的上述化合物的各式中，R₁表示苯甲酰基或被任意基团(如对苯基、对甲氧基、间溴代、对甲基等)取代的苯甲酰基，或C1-C4直链或带有支链的烷酰基；R₂表示被三个烷基取代的硅烷基。

较佳地，R₁选自对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、间溴代苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、乙酰基、正丙酰基等；更佳地，R₁选自对苯基苯甲酰基。

较佳地，R₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；更佳地，R₂选自叔丁基二甲基氯硅烷。

制备方法

本发明提供的式B化合物可以通过将式A化合物上硅烷保护而得到，所用的硅烷选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷等；优选叔丁基二甲基氯硅烷。

本发明提供的式C化合物可以将式B化合物经还原剂还原而得到，所述的还原剂选自二异丁基氢化铝。

所述的式C化合物也可以通过这样的步骤得到：式A化合物如上所述上硅烷保护得到式B化合物；然后式B化合物如上所述经还原剂还原得到式C化合物。

本发明提供的式D化合物可以是式C化合物经Wittig缩合反应而得到，所述的Wittig缩合反应试剂选自4-羧丁基三苯基溴化磷；所用的反应溶剂选自下述的一种或多种：四氢呋喃、二缩乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、或二甲亚砜；优选四氢呋喃。反应的后处理用的饱和或不饱和氯化铵溶液，优选饱和氯化铵溶液。

所述的式D化合物也可以通过这样的步骤得到：式B化合物如上所述经还原剂还原得到式C化合物；然后式C化合物如上所述经Wittig缩合反应而得到式D化合物。

或者，所述的式D化合物还可以通过这样的步骤得到：式A化合物如上所述上硅烷保护得到式B化合物；然后式B化合物如上所述经还原剂还原得到式 C化合物；最后式C化合物如上所述经Wittig缩合反应而得到式D化合物。

本发明还提供了以本发明提供的式B化合物为起始原料制备得到式G化合物的方法：

第一步，式B化合物如上所述经还原剂还原得式C化合物；

第二步，式C化合物如上所述经Wittig缩合反应得到式D化合物；

第三步，式D化合物经水解得到式E化合物；

第四步，式E化合物经酯化得到式F化合物；和

第五步，式F化合物经氨解得到式G化合物。

本发明还提供了以本发明提供的式C化合物为起始原料制备得到式G化合物的方法：

第一步，式C化合物如上所述经Wittig缩合反应得到式D化合物；

第二步，式D化合物如上所述经水解得到式E化合物；

第三步，式E化合物经酯化得到式F化合物；和

第四步，式F化合物经氨解得到式G化合物。

本发明还提供了以本发明提供的式D化合物为起始原料制备得到式G化合物的方法：

第一步，式D化合物经水解得到式E化合物；

第二步，式E化合物经酯化得到式F化合物；和

第三步，式F化合物经氨解得到式G化合物。

本发明还提供了一种经过下述各步骤得到式G化合物的制备方法：

(i)式A化合物如上所述上硅烷保护得到式B化合物；

(ii)式B化合物如上所述经还原剂还原得式C化合物；

(iii)式C化合物如上所述经Wittig缩合反应得到式D化合物；

(iv)式D化合物经水解得到式E化合物；

(v)式E化合物经酯化得到式F化合物；和

(vi)式F化合物经氨解得到式G化合物；

式中，R₁表示苯甲酰基或被任意基团(如对苯基、对甲氧基、间溴代、对甲基等)取代的苯甲酰基，或C1-C4直链或带有支链的烷酰基；R₂表示被三个烷基取代的硅烷基；R₃表示C1-C4直链或带有支链的烷基。

较佳地，R₁选对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、间溴代苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、乙酰基、正丙酰基等；更佳地，R₁选自对苯基苯甲酰基；

较佳地，R₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷；更佳地，R₂选自叔丁基二甲基氯硅烷；

较佳地，R₃选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；更佳地，R₃选自甲基。

本发明上述制备得到式G的方法中，在式D化合物经水解得到式E化合物的后处理过程中，以调节pH值的方式除去式C化合物经Wittig缩合反应得到式D化合物所生成的副产物三苯氧磷。调节pH的值酸包括无机酸和有机酸，无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠等，有机酸包括柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，优选磷酸二氢钠和柠檬酸。

本发明上述制备得到式G的方法中，式E化合物在碱作用下经酯化得到式F化合物；所用的烷基为C1-C4直链或带有支链的烷基，优选甲基；所用的烷基化试剂包括碘代烷、溴代烷、烷基甲磺酸酯、烷基对甲苯磺酸酯、烷基2，4-二硝基苯基磺酸酯，优选碘代甲烷；所用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱包括DBU、N，N-二异丙基乙胺或二异丙胺，无机碱包括碱金属的氢氧化物和碳酸盐，优选碳酸铯；所用的溶剂包括丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙腈，优选DMF。

本发明上述制备得到式G的方法中，式F化合物在乙胺的水溶液经氨解得到式G化合物；氨解的反应温度为0-90℃，优选20-30℃。

用途

本发明提供了式B化合物、式C化合物和式D化合物的用途，用于制备式G化合物，也可以用于制备含有式G化合物的药物组合物。

所述的药物组合物中含有式G化合物和药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、首次提供了如式B、C和D所示的化合物；

2、由此获得了一种高效、简便的式G化合物的制备方法。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

制备式B化合物

于500ml茄形瓶中，N₂保护，投入A(44g)，THF(211.2ml)，t-BuMe₂SiCl(21.01g，)和咪唑(18.68g)，混合物回流1h，TLC显示反应基本结束，然后减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷(334ml)和10％柠檬酸水溶液(176ml)。分液，水层用二氯甲烷反萃(100ml)，合并所有的有机层，5％氯化钠溶液洗涤(100ml×2)成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品B(61.0g)，然后柱层析分离得到目标产物(49.47g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：0.01-0.15(m，6H)，0.80-0.95(d，9H)，2.00-2.20(m，2H)，2.25-2.50(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，3.75-3.85(m，2H)，4.35-4.50(s，1H)，4.95-5.05(s，1H)，5.15-5.20(s，1H)，5.60-5.70(s，2H)，，6.60-8.00(m，14H)。

实施例2

制备式C化合物

于2L四颈瓶中，N₂保护，机械搅拌，于-40--35℃将i-Bu₂AlH的甲苯溶液(211.2ml)滴加到B(49.47g)的甲苯(455ml)溶液中，滴加时间为1h。滴毕后，搅拌30min，TLC显示反应完毕，于-20--25℃滴入甲醇(256ml)，滴加时间为0.5h。滴毕，升至18-20℃搅拌1h，过滤，甲醇(150ml)洗涤三次，合并滤液，减压浓缩至干，得粗品C(51.0g)，然后柱层析分离得到目标产物C(34.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：0.01-0.15(m，6H)，0.80-0.95(d，9H)，1.75-2.00(m，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.25-2.50(m，2H)，2.50-2.75(s，2H)，2.75-2.85(s，2H)，3.75-4.00(m，3H)，4.15-4.75(m，2H)，6.60-7.25(m，5H)。

实施例3

制备式D化合物

于2L四颈瓶中，N₂保护，投入4-羧丁基三苯基溴化磷(183.0g)和四氢呋喃(350ml)，搅拌均匀，冷至-5℃，于-5-0℃滴加t-BuOK(90.3g)的四氢呋喃(590ml)溶液，滴毕后升温至8-12℃搅拌45min，冷至-30--25℃，滴加化合物C(34.7g)的四氢呋喃(347.2ml)溶液，1.5h滴毕，滴毕后维持该温度过夜。次日，加入饱和氯化铵溶液(300ml)，乙酸乙酯(1000ml)和H₂O(400ml)搅拌15min，分液，保留有机层，水层继续用乙酸乙酯(400ml，400ml)萃取，合并所有有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品D(66g)。取少量柱层析分离提纯后，送¹H-NMR分析。

¹H-NMR(CDCl₃)：0.01-0.15(m，6H)，0.80-0.95(d，9H)，1.24-1.26(t，2H)， 1.60-2.10(m，3H)，2.05-2.60(m，6H)，3.00-3.55(m，2H)，3.82-3.98(m，3H)，4.05-4.15(m，2H)，4.55-4.65(s，1H)，5.25-5.40(m，2H)，5.55-5.78(m，2H)，6.60-7.25(m，5H)，12.00-12.18(m，1H)。

实施例4

制备E

于500ml四颈瓶中，投入上述粗品D(65.6g)和甲醇(138.4ml)，搅拌均匀，然后于室温滴加盐酸(2N，82.3ml)，滴毕后继续搅拌2h，然后滴加10％氢氧化钠(154.6ml)，滴毕后继续搅拌2h，反应完毕，加入水(400ml)和乙酸乙酯(500ml)，分液，弃除有机层，水层用磷酸二氢钠调节Ph＝6-7，EA(500ml×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到中间体E(28.7g)。

实施例5

制备F

于1L四颈瓶中，N₂保护，投入中间体E(28.7g)、DMF(439ml)、Cs₂CO₃(36.6g)和MeI(7.08ml)，于13-15℃下，避光搅拌反应3h，反应完毕。加入3％的柠檬酸水溶液(925ml)，和乙酸乙酯(2000ml)，搅拌分液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品F(28.7g)，然后柱层析分离得到粗品中间体F(20g)。

实施例6

制备式G化合物

于2L四颈瓶中，N₂保护，投入中间体F(20.0g)和65-70％乙胺水溶液(797.2)，于20-25℃下，搅拌过夜，反应完毕。加入硫酸氢钠水溶液(2M，1000ml)和乙酸乙酯(1000ml)，搅拌分液，保留有机层，水层继续用乙酸乙酯(500ml)萃取，弃除水层，合并有机层，该有机层用磷酸二氢钠(10％)洗涤成酸性，饱和氯化钠溶液洗涤成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品G(20g)，然后柱层析分离得到目标产物G(18g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.10-1.15(m，3H)，1.20-1.25(t，2H)，1.50-2.00(m，4H)，2.05-2.50(m，7H)，3.00-3.50(m，4H)，3.80-4.00(m，3H)，4.00-4.10(m，2H)，4.50-4.55(s，1H)，5.20-5.40(m，2H)，5.55-5.75(m，2H)，6.60-7.25(m，5H)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种式G化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

R₁表示对苯基苯甲酰基，R₂表示叔丁基二甲硅基，R₃表示甲基；

（1）制备式B化合物:

于500ml茄形瓶中，N₂保护，投入A44g，THF211.2ml，t-BuMe₂SiCl21.01g，和咪唑18.68g，混合物回流1h，TLC显示反应基本结束，然后减压浓缩，残留物溶于334ml二氯甲烷和176ml10％柠檬酸水溶液，分液，水层用100ml二氯甲烷反萃，合并所有的有机层，5％氯化钠溶液洗涤，100ml×2，成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品B61.0g，然后柱层析分离得到目标产物49.47g；

（2）制备式C化合物

于2L四颈瓶中，N₂保护，机械搅拌，于-40--35℃将i-Bu₂AlH的甲苯溶液211.2ml滴加到含B49.47g的455ml甲苯溶液中，滴加时间为1h，滴毕后，搅拌30min，TLC显示反应完毕，于-20--25℃滴入甲醇256ml，滴加时间为0.5h，滴毕，升至18-20℃搅拌1h，过滤，甲醇150ml洗涤三次，合并滤液，减压浓缩至干，得粗品C51.0g，然后柱层析分离得到目标产物C34.7g；

（3）制备式D化合物

于2L四颈瓶中，N₂保护，投入4-羧丁基三苯基溴化磷183.0g和四氢呋喃350ml，搅拌均匀，冷至-5℃，于-5-0℃滴加t-BuOK90.3g的590ml四氢呋喃溶液，滴毕后升温至8-12℃搅拌45min，冷至-30--25℃，滴加化合物C34.7g的347.2ml四氢呋喃溶液，1.5h滴毕，滴毕后维持该温度过夜，次日，加入饱和氯化铵溶液300ml，乙酸乙酯1000ml和H₂O400ml搅拌15min，分液，保留有机层，水层继续用400ml乙酸乙酯萃取两次，合并所有有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品D66g；

（4）制备式E化合物

于500ml四颈瓶中，投入上述粗品D65.6g和甲醇138.4ml，搅拌均匀，然后于室温滴加2N，82.3ml盐酸，滴毕后继续搅拌2h，然后滴加154.6ml10％氢氧化钠，滴毕后继续搅拌2h，反应完毕，加入水400ml和乙酸乙酯500ml，分液，弃除有机层，水层用磷酸二氢钠调节pH＝6-7，500ml EA萃取两次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到中间体E28.7g；

（5）制备式F化合物

于1L四颈瓶中，N₂保护，投入中间体E28.7g、DMF439ml、Cs₂CO₃36.6g和MeI7.08ml，于13-15℃下，避光搅拌反应3h，反应完毕，加入925ml3％的柠檬酸水溶液，和乙酸乙酯2000ml，搅拌分液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品F28.7g，然后柱层析分离得到粗品中间体F20g；

（6）制备式G化合物

于2L四颈瓶中，N₂保护，投入中间体F20.0g和65-70％乙胺水溶液797.2，于20-25℃下，搅拌过夜，反应完毕，加入2M，1000ml硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯1000ml，搅拌分液，保留有机层，水层继续用500ml乙酸乙酯萃取，弃除水层，合并有机层，该有机层用10％磷酸二氢钠洗涤成酸性，饱和氯化钠溶液洗涤成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品G20g，然后柱层析分离得到目标产物G18g。